Sntesis Orgnica

Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos 1,1difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos (concepto de IGF). Compuestos
1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonlicos. Compuestos 1,3difuncionalizados. Sintones con inversin de polaridad. Quimioselectividad.
Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos
Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer cuatro
enlaces C-O, lo que podra llevar, en primera instancia, a efectuar una
desconexin de los acetales como si fuesen una clase particular de teres. Sin
embargo, los acetales tambin se caracterizan por la presencia de un tomo de
carbono unido simultneamente a dos tomos de oxgeno. Este tomo de
carbono se denomina carbono acetlico y es la gua adecuada para efectuar
una desconexin correcta de los acetales. Por tanto, para el anlisis de los
acetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetlico y proceder a la
desconexin tal y como se indica a continuacin:
Desconexin de un acetal
carbono acetlico
OR

C O

C
R
acetal

H OR

OR

R
aldehdo o
cetona

H OR
alcohol

La desconexin de un acetal lleva a un compuesto carbonlico (un

aldehdo o una cetona) y a dos molculas de un alcohol. A este tipo de
desconexin se le conoce como desconexin 1,1-difuncionalizada porque los
dos enlaces C-O se desconectan en el mismo tomo de carbono.
Los acetales se obtienen por reaccin del correspondiente compuesto
carbonlico con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador cido
(AH). El primer paso del mecanismo de acetalizacin es una adicin
nucleoflica del alcohol al grupo carbonilo. Esta adicin est catalizada por
cidos. El catalizador cido protona al grupo carbonilo y el alcohol, que es un
nuclefilo dbil, ataca al grupo carbonilo que se encuentra activado por el
efecto de la protonacin. La prdida de un protn del intermedio cargado
positivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el mecanismo
que se da a continuacin no hay consumo neto de cido (A-H) en el proceso de
formacin del hemiacetal.

Tema 2

Mecanismo de formacin de acetales

1. Conversin del compuesto carbonlico en un hemiacetal
H
R

O
C

R H A

H
A

O
C

O
C

+ A

O
C
R

O
C

H
R

O R

O
C

+ HO R

+ A

H
H

O
C
R

H
+ A

O R

C
R

H A

hemiacetal

Por lo general los hemiacetales son compuestos termodinmicamente

inestables y, en presencia de un exceso del alcohol continan reaccionando
hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia con la protonacin del
hemiacetal, lo que genera un intermedio que fcilmente pierde agua formando
un catin estabilizado por resonancia. El ataque nucleoflico del alcohol al
catin seguida de desprotonacin conducen al acetal. Como se puede apreciar,
en los equilibrios de conversin del hemiacetal en acetal tampoco hay consumo
neto de cido (A-H).

Sntesis Orgnica

Mecanismo de la formacin de acetales

2. Conversin del hemiacetal en acetal
H
R

H O
C

H
+

A H

+ A

C
R

hemiacetal
H
H

+ A

C
R

+
R

H2O + A

catin estabilizado por resonancia

H
R O
A

R O

C
R

+ R

O H

O R
C

+ A
R

H
R O

O R
C

R O
+ A

O R

C
R
R
acetal

H A

La reaccin de acetalizacin es una reaccin de equilibrio. Los productos

de la reaccin son el acetal y agua. Para desplazar el equilibrio hacia la
derecha y conseguir un rendimiento elevado de acetal se puede emplear un
gran exceso de alguno de los reactivos (el compuesto carbonlico o el alcohol)
o bien eliminar uno de los productos de la reaccin (por ejemplo el agua) a
medida que se va generando.

Tema 2

A continuacin se indica una retrosntesis para el dimetilacetal del

fenilacetaldehdo.
Retrosntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo
OCH3

HOCH3
H

1,1-diX

OCH3

O
fenilacetaldehido

HOCH3
metanol

La sntesis se puede efectuar mediante la reaccin del aldehdo en MeOH

en presencia de un catalizador cido. El MeOH es el reactivo y tambin el
disolvente del proceso. La reaccin de acetalizacin es un proceso de equilibrio
y el empleo de un gran exceso de uno de los reactivos (MeOH) provoca el
desplazamiento de los equilibrios hacia los productos, con lo que el rendimiento
del proceso aumenta notablemente. Como catalizador cido para este tipo de
procesos se suele emplear el cido p-toluensulfnico, abreviado como TsOH,
porque es un cido fuerte no nucleoflico: la base conjugada, el anin ptoluensulfonato no es nucleoflico por tener la carga negativa muy
deslocalizada entre los tomos de oxgeno. El proceso de sntesis se puede
indicar de la siguiente forma:
Sntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo
H
O

CH3OH
TsOH (cat.)

OCH3
OCH3

+ H 2O

O
TsOH = CH3

S O H cido p-toluensulfnico
O

Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reaccin se est

indicando que el MeOH es, no slo el reactivo, sino tambin disolvente del
proceso.

Sntesis Orgnica

Cianohidrinas y -hidroxicidos
Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas
cianohidrinas. Estos compuestos tambin se caracterizan, al igual que los
acetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo tomo de carbono.
Su desconexin es incluso ms simple que la de los acetales pues slo hay
que desconectar el enlace C-CN, lo que conduce a un sintn catinico y al
anin cianuro:
Desconexin de una cianohidrina
CN

HO

HO
C N

cianohidrina

El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. El

equivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente aldehdo o
cetona.
sintn

equivalente sinttico

HO

O
R

C N

R
C N

Por ejemplo, el anlisis de la cianohidrina de la ciclohexanona lleva al in

cianuro y a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona:
Retrosntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona
OH
CN

OH
CN

Tema 2

La sntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona con HCN,

que se genera in situ mediante la adicin de HCl o H2SO4 a una mezcla que
contiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico o potsico.
Sntesis
OH

O
+ KCN

H2SO4

CN

H2O

El mecanismo de la reaccin de cianacin implica la activacin del grupo

carbonilo mediante su protonacin, seguida de ataque nucleoflico del in
cianuro al grupo carbonilo protonado. El equilibrio favorece la formacin de la
cianohidrina en los aldehdos y en la mayora de las cetonas alifticas.
Mecanismo de la formacin de cianohidrinas
O

O
H

+ HCN

C N

OH

O
H

CN

C N

Los -hidroxicidos son tambin otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados. Su desconexin conduce al mismo sintn catinico anterior y
a un sintn nucleoflico, cuyo equivalente sinttico es el in cianuro.
Desconexin de un -hidroxicido
O

HO

HO

OH
R

-hidroxicido

OH

Sntesis Orgnica

sintn

equivalente sinttico

HO

O
R

O
C

C N
OH

Por ejemplo, el anlisis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico lleva a

dos sintones cuyos equivalentes sintticos son la ciclohexanona y el in
cianuro.
Retrosntesis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico
OH

OH

O
C

COOH

OH

Sntesis
La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el primero se
obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la
cianohidrina por reaccin con agua en medio cido.
OH

O
+ KCN

H 2SO 4

OH
H2O

CN

COOH

H+

H2O

-hidroxicido

cianohidrina

La reaccin ajustada para la conversin de un nitrilo en un cido

carboxlico es la siguiente:
O
R C N + 2 H2O + A H

OH

+ NH4+A-

El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:

Tema 2

Mecanismo de la hidrlisis cida de nitrilos

R C N

R C N H +

+ H A
H

N
H

H
H

H + NH
3

H
N

N
R C N H

O
H

NH3

+ NH4

La hidrlisis del grupo nitrilo tambin se puede efectuar en medio bsico,

usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en etanol acuoso en
presencia de KOH o de NaOH. La reaccin ajustada para la hidrlisis bsica de
nitrilos se indica a continuacin:

R C N

+ 2 H2O

KOH

+
RCOO NH4 (carboxilato amnico) (1)

Si lo que se desea es el cido carboxlico se lleva a cabo una acidificacin

de la mezcla bsica de reaccin:

+
+ HCl
RCOO NH4
(carboxilato amnico)

RCOOH +

+ NH4 Cl (2)

(cido carboxlico)

Como se puede apreciar en la reaccin ajustada (1), el proceso de

hidrlisis bsica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin embargo, la
especie que provoca los ataques nucleoflicos no es el agua sino el anin
hidrxido, tal y como se pone de manifiesto en el siguiente mecanismo:

Sntesis Orgnica

Mecanismo de la hidrlisis bsica de nitrilos

N
R C N
K

H
N
H + H

R
H O

O
H

H
N

H + H

H + KOH

H
H

+ KOH

H O

H
N

H
O

H
N
H

H
O

O
R

H
+

N
H

base fuerte

H
O

+ H N H
H
cido dbil

Tema 2

10

Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes

Los alcoholes 1,2-difuncionalizados presentan, en la posicin relativa 2
con respecto al grupo hidroxilo, un heterotomo o funcin. Su anlisis se indica
a continuacin.
Desconexin de un alcohol 1,2-difuncionalizado
1

X
2

1,2-diX
X

OH

OH

El equivalente sinttico del sintn catinico es un epxido:

equivalente sinttico

sintn
OH

O
epxido

Por ejemplo, el hidroxiter que se indica a continuacin se puede

desconectar a un sintn aninico (un alcxido) y a un sintn catinico del
siguiente modo:
Retrosntesis de un hidroxiter 1,2-difuncionalizado
OH

OH

1,2-diX

El equivalente sinttico del sintn aninico es el propio anin propxido.

El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un compuesto
oxirnico.

equivalente sinttico

sintn
O

O
epxido

Sntesis Orgnica

11

La sntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer lugar el

propanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se convierte en su base
conjugada por reaccin con hidruro sdico (NaH). Cuando cesa el
desprendimiento de hidrgeno se aade el epxido a la disolucin que contiene
el anin alcxido para que tenga lugar la reaccin SN2. Despus de un periodo
de tiempo adecuado, se aade una disolucin acuosa ligeramente cida para
que se produzca la neutralizacin de todas las bases presentes en la mezcla
de reaccin:
1 etapa: ionizacin del alcohol
OH

THF

+ NaH

n-propanol

O Na

+ H2

n-propxido sdico

2 etapa: ataque SN2 regioselectivo del anin alcxido al epxido

O

O Na

Na

3 etapa: hidrlisis cida de la mezcla de reaccin

O
O

Na

O
+ H3O

H
+ Na

+ H 2O

La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se produce el

ataque nucleoflico del anin sobre el anillo oxirnico. Esta reaccin sigue un
mecanismo SN2 y en consecuencia el nuclefilo atacar al anillo epoxdico en
el carbono que presente un menor impedimento estrico. El ataque del
nuclefilo es regioselectivo porque el reactivo ataca preferentemente una
regin o zona del sustrato.
La tercera etapa del proceso implica una hidrlisis cida de la mezcla de
reaccin. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se aade a la mezcla
bsica de reaccin una disolucin acuosa ligeramente cida. De este modo se
neutralizan todas las bases, incluido el alcxido que se ha generado en el
proceso de apertura del anillo oxirnico. Desde el punto de vista experimental
siempre hay que efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en la
propuesta sinttica.

Tema 2

12

Compuestos 1,2-difuncionalizados: compuestos carbonlicos

Los compuestos carbonlicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del
modo que se indica a continuacin:

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado

O
X
2

1,2-diX
X

La desconexin anterior genera un sintn catinico que presenta una

polaridad positiva en el carbono respecto al grupo carbonilo (carbono 2). Para
que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se necesita un reactivo que
contenga un grupo electronegativo enlazado a este carbono. Adems, el grupo
electrn-atrayente tiene que ser un buen grupo saliente. Estas condiciones las
cumplen los compuestos -halocarbonlicos. El equivalente sinttico de estos
sintones catinicos se indica a continuacin.

equivalente sinttico

sintn

O
Br
2

compuesto -halocarbonlico

En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonlico 1,2difuncionalizado:

Retrosntesis
Retrosntesis de un compuesto carbonlico 1,2-dfuncionalizado
O

H
N

1,2-diX

H
CH2

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen de la

desconexin son los siguientes:

Sntesis Orgnica

13

sintn

equivalente sinttico

O
Br

CH2

H N

H2N

Por tanto, la sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la bromoacetofenona y la anilina:

Sntesis
O
H2N

-bromoacetofenona
O

H
N
H

O
Br

H
N
H

SN 2

Br

anilina
O

H
N

Br

+ HBr

Las -halogenocetonas se preparan por reaccin de las cetonas con

bromo molecular en medio cido. Por ejemplo, la -bromoacetofenona se
puede obtener por reaccin de la acetofenona con bromo en cido actico.
El mecanismo de la halogenacin en medio cido se inicia con la
enolizacin de la cetona.

Tema 2

14

Paso 1: enolizacin
OH

O
CH3

CH2 H

+ AcOH

OH

+ AcO

OH

CH2 H

CH2

+ AcO

+ AcOH

enol

El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleoflico del enol a

la molcula de halgeno, lo que origina en ltima instancia la -bromocetona
Paso 2: halogenacin del enol
OH

OH
CH2

CH2 Br

Br Br

Br

enol

O H
CH2Br

O
CH2Br
+

Br

+ H Br

-bromoacetofenona
La reaccin de halogenacin de la cetona anterior es sintticamente til
porque la cetona slo puede enolizarse en una direccin y en consecuencia
slo se obtiene una -bromocetona. En general, esta reaccin de halogenacin
es adecuada para cetonas simtricas y para cetonas que slo pueden
enolizarse en una direccin. A continuacin se indican algunas cetonas
adecuadas para el proceso de halogenacin, as como el correspondiente
producto de la reaccin.

Sntesis Orgnica

15

O
R

Br2, AcOH

R
Br
O

O
R

Br2, AcOH
Br

Br2, AcOH

R
Br

A diferencia de las cetonas, los aldehdos no suelen dar buenos

rendimientos en los productos de -halogenacin porque se oxidan con
facilidad a cidos carboxlicos.
O
R

O
H

X2

H 2O

aldehdo

OH

2 H X

cido carboxlico

Los cidos carboxlicos se pueden halogenar en la posicin , y por tanto

se pueden convertir en -bromocidos o -clorocidos, mediante reaccin con
fsforo rojo y bromo (o cloro). Esta reaccin se conoce con el nombre de
reaccin de halogenacin de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar el
cido carboxlico con una mezcla de fsforo rojo y bromo (o cloro), lo que
genera un bromuro de -bromoacilo (o cloruro de -cloroacilo), seguida de
hidrlisis al -bromocido (o -clorocido).

Mtodo para la halogenacin de cidos carboxlicos

O

O
RCH2

P, Br2

RCH

OH

O
H2O

C
Br

Br
cido carboxlico

bromuro de -bromoacilo

RCH

C
OH

Br
cido 2-bromocarboxlico

Tema 2

16

El mecanismo que explica la formacin del bromuro de -bromoacilo es el

siguiente: La mezcla de fsforo y bromo contiene algo de tribromuro de fsforo
que convierte al cido carboxlico en el correspondiente bromuro de cido
P +

3/2 Br2

PBr3

O
RCH2

O
PBr3

RCH2

OH

C
Br

bromuro de cido

cido carboxlico

Los cidos, al contrario que los aldehdos y las cetonas, tienen muy poca
tendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de cido (o los cloruros de
cido) se enolizan con cierta facilidad, de manera que la forma enlica del
bromuro de cido ataca al halgeno dando lugar bromuro de -bromoacilo.

forma enlica
O
RCH2

OH

RCH

Br

RCH

C
Br

bromuro de cido
Br Br

C
Br

H Br

Br
bromuro de bromoacilo

La hidrlisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el -bromocido.

O
RCH

C
Br

+ H 2O

Br
bromuro de -bromoacilo

RCH

OH + HBr

Br
-bromo cido

Sntesis Orgnica

17

Compuestos 1,3-difuncionalizados
El grupo carbonilo es una funcin de importancia capital en sntesis
orgnica. En este grupo, el tomo de carbono presenta hibridacin sp2 y est
enlazado a tres tomos mediante tres enlaces coplanares separados entre s
120. El orbital p no hibridizado se solapa con un orbital del tomo de oxgeno
formando un enlace .

R
C

120o

120o

estructura orbitlica del grupo carbonilo

Los electrones del grupo carbonilo son atrados con intensidad hacia el
tomo de oxgeno provocando que las cetonas y los aldehdos presenten
momentos dipolares mayores incluso que los de los halogenuros de alquilo (RX) o los teres (R-O-R). El grupo carbonilo est por tanto fuertemente
polarizado y esta distribucin desigual de los electrones se pone de
manifiesto en las estructuras resonantes que describen el hbrido de
resonancia:

R
C
R

O
I

R
II

estructuras resonantes del grupo carbonilo

Aunque la estructura resonante I es ms importante que la II, porque

implica ms enlaces y menor separacin de cargas, la contribucin de la
estructura resonante II al hbrido de resonancia es evidente por los grandes
momentos dipolares de las cetonas y de los aldehdos y pone de manifiesto
que el carbono del grupo carbonilo es deficitario en electrones.
La polarizacin del grupo carbonilo es la que explica la reactividad de los
aldehdos y las cetonas. El tomo de carbono, con carga positiva en la
estructura resonante II, acta como electrfilo. Este tomo de carbono
electroflico presenta hibridacin sp2 y es plano, y por tanto est relativamente

Tema 2

18

libre de impedimento estrico y abierto al ataque desde ambos lados del doble
enlace C=O. Cuando un nuclefilo ataca al grupo carbonilo los electrones del
enlace son desplazados hacia el tomo de oxgeno y el tomo de carbono
cambia su hibridacin de sp2 a sp3. El producto de la reaccin es un anin
alcxido que puede protonarse para dar lugar a un alcohol, que es el producto
final del proceso de la adicin nucleoflica.
Mecanismo general del proceso de adicin nucleoflica al grupo carbonilo
Nuc
Nuc
R

Nuc

H A

R
R

alcxido

H
O

+ A

alcohol

Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de adicin

directa al grupo carbonilo o adicin 1,2.
Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o triple
enlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A continuacin
se indican las estructuras resonantes de un grupo carbonilo ,-insaturado.

H
H

H
R

R
H

H
I

H
H

R
H

II

III

estructuras resonanantes de un compuesto carbonlico , -insaturado

La primera estructura resonante es la ms importante porque no implica

separacin de cargas y adems los tomos de carbono y de oxgeno tienen los
octetes completos. La estructura resonante II es la que pone de manifiesto la
polarizacin del enlace C=O y la electrofilia del carbono carbonlico. La
estructura resonante III es tan importante como la II y en ella el carbono en la
posicin presenta una carga positiva. El hbrido de resonancia de un grupo
carbonilo ,-insaturado ser una mezcla de las tres estructuras resonantes,
aunque con una contribucin mayor de la primera de ellas. No obstante, las
estructuras resonantes II y III indican que hay en la estructura dos tomos de
carbono con un importante dficit de densidad electrnica y por tanto estos
tomos sern los que resultarn atacados por las especies nucleoflicas.

Sntesis Orgnica

19

Las alternativas de ataque que se le presentan a un nuclefilo frente a un

grupo carbonilo ,-insaturado son las dos siguientes.
Reaccin de adicin 1,2
Cuando el ataque se produce en el tomo de carbono carbonlico, la
protonacin del oxgeno conduce a un producto en el que el nuclefilo y el
protn se han agregado a tomos adyacentes. A esta adicin se le llama a
adicin 1,2 o adicin directa.
Reaccin de adicin 1,2
H
O

H
Nu

H
H

Nu

Nu

O1

protonacin en el alcxido

ataque en el carbonilo

Reaccin de adicin 1,4

Cuando el ataque del nuclefilo se efecta en el carbono se produce un
desplazamiento de la densidad electrnica hacia los tomos de carbono
contiguos generndose un anin enolato. La protonacin del oxgeno del
enolato lleva a un enol. Como el tomo de carbono atacado por el nuclefilo es
el cuarto tomo contando a partir del tomo de oxgeno a esta adicin se le
llama adicin 1,4 o adicin conjugada.
La forma enlica que se genera en la adicin conjugada se equilibra
rpidamente con la forma carbonlica, que es ms estable. El resultado neto de
la adicin 1,4 es la adicin del nuclefilo y de un tomo de hidrgeno al doble
enlace que estaba conjugado con el grupo carbonilo.

Reaccin de adicin 1,4

H
O

H
Nu

Nu

R
H

ataque en el carbono

H
H
H

protonacin del enolato

Nu
H

O1

H
4

H
enol

Nu
H

R
H

ceto

Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos

carbonlicos ,-insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos ciano
(CN) o nitro (NO2) tambin experimentan reacciones de adicin 1,4:

Tema 2

20

adicin conjugada a un nitrilo ,-insaturado

H
H2C

CH

C N

Nu-H

Nu CH2 CH

C N

adicin conjugada a un nitrocompuesto ,-insaturado

H
H2C

CH

NO2

Nu-H

Nu CH2 CH

NO2

Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar en el

nivel de oxidacin de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro). La desconexin
de un compuesto 1,3-difuncionalizado se indica a continuacin:

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,3-difuncionalizado

O

1,3-diX
X

1
2

El equivalente sinttico del sintn catinico que resulta de la desconexin

es el compuesto carbonlico ,-insaturado.

equivalente sinttico

sintn

O
2

compuesto carbonlico ,-insaturado

A continuacin se indica la retrosntesis de un bromoacetal 1,3difuncionalizado:

Sntesis Orgnica

21

Retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado

HO
O
Br

1,1-diX

Br

acetal

HO
H

Br

1,3-diX

La primera desconexin se efecta sobre la funcin acetlica y desvela un

bromoaldehdo y un diol (etilenglicol). El bromoaldehdo es un compuesto 1,3difuncionalizado y se puede desconectar mediante la estrategia 1,3-diX porque
el nivel de oxidacin en el carbono unido al oxgeno es adecuado. La
desconexin proporciona un sintn aninico, el in bromuro, y un sintn
catinico cuyo equivalente sintetico es el correspondiente aldehdo ,insaturado.
sintn

equivalente sinttico
O

La sntesis del compuesto sera:

O

O
HBr +

Br

HO

OH

H
TsOH

Br

Otro ejemplo de sntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es la del

aminoter que se indica a continuacin.

Retrosntesis de un aminoter 1,3-difuncionalizado

2

O
3

NH2
1

IGF

O
3

1,3-diX

nitrilo ter

El aminoter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la desconexin

de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de oxidacin de amina. El grupo

Tema 2

22

amino se puede obtener mediante diversas metodologas sintticas. Una de

ellas consiste en la hidrogenacin de las funciones nitrilo:
Sntesis de una amina primaria por hidrogenacin de un nitrilo
R C N

H2

R CH2 NH2

catalizador
(La sntesis de aminas se ver con ms detalle en el tema 3).

Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexin sobre el amino ter

1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia retrosinttica que
consiste en la interconversin del grupo funcional amino en el grupo funcional
nitrilo. Esta operacin se denomina abreviadamente IGF = Interconversin de
Grupo Funcional. El nitrilo ter resultante de la operacin IGF ya se puede
analizar mediante la estrategia de desconexin de los compuestos 1,3difuncionalizados. La desconexin conduce a un sintn alcxido y a un sintn
catinico cuyo equivalente sinttico es el acrilonitrilo (CH2=CHCN).
La sntesis del compuesto se formulara del siguiente modo:
Sntesis
OH

1 NaH
2 CH2=CHCN

H2
catalizador

NH2

Sntesis Orgnica

23

Sintones con inversin de polaridad

A continuacin se tabulan los sintones carbonados que han aparecido
hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes sintticos y la
relacin funcional que los genera.
Relacin funcional
1,1

Sintn

Equivalente sinttico

OH

R
R
1

R
R

aldehdo o cetona

1,2

OH

R
R
epxido

2
1,2

O
R

O
R

-halogenocetona o
-halogenocido o
-halogenoster

3
1,3

Hal

R
compuestos carbonlicos
,-insaturados

Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturales o lgicos porque el

carbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad que su carbono
anlogo en el equivalente sinttico.
El sintn 3 se denomina sintn no natural o ilgico, porque la polaridad
positiva que presenta este sintn en el carbono en al carbonilo es opuesta a
la que soportan los tomos de carbono en de los aldehidos, de las cetonas,
de los cidos carboxlicos, de los steres y de las amidas.
Los tomos de carbono en al carbonilo se pueden convertir fcilmente
en carbonos nucleoflicos mediante el proceso de enolizacin, tal y como se
indica en el siguiente esquema:

Tema 2

24

Comportamiento nucleoflico de los compuestos carbonlicos

O

H3C

H2C

ceto

E
H2C

H
R

enol

H
O

E
H

E
R

carbono en nucleoflico

Para invertir la polaridad natural del tomo de carbono al carbonilo se

tiene que enlazar ste a un tomo o grupo de tomos fuertemente
electronegativos. Para conseguir esta inversin de polaridad se procede a la halogenacin de los compuestos carbonlicos. De esta forma el tomo
nucleoflico pasa a ser un tomo electroflico.
O
H3C

Br
R
+

carbono potencialmente
nucleoflico

carbono electroflico

Inversin de polaridad en el carbono al grupo carbonilo

O
Nu

Br

Br
R

Nu
R

Sntesis Orgnica

25

Quimioselectividad
Una reaccin quimioselectiva es aquella en la que se consigue le reaccin
preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos
funcionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace reaccionar con
un equivalente de anhidrido actico (Ac2O) se obtiene mayoritariamente el
compuesto resultante de la acetilacin en el tomo de nitrgeno.
O
H2N

OH

+ CH3

O
O

CH3

H
N

H3C

+
N

O
OH

+
N

+ CH3

La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor nucleofilia

de los grupos amino en comparacin con los grupos hidroxi. El ataque del
grupo NH2 al anhidrido actico es ms rpido que el ataque del grupo OH y por
tanto el compuesto que se obtiene es el que contiene el tomo de nitrgeno
acetilado. Las situaciones en las que se pueden presentar problemas de
quimioselectividad son:
a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente
reactividad.
En estos casos el grupo funcional ms reactivo es el que reacciona
preferentemente, como en el caso anterior.
b) Cuando el compuesto presenta un grupo funcional que puede
reaccionar ms de una vez.
Este problema de quimioselectividad se plantea en la sntesis de aminas.
Por ejemplo, la reaccin de N-alquilacin SN2 de una amina primaria podra, a
priori, ser un mtodo adecuado para la obtencin de aminas secundarias. En la
prctica, este procedimiento no es muy aconsejable porque la amina
secundaria, que se va generando en la reaccin, compite con la amina primaria
en el ataque a la especie electroflica. Como la amina secundaria es ms
nucleoflica que la primaria se va formando amina terciaria, sta a su vez
compite con su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque al
electrfilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del proceso es una
mezcla de aminas y de sales de amonio y en consecuencia el mtodo carece
de utilidad sinttica.

mezcla de aminas y de sales de amonio en la reaccin de N-alquilacin

de una amina primaria

H
N

CH3-I
H

amina primaria

H
N

CH3-I
CH3

amina secundaria

CH3
N
R
CH3
amina terciaria

CH3

CH3-I
R

CH3
CH3

sal de amonio

Tema 2

26

c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idnticos y se

quiere conseguir la reaccin de uno slo de ellos
En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones quimioselectivas
empleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo, el diol simtrico que se
describe a continuacin se puede monoalquilar con un rendimiento aceptable
empleando, en el proceso de ionizacin, 1 equivalente de sodio metlico
disuelto en xileno (dimetilbenceno) y aadiendo a continuacin el reactivo
electroflico.

Br

1 equiv. Na
HO

OH
xileno

O Na

HO

HO

d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente

reactividad y se quiere conseguir la reaccin preferente del menos
reactivo
Por ejemplo, no es posible conseguir la reduccin quimioselectiva del
grupo ster, en el cetoster que se indica a continuacin, porque cualquier
reductor que se emplee reducir antes al grupo carbonilo de la cetona, porque
es ms reactivo que el grupo carbonilo del ster.

?
OEt

O
OH

Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con la

utilizacin de grupos protectores (tema 4).