sano ejerce una aecién anti — vas Crt 200222(.97110 El endotelio normal y su disfuncién Dr. José I Lugo INFRODUCCION Las investigaciones que se han realizado en Jos diltimos cinco aifos en torno a esa delgada capa ‘de células que tapiza el interior de los vasos. "sanguineos son sorprendentes, La situacién del endotelio dentro de la luz ascular de todas las arterias y venas del cuerpo Ie permiten tomar parte en la regulacidn de diversos procesos fisiolégicos y fisiopatologicos, iaterogéniea gracias a diversos efectos, como la inhibicion de laagregacién yl adhesién plaquetaria, dela proliferacién de las “eélulas museulares lisas y de la adherencia lenconitariag Se ha querido hacer una revision aetwalizada sobre el érgano que ha pasado a ser el mas grande del cuerpo humano y que juega papel fundamental en las enfermedades cardiovasculares que dia a dia merma a la poblacion mundial. 1. Histor El microscopio electrnico, desarrotlado en la década de 1950 le permitié al profesor Howerce Florey estudiar el endotelio de lasarterias, capilares, y venas de diferentes tejidos en condiciones + Geno Canosa Oremal "Dr, Marino Alar normales y patolégicas (1) (ver Figura 1), Demostré cémo las macromoléculas podian pasar de In sangrea la paredes de las arterias de diferentes. animales a través de cayéolos intracelulares y de tuniones intercelulares, y relaciond este hecho con la patogenia de la ateroselerosis. Las investigaciones de Florey fueron la base de gran parte del conocimiento actual sobre cl endotelio, responsable deun sin niimero de funciones vitales, 2 De Figura 1, Endoteio vaseularNDOTELIO Esta delgada capa de cétutas que apiza todos los vasos sanguineos del organismo esta estructura més importante en la interfase sangre-pared vas- cular, por su participacién en la regulacién de las funciones de la pared vascular bajo condiciones fisioldgicagy patologicas (4) (ver Figura 2). Figura 2. Capas de los vasos sanguineos Sin embargo, el endotelio es mucho més que enire la sangre jn arterial y jona al estimulo de del organism (ver Tabla, ndceenalas Es un Grgano endocrino activo, rand cién de la sangre, el la funcién renal, el tmetabolisme delos lipides le glucosa, participa en procesos patolégicos como Ia atersclerosisy I int Tabla 1 Endotelio: medidas eomparativas En una persona normal de 70 kg de peso: Superficie total Equivalente a6 canchas de tenis Peso total Unos 1800 g ‘Namero de eélulas Del orden de 1x 10” Masa total S corazoies normales “uente: referencia (6) 3. Estructura Las eélulas endoteliales contienen compo- nentes del aparato contréctil del misculo: actina, signa anaes alfa actina (6). Estin las en 3 estructuras diferentes: (ver Figura 3) a. Membrana cortical b. Sistema de filamentos de actina. c. Fibras de tensidn estriadas tipo miofibrillas. Mediante su accién conjunta, estos tres sistemas mantienen: La estructura y remodelacién de Ia mem- brana plasmatica La inmovilizacién de las proteinas en la membrana endotelial La permeabilidad del endotelio a sustaneias y células. Las eélulas endoteliales se vuelven varias veces mas rigidas cuando se exponen a Ia tensién de friccion ejercida por los liquidos que cuando no hay flujo, demostrando su capacidad de adaptacién 1 las fuerzas ejercidas desde el interior de los Figura 3, Estructura del endotetio (6).4. Funeiones del endotelio Principales funciones del endotelio (7) Mantener el tono y Ia estructura vascular Regular el crecimiento eclular vascular. Regular las propiedades trombéticas y fibrino- lificas. Mediarlos mecanismos inmunes ¢ inflamatorios. Regular la adhesin de leucocitos y plaquetas a pared del vaso. Modula la oxidacién lipidica Regula la permeabilidad vascular, El endotelio esti regulacién fisiol6gica del tono vascular como en la transformaeidn estructural de los vasos sanguineos. bajo condiciones patolégicas. Bn condiciones fisiolgieas, las células endoteliales secretan continuamente éxido nitrico (ON), euya : relajante sobre las células del masculo liso Tabla 2 jemplos de factores liberados por el endoteio (6) Factores dilatadoresiconstrictores Vasodilatadores Vasoconstrictores Oxido nice otein Factor hiperpotarizante a Prostacilinas Tromboxano A2 Pepto natrinétien tipo © —Prostaglandina H2 oduladoresimediadares del ereelmiento Promotores Innibidores Radivales superdxido Oxide nitrico Endotelin Prostacclin Angiotensina I éptido natriurético tipo C Modutadores Promotores Radics yy trombolitices Antitrombéticos Factores hemastit Protrombéticos Inhibidor del sctiva del Factor de ssmindgeno Trombomodulina lar (MLY) asegura Ia permeabilidad del vaso (8) a4), Las células endoteliales lesionadas o hiperactivas tambien pueden secretar sustancias -yaso-consirictoras (ver Tabla 2 y Figura 5) como la endotelina 1 (ET-1). (ver Fi Figuea4, Bndotelioss devel Figura 5. Funciones del ON en ta pareé de En definir: sneral las funciones del endotelio se pueden 1, Conservacién del tono vascular normal y crecimiento tisular por una balanceada secrecién. de sustancias vasorrelajantes/antiproliferativas. (6xido nitrico, prostaciclina) con factores vasoconstrictores/promotores del crecimiento (endotelina 1, tromboxano), Regulacion del transporte de macromoléculas desde la corriente sanguinea hacia la pared vascular,ENDOTELIO| Mantener la permeabilidad normal de la eélula endotelial, esencial para el transporte, controlado de macromoléculas a través del endotelio. ia de 4, El endotelio sano previene 1a adheres células sanguineas (monocitos, plaquetas) a Ia pared vascular (superficie antiadherente), la cual es un paso primordial en el desarrollo de la lesion aterosclerstica (ver Figura 4). Debido a su estratégica posicion anatémica, como una interfase entre la san milsculo liso vascular, el endotelio es un objetivo primario y mediador en las enfermedades cardiovasculares. e circulante y el 4.1. Efectos sobre Ia vasomoci Las células endotelisles pueden detectar cambios hemodindmicos, como aumentos en la tensién de la pared y de Ia presin, y de las concentracianes de sustancias vasoactivas tirculantes liberadas por los leucocitos y las plaquetas, Oxido nitrico: En 1980 Furchgott y Zawadzki observaron que una sustancia originada en un vaso con endotelio intacto causaba relajacién en un vaso sanguineo carente de endotelio; esta sustancia se denomind factor relajante derivado del endotelio (FRDE), cuyo efecto era de poca duracién, degradado por los superdxidos y protegido por Ia superoxido dismutasa. Mas tarde Moncada (10) identifica al 6xido nitrico como el mediador biolégico de esta accién. Sin embargo, no fue sino hasta 1996 cuando el ON fue declarada molécula del aio y le valiora el Premio Nobel de Medicina en 1998 a Furehgott, Ignacio y Marad (1) al demostrar que el ON es el principal modulador de la funcién vascular. 4.2. Tono vase El control vascular local esti basado on el equilibrio entre las sustaneias dilat constrictoras (ver Tabla 1), Siendo lamas estudiada y probablemente In mas importante el ON dopendiente del endotelio. El principal oponente frente a las sustancias vasodilatadoras es 1a endotelina, que es un péptido de 21 aminodc con una potente accidn vasoconstrictora(8). Otros vasodilatadores endégenos incluyen prostaciclina, un metabolito del écido araquidénico inhibidor de plaquetas, ¥ el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (FHDE). Entre los. vasoconstrictores derivados del endotelio se encuentran el tromboxano A, Ia endotelina y Ia angiotensina I, 4.2.1. 4.2.1.8) tores vasorrelajantes: Oxido nitrico: ELON en un gas de vida media muy corta (apenas 10 segundos) y su nivel de sintesis es modulado por su formacién y su degradacién; su formacién es derivada de Ia accién de la sintetasa del 6xido nitrico sobre la L-arginina (12), la cual en actividad continua asegura la liberacién constante de este gas, que @ su vez es responsable de la transduccién de la guanilato eiclasa soluble que inerementa los niveles de GMPe (monofosfato sédico de guanosina) lo eval induce la fosforilacion de las proteinas, proceso asociado a la relajacion del MLV y consecuente vasodilatacién (13) EON tiene diversos papeles fisioldgicos en el sistema cardiovascular, En este sentido regula el tono vascular, la contractilidad miocérdica, 1a permeabilidad ¢ integridad endotelial, 1a prolifeneién celular vascular y la interacelon leucocito-endotelio (7). También tiene efectos antitrombéticos en la vasculatura (14,15). En el endotelio normal, la ON sintetasa libera contiuamente niveles bajos de ON que mamtienen, el tono vascular basal a nivel local, de modo que bajo condiciones basales Ia vasculatura se encuentr estado de constante dilatacion (10,29), Lassustancias endégenas que pueden estimular Ja liberacién de ON incluyen a: = Acetileolina + Bradikinina - Histamina - Trombina= Productos plaquetarios Adenosin difosfato (ADP) ato (ATP), Los factores fisicos tales como el esirés de rozamiento y los cambios en la tensién del oxigen, también estimulan la liberacion del ON (1). Adenosin trifos! Blestrés de rozamiento parece ser el principal eotimulo fisioldgico para la iberacién de ON desd el endotelio normal (8), La degendacion del ON ocurre prineipalmente por esirés oxidative cuando los radicales libres (especialmente el anién superéxido) inerementan su coneentracién bien en sangre, pared vascular 0 n la misma eélula endotelial o bien ocusre una disminucién en la actividad de la superéxido dismutasa (16) 4.2.1.b), Prostaciclina y factor hiper- polarizante derivado del endotelio (FHDE). La prostacielina es producida en respuesta al estrés de rozamiento y otros mediadores de la produecién de ON. En comparacién con el ON, la contribucién de la prostaciclina a la vasodilatacién es insignificante (7). Se han postulado otros factores de relajaciGn Estos incluyen el FADE. el cual hiperpolariza cl museulo liso vascular ‘mediante la estimulacion del flujo desalida a través, de los canales del ion potasio (7) Bradiki 4.2.1.0). Es un nonapéptido formado a partir precursores de la kinina, es un potente vasodilatador dependiente del endotelio, Laseélulas endoteliales, producen y liberan bradikinina en respuesta al flujo, la cual puede entonces unirse a los receptores de bradikini la via L-arginina-ON a B2 sobre Ia célula endotelial y activar La bradikinina tiene efectos vasodilatadores directos y actia indirectamente promoviendo la liberacién de ON y FDHE (7), ademas estimula Ia secrecion del activador tisular del plasminégeno ( PA) por el endotelio, par antitrombética directa (1). La ON, prostaciclina, el FHDE y la bradikinina (ver Figura 6), convergen en una via comin: odilatacibn. accién conjunta del Figura 6, Vasodil rostacielina, el FHDE y jn, funciones del Sxido nitric, Ta bradicinina (6), 4.2.2.= Factores vasoconstrictores: Las contracciones dependientes del endotelio pueden ser estimuladas por numero incluyendo acetileolina, acido araquidénico, prostaglandina H,, trombina, a, niveles elevados de potasio, fuerzas fisicas e hipoxia. En todos los sistemas biolégicos debe haber un s sustancias, equilibria; la vasodilatacion es contrarrestada por Ia vasoconstriceion. 4 (at La All es un potente vasoconstrictor derivado del endotelio, formado por la accion de la enzima sina (ECA), que esti rficie de las células endoteliales ). Angiotensina II a convertidora de la angiot presente en la (7,17) la ALL causa directamente ta constriccién del miisculo liso vascular, y también la liberacion por el endotelio del vasoconstrictor de mayor potencia conocido, la endotelina (1,18). 4.2.2.b)- Endotelina: La endotelina (ET-1) es un péptido de 21 aminoacides, Es producida por las células endoteliales en respuesta a la estimulacién por diversas sustancias, incluyendo interleukina-1 ytrombina, En los individuos normales parte se secreta en ¢] espacio subendotelial, donde los niveles de endotelina son muy bajos y la m:ENDOTELIO actiia sobre las células musculares lisas a través de los receptores de endotelina tipo A (ETA). Una pequefia parte de la ET-1 (excede un 20%) se libera hacia 1a luz, donde puede actuar sobre los receptores de endotelina tipo B (ETB), 4.3. Vasoconstriccién versus vasodilatacién, En condiciones normales el equilibrio entre vasodilatacién y vasoconstriceién tiende hacia vasodilatacién, y se isantiewe asi por la produce de ON, prostaciclina y bradikinina. Cuando el ‘endotelio esti lesionado o enfermo, el equilibrio se pierde favoreciendo la vasoconstriccion, la cual es ‘mantenida porla All, laendotelina y los mediadores, aso de ausencia o disfuncién del endotelio, ular quee causan la contraccién del musculo liso vas (ver Figura 7) \ Figura 7. Sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras 9), Crecimiento vascul: Las eélulas endoteliales producen o influyen en las acciones del factor de crecimiento de fibroblastos (FCF), laendotelina yla All, loscuales estimulan la proliferacion de la pared de los vasos (1). Los radicales libres de superéxido potencian el efecto proliferativo de Ia All, al tiempo que inactivan al ON, para contrarrestar estos efectos, el endotelio inhibe el crecimiento produciendo heparina, heparan sulfato y factor B transformador del crecimiento (TGF-B). Debido a que el ON es antiproliferativo, su pérdida desplaza el control del crecimik ci6n y la hipertrofia, to hacia la prolifer 4.4, Trombosis y hemostasia El endotelio mantiene una superficie luminal no adhesiva y regula los mecanismos anticoa ulantes fibrinoliticosyy antitromb6ticos (18,20). El endotelio normal mantiene un delicada equilibrio entre los factores que regulan la trombosis y aquellos que regulan la fibrinolisis. 4.4.1. Propiedades antitromboticas: Las células endoteliales protegen contra la formacién del trombo mediante la sintesis de glicosaminoglicanos similares a la heparina que se uunen a la antitrombina III e inactivan las protetasas dela coagulacién tales como la trombina y el factor Xy la trombomodulina, un receptor que se une a la trombina y la convierte en un activador de la proteina C, la cual inaetiva los factores Vay VIIa, con lo que actiia como anticoagulante (1) 4.4.2. Fibrindlisi Una de las importantes propiedades fibrino- liticas del endotelio es su capacidad para sintetizar y liberar el activador tisular del plamindgeno (t- PA) un inhibidor de la serino proteasa que convierte el plasmin6geno en plasmina. La liberacion del t- PA es modulada por el estrés, Ia oclusion venosa, Ja trombina, la bradikinina y las eitoquinas (11). Las células endoteliales también sintetizan y liberanel inhibidor-1 del activador del plaminégeno (PAI-1), el mas potente inhibidor endégeno del t- PA. EL PAI-I determina la velocidad y extensin de Ia fibrindlisis. Efectos sinérgicos del ON y la prosta-cieli Las propiedades antitrombstieas del endotelio pueden deberse principalmente a los efectos antiagregantes sinergisticos del ON y la prosta- ciclina sobre las plaquetas (7). Cada uno de ellos esun inhibidor igualmente potente de la agregacién plaquetaria, pero sus efectos son mediados por mecanismos diferentes. Se ha sugerido que el ON y la prostaciclina contrarrestan el vasoespasmo Tocalo ala formacién de trombo en los sitios en que los plaquetas se agregan y se activa la cascada de la coagulacion 24 cies 2002Luo 4 5. Efectos sobre Ia infla Fn la fase aguda de la respuesta inflamatoria existe adherencia de los leucocitos al endotelio y un gran aumento de la permeabilidad microvascu- lar a proteinas y células tales como monocitos. El ién superdxido favorece estos fendmenos, mientras que el ON los inhibe (1) én superdxido induce icidn aguda mediante In activacin y Ia El aumento del an inftan degranulacién de los mastocitos que causan la adherencia de los leucocitos al endotelio y la migraci6n a través de Cuando se produce Ia inflamacion aguda, las eélulas endoteliales expresan moléculas de adhereneia de leucocitos que se unen a receptores de superficie de las eélulas polimorfonucleares. En el proceso aterosclerético del humano, el colesterol LDL oxidado estimula 1a expresion de moléoulas de adherencia de células vasculares: (VCAM-1) (ver Figura 8) y de varios otros factores: que atraen eélulas inflamatorias a ta zona. 6.- Del endotelio normal Ss => Gr Figura. Accién de ls eétulasvasculares de adhereneia (19) En las dltimas dos décadas se ha demostrado cémo los factores de riesgo coronario clisicos (dislipidemia, tabaquismo, hipertensidn, diabetes asi como otros factores de riesgo mas recientemente implicados (homocisteina, radicales libres de O,, infecciones crénicas y déficit estrogénico), son capaces de activar y/o lesionar las eélulas endoteliales y alterar sus miltiples funciones (ver Figura 9). Figura 9. Esquema de los diferentes factores de riesgo que prodicon disfuncion endotelial (6) La disfuncién endotelial (DE) resulta en la adhesion de plaquetas y monocitos 0 la pared vascular, liberacidn de factores de crecimiento con tendencia a profiferacién de células musculares. lisas_y perturbacién del equilibrie trombético- trombolitico, también da lugar a una regulacién anormal del tono vascular. La DE representa ta pérdida en la capacidad “del endotelio para modular el tono vascular y para inhibir los procesos de agregacién plaquetaria, adherencia de neutrofilos y de proliferacidn celular, En el caso de la aterosclerosis, la afectacién subyacente de las complicaciones cerebro- vasculares y cardiacas como ACV infarto de miocardio, es la causa nimero uno de muerte en la mayoria de los paises. Esta comienza a muy temprana edad y generalmente permanece silenciosa por muchos afios debido a la ausencia de sintomas, pero las lesiones ya estan bien establecidas y han llevado a un deterioro de las funciones del drgano blanco, debido a profundas ¢ importante alteraciones morfol6gicas. 7. Determinacion de Ia disfum cendotelial, La evaluacién de Ia DE en humanas se basa en la comprabacién del cambio en el tono vascular inducida por acetileolina en la arteria braquial o en 5 (8).ENDOTELIO| Este método se basa eneel siguiente postulado: en condiciones normales, la acetileolina induce vasodilatacién euando se administra dentro de una arteria. Este efecto vasodilatador no es debido a la accion directa de la acetileolina sobre las eélulas del MLV. Por el contraria su efecto directo es de ‘vasoconstrieeién por via de receptores musearinicos (21). Sin embargo, cuando el endotelio esti intacto, Ja acetileolina induce la liberacién de ON por las celulas endoteliales y como el ON es un potente vasodilatador, su efecto sobrepasa la accién vasoconsttictora de 1a acetileolina sobre el MLV resultando asi un efecto de vasodilatacion (21). En consecuencia al existir deterioro de la liberacién de ON, se producira una vasoconstriceién paradéjica, debido a que el efecto vasoconstrictor de Ja acetilcolina no es mayormente contrarrestado por el ON El grado de vasodilatacién 0 vasoconstriceién inducida por la infusién de acetilcolina es aceptado como un parimetro directo de la funcién endotelial (9), lacual se comprueba en fa arteria brag pletismografia o por ultrasonido y en las a ‘coronarias por angiog: ria cuantitativa midiendo el tono vascular inducido poracetileolina (17-911). 7.1. Métodos para yatora en humanos: Funcidn endoteli Existen métodos invasivos y no invasivos ID, 7.1.1. Métodos invasivos: Estudios intracoronarios: La acetilcolina puede ser inyectada selectivamente en la circulacién coronaria sin peligeo para valorar la vasomotricidad de | des arterias. La vasoconstriceién inducida por acetilcolina es una de las manifestaciones mis precoces de DE, y que la respuesta fisiolégica de frente a laacetilcolinaes la respuesta estd mediada por el endotelio (ver Figura 10) (11). odilatacién, y dicha Figura 10, Vasoconsiriceiin paradsjica (6) Tomografia de emisién de positrones: con esta tgenica se puede medir el flujo miocérdico y su actividad metabélica, la determinacién del flujo basal y tras hiperemia méxima (generalmente inducida con dipiridamol intravenoso se utiliza para calcular la reserva de flujo coronario (8), 7.2 Métodos no Celermajer ycol. en 1992, fueron los primeros en utilizar métodos no invasivo, In evaluacién de la DE en arterias periféricas (humeral o femoral), estaba basado en el uso de ultrasonido (22). La’ técnica empleada por Celermajer y col. se basa en la observacién, por medio de ultrasonido de alta resolucidn, de los cambios de diimetro que se producen en la arteria braquial como respuesta a un estimulo que, en condiciones fisioligicas, pro: duce un aumento en la liberacion de ON Técnica ultraséniea en la arteria humei HD), Protocolo de test de medicion en la fraceién de eyeccién de la arteria humeral - Elpaciente debe estar relajado, en posicion de deciibito supino durante, al menos 10 minutos antes de la prueba - Se elige el brazo dominante para el estudio Se utiliza un transductor de ultrasonido (7,5 MHz) conectado a un aparato de ecocar rama Doppler convencional, + Laimagen de la arteria humeral se obtiene justo,LuGo.D por encima de la fosa antecubital, = Una vez seleccionada la imagen el transductor se fija mediante un soporte. Tanto el brazo del paciente como el transductor deben permanecer fijos durante todo el procedimiento. Fase I. 1, Obtencidin de la imagen en condiciones basales, Fase II (oclusién), 1, Se infla el esfigmomandmetro (en el 1/3 proxi- mal del brazo) hasta alcanzar una presién de 300 mmHg y se mantiene inflado durante 4 minutos. Luego de desinflar el manguito, lo cual resulta en hiperemia renctiva, Se espera entre 30 y 60 segundos y se obtiene una nueva imagen. Fase IIL (recuperacién), 1. Tras esperar 15 min, se administran 400 mg de nitroglicerina sublingual. 2. Se recogerd una tercera inutos mis tarde imagen 3-4 Fase IV. Las imégenes obtenidas se miden o procesan y analizan con un software que automiticamente za el cdleulo de la media de los didmetros. La oclusidn del brazo durante 5 min provoca hiperemia reactiva tras soltar el manguito (el flujo sanguineo aumenta entre 5 y 7 ineremento de las fuerzas tangenciales provoca vasodilatacién mediada por flujo (VMF) (ver Figura 11) la cual es endotelio dependiente (7,10,11). veces) y este Este mecanismo, sin embargo, falla en presencia de DE. La respuesta vascular de vasodilatacién a la nitroglicerina es “endotelio-independiente”, ya que ésta tiene una acci6n directa sobre el misculo liso y, por tanto su accién no se ve afectada por la presencia de DE. Utilizando esta técnica el diametro de la arte~ ria braquial mediada por flujo puede alcanzar el 20 %, mientras que esta respuesta vasodilatadora se encuentra deteriorada en pacientes con factores de riesgo para enfermedad coronaria o la ateros- clerosis y se ha demostrado que la VMF en la arteria humeral se correlaciona con las determina- ciones de la funeién endotelial coronaria (8). entajas de la técnica: 1. No es invasiva 2. Permite su repeticion en el mismo paciente. 3. Puede estudiar un gran nimero de pacientes. 2. deaguipapeaaligos con la disfuncin en Diversos factores 0 condiciones alteran la funeién endotelial normal y las respuestas: vasomotoras, iniciando In cascada de eventos cardiovasculares que puede dar como resultado una enfermedad cardiaca terminal, Tabla 3 ‘Trastornos asociados con disfuncién endotelial (6) ‘Atcrosclerosis Fallacardiaca Reperfusién postrasplante (eoronatio) Hipertonsion arterial Hipercolesterolemia Tabaquismo activo y pasive Sincrome deresistenciaa Ia nsulina/diabetes mellitus Estado hormonal en mujeres Predisposi HiperhomoeistinemiaENDOTELIO 8.1. Ateroselerosis: La DE ocurre antes del desarrollo de una lesién ateroselerética (4). En pacientes con etapas iniciales de aterosclerosis coronaria, la funcién vasoactiva endotelial se deteriora progresivamente, oscilando desde una DE selectiva en pacientes con hipercolesterolemia hasta pérdica completa de la vasodilatacidn endotelio dependiente en las arterias, con aterosclerosis definida angiograficamente. 8.2, Insuficiencia cardiaca: En la insuficiencia cardiaca, los niveles plasmaticos de endotelina estén aumentados, lo que indica que la vasoconstriccién puede ser un mecanismo compensador de la insuficiencia hemodinmica, Existe también una alteracién de la vasodilatacién dependiente del endotelio, la cual se atribuye a una mayor inactivacién del ON por radiecales superdxido. 9. Factores de riesgo para la xgdotslial 9.1. Hipertens La hipertensién, es un importante factor de riesgo para la enfermedad, coronaria también esté asociada, a una funcién endotelial deteriorada. La mayoria de los pacientes con hipertensién esencial muestran una anormalidad en la relajacién” endotelio-dependiente (23), lo cual sehaatribuido: ‘una sintesis 0 liberaetén reducida del ON. 9.2. Hipercolesterolemia: La relajaci6n vascular endotelio-dependiente “esté deteriorada en los pacientes hipercoles- terolémicos sea que tengan 0 no otros factores de riesgo coronario. La reducida actividad del ON derivado del endotelio en la hipercolesterolemia puede contribuir a Ia formacién de una lesion aterosclerética, dado que el ON tiene efecto antiproliferativo sobre las eélulas vasculares. n un estudio en adultos javenes sanos, Ia lataci6n dependiente del endotelio en la ar~ \quial estaba deteriorada en los fumadores en forma dependiente de la dosis, en aquellos que fumaban 20 paquetes, al alo Ia vasodilatacion mediada por flujo estaba reducida 0 ausente. Los exfumadores tendieron a tener mejor vasodilatacién ‘mediada por el flujo que los fumadores actuales, lo que sugiere que los efectos del tabaco sobre la funcidn endotelial pueden ser reversibles (7). 9.4, Sindrome de resistencia a la insulina: Este sindrome esté caracterizado por hiper- insulinemia, resistencia a la insulina, intolerancia a Ia ylucosa © diabetes mellitus no insulino depen- diente (DMNID), hipertension, colesterol HDL bajo y triglicéridos elevados (7). puede deberse a factores genéticos o de obesidad ¥ actividad fisica reducida y se puede esperar que ‘cause alteraciones en el endotelio en la regulacion Este sindrome "del tono vascular como lo hace cada uno de los fac~ tores individuales que constituyen el sindrome (7) 9.5. Diabetes mellitus: En los pacientes con DMNID, la vasodilatacién endatelio dependiente © independiente esta deteriorada, lo cual sugiere una anormalidad en la via del ON. ou . Estado hormonal: Laiincidencia de enfermedad arterial coronaria sumenta de manera stibita en las mujeres después de la menopausia, lo que indica claramente que las hormonas sexuales, especificamente los estroxenos protegen al endotelio, Esto nu sélo se debe a que los estr6genos mejoran el perfil de lipidos en sangre sino que también mejoran a relajacion coronaria dependiente la estimulacién directa de la liberacién del ON en el endotelio (1). jén genética: En la hiperhomocisteinurin familiar el exeeso. de homocisteina lesiona el endotelio arterial, ‘aumenta la interaccién entre plaquetas y células endoteliales, y potencia la expresidn de la trombo- modulina, lo cual puede conducir a trombogénesis (1,7). Los homocistinirieos homocigéticos desarrollan aterosclerosis prematura, mientras que los heterocigéticos son mas propensos de lo normal a la aterosclerosis (7) 9.7. PredisposisLuGo 11 10. Modulacién de ta disfuncién endotelial Existen diversas sustancias e intervenciones que han demostrado mejorar la disfuncién endotelial (ver Tablas 4 y 5). Tabla 4 Tratamientos que han demostrado mejorar la disfuncién fendotclial en el humano (8) Intensives Crénicos Reduceid de LDL Reduesidn de LDL con Tahibicion de la ECA, Inhibieidn de la ECA. Antioxidantes Antioxidantes (probucol con (itamina C, B + C) Tovastaina) Extrige Estcigenos Learginina, D-arginina Esledgenos + progesterona Tetrahideobioptetina, Larginina tetrahidrofolato Antagonista del calcio Tabla 5 Drogas que mejoran Ia funcidn endotelia (30), hibidores de Ia ECA : hibidores de la reductasa HMG-CoA, ' Bloqueantes de eansles deealcio + Tiazolidinedionas + Estrdgenos " Learginina + Antioxidantes * 10.1, Cambios del estilo de vida EL andlisis det seguimiento a largo plazo (16 afios) de los pacientes en Ia prueba de intervencién de miiltiples factores de riesgo (MRFIT) demostr6 que la reduccién de los factores de riesgo conduce a beneficios cardiovasculares a largo plazo (24). El ejercicio fisico estuvo asociado con una mejor funci6n endotelial eu los pacientes con insuficiencia cardiaca crdnica, posiblemente como resultado de uuna mayor liberaci6n endotelial de ON (7) La ingesta de aceite de pescado, (arenque, sardina, trucha o salmén) tres © mas veces a la semana produce aumento de prostaciclina y disminucion de tromboxano A, E] abandono del consumo de tabaco es funda- mental. Los pacientes que dejan de fumar cigarrillos después de un IM tienen un riesgo significativamente menor de suftir otro infarto que los que siguen fumando (7) 10.2. Tratamiento farmacolégico. 1 1, Agentes lipido-reductores: Las anormalidades lipidivas estin asociadas con disfunei6n endotelial, por tanto es de esperar que una terapia lipido-reductora restablezea 0 mojore la disfuncién endotelial El uso de inhibidores de 1a 3-hidroxi-3metil nzzima A (HMG-CoA) reductasa mejoran én coronaria endotelio dependiente en las grandes arterias y en los vasos de resistencia grandes estudios elinivos de inter- vencién como lo son: El estudio eseandinavo de supervivencia con sinvastatina (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (25) mejor conocido como el estudio 4S, el estudio LIPID (Log-Ter Intervention with pravastatin in Ischaemic Dis- pase) (26) Intervencidn a largo plaza con pravastatina en enfermedades esquémicas, CARE (Colesterol and Recurrent Events) (27) Colesterol yy eventos recurrentes demostraron claramente que’ lareduccién en lipidos conllevana una mejora en la funci6n endotelial y Ia disminucién de eventos cardiovast 10.2.2. Ai ioxidantes: Algunos estudios han demostrado reciente mente que la vitamina E mejora de manera importantesias,respusstas. dependientes dal endotelio en la circulacién del antebrazo_ en pacientes con diversos factores de riesgo (28,29). En los pacientes fumadores el dcido ascérbico redujo la adhesion de monocitos, que es un paso inicial importante en la aterogénesis, hasta los valores de los no fumadores, esto sugiere que laENDOTELIO adhesividad monocitaria en los fumadores e mediada por una mayor formacién de an superoxido, la cual es barrida por el dcido aseérbico. ECA. 10.2.3. Laenzima conyertidora de angiotensina (ECA) esti ampliamente distribuida en el organismo en dos formas: a, Como enzima unida a membranas encontrandose principalmente en células endoteliales, rifién, Intestino y cerebro, b. Como enzima soluble, En el ser humano existe una cantidad mucho mayor de ECA unida al endotelio que en forma libre en la circulacién (1). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) junto con los inhibidores de la reductasa HMG-CoA (ver Tabla 5) son las drogas que producen mayor mejorfa de Ia disfuncién SIECBTET ictlacsr titi ECA ha demostrado en seres humanos aumentar la ad adele aaa la disminucién de las concentraciones de a tensina ITy el aumento de los valores de bradikinina y el ON (8). El estudio TREND (31) (Trial on Reversing Endotelial Dysfuntion) fac la primera de las pruebas con inhibidores de la ECA en ser publicada en detalle, la cual consistié en una prueba doble ciego, aleatorizada contralada con placebo la cual demostré que el tratamiento con quinapril un IECA de alta afinidad tisular mejoré significativamente la funcién endotelial en los pacientes normotensos ( 0 hipertensos controlados) y que no tenian dislipidemia o evidencia de insuficiencia cardiaca, Recientemente el doctor Todd J. Anderson del Departamento de Medicina Interna de 1a Universidad de Calgary, en Canada, en conjunto con investigadores de Ann Arbor, Estados Unidos, diseftaron un estudio para comparar In accién de quinapril con las de losartan, amlodipina y enalapril, sobre la dilatacién arterial mediada por flujo. El estudio BANFF (17) (Bragutal Artery Nor malization of Forearm Function), Normalizacién del flujo en ta arteria braquial del antebrazo, fue disefiado abierto, aleatorio y eruzado para determinar los efectos en el endotelio de estos 4 firmacos (ver Tabla 7). Tabla 6 Estudio TREND. Resumen dal diseno.y resultados (7.31). 108 pacientes normotensos ohipertensos conivolados eon steroaclerosis coronaria docustentaa y C-LDL163 ny 414.3 mmoliL) : Disfuneidn endotelial definida como respuesta no dilatadora a ta acetilcolina QCA basal alos 6 meses Quinapril 40 mp/diao placebo aleatorizado, ble ciggo) por 6 meses: firmaco en estudio retirado 72 horas antes de Fepetir la QCA, = Alls 6 meses, quinapril mejord ln funcién vasomotora tendotclial, en respucsta ala acetilcolina, pero no el pla- obo. QCA= Angiografia coronaria cuanttativa C-LDL= Colesterol de baja densidad, Tabia 7 Drogas utilizadas en el estudio BANE Droga Dosis Valor ne) der, Quinaprit leper <0,02 Enalapel ites 084 Lossrtan so 8 037 097 Amlodipina 5 45 Se estudié mediante ultrasonido de alta reso- luci6n la vasodilatacién mediada por flujo de la arteria braquial de 80 pacientes con enfermedad arterial coronaria y luego asignarlos de manera aleatoria a uno de cuatro grupos, Ia dosis en los medicamentos se puede observar (ver Tabla 7), las cuales eran administradas cada uno durante ocho semanas, seguidas por un periodo de dos semanas sin medicacién, luego del cual recibian otro de los compuestos. Cada grupo evaluado debia recibir durante la investigacion tres de los cuatro mediea- mentos. Las mediciones en la VMF se realizaron, | comienzo yal final del estudio, los investigadores,LUGO ncontraron que el compromiso de la vasodilatacion en respuesta al flujo, observado en todos los pacientes el inicio del estudio, revertia en forma significativa tinicamente durante el periodo en el cual reeibian quinapril Se puede lograr mejoria de la funcién endotelial, mediante —_intervenciones fermacolégicas y no farmacolégicas, en cuanto a estos iiltimos incluyen dieta adecuada, abandono del tabaco, ejercicio y manejo del estrés. Los rés oxidativo 6 In produccién del aniin superéxido es un mecanismo subyacente a la disfuneién endotelial, Ja terapia hipolipemiante también es ben antioxidantes son ttiles dado qui al los inhibidores en la ECA mejoran la disfuncién endotelial mediante mecanismos y actualmente se estén realizando varios estudios que nos aclaran un poco mas las perspectivas de estos medicamentos, Hasta los actuales momentos el uso de quinapril ha demostrado efectos benéficos en Ia disfuncién endotelial. diversos, CONCLUSION Se ha podido constatar las diversas funciones. que posee el endotelio, sus dimensiones y de qué manera diversos agentes pueden ocasionar su disfuncisn. Desde que se descubri6 el éxido nitrico, una Huvia de hipotesis y preguntas emergieron de los principales investigadores que se adentraron en este maravilloso mundo que hasta hace poco era e desconocide para lam profesionales de 1a salud comple! yoria de los Ladisfuncion endotelial ha cambiado la mirada de muchos clinieos hacia Ia delgada capa de células que tapiza los vasos, mas aun cuando ahora podemos medirla y de una manera no invasiva No eabe la menor duda que el cambio en el estilo de vida, es la primera herramienta de la que dispone el clinico para ayudar a sus pacientes, sin zo, los inhibidores de la ECA y los hipoli- pemiantes se perfilan como una de las principales: armas farmacoldgicas de que disponemos. par mejorar la disfuncién endotelial esperar los nuevos resultados de estudios que se realizan actualmente y que nos d pedazo de la punta del gran Iceberg conocido como Jo es el endotelio. endremos que REFERENCIAS 1, Vanhoulte PM, Shimokawa Hl. 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