ANOMALAS DE LA

DIFERENCIACIN SEXUAL
L Aud Parera(1), R Gracia Bouthelier(2), L Castao Gonzlez(3),
A Carrascosa Lezcano(1), J Barreiro Conde(4), JA Bermdez de la Vega(5),
A Gutirrez Macas(6); Grupo de Trabajo sobre Anomalas
de la Diferenciacin Sexual de la Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica
(1)
Unidad de Investigacin en Endocrinologa Peditrica, Servicio de Pediatra e Institut de Recerca.
Hospital Vall dHebron. CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER).
Hospital Vall dHebron y Universidad Autnoma de Barcelona. Barcelona.
(2)
Servicio de Endocrinologa Peditrica. CIBERER.
Hospital Infantil La Paz y Universidad Autnoma de Madrid. Madrid.
(3)
Unidad de Investigacin, Endocrinologa Peditrica. CIBERER.
Hospital de Cruces y Universidad del Pas Vasco. Baracaldo.
(4)
Unidad de Endocrinologa Peditrica, Crecimiento y Adolescencia.
Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela.
(5)
Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla.
(6)
Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Aud Parera L, Gracia Bouthelier R, Castao Gonzlez L, Carrascosa Lezcano A, Barreiro Conde J,
Bermdez de la Vega JA et al.; Grupo de Trabajo sobre Anomalas de la Diferenciacin Sexual de la Sociedad Espaola
de Endocrinologa Peditrica. Anomalas de la diferenciacin sexual. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1-12

RESUMEN
Las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) constituyen un amplio abanico de patologas
originadas por alguna anomala en alguna de las etapas del desarrollo fetal imprescindibles
para el desarrollo normal del sexo gentico (cariotipo, gonosomas), del sexo gonadal (ovarios
o testculos) y/o del sexo genital interno y/o externo (masculino o femenino). Su frecuencia es
baja e inferior a 1/2000 recin nacidos, aunque variable segn las etiologas, por lo que se incluyen actualmente dentro de la definicin de las enfermedades raras, entendidas como
poco frecuentes. Su etiologa es gentica y monognica en su mayor proporcin, habindose clonado y descrito unos 32-40 genes en la cascada de protenas necesarias para una normal
diferenciacin femenina o masculina. La clasificacin actual de las ADS debe adecuarse a un
consenso internacional alcanzado en el ao 2006. Se han descrito mutaciones inactivadoras
en la mayor parte de estos genes, aunque tambin existen anomalas por haploinsuficiencia o
por exceso de dosis en alguno de ellos. A pesar de los avances alcanzados a lo largo de los ltimos 20 aos, algunos casos quedan an sin diagnstico etiolgico definido, sea por falta de
estudio molecular o a la espera de la descripcin de un nuevo gen. El diagnstico y el tratamiento de las ADS debe ser pluridisciplinar (a cargo de pediatras, endocrinolgos, bioqumicos, genetistas, cirujanos, radilogos, antomopatlogos, psiclogos y psiquiatras).
Palabras clave: Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS). Estados intersexuales.

1
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Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

FUNDAMENTOS GENTICOS Y HORMONALES

DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL

veles de diferenciacin sexual: el cromosmico,

el gonadal o el genital, dando lugar a los denominados trastornos o anomalas de la diferenciacin sexual. Cuando estos comportan una
diferenciacin genital externa ambigua o discordante con el sexo gentico o gonadal, pueden ser denominadas estados intersexuales2.

La determinacin del sexo gentico tiene lugar

en el momento de la fecundacin, mientras que
la diferenciacin de los sexos gonadal y genital
se produce durante periodos crticos de la vida
fetal1. Sus etapas, su regulacin gnica y las
protenas y esteroides implicados en la diferenciacin sexual han sido objeto de numerosos
estudios a lo largo de la segunda mitad del siglo
XX; sin embargo, prosiguen las investigaciones a
principios del siglo XXI. Cada etapa est sujeta a
posibles alteraciones que pueden condicionar
anomalas en todos o en alguno de los tres ni-

ALTERACIONES EN LA NORMAL
DIFERENCIACIN SEXUAL Y CLASIFICACIN
DE LAS CORRESPONDIENTES ANOMALAS
Las anomalas de la diferenciacin sexual
(ADS), comporten o no un estado interse-

Tabla 1. Clasificacin de las anomalas de la diferenciacin sexual.

Anomalas de la diferenciacin sexual con anomalas de los cromosomas sexuales:
45,X y mosaico 45,X/46,XX (sndrome de Turner y variantes)
47,XXY (sndrome de Klinefelter y variantes)
Mosaico 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta)
Mosaico 46,XX/46,XY (quimerismo, ADS ovotesticular)
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX (anteriormente pseudohermafroditismo femenino)
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY (anteriormente pseudohermafroditismo masculino)

Tabla 2. Etiologa de las anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX.

Anomalas del desarrollo gonadal (ovario):
1. Disgenesia gonadal 46,XX
2. Quimera ovotesticular 46,XX
3. Desarrollo testicular con cariotipo 46,XX (por ejemplo, SRY+, dup SOX9, mutaciones en RSPO1)
Exceso de andrgenos:
1. De origen fetal:
Hiperplasia suprarrenal congnita por:
Dficit de 21-hidroxilasa
Dficit de 11-b-hidroxilasa
Dficit de 3-b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
Dficit de P450 oxido-reductasa
Tumores fetales productores de andrgenos
Mutaciones del receptos de glucocorticoides
2. De origen fetoplacentario:
Dficit de aromatasa
Dficit de oxido-reductasa
3. De origen materno:
Tumores maternos virilizantes (por ejemplo, tumor de Krukenberg, luteoma, etc.)
Hiperplasia suprarrenal materna incorrectamente tratada
Frmacos andrognicos
Otros: malformaciones mltiples urogenitales sin etiologa hormonal

2
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xual, han sido clasificadas de diversas formas.

En este artculo seguimos la clasificacin derivada del consenso internacional alcanzado en
el ao 20063 sobre nomenclatura y clasificacin y presentada en la tabla 1. Esta primera
clasificacin est basada en el cariotipo, de
modo que se distinguen tres grandes tipos de
ADS: cuando existen anomalas en los cromosomas sexuales (en la tabla 1 se mencionan

los ms frecuentes y se evidencia que no en

todos los casos existe un estado intersexual,
como sucede en los sndromes de Turner y de
Klinefelter), cuando el cariotipo es femenino
46,XX y finalmente cuando el cariotipo es
masculino 46,XY. Es importante recalcar que
en este consenso3 han desaparecido varios trminos anteriormente utilizados: hermafroditismo verdadero ha sido sustitudo por qui-

Tabla 3. Etiologa de las anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY.

Anomalas del desarrollo gonadal (testculo):
1. Disgenesia gonadal completa o parcial:
Genes DMRT1 y DMRT2
Gen WNT4
Gen DAX1
Gen SRY
Gen WT1
Gen SOX9
Gen SF1 o NR5A1
Gen CBX2
Genes DHH, ATRX, ARX y TSPYL1
2. Quimera ovotesticular
3. Regresin testicular
Anomalas de la sntesis de la accin de los andrgenos:
1. Mutaciones del gen LH-beta (sntesis de LH anmala)
2. Mutaciones del gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las clulas de Leydig)
3. Dficits enzimticos en la biosntesis de testosterona:
Afectan a las glndulas suprarrenales y a los testculos:
Mutaciones del gen 7-dehidro-colesterol desmolasa (sndrome de Smith-Lemli-Opit)
Mutaciones del gen StAR
Mutaciones del gen colesterol-desmolasa
Mutaciones 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa (gen HSD3B2)
Mutaciones P450 oxido-reductasa (gen POR)
Mutaciones 17--hidroxilasa (gen CYP17)
Afectan solo a los testculos:
Mutaciones 17,20-desmolasa (gen CYP17)
Mutaciones 17-ceto-reductasa (gen HSD17B3)
4. Anomalas en la accin de los andrgenos:
Dficit de 5--reductasa (gen SRD5A2)
Insensibilidad a los andrgenos (gen AR)
Yatrogenia materna o contaminantes ambientales
Anomalas en la sntesis o la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller (ADS 46,XY interno):
1. Dficit de hormona anti-mlleriana (mutaciones del gen AMH)
2. Resistencia a la hormona anti-mlleriana (gen AMHR)
Otros:
1. Sndromes malformativos que asocian anomalas del desarrollo genital:
Anomalas cloacales
Sndrome de Robinow
Sndrome de Aarskog
Sndrome pie-mano-genital
2. Hipospadias aislado
3. Criptorquidia

3
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mera o ADS ovotesticular, el pseudohermafroditismo femenino por ADS 46,XX y el

pseudohermafroditismo masculino por
ADS 46,XY.

La primera etapa con posibles anomalas es

la del sexo gentico o cromosmico. Su consecuencia sern anomalas en la segunda
etapa de la diferenciacin sexual, la gonadal, acompaadas o no de anomalas en la
tercera etapa de la diferenciacin sexual, la
genital interna o externa. Dentro de este captulo figuran las disgenesias gonadales tipo sndrome de Turner con cariotipo 45,X y
otros, las disgenesias gonadales mixtas con
mosaicos 45,X/46,XY y el quimerismo ovotesticular con mosaico 46,XX/46,XY. La determinacin del cariotipo permite pues la
clasificacin del paciente en uno de los tres
grandes apartados de la clasificacin actual
(tabla 1).

A su vez, las ADS con cariotipo 46,XX se subclasifican (tabla 2) segn las etiologas en
anomalas del desarrollo ovrico, cuando ha
existido una virilizacin por la presencia de
un exceso de andrgenos durante la vida fetal con las diferentes etiologas y finalmente algunas malformaciones mltiples. Las
ADS con cariotipo 46,XY se clasifican tambin segn las etiologas (tabla 3) en anomalas primarias del desarrollo testicular
con los diferentes genes implicados hasta
ahora conocidos, las anomalas de la sntesis o de la accin de los andrgenos con los
diferentes genes implicados, las anomalas
de la sntesis o de la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller, otros sndromes que asocian malformaciones mltiples
y finalmente se mencionan el hipospadias
aislado y la criptorquidia.

Cuando el cariotipo es 46,XX o 46,XY pero la

diferenciacin gonadal y/o la genital son discordantes con el sexo gentico, las terminologas a aplicar son de ADS con cariotipo
46,XX (tabla 2) o de ADS con cariotipo 46,XY
(tabla 3).
La informacin aportada por el cariotipo queda limitada a las anomalas cromosmicas
numricas y estructurales. Pero, en algunos
casos, es necesario estudiar la presencia y las
posibles anomalas del gen SRY (el principal
determinante en el cromosoma Y de la diferenciacin testicular). As, es necesario estudiar la presencia y las anomalas en el gen SRY
en los pacientes 46,XX con tejido testicular,
en los 46,XY con disgenesia gonadal y en el
sndrome de Turner.

METODOLOGA DIAGNSTICA:
CLNICA, HORMONAL Y MOLECULAR
El diagnstico de las ADS es pluridisciplinario y
requiere primero la conjuncin de los estudios
clnicos (antecedentes personales y familiares,
exploracin clnica y de imagen) y bioqumicos
(bioqumica general y anlisis hormonales) a
los que debe aadirse la determinacin del cariotipo. A su vez, y en funcin del cariotipo y
del anlisis de los datos clnicos y bioqumicos,
se podr analizar uno o varios genes candidatos, a condicin de que se haya conseguido
una orientacin clara del diagnstico etiolgico (figura 1).

Actualmente est bien establecido que la

etiologa de un nmero importante de ADS
son mutaciones en genes necesarios para la
diferenciacin sexual normal. En la tabla 4
se resumen las ADS de causa monognica o

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ADS 46,XY
por dficit
enzimtico
testicular con HSC
o sin ella

Andrgenos
maternos
(HSC tumor
virilizante)

ADS 46,XY
por regresin
testicular
o disgenesia
gonadal pura

Iatrgeno
(andrgenos o
progestgenos
a la madre)

Normal

ADS 46,XY
por aplasia/
hipoplasia de
clulas de Leydig

Nula

Normal
ADS 46,XY por
LH anomala
Quimera ovotesticular
Resistencia a
andrgenos
Dficit de
5-reductasa

ADS 46,XY por

Disgenesia gonadal
pura
Disgenesia gonadal
mixta
Hipoplasia clulas
Leydig
Dficit enzimticos
testiculares

Disgenesia
gonadal mixta

Testculo
+ cintilla

Disminuida

Quimera
ovotesticular

Ovotestes
Ovario + testculo

Respuesta de T
al estmulo con hCG

ADS 46,XX
idioptico

Ovarios

Ecografa
Laparoscopia
Laparotoma

X/XY
XX/XY
Anomalas y otras

17-OH-P srica

Aumento de
precursores de T

Hiperplasia
suprarrenal
congnita
(HSC)

Eleva

Cariotipo
(gonosomas)

XX

Disgenesia
gonadal

Cintillas
bilaterales

ADS 46,XY interno

por
Dficit de MIF
o
Resistencia al MIF

Genitales externos
masculinos
Hernia uteroinguinal

Disgenesia
gonadal

Testculos
bilaterales

XY

Figura 1. Algoritmo diagnstico diferencial de las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) segn el cariotipo y las exploraciones clnica, de imagen,
bioqumica y molecular.

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CUADROS CLNICOS MS RELEVANTES

cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas. La demostracin de la mutacin o mutaciones establece
el diagnstico etiolgico definitivo y permite
los estudios familiares, el consejo gentico y
el diagnstico prenatal. Para ello es necesario utilizar tcnicas de biologa molecular,
entre las cuales la secuenciacin automtica
de fragmentos amplificados por PCR facilita
enormemente la obtencin de resultados rpidos. Las mutaciones detectadas pueden ir
desde la delecin total del gen, que a veces
incluye material gentico contiguo, pasando
por deleciones parciales (desde varios exones hasta una sola base), hasta cambios
puntuales de un solo nucletido que puede
provocar desde una parada en la pauta de
lectura hasta una protena con estructura
anmala y prdida de funcin. Los resultados obtenidos en los defectos estructurales y
en las secuencias se comparan con las secuencias registradas en las bases de datos
gnicos del National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov).

Anomalas de la diferenciacin sexual

con anomalas de los cromosomas sexuales
Cariotipo 45,X y mosaico 45,X/46,XX:
sndrome de Turner y variantes
La mayor parte de las anomalas de la diferenciacin ovrica no modifican la diferenciacin
genital femenina y provocan, en el sexo femenino, un hipogonadismo primario.
Cariotipo 47,XXY: sndrome de Klinefelter
y variantes
En el sndrome de Klinefelter rara vez existe
ambigedad de los genitales externos, pero s
es frecuente la ginecomastia a partir de la pubertad. Los sndromes con mltiples X o Y rara
vez asocian hipospadias, pene hipoplsico y
criptorquidia.
Mosaico 45,X/46,XY: disgenesias gonadales
mixtas

Es muy importante recalcar que el anlisis de

genes candidatos a ser la causa de una ADS
solo est justificado cuando los diagnsticos
clnico y bioqumico han podido orientar adecuadamente el estudio (figura 1).

El diagnstico de disgenesia gonadal mixta

(DGM) o disgenesia gonadal asimtrica se
aplica a un grupo heterogneo de pacientes
que presentan ambigedad de los genitales
externos y cuyas gnadas, asimtricas, consisten en un testculo con grados variables de
disgenesia en un lado y una gnada fibrosa,
indiferenciada, en el otro.

Es muy probable que en un futuro prximo

podamos disponer de microarrays diseados para el diagnstico de anomalas en varios de los genes que regulan la diferenciacin sexual. Ello facilitar enormemente el
trabajo de los laboratorios de diagnstico
molecular.

Muchos presentan anomalas gonosmicas,

predominando el cariotipo 45,X/46,XY, pero el
cariotipo puede ser 45,X o 46,XY. El estudio del
cariotipo en sangre perifrica y en tejido gonadal puede revelar idnticas o distintas proporciones de lneas celulares. Algunos pacientes,

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y ms los mosaicos 45,X/46,XY, presentan caractersticas fenotpicas del sndrome de Turner, incluidos la talla baja y, con mucha menor
frecuencia, malformaciones renales y cardiacas.

El genotipo ms frecuente hallado en los pacientes con quimera ovotesticular bien demostrada es el 46,XX, pero tambin puede
contener un cromosoma Y, pudiendo entonces
ser 46,XY o el mosaico 46,XX/46,XY.

Se trata de un abanico de anomalas de la diferenciacin gonadal provocado por la ausencia de la doble dotacin cromosmica XX,
que impide la normal diferenciacin ovrica
y la presencia de gen(es) del cromosoma Y,
virilizante(s) de la gnada primitiva, pero
que no llega(n) a conseguir la diferenciacin
completa a testculo. En pacientes con sndrome de Turner, la deteccin mediante amplificacin por PCR del gen SRY demuestra
que un cierto porcentaje de estas enfermas
presenta este material gentico, a pesar de
no tener ningn grado de virilizacin, por lo
que se aconseja la extirpacin de sus restos
gonadales.

Los mecanismos a travs de los cuales es posible la doble diferenciacin gonadal han sido explicados primero a nivel cromosmico por la
presencia de, por lo menos, dos lneas celulares
en las gonadas que permite la asimetra o la doble diferenciacin en funcin de su predominio
respectivo. Estos mosaicos se produciran por
errores mitticos o meiticos o por quimera por
doble fertilizacin o por fusin de dos huevos.
En los pacientes con cariotipo 46,XX, se est
describiendo la deteccin de material del brazo
corto del cromosoma Y que incluye el gen SRY
sobre el cromosoma X. En algunos pacientes
con cariotipo 46,XY o 46,XX/46,XY se describen
deleciones de porciones del brazo corto del cromosoma Y, as como mutaciones en el gen SRY.
Se han descrito casos familiares en los que la
herencia parece ser autosmica dominante o ligada al cromosoma X. En estos casos, se desconoce qu genes autosmicos o del cromosoma
X pueden ser responsables del sndrome. En todo caso, la quimera ovotesticular probablemente sea genticamente heterognea.

El diagnstico prenatal por amniocentesis ha

revelado que existe una proporcin de pacientes con cariotipo 45,X/46,XY que presenta virilizacin normal de los genitales externos, desconocindose la capacidad funcional de las
gnadas de estos pacientes, as como su riesgo de malignizacin.
Mosaico 46,XX/46,XY: quimera ovotesticular

Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS)

con cariotipo 46,XX

La quimera ovotesticular (anteriormente denominada hermafroditismo verdadero) consiste tericamente, en la presencia, en un mismo individuo, de los dos tipos de gnada, testculo y ovario, cuyas estructuras deben estar
bien diferenciadas y cuya funcin debiera ser
normal. En la prctica, el diagnstico es anatomopatolgico y el fenotipo y el genotipo son
variables.

La clasificacin actual de las anomalas de la

diferenciacin sexual (ADS) que se acompaan
de cariotipo 46,XX se presenta en la tabla 2. El
primer apartado incluye todas las posibles
anomalas de diferenciacin de la gonada femenina, el ovario, mientras que en el segundo
se presentan todas las causas de virilizacin de
los genitales femeninos cuando la gonada pre-

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Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

senta una diferenciacin normal en ovario y el

tercer apartado incluye malformaciones urogenitales mltiples que simulan una virilizacin. En la tabla 4 se resumen las anomalas de
la diferenciacin sexual (ADS) de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas, entre ellas
las que llevan el cariotipo 46,XX. Las caractersticas clnicas, bioqumicas y moleculares y el
tratamiento de la forma ms frecuente (la hiperplasia suprarrenal congnita, HSC) pueden
ser revisados en las referencias 2 y 4, as como
en el Protocolo correspondiente a la HSC.

de hipospadias con o sin criptorquidia: sndrome de Opitz (hipospadias e hipertelorismo), de Opitz-Fras (hipospadias, hipertelorismo, anomala esofgica), de Fraser (criptoftalmos, sindactilia y otras anomalas), de Dubowitz (retraso intrauterino del crecimiento, hipospadias y otras anomalas), de Rapp-Hodgkin (displasia ectodrmica hipohidrtica), de
McKusik-Kaufman, asociacin CHARGE (coloboma de iris o retina, cardiopata, atresia de
coanas, retraso del crecimiento, hipoplasia
genital y anomalias auriculares), de PallisterHall, de Marden-Walker, sndrome del leopardo (lentiginosis y cardiomiopata), sndrome
de Silver-Russel, sndrome de Robinow (OMIM
180700) 5 y sndrome de Aarskog (OMIM
305400 y 300546)5. En la mayora de estos casos, la causa de la virilizacin incompleta es
una disgenesia testicular, demostrable mediante exploracin hormonal y biopsia testicular.

Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS)

con cariotipo 46,XY
La clasificacin actual de las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) que se acompaan
de cariotipo 46,XY se presenta en la tabla 3. El
primer apartado incluye las anomalas de diferenciacin de la gonada masculina, el testculo,
en el segundo se presentan las anomalas en la
sntesis o en la accin de los andrgenos, en el
tercero las anomalas de sntesis o de accin del
factor inhibidor de los conductos de Mller
(MIF) y en el cuarto se clasifican sndromes malformativos aislados o complejos. En la tabla 4
se resumen las anomalas de la diferenciacin
sexual (ADS) de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas que pueden ser revisadas
junto con el tratamiento en la referencia 2.

Se han descrito casos familiares de malformaciones congnitas mltiples que afectan a la

diferenciacin testicular, por lo que los sujetos
46,XY presentan una falta de diferenciacin
testicular y, por lo tanto ADS 46,XY. Se desconocen el o los genes implicados en estas patologas de la embriognesis.
En el caso del sndrome pie-mano-genital por
delecin o mutaciones en el gen HOXA-13
(OMIM 142959)5, ambos sexos presentan anomalas en el desarrollo de los conductos genitales.

Otros
Sndromes malformativos que asocian
anomalas del desarrollo genital

Las deleciones de 6q21-q27 provocan malformaciones mltiples en los 46,XY entre las que
se encuentran disgenesia testicular y ADS.
Tambin las deleciones y duplicaciones de 6p
pueden provocar ADS en los sujetos 46,XY.

Existen diversos sndromes genticos que

pueden asociar a otras anomalas la presencia

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Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus
caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA

GEN

OMIM5

TERO

AFECTACIN
SUPRARRENAL

ANOMALAS
ASOCIADAS

DIAGNSTICO BIOQUMICO

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX por anomalas del desarrollo ovrico
Translocacin SRY
Duplicacin SOX9
Hiperqueratosis
palmoplantar
en hombres 46,XX
Dficit 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2
Dficit de
21-hidroxilasa
Dficit de 11-hidroxilasa

Dficit de P450oxido-reductasa

Dficit de aromatasa

Resistencia
a glucocorticoides

SRY
SOX9
RSPO1

480000
114290
610644

+/
+/
+/

Respuesta a hCG ( andrgenos)

Respuesta a hCG ( andrgenos)

Hiperqueratosis
Respuesta a hCG ( andrgenos)
palmoplantar
carcinomas
Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX por exceso de andrgenos
HSD3B2 201810

CYP21A2 201910

CYP11B1 202010

POR

124015

CYP19

107910

GR
138040
(NR3C1)

Virilizacin parcial por

conversin perifrica
de DHEA
Virilizacin precoz
Virilizacin precoz,
hipertensin por
DOCA, pero
normotensin
o prdida de sal
en el lactante
Sndrome de AntleyBixler, craniosinostosis (+/)
Virilizacin materna,
ausencia desarrollo
mamario, ovarios
poliqusticos, retardo
maduracin sea
Hipertensin

ACTH
cociente 5/4
Dficit mineralocorticoides +/
ACTH, 17-OHP
Dficit mineralocorticoides +/
ACTH, DOCA,
11-desoxicortisol

Caractersticas mixtas de dficit

de 21-hidroxilasa y de 17-hidroxilasa/17,20-desmolasa,
prdida salina poco frecuente
4, T
Estrgenos
FSH/LH

ACTH, 17-OHP, cortisol,

mineralocorticoides y andrgenos
No supresin por dexametasona

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo mosaico 46,X/46,XY

Disgenesia gonadal
mixta

+/

Caractersticas
de sndrome
de Turner (+/)

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas del desarrollo testicular (disgenesia gonadal)
WAGR, sndromes de
Denys-Drash
y de Frasier
Steroidogenic factor 1

WT1

607102

+/

NR5A1

184757

+/

+/

SRY
SOX9

SRY
SOX9

480000
114290

+/
+/

Tumor de Wilms,
anomalas renales,
tumores gonadales
Hipogonadismo
hipogonadotropo
parcial (+/)

Displasia
campomlica

Proteinuria

Dficit de biosntesis
de andrgenos, dficit de
biosntesis suprarrenal (+/)

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ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus
caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA

GEN

OMIM5

TERO

AFECTACIN
SUPRARRENAL

ANOMALAS
ASOCIADAS

DIAGNSTICO BIOQUMICO

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas del desarrollo testicular (disgenesia gonadal)
Ovarios en 46,XY

CBX2

602770

Desert hedgehog

DHH

605423

Lisencefalia
ligada al X
Sndrome SIDDT
Delecin 9p24.3
Delecin Xq13.3

ARX

300382

Neuropata
minifascicular (+/)
Lisencefalia, epilepsia

TSPYL1
DMRT1
ATRX

604714
602424
300032

+/

LH

152780

LH bioinactiva

Insensibilidad
a la LH/CG

LHCGR

152790

Sndrome
de Smith-Lemli-Opitz

DHCR7

602858

+/

STAR

600617

CYP11A1 118485

Aplasia/
Hipoplasia de clulas
de Leydig
Facies tosca,
sindactilia pie, retraso
psicomotor,
anomalas cardiacas
y viscerales
Acmulo lpidos
suprarrenales,
fallo puberal
Fallo puberal

HSD3B2 201810

Fallo puberal

CYP17

202110

Hipertensin por
DOCA (excepto
en dficit aislado
de 17,20-desmolasa)
Fallo puberal

POR

124015

Sndrome
de Antley-Bixler,
craniosinostosis
(+/)

LH N, FSH
AMH indetectable

Muerte sbita infantil

Retardo mental

Retardo mental,

talasemia
Duplicacin Xp21
DAX1 300018 +/

Duplicacin 1q35
WNT4 (?) 603490 +/

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin de andrgenos
LH anmala

Hiperplasia suprarrenal
lipoidea
Dficit de colesterol
desmolasa
Dficit de 3-hidroxi-esteroidedeshidrogenasa
Dficit de 17hidroxilasa/
17,20-desmolasa

Dficit de P450oxido-reductasa

Dficit andrgenos testiculares

Respuesta a hCG
Dficit andrgenos testicualres
LH
No respuesta o respuesta hCG
7-dehidro-colesterol

Dficit de todos los esteroides

(suprarrenales y gonadales)
ACTH
Dficit de todos los esteroides
(suprarrenales y gonadales)
cociente 5/4
dficit mineralocorticoides (+/)
ACTH
Pregnenolona, progesterona,
DOCA
esteroides 17-hidroxilados
(17-OHP, 4, cortisol)
Dficit andrgenos suprarrenales
y gonadales
LH, ACTH
Caractersticas mixtas
de dficit de 21-hidroxilasa
y de 17--hidroxilasa/
17,20-desmolasa,
prdida salina poco
frecuente
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Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus
caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA

GEN

OMIM5

TERO

AFECTACIN
SUPRARRENAL

ANOMALAS
ASOCIADAS

DIAGNSTICO BIOQUMICO

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin de andrgenos
Dficit de 17HSD17B3 605573
hidroxi-esteroidedeshidrogenasa tipo 3
(17-ceto-reductasa)
Dficit de 5-reductasa SRD5A2 607306
tipo 2
Resistencia
AR
313700
a andrgenos

Virilizacin parcial
durante pubertad

cociente testosterona/4 (< 0,6)

Virilizacin parcial
durante pubertad

cociente testosterona/DHT
(> 20, test hCG)
Aumento variable de testosterona
y LH/FSH

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin del factor inhibidor
de los conductos de Mller u hormona anti-Mlleriana
Persistencia conductos
de Mller
(hernia uterina
inguinal)
Persistencia conductos
de Mller
(hernia uterina
inguinal)

AMH
o
MIF

600957

Criptorquidia

AMH

AMHR

600956

Criptorquidia

AMH

Hipospadias aislado

retraso en la cronologa de la secrecin testicular fetal que incide en el periodo crtico de la diferenciacin y que se ha solucionado posteriormente, hallndose todas las exploraciones normales despus del nacimiento. Pero se trata de
una hiptesis que no puede ser comprobada.
Algunos autores han realizado un anlisis molecular sistemtico de algunos genes (WT1, receptor de andrgenos o SRD5A2, 5-reductasa
tipo 2) en series ms o menos amplias de pacientes con el sndrome de hipospadias simple, hallando alguna mutacin en un porcentaje reducido de ellos. Recientemente se hipotetiza que otros genes, probablemente relacionados con protenas que intervienen en la morfognesis, pueden estar afectados. Entre ellos
se comienzan a describir genes candidatos como CXorf6 (tambin abreviado como
MAMLD1) (OMIM-300120) (5), HOXA4, HOXB6,

La presencia de hipospadias debe hacer considerar a un recin nacido con cariotipo 46,XY y
gnadas palpables como portador de un ADS
46,XY. En un porcentaje importante de hipospadias, todas las exploraciones hormonales y anatomopatolgicas pueden ser normales, no hallndose causa hormonal para la virilizacin insuficiente del feto. En algunas ocasiones no se
habr hallado la causa por no haberse realizado
todas las exploraciones, que a menudo son laboriosas y se encuentran fuera del alcance del
laboratorio de bioqumica. Sin embargo, todos
los autores que han publicado los porcentajes
de diagnsticos realizados en sus series de ADS
46,XY han reconocido que un porcentaje importante de ellos queda sin diagnstico etiolgico.
Se habla entonces de posibles cronopatas, por

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BMP4, BMP7, FGFR2, FGF8 y FGF10, esperndose llegar a la descripcin de nuevos genes que
intervienen en la diferenciacin de los genitales
masculinos, probablemene regulados por andrgenos.

escrotales durante la vida fetal. Entre los reguladores intervienen sin duda los andrgenos y el factor inhibidor de los conductos de
Mller, habindose identificado ms recientemente los genes (OMIM-219050)5 del factor insulinoide 3 (INSL3, OMIM-146738)5 y el
gen LGR8 (OMIM-606655)5 como otros candidatos, pues se han identificado mutaciones
inactivadoras en pacientes con criptorquidia
aislada.

Criptorquidia aislada
Poco se conoce sobre la regulacin del descenso de las gonadas masculinas a las bolsas

BIBLIOGRAFA

sensus statement of intersex disorders. Arch

Dis Child. 2006;91:554-63.
Artculo que relata el consenso alcanzado por
los grupos de trabajo de la European Society for
Paediatric Endocrinology (ESPE) y la Lawson
Wilkins Pediatric Endocrinology Society
(LWPES) acerca de la terminologa que se debe
aplicar a las diferentes patologas de la diferenciacin (o desarrollo) sexual humano, su diagnstico y tratamiento.

1. Rey R, Copelli SB. Diferenciacin sexual embriofetal. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica, 4. ed. Madrid: McGraw-HillInteramericana; 2009. p. 125-37.
Captulo de la ltima edicin del Tratado de Endocrinologa Peditrica, que presenta una revisin puesta al da de la fisiologa normal de la
diferenciacin sexual durante el desarrollo fetal
humano.

4. Snchez Bachega T, Bilharino de Mendona B.

Hiperplasia suprarrenal congnita. En: Pombo
M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica,
4. ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana;
2009. p. 662-73.
Captulo de la ltima edicin del Tratado de Endocrinologa Peditrica, que presenta una revisin puesta al da sobre las diferentes etiologas de la hiperplasia suprarrenal congnita
(HSC), su diagnstico clnico, bioqumico y molecular, as como su tratamiento.

2. Aud L, Fernndez-Cancio M, Torn N, Pir C.

Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica, 4. ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 2009. p. 583-609.
Captulo de la ltima edicin del Tratado de
Endocrinologa Peditrica, que presenta una
revisin puesta al da de las patologas de la
diferenciacin sexual humana, incluyendo su
diagnstico clnico, bioqumico y molecular,
as como su tratamiento, exceptuando la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) que se
desarrolla en otro captulo (referencia 4).

5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (Online
Mendelian Inheritance in Man).
Pgina web del NIH en la que se halla informacin sobre genes y patologas humanas relacionadas.

3. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES

Consensus Group; ESPE Consensus Group. Con-

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