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INMUNOLOGÍA

de Kuby

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Iconos usados en este libro

Iconos usados en este libro Péptido Receptor de antigénico célula T Anticuerpo CD3 CD4 CD8 MHC

Péptido

Péptido Receptor de

Receptor de

antigénico

célula T

Anticuerpo

Anticuerpo CD3

CD3

de antigénico célula T Anticuerpo CD3 CD4 CD8 MHC clase I MHC clase II Citocina Receptor
de antigénico célula T Anticuerpo CD3 CD4 CD8 MHC clase I MHC clase II Citocina Receptor
CD4 CD8
CD4
CD8

MHC clase Iantigénico célula T Anticuerpo CD3 CD4 CD8 MHC clase II Citocina Receptor de citocina Timocito

MHC clase IIcélula T Anticuerpo CD3 CD4 CD8 MHC clase I Citocina Receptor de citocina Timocito Célula T

T Anticuerpo CD3 CD4 CD8 MHC clase I MHC clase II Citocina Receptor de citocina Timocito

Citocina

Receptor

de citocina

CD8 MHC clase I MHC clase II Citocina Receptor de citocina Timocito Célula T H Célula

Timocito

Célula T H

Célula T C

Célula T citotóxica

Célula asesina natural

inmaduro

T citotóxica Célula asesina natural inmaduro Célula B Célula plasmática Célula estromática de la

Célula B

Célula asesina natural inmaduro Célula B Célula plasmática Célula estromática de la médula ósea

Célula plasmática

asesina natural inmaduro Célula B Célula plasmática Célula estromática de la médula ósea Eritrocito

Célula estromática de la médula ósea

Eritrocito

Plaquetas

estromática de la médula ósea Eritrocito Plaquetas Neutrófilo Basófilo Célula dendrítica Monocito MHC clase

Neutrófilo

Basófilo

la médula ósea Eritrocito Plaquetas Neutrófilo Basófilo Célula dendrítica Monocito MHC clase I Célula T C

Célula dendrítica

Plaquetas Neutrófilo Basófilo Célula dendrítica Monocito MHC clase I Célula T C C D 8 Célula

Monocito

MHC clase

I

Basófilo Célula dendrítica Monocito MHC clase I Célula T C C D 8 Célula propia alterada

Célula T C CD8

Célula propia alterada

Eosinófilo

Mastocito

C C D 8 Célula propia alterada Eosinófilo Mastocito Macrófago Célula presentadora de antígeno MHC clase

Macrófago

8 Célula propia alterada Eosinófilo Mastocito Macrófago Célula presentadora de antígeno MHC clase II CD4 Célula

Célula presentadora de antígeno

MHC clase II

CD4
CD4

Célula B

Célula T H

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INMUNOLOGÍA

de Kuby

SEXTA EDICIÓN

Thomas J. Kindt

National Institutes of Health

Richard A. Goldsby

Amherst College

Barbara A. Osborne

University of Massachusetts at Amherst

Traducción:

Roberto Palacios Martínez

Universidad Autónoma de Baja California

Palacios Martínez Universidad Autónoma de Baja California MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS •

MÉXICO BOGOTÁ BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILÁN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO

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Editor sponsor: Javier de León Fraga Corrección de estilo: Roberto Palacios Martínez Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada Compo sición y fo r ma ció n: Ediciones y Re cu rs os Te cn ológicos, S.A. de C. V. Diseño de portada: Impulso Creativo Publicidad y Diseño, S.C.

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requeri- rán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per- sona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nue- vos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

INMUNOLOGÍA de Kuby

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la segunda

DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la segunda edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICA NA EDITO RES, S.A. de C. V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 736

ISBN 13: 978-970-10-6454-2 ISBN 10: 970-10-6454-2

Translated

Copyright © 2007, 2003, 2000, 1997, 1994, 1992 by W.H. Freeman and Company. All Rights Reserved

from the sixth english ed ition of Kuby Imm un ology

ISBN 13: 978-1-4292-0211-4 ISBN 10: 1-4292-0211-4

1234567890

09865432107

Impreso en México

Printed in Mexico

Comité asesor para la revisión científica de la edición en español

Dra. Alicia del Toro Arreola Doctora en Ciencias Biomédicas, Orientación en Inmunología, Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

Dra. Susana del Toro Arreola Doctora en Ciencias de la Salud, Orientación Biomédica, Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Profesor Investigador Titular C Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara.

Dra. Trinidad García Iglesias Doctora en Inmunología Centro Universitario en Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Profesora de Bioquímica en el Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara. Miembro de Biólogos Colegiados de Jalisco A.C.

Dra. Cecilia Magdalena Guillén Vargas Doctora en Inmunología y Profesora Investigadora Titular A de la Universidad de Guadalajara, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Departamento de Fisiología.

Dra. Ana Molina Ocaña Doctora en Ciencias Biológicas Investigadora y Docente en la Sección de Inmunopatología Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Investigadora y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japón). Investigadora y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra). Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).

Dr. Saturnino Muñoz Martínez Doctor en Ciencias Biológicas Investigador y Docente en la Sección de Inmunopatología Experimental e Inmunoquímica de Investigación, Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Investigador y Docente en el Department of Nutritional Chemistry, School of Medicine, University of Tokushima (Japón). Investigador y Docente en el Área de Inmunología, Facultad de Biología, Universidad de Vigo (Pontevedra). Miembro de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).

Dr. Pedro Ernesto Sánchez Hernández Doctor en Ciencias Biomédicas con orientación a inmunología Centro Universitario de Ciencias de la Salud Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias de la Universidad de Guadalajara. Profesor de Inmunología del Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara.

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ACERCA DE LOS AUTORES

ACERCA DE LOS AUTORES De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Thomas

De izquierda a derecha: Richard A. Goldsby, Barbara A. Osborne y Thomas J. Kindt

Thomas J. Kindt es requer ido con regularidad como consultor en temas de inmu- nología y enfermedades infecciosas por organizaciones gubernamentales y priva- das, y ha fung ido por muchos años como director de investigación intramuros en el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los National Institutes of Health, un cargo que lo mantiene en contacto diario con la vanguardia de la inmu- nología clínica y experimental. Es profesor adjunto en el Departamento de Biología de la University of New Mexico y pertenece a la Regional Association of Medical and Biological Organizations con sede en New Mexico.

Richard A. Goldsby enseña inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado en el Amherst College. Sus intereses en la investigación incluyen tecnologías para generar anticuerpos humanos y sometidos a ingeniería genética en biorreactores animales. En muchas ocasiones ha sido director de curso en el Chautauqua Short Course Program de la National Science Foundation, donde presenta los avances vi- gentes en la inmunología a profesores universitarios.

Barbara A. Osborne, de la University of Massachusetts at Amherst, es una con- tribuyente reconocida en las áreas rápidamente cambiantes de muerte celular pro- gramada y desarrollo de reacciones de cé lu la s T. Investigadora muy activa, Barbara también imparte cursos de inmunología a estudiantes de licenciatura y posgrado.

Janis Kuby, quien murió en 1997, enseñó en la San Francisco State University y en la University of California at Berkeley. La profesora Kuby fue quien inició este libro y es autora de las primeras tres ediciones. Su enseñanza experta y sus habilidades para la escritura hicieron de Inmunología el texto más vendido para el curso; su visión de la obra como una forma de combinar el contenido actualizado con un formato accesible y pedagógicamente rico persiste en la nueva edición.

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A nuestros muchos alumnos, compañeros y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunología un tiempo de continua emoción y alegría. Esperamos que las generaciones futuras de inmunólogos encuentren el tema tan satisfactorio como nosotros.

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Prefacio

E n la segunda edición de Inmunología, Janis Kuby escri-

crecimiento continuo de la inmunología es in-

bió:

el

evitable y desafía tanto a la comunidad médica como a la

académica para mantenerse actualizada.Nuestro objetivo con cada nueva edición de Inmunología es presentar el conocimiento a una nueva generación de científicos y profesionales médicos.

Debemos dar a quienes se aproximan por primera vez al tema un panorama amplio del campo de la inmunología. Tenemos que mantenernos actualizados. Y debemos además introducir los experimentos y modelar los sistemas sobre los cuales se ha construido nuestro conocimiento del sistema inmunitario.

Nuevo capítulo 3: Inmunidad innata

Los medios por los cuales se dedujeron los mecanismos del sis- tema inmunitario innato y el rápido avance en el conocimiento sobre esta rama de la inmunidad se encuentran entre los de- sarrollos más impactantes en inmunología desde la edición anterior de este libro. El nuevo capítulo 3, Inmunidad innata, explora el modo en que

Las actividades de efectores inmunitarios como los receptores de reconocimiento de patrón se integran en la inmunorreacción innata.

Células, moléculas antimicrobianas solubles

y receptores unidos a membrana colaboran para

montar un ataque instantáneo contra los agentes

infecciosos.

El sistema inmunitario actúa no sólo como primera línea

de defensa, sino también como un activador esencial para

el sistema inmunitario adaptativo.

Los defectos en los componentes del sistema inmunitario innato a menudo dan por resultado reacciones débiles o inadecuadas del sistema inmunitario adaptativo.

Hincapié en la pertinencia clínica

Una inmunorreacción deficiente o excesiva puede tener conse- cuencias nefastas. Es fundamental que quienes estén interesa- dos en seguir carreras médicas comprendan el funcionamiento de este sistema. En todo el libro se cubre una amplia gama de enfermedades e infecciones nuevas, y se actualizan los ensayos Enfoque clínico y sus correspondientes Preguntas de estudio al final del capítulo. En esta edición se incorporan:

Explicación de la presentación cruzada en lo que se refiere a inmunidad a virus y otros agentes infecciosos (cap. 8).

Célula bacteriana (E. coli) Organización de la pared celular Lipopolisacárido (endotoxina) Membrana externa
Célula bacteriana (E. coli)
Organización de la pared celular
Lipopolisacárido
(endotoxina)
Membrana
externa
Peptidoglucano
Membrana
interna

FIGURA 3-9 Lipopolisacárido (LPS) en la pared celular de E. coli. El LPS es un potente estímulo

de la inmunidad innata. [Micrografía de Gary Gaugler/Visuals Unlimited.]

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P R E F A C I O

9

Una exposición más amplia de las citocinas y su cometido en inflamación y enfermedad (cap. 12 en adelante).

Últimos descubrimientos sobre la diversidad de receptores de célula NK y el modo en que su variabilidad genética influye en la susceptibilidad a enfermedades (cap. 14).

Nuevo ensayo Enfoque clínico sobre la influencia de KIR/MHC en la enfermedad (cap. 14).

Nueva cobertura de la tolerancia central y periférica y el modo en que se relacionan con enfermedad autoinmunitaria y rechazo de aloinjertos (cap. 16).

Nuevas exposiciones sobre métodos para aliviar el sufrimiento causado por diversos trastornos de autoinmunidad como esclerosis múltiple, lupus eritematoso y enfermedad de Crohn (cap. 16).

Cobertura del uso clínico creciente de los anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos (caps. 4, 5, 6, 16, 17 y otros).

Mayor cobertura de enfermedades infecciosas, incluyendo descripciones de grupos de patógenos importantes y las inmunorreacciones características que provocan; material actualizado sobre gripe, incluidas las cepas aviares y las amenazas que representan para las poblaciones humanas; y por qué las enfermedades micóticas han aumentado en grado significativo debido a la propagación del SIDA y al aumento de la cantidad de personas que toman medicamentos contra enfermedades autoinmunitarias (cap. 18).

Cobertura del SARS, incluidos el descubrimiento y la determinación del modo en que saltó de los animales al ser humano (caps. 18 y 19).

Nuevos datos sobre consecuencias del SIDA (cap. 20).

Informe sobre la relación entre el virus del papiloma humano (HPV) y el cáncer cervicouterino, los ensayos de vacunas para su prevención, y un nuevo Enfoque clínico donde se examinan más a fondo estos descubrimientos (cap. 21).

Mayor cobertura sobre señalización

En los últimos pocos años ha habido un gran avance en el co- nocimiento sobre los procesos que ocurren después de que los receptores se unen a sus ligandos. Ahora se dedica una sección a presentar el tema general de la transducción de señales, donde se resume el patrón general de señalización y se nombran algu- nos de los componentes clave más universales. Por ejemplo, se incluyen

Una nueva sección donde se describe la transducción de señales que sigue a la unión de los receptores tipo Toll con sus ligandos (cap. 3).

Mayor cobertura de las interacciones moleculares implicadas en la migración y la extravasación celulares (caps. 3 y 13).

Nuevos detalles sobre las vías de señalización que llevan a maduración, diferenciación y activación de diversos tipos celulares (caps. 10 y 11).

Mayor cobertura del receptor de célula T γδ, incluida una imagen tridimensional reciente que revela diferencias en el modo en que los receptores de célula T γδ y αβ se unen a antígeno (caps. 9 y 10).

Nuevas técnicas

Las siguientes exposiciones de técnicas modernas importantes han producido fascinantes conocimientos nuevos en el campo de la inmunología:

Descripción de la técnica de resonancia de plasmones superficiales y su aplicación a interrogantes básicas en inmunología (cap. 6).

Uso de tetrámeros antígeno-MHC marcados para etiquetar receptores de célula T unidos a membrana (cap. 14).

Ilustración del poder de la microscopia bifotónica para seguir el recorrido de células en un ganglio linfático (caps. 11 y 22).

Organización actualizada

Tras consultar con numerosos profesores de inmunología, en la sexta edición se realizaron los siguientes cambios de organiza- ción para mejorar la secuencia de exposición y evitar redundan- cias:

Se combinaron los capítulos sobre anticuerpo y antígeno (cap. 4).

El capítulo acerca del complemento se adelantó, para situarlo inmediatamente después de los capítulos sobre anticuerpo (cap. 7).

Se combinaron los capítulos de MHC y presentación de antígeno (cap. 8).

Herramientas pedagógicas

Figuras para visualización de conceptos

Varios conceptos son especialmente cruciales para que los es- tudiantes establezcan conocimientos firmes de inmunología. En este libro se emplean imágenes diseñadas de manera espe- cífica con este fin, para ayudar a los estudiantes a dominar el material.

Los conceptos principales se ilustran en figuras para visualización de conceptos. Estas figuras resumen ideas y procesos importantes de tal manera que un texto escrito no puede lograr por sí solo; a menudo se disponen como diagramas de recorrido, que incluyen leyendas más extensas y sistemáticas que ayudan a visualizar procesos clave.

Se hace uso consistente de iconos, los cuales representan diversas células del sistema inmunitario y moléculas de membrana importantes, para ayudar a los estudiantes a visualizar relaciones complejas. Estos iconos aparecen al principio del libro en un cuadro, que constituye una guía accesible.

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x

P R E F A C I O

FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: en la transducción de señales Temas comunes Recepción de

FIGURA 1-6 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS:

en la transducción de señales

Temas comunes

Recepción de la señal

1
1

Las vías de señalización se inician cuando una señal se une a su receptor

Transducción

2
2

La unión del ligando al receptor induce el ensamblaje de componentes de la vía de señalización

3
3

La generación de segundo mensajero lleva la señal al interior de la célula

4
4

Los ciclos de fosforilación/ desfosforilación bajo control de la vía de señalización activan/ desactivan componentes adicionales de la vía

5
5

Cascadas enzimáticas amplifican la señal, convirtiendo moléculas a sus formas activas

Ligando Ligando hidrosoluble soluble en membrana Señal unida a membrana Receptor en la superficie celular
Ligando
Ligando
hidrosoluble
soluble en
membrana
Señal unida
a membrana
Receptor
en la
superficie
celular
Receptor
intracelular
Receptor en la superficie celular Receptor intracelular Generación mediada por señal del sitio de unión La

Generación mediada por señal del sitio de unión

La proteína adaptadora se une

Se unen una o más proteínas adicionales

P
P
Sustrato Segundo (inactivo) mensajero Cinasa P Inactiva ATP ADP Activa P P
Sustrato
Segundo
(inactivo)
mensajero
Cinasa
P
Inactiva
ATP
ADP
Activa
P
P

Activación de componentes de la vía

Fosfatasa P
Fosfatasa
P

Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada nivel

de componentes de la vía Fosfatasa P Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada
de componentes de la vía Fosfatasa P Pueden ocurrir cientos o miles de reacciones en cada

Efectores metabólicos

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P R E F A C I O

1

Preguntas de estudio

Ideadas por Janis Kuby, las Preguntas de estudio de Inmunolo- gía han demostrado ser un valioso recurso para instructores y estudiantes por igual. En todos los capítulos de la sexta edición se presentan preguntas nuevas y revisadas, incluida una serie totalmente nueva titulada Analice los datos, donde se utilizan bibliografía moderna y datos cuantitativos, y se desafía a los es- tudiantes a extrapolar información con las herramientas adqui- ridas en el estudio del texto. Las preguntas se complementan con respuestas ampliadas y actualizadas como material de res- paldo al final del libro.

Reconocimientos

Debemos un agradecimiento especial a varios colegas que ayu- daron a realizar complejas revisiones y que realizaron lecturas detalladas, todo lo cual desembocó en grandes mejoras al tex-

to. Entre estos notables contribuyentes se incluyen los doctores

J. Donald Capra y Kendra White de la Oklahoma Medical Re- search Foundation, la doctora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University, el doctor Jiri Mestecky de la Universi- ty of Alabama at Birmingham, el doctor Jonathan Yewdell de NIAID, NIH, el doctor James Kindt de la Emory University, la doctora Johnna Wesley de la Brown University, y el doctor Eric Long de NIAID, NIH. Esperamos que el producto final refleje la alta calidad de lo aportado por estos expertos y por todos aque- llos que se enumeran más adelante, que proporcionaron ideas críticas y orientación.

También deseamos expresar nuestra gratitud y aprecio a la doc- tora JoAnn Meerschaert de la Saint Cloud State University por haber escrito excelentes problemas nuevos, y al doctor Stephen

K. Chapes, de la Kansas State University, por crear las preguntas

de la sección Analice los datos.

Agradecemos a los siguientes revisores sus comentarios y su- gerencias acerca del manuscrito durante la elaboración de esta sexta edición. Su maestría y su agudeza contribuyeron enorme- mente a este libro.

Ruth D. Allen, Indiana University-Purdue University Indianapolis Avery August, The Pennsylvaia State University Pamela J. Baker, Bates College Kenneth J. Balazovich, University of Michigan Cynthia L. Baldwin, University of Massachusetts Amherst Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham Stephen H. Benedict, University of Kansas Earl F. Bloch, College of Medicine How ard University Lisa Borghesi, University of Pittsburgh Lauren Brossay, Brown University Jane Bruner, California State University, Stanislaus James W. Campbell, Rice University Stephen Keith Chapes, Kansas State University Koteswara R. Chintalacharuvu, UCLA Jefrey R. Dawson, Duke University, School of Medicine Janet M. Decker, University of Arizona

Michael Edidin, The Johns Hopkins University Sherry D. Fleming, Kansas State University Scott C. Garman, University of Massachusetts, Amherst Elizabeth Godrick, Boston University Sandra O. Gollnick, Roswell Park Cancer Institute Hans W. Heidner, The University of Texas at San Antonio Vincent W. Hollis, Jr., Howard University

W. Martin Kast, University of Southern California Dennis J. Kitz, Southern Illinois University, Edwardsville Katherine L. Knight, Loyola University Paul M. Knopf, Brown University Kay K. Lee-Fruman, California State University, Long Beach Alan D. Levine, Case Western Reserve University Judith Manning, University of Wisconsin School of Medicine James A. Marsh, Cornell University College of Veterinary Medicine John Martinko, Southern Illinois University Carbondale Andrea M. Mastro, The Pennsylvania State University Jennifer M. Mataraza, Boston College Dennis W. McGee, Binghamton University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Jiri Mestecky, University of Alabama, Birmingham Michael F. Minnick , University of Mont an a Thomas W. Molitor, University of Minnesota, College of Veterinary Medicine David M. Mosser, University of Maryland Rita B. Moyes, Texas A&M University Philip C. Nelson, University of Pennsylvania Alma Moon Novotny, Rice University Kim ONeill, Brigham Young University

Luke ONeil l, Tr inity

Leonard D. Pearson, Colorado State University Christopher A. Pennel, University of Minnesota Wendy R. Raymond, Williams College Robert C. Rickert, University of California, San Diego Kenneth H. Roux, Florida State University Abhineet Sheoran, Tufts Cummings School of Ve t er i na r y Medicine Michail Sitkovsky, Northeastern University Robert C. Sizemore, Alcorn State University Gary Splitter, University of Wisconsin, Madison Douglas A. Steeber, University of Wisconsin, Milwaukee Lisa Steiner, Massachusetts Institute of Technology Jeffrey L. Stott, University of California, Davis School of Veterinary Medicine Denise G. Wingett, Boise State University Jon Yewdell, NIH-NIAID Kirk Ziegler, Emory University School of Medicine

College, Dublin, Irelan d

Asimismo, deseamos dar las gracias a nuestros experimenta- dos y talentosos colegas de W. H. Freeman and Company. Nues-

tro agradecimiento en especial a Kate Ahr, Georgia Lee Hadler,

Rohloff, Susan Timmins,

Ted Szczepanski, Hannah Thonet y Nick Tymoczko. La ejecu- ción de este trabajo no habría sido posible sin la férrea determi-

Karen Taschek, Vicki Tomas elli, Paul

nación de nuestro editor de desarrollo, Morgan Ryan, quien nos ayudó a ilustrar la historia de la inmunología.

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ContenidoPrefacioresumido

PARTE I

Introducción

 

1 Panorama general del sistema inmunitario

1

2 Células y órganos del sistema inmunitario

23

3 Inmunidad innata

52

PARTE II

Respuestas de las células B y T

 

4

Antígenos y anticuerpos

76

5

Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina

111

6

Interacciones antígeno-anticuerpo: principios y aplicaciones

145

7

Sistema del complemento

168

8

Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno

189

9

Receptor de célula T

223

10

Maduración, activación y diferenciación de la célula T

245

11

Generación, activación y diferenciación de la célula B

271

PARTE III

Mecanismos inmunoefectores

 

12 Citocinas

302

13 Activación y migración de leucocitos

327

14 Reacciones citotóxicas mediadas por células

351

15 Reacciones de hipersensibilidad

371

16 Tolerancia y autoinmunidad

401

PARTE IV

El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad

 

17 Inmunología de los trasplantes

425

18 Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas

447

19 Vacunas

475

20 SIDA y otras inmunodeciencias

493

21 Cáncer y sistema inmunitario

525

22 Sistemas experimentales

546

 

Apéndice

Apéndice

I: Antígenos CD II: Citocinas

A-1

A-27

 

Glosario Respuestas a las preguntas de estudio Índice alfabético

G-1

R-1

I-1

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Contenido

Prefacio

viii

En la hemostasia hematopoyética intervienen muc hos factores La muerte celular programada es un mecanismo homeostático esencial Las células madre hematopoyéticas pueden enriquecerse

 
 

26

PARTE I

Introducción

 

26

28

 

Células del sistema inmunitario

30

1

Panorama general del sistema inmunitario

 

Células linfoides

30

1

ENFOQUE CLÍNICO CÉLULAS MADRE: USOS CLÍNICOS Y POTENCIAL

32

 

Linfocitos

B (células B) T (células T)

34

Perspectiva histórica

2

Linfocitos

34

Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología La vacunación es una tarea continua a nivel mundial

Las poblaciones de células B y T comprenden subpoblaciones de clonas Células asesinas naturales Fagocitos mononucleares La fagocitosis es seguida de la digestión y presentación de antígeno

35

2

3

35

36

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular

4

 

36

Desafíos teóricos

5

Células granulocíticas Células cebadas Células dendríticas Células dendríticas foliculares

37

Infección e inmunidad

38

7

38

Inmunidad innata y adaptativa

8

40

Las células fagocíticas constituyen una barrera contra las infecciones Algunas moléculas solubles contribuyen a la inmunidad innata La colaboración entre la inmunidad innata y la adaptativa incrementa la inmunorreactividad La inmunidad adaptativa es altamente especíca Linfocitos y células presentadoras de antígeno cooperan en la inmunidad adaptativa Las células presentadoras de antígeno interactúan con células T Las inmunorreacciones humoral y celular tienen distintas funciones efectoras

Órganos del sistema inmunitario

40

9

 

Órganos linfoides

primarios

40

9

Órganos linfoides

secundarios

43

9

Células y órganos linfoides: comparaciones evolutivas

10

49

12

14

3

Inmunidad innata

52

14

Barreras anatómicas

53

Los receptores de antígeno de los linfocitos B y T son diversos Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad

14

Conexiones entre la inmunidad innata y la adaptativa

unen péptidos

antigénicos

16

55

La selección de antígeno por los linfocitos causa expansión clonal

16

Inamación

57

Disfunción inmunitaria y sus consecuencias

ENFOQUE CLÍNICO ALERGIA Y ASMA COMO PROBLEMAS GRAVES DE SALUD PÚBLICA

18

20

2 Células y órganos del sistema inmunitario

23

Hematopoyesis

La hematopoyesis se regula a nivel genético

23

24

xiii

La extravasación leucocitaria es un proceso altamente regulado de múltiples pasos

59

Moléculas solubles y receptores relacionados con membrana

59

Los péptidos antimicrobianos contribuyen a la defensa innata contra bacterias y hongos

59

Las proteínas de la reacción de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata

61

La inmunidad innata utiliza diversos receptores para detectar infección

61

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14

C O N

T E N I D O

Receptores tipo Toll

Tipos celulares de inmunidad innata

Los neutrólos se especializan en fagocitosis y matanza

ENFOQUE

CLÍNICO LA PROTEÍNA C REACTIVA ES UN MARCADOR

CLAVE DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Los macrófagos despliegan varios recursos contra los patógenos Las células NK son una importante primera línea de defensa contra los virus y constituyen una señal de activación clave para otras células

Las células dendríticas inmunorreacciones

atacan patógenos e invocan adaptativas al activar células T

Vías de transducción de señales

La señalización por TLR es típica de las vías de transducción de señales

Ubicuidad de la inmunidad innata

62

65

65

66

66

68

68

69

69

71

PARTE II

Respuestas de las células B y T

4 Antígenos y anticuerpos

76

La citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC) destruye otras células

95

Algunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis

95

Clases de anticuerpos y actividades biológicas

95

Inmunoglobulina G (IgG)

95

Inmunoglobulina M (IgM)

96

ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA PASIVA CON ANTICUERPO

98

Inmunoglobulina A (IgA)

99

Inmunoglobulina E (IgE)

100

Inmunoglobulina D (IgD)

100

Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas

100

Isotipo

101

Alotipo

101

Idiotipo

101

Receptor de célula B

102

Los receptores Fc se enlazan con regiones Fc de anticuerpos

102

Superfamilia de las inmunoglobulinas

103

Anticuerpos monoclonales

105

Los anticuerpos monoclonales tienen usos clínicos importantes

106

Las abzimas son anticuerpos monoclonales que catalizan reacciones

106

Inmunogenicidad y antigenicidad

Los haptenos son valiosos instrumentos de investigación y diagnóstico Las propiedades del inmunógeno contribuyen a la inmunogenicidad El sistema biológico contribuye a la inmunogenicidad

Epítopos

Los epítopos de células B tienen características

Estructura básica y función

propiedades

de los anticuerpos

Los anticuerpos son heterodímeros

Métodos químicos y enzimáticos revelaron la estructura básica del anticuerpo La determinación de las secuencias de la cadena ligera reveló regiones constantes y variables Existen cinco clases principales de cadenas pesadas

Las inmunoglobulinas en el plegamiento

poseen múltiples dominios con base de la inmunoglobulina

Sitio de unión de anticuerpos

Las CDR unen antígeno La unión de antígeno puede inducir cambios conformacionales Dominios de región constante

77

77

5 Organización y expresión de los genes de inmunoglobulina

111

78

80

Diseño de un modelo genético compatible con la estructura de la inmunoglobulina

112

81

Modelos de línea germinal y de variación somática

propuestos para explicar la diversidad de anticuerpos Dreyer y Bennett propusieron un revolucionario modelo

113

81

de dos genes-un polipéptido

113

84

La bomba de Tonegawa: los genes de la inmunoglobulina

se reordenan

114

85

Organización multigénica de genes

85

de inmunoglobulina

115

Cada familia multigénica tiene características distintas

115

87

Familia multigénica de la cadena pesada

115

87

Reordenamientos génicos de región variable

116

87

El DNA de la cadena ligera experimenta

89

reordenamientos VJ El DNA de cadena pesada experimenta

117

90

reordenamientos VDJ

118

92

Mecanismo de los reordenamientos de DNA

93

de región variable

119

Funciones efectoras mediadas por anticuerpo

94

Secuencias señal dirigen la recombinación

119

Los segmentos génicos se unen mediante recombinasas

119

El anticuerpo promueve

la opsonización

94

Los reordenamientos del gen de inmunoglobulina (Ig)

Los anticuerpos activan

el complemento

95

pueden ser productivos o improductivos

121

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C O N T E N I D O

15

La exclusión alélica asegura la especicidad antigénica única

121

Reactividad cruzada

Resonancia de plasmones superciales

149

149

Generación de diversidad de anticuerpos

123

La SPR puede usarse para caracterizar las especicidades de epítopo de grupos de anticuerpos

 

Existen numerosos segmentos génicos V, D y J de la línea germinal

150

123

Reacciones de precipitación

151

La unión combinatoria VJ y VDJ genera

diversidad

123

La exibilidad de unión contribuye a la diversidad

123

Las reacciones de precipitación en gel producen líneas de precipitina visibles La inmunoelectroforesis combina electroforesis e inmunodifusión doble

La adición

P añade diversidad a secuencias palindrómicas N promueve una considerable diversidad por la

125

151

La adición

agregación de nucleótidos La hipermutación somática agrega diversidad en segmentos génicos ya reordenados Un origen último de la diversidad es la asociación combinatoria de cadenas pesada y ligera La diversicación de los genes de inmunoglobulina diere

125

152

125

Reacciones de aglutinación

153

La hemaglutinación se utiliza en la tipicación sanguínea La aglutinación bacteriana se emplea para diagnosticar infecciones

153

127

154

entre las especies

127

La aglutinación

pasiva es útil con antígenos solubles

154

Cambio de clase entre genes de la región constante

La desaminasa de citidina inducida por activación (AID) media tanto la hipermutación somática como el cambio de clase

128

En la inhibición de la aglutinación, la ausencia de aglutinación es diagnóstica de antígeno

154

Radioinmunoensayo

154

128

Ensayo de inmunosorbente ligado a enzima

155

Expresión de genes de inmunoglobulina

130

Existen múltiples variantes de ELISA

155

Los transcritos primarios de cadena pesada experimentan procesamiento diferencial del RNA

130

Western blotting

158

Síntesis, ensamblaje y secreción de inmunoglobulinas

Inmunoprecipitación

158

133

Inmunouorescencia

160

Regulación de la transcripción de genes de inmunoglobulina

133

Citometría de ujo y uorescencia

161

 

Alternativas a las reacciones antígeno-anticuerpo

162

El reordenamiento del DNA acelera en gran medida la transcripción En las células T está inhibida la expresión de los genes de inmunoglobulina

135

ENFOQUE CLÍNICO CITOMETRÍA DE FLUJO Y TIPIFICACIÓN DE LEUCEMIAS

163

135

Genes de anticuerpos e ingeniería de anticuerpos

136

Microscopia inmunoelectrónica

164

Los anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados poseen un gran potencial clínico Se han creado ratones con loci de inmunoglobulina humana Las bibliotecas de exhibición en fago permiten producir anticuerpos monoclonales sin necesidad de inmunización

136

7 Sistema del complemento

168

137

Funciones del complemento

168

Componentes del complemento

169

137

ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA DEL LINFOMA NO HODGKIN Y OTRAS ENFERMEDADES MEDIANTE ANTICUERPOS ELABORADOS POR INGENIERÍA GENÉTICA

 

Activación del complemento

169

La vía clásica se inicia con la unión de antígeno y anticuerpo

170

140

La vía

alterna es independiente de anticuerpo

173

 

La vía de lectina se inicia con la unión de proteínas del

hospedador a supercies microbianas Las tres vías del complemento convergen en el complejo

175

6 Interacciones antígeno- anticuerpo: principios y aplicaciones

 

de ataque a membrana

175

145

Regulación del sistema del complemento

177

Potencia de las interacciones antígeno-anticuerpo

145

Consecuencias biológicas de la activación del complemento

180

La anidad de anticuerpo es una medida cuantitativa de la fuerza de la unión La avidez del anticuerpo incorpora la anidad de múltiples sitios de unión

145

El complejo de ataque a membrana puede lisar una amplia gama de células Los productos de escisión de componentes del complemento median la inamación

180

148

182

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16

C O N T E N I D O

ENFOQUE CLÍNICO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA:

UN DEFECTO DE LA REGULACIÓN DE LA LISIS POR COMPLEMENTO

La unión de C3b y C4b facilita la opsonización

El sistema del complemento también neutraliza la infectividad vírica

El sistema del complemento de la circulación

Deciencias de complemento

depura inmunocomplejos

183

184

184

185

185

8 Complejo mayor de histocompatibilidad y presentación de antígeno

189

Organización general y herencia del MHC

El MHC codica tres clases de moléculas principales Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en grupos unidos llamados haplotipos Las cepas endogámicas de ratón han sido de utilidad en el estudio del MHC

Moléculas y genes MHC

Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña

Las moléculas clase II tienen dos cadenas glucoproteínicas distintas La disposición de exones e intrones en los genes clase I y clase II reeja su estructura de dominio Las moléculas clase I y clase II muestran polimorsmo

en la región que se une a péptidos

190

190

191

193

193

193

195

196

197

Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie, y se presentan múltiples formas de ellas en un individuo

Mapa genómico detallado de los genes MHC

La región de la clase I humana abarca alrededor de 2 000 kb en el extremo telomérico del complejo de antígenos de

199

201

histocompatibilidad leucocíticos (HLA)

202

Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromérico del HLA Los genes del MHC clase III del ser humano están entre las clases I y II

Expresión celular de moléculas MHC

Regulación de la expresión del MHC

MHC y susceptibilidad a enfermedades

MHC e inmunorreactividad

Restricción de células T a MHC propio

Función de las células presentadoras de antígeno

Es necesario que el antígeno sea procesado para que

las células T lo reconozcan

203

203

203

204

205

206

207

207

208

La mayoría de las células puede presentar antígeno con MHC clase I; la presentación con MHC clase II se restringe a células presentadoras de antígeno (APC)

209

Pruebas de la existencia de diferentes vías de procesamiento y presentación de antígeno

209

Antígenos endógenos: vía citosólica

210

Complejos de proteasa llamados proteasomas generan

los péptidos

para presentación

211

Los péptidos se transportan del citosol al retículo endoplásmico rugoso

211

Los péptidos se ensamblan con MHC clase I auxiliados por carabinas moleculares

212

ENFOQUE CLÍNICO LA DEFICIENCIA DE TRANSPORTADORES RELACIONADOS CON LA PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO (TAP) CAUSA UNA DIVERSA GAMA DE ENFERMEDADES

213

Antígenos exógenos: vía endocítica

214

Los péptidos se generan a partir de moléculas internalizadas en vesículas endocíticas

214

La cadena invariante guía el transporte de moléculas MHC clase II a las vesículas endocíticas

214

Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II por desplazamiento de CLIP

215

Presentación cruzada de antígenos exógenos

217

Present ación de antígenos no peptídicos 217

9 Receptor de célula T

223

Primeros estudios sobre el receptor de célula T

223

Experimentos clásicos demostraron la restricción del receptor de célula T al MHC propio

224

El uso de anticuerpos clonotípicos permitió aislar receptores de célula T

224

El gen de la cadena í3 del TCR se clonó mediante hibridación sustractiva

224

Receptores de célula T o4 y y&: estructuras y funciones

226

Organización y reordenamiento de los genes del TCR

228

Los genes de la región variable del TCR se reordenan de manera similar a los genes de anticuerpo

229

Mecanismo de los reordenamientos del DNA del TCR

230

Exclusión alélica de los genes de TCR

231

Los genes del TCR reordenados se ensamblan a partir de segmentos génicos V, D y J

232

ENFOQUE CLÍNICO REORDENAMIENTOS DE CÉLULAS T COMO

MARCADORES DE

CÉLULAS CANCEROSAS

231

La diversidad de TCR se genera en forma similar a la diversidad de anticuerpos pero sin mutación somática

232

Complejo receptor de célula T: TCR-CD3

235

Moléculas de membrana accesorias de la célula T

236

Correceptores CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas

de las moléculas MHC clase II o I

236

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C O N T E N I D O

17

La anidad del TCR por complejos péptido-MHC es intensicada por correceptores

Estructuras tridimensionales de complejos TCR-péptido-MHC

Los TCR interactúan de manera diferente con moléculas clase I y clase II

Alorreactividad de las células T

238

240

241

241

10 Maduración, activación

y diferenciación de la célula T

245

Timo y maduración de la célula T

Selección tímica del repertorio de células T

245

248

La selección

positiva asegura la restricción en MHC

249

La selección

negativa asegura la autotolerancia

250

Algunos experimentos revelaron los elementos esenciales de las selecciones positiva y negativa

250

Algunos temas centrales de la selección tímica aún no se resuelven

251

Activación de la célula T

La unión del TCR inicia múltiples vías de señalización ¿Cuántos complejos de TCR deben ensamblarse para inducir la activación de la célula T?

Para la activación completa de las células T se requieren señales coestimuladoras

Cuando no existe una señal coestimuladora anergia clonal

se presenta

Los superantígenos inducen

la activación de células T

al unir el TCR y el MHC II de modo

simultáneo

254

254

258

259

259

260

Diferenciación de la célula T

261

Las células T activadas generan células T efectoras y de memoria

262

Una subpoblación CD4 + CD25 + de células T regula de modo negativo las inmunorreacciones

263

Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras características

263

Muerte celular y poblaciones de células T

264

ENFOQUE CLÍNICO LA FALTA DE APOPTOSIS CAUSA HOMEOSTASIS DEFECTUOSA DE LINFOCITOS

266

11 Generación, activación

y diferenciación de la célula B

271

Maduración de la célula B

Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea El reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig) produce células B inmaduras Para el desarrollo de la célula B es esencial el receptor de célula pre-B En experimentos de desactivación génica se identicaron factores de transcripción esenciales

271

272

273

274

275

Los marcadores de supercie celular identican las etapas del desarrollo

275

Las células B-1 son un subconjunto de células B que se renuevan por sí mismas

275

En la médula ósea se seleccionan negativamente células B autorreactivas

276

Es posible rescatar células B autorreactivas al editar genes de cadena ligera

278

Activación y proliferación de la célula B

278

Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar

278

Dos tipos de señales impulsan a las células B hacia el ciclo celular y a través de él

279

La transducción de señales activadoras

incluye

heterodímeros

Ig-c /Ig-í3

279

La señalización de células B es iniciada

por la unión

de antígeno e induce muchas vías de transducción de señales

281

El complejo correceptor de célula B puede intensicar las reacciones de la célula B, y el CD22 es capaz de inhibirlas

281

ENFOQUE CLÍNICO AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO:

UNA FALLA EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y EL DESARROLLO DE LA CÉLULA B

284

Las células T H tienen acciones esenciales en

la mayor parte

de las reacciones de la célula B

285

Es posible la selección negativa de células B autorreactivas maduras en la periferia

287

Reacción humoral

289

Las respuestas primaria y secundaria dieren en grado signicativo

289

Las células T colaboradoras tienen un papel crítico en la reacción humoral a conjugados de hapteno y portador

290

Sitios in vivo para la inducción de reacciones humorales

292

Centros germinales y diferenciación de la célula B inducida por antígeno

292

La maduración de la anidad es el resultado de mutaciones

y selecciones repetidas

293

Las células B de memoria y las células plasmáticas se

generan en centros germinales

Regulación de la inmunorreacción efectora

296

297

Diferentes antígenos pueden competir entre sí La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción

297

al

antígeno

297

PARTE III

Mecanismos

inmunoefectores

12

Citocinas

302

Propiedades de las citocinas

Las citocinas pertenecen a cuatro familias estructurales

302

305

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18

C O N

T E N I D O

Las citocinas tienen múltiples funciones biológicas

Receptores de citocinas

306

307

El sistema de la coagulación proporciona mediadores de la inamación generados por la brina

338

El sistema brinolítico proporciona mediadores de la inamación generados por la plasmina

338

El sistema del complemento produce analatoxinas

338

Algunos lípidos actúan como mediadores de la inamación

339

Algunas citocinas son mediadores importantes de la inamación

339

Proceso inamatorio

340

Los neutrólos tienen un papel temprano e importante en la inamación

340

Las reacciones inamatorias pueden ser localizadas o generalizadas

340

ENFOQUE CLÍNICO DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCÍTICA (LAD) EN SERES HUMANOS Y BOVINOS

343

Se desarrolla inamación crónica cuando el antígeno persiste

344

Funciones de IFN-y y TNF-c en la inamación crónica

344

En enfermedades inamatorias crónicas se producen estructuras tipo HEV

346

Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias 308

Las subfamilias de los receptores de citocina clase I tienen en común subunidades de señalización IL-2R es uno de los receptores de citocinas estudiado de

modo más extenso Los receptores de citocina inician

Antagonistas de citocinas

Secreción de citocinas por los subconjuntos T H 1 y T H 2

El desarrollo de los subconjuntos T H 1 y T H 2 depende del ambiente de las citocinas Los perles de citocinas son regulados de manera cruzada El balance T H 1/T H 2 determina los resultados nales de una enfermedad

Enfermedades relacionadas con citocinas

El choque séptico es común

El choque tóxico bacteriano La actividad de las citocinas

linfoide y mieloide La enfermedad de Chagas es causada por un

Tratamientos basados en citocinas

Citocinas

317

316

314

314

312

309

311

la señalización

318

318

y potencialmente letal se debe a superantígenos se relaciona con los cánceres

parásito

318

Agentes antiinamatorios

346

319

319

Los tratamientos con anticuerpos reducen la extravasación de leucocitos

346

320

Los corticosteroides son fármacos

antiinamatorios

potentes

347

320

Los NSAID combaten el dolor y la

inamación

347

321

en la hematopoyesis

ENFOQUE CLÍNICO TERAPÉUTICA CON INTERFERONES

322

13 Activación y migración de leucocitos

327

Moléculas de adhesión celular

Quimiocinas

Los perles de receptores de quimiocina median la actividad de los leucocitos

Extravasación de leucocitos: el paradigma de los pasos múltiples

Recirculación de linfocitos

Extravasación de linfocitos

327

329

331

332

334

334

Las vénulas con endotelios altos (endotelios venulares altos, HEV) son sitios de extravasación de linfocitos

334

El direccionamiento (tráco) de los linfocitos por perles y señales de los receptores

es guiado

336

linfoide

Los linfocitos vírgenes recirculan hacia tejido secundario

Los linfocitos

efectores y de memoria adoptan patrones

de tráco

336

distintos

337

Otros mediadores de

La lesión tisular activa el

la inamación

sistema de las cininas

338

338

14 Reacciones citotóxicas mediadas por células

351

Reacciones efectoras

351

Propiedades generales de las células T efectoras

352

Las necesidades de activación de las células T son diferentes 352 Las moléculas de adhesión celular facilitan las interacciones

352

Las células T efectoras expresan varias moléculas efectoras 353

mediadas por el receptor de

célula T (TCR)

Células T citotóxicas

353

Los linfocitos T citotóxicos

efectores se generan a partir de

precursores propios

353

Los linfocitos T citotóxicos

CD8 + pueden rastrearse con

tecnología de tetrámeros MHC

355

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) destruyen células de dos maneras

355

Células asesinas naturales

Las células asesinas naturales (NK) y las células T

360

comparten

algunas características

361

La destrucción

(muerte) por células asesinas naturales

es similar a la mediada por linfocitos T citotóxicos

361

Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e inhibición

362

ENFOQUE CLÍNICO COMBINACIONES DE GENES MHC-KIR

INFLUYEN

EN LA SALUD

364

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C O N T E N I D O

19

Células NKT

364

Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo

366

Valoración experimental de la citotoxicidad mediada por células

366

El cultivo concurrente de células T con células extrañas estimula la reacción de linfocitos mixtos

366

Es posible demostrar la actividad de linfocitos T citotóxicos mediante linfólisis mediada por células La reacción de injerto contra hospedador indica

367

citotoxicidad mediada por células 367

15 Reacciones de hipersensibilidad

371

Clasicación de Gell y Coombs

Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo I)

371

372

Existen varios componentes comunes de las reacciones tipo I

tipo I

373

El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación

377

Sucesos intracelulares inducen la desgranulación de los leucocitos

377

Diversos agentes farmacológicos median las reacciones

379

Las reacciones tipo I pueden ser generales o localizadas

381

Las reacciones

de fase tardía inducen inamación

localizada

383

Las reacciones tipo I son reguladas por muchos factores

383

ENFOQUE CLÍNICO

GENÉTICA DEL ASMA

384

Se emplean diversos métodos para identicar las reacciones de hipersensibilidad tipo I

386

Las hipersensibilidades tipo I pueden controlarse por medios médicos

386

Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo II)

Las reacciones transfusionales

La enfermedad hemolítica del neonato se debe a reacciones tipo II La anemia hemolítica inducida por fármacos es una reacción tipo II

Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)

son tipo II

388

388

389

391

391

Las reacciones

tipo III

pueden ser localizadas

392

Las reacciones

tipo III también pueden ser generalizadas

392

Hipersensibilidad tipo IV o tardía

(DTH)

393

Existen diversas fases de la reacción de hipersensibilidad tardía Numerosas citocinas participan en la reacción de hipersensibilidad tardía

La reacción de hipersensibilidad

una prueba cutánea La dermatitis por contacto es un tipo de reacción de hipersensibilidad tardía

tardía se identica con

394

395

396

396

16 Tolerancia y autoinmunidad

401

Establecimiento y mantenimiento de la tolerancia

402

La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorreactivas

403

La tolerancia periférica regula las células autorreactivas en circulación

404

Las células T reguladoras son un componente de la tolerancia periférica

406

El secuestro de antígeno es un modo de proteger antígenos propios

407

El fallo de la tolerancia causa autoinmunidad

407

Enfermedades autoinmunitarias especícas de órganos

407

Algunas enfermedades autoinmunitarias

son mediadas

por lesión celular directa

407

Algunas enfermedades autoinmunitarias

son mediadas por

autoanticuerpos estimuladores o bloqueadores

409

Enfermedades autoinmunitarias sistémicas

410

El lupus eritematoso sistémico ataca muchos tejidos

410

La esclerosis múltiple ataca el sistema nervioso central

411

La artritis reumatoide ataca las articulaciones

411

Modelos animales de enfermedades autoinmunitarias

411

Los animales pueden desarrollar autoinmunidad de manera espontánea

412

Puede inducirse autoinmunidad de manera experimental en animales

413

Pruebas de la participación de células T CD4 + ,

MHC y TCR en la autoinmunidad

Las células T CD4 + y el equilibrio entre las células T 1 y T 2 desempeñan una función importante en la autoinmunidad de algunos modelos animales La autoinmunidad puede relacionarse con MHC o

H

H

413

414

con receptores de células T particulares 414

Mecanismos propuestos para la inducción de autoinmunidad

414

La liberación de antígenos secuestrados puede inducir enfermedad autoinmunitaria

415

ENFOQUE CLÍNICO ¿POR QUÉ LAS MUJERES SON MÁS SUSCEPTIBLES

QUE LOS VARONES A LA AUTOINMUNIDAD?

DIFERENCIAS DE GÉNERO

EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

416

El mimetismo molecular puede contribuir

a la enfermedad

autoinmunitaria

416

Se cuenta con pruebas de imitación entre MBP y péptidos víricos

418

La expresión inapropiada de moléculas MHC clase II puede sensibilizar las células T autorreactivas

418

La activación de las células B policlonales puede ocasionar enfermedad autoinmunitaria

419

Tratamiento

de las enfermedades autoinmunitarias

419

El tratamiento

de las enfermedades autoinmunitarias del ser

humano plantean desafíos especiales

420

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20

C O N T E N I D O

La inamación es un blanco del tratamiento de la autoinmunidad Las células T activadas son un posible blanco terapéutico Los antígenos orales pueden inducir tolerancia

420

421

421

PARTE IV

El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad

17 Inmunología de los trasplantes

425

Bases inmunitarias del rechazo de injertos

426

El rechazo de aloinjertos maniesta especicidad y memoria

426

Las células T desempeñan una función clave en el rechazo de los aloinjertos

426

Los perles antigénicos similares propician la aceptación de los aloinjertos

428

Se determinan los antígenos eritrocíticos y los MHC de los donantes y los receptores de injertos

428

El rechazo de injerto mediado por células se produce en dos etapas

431

Manifestaciones clínicas del rechazo de injertos

433

Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo

433

Reacciones de células T median el rechazo agudo

434

El rechazo crónico ocurre meses o años después del trasplante

434

Tratamiento inmunosupresor general

434

Los inhibidores de la mitosis de las células T

ENFOQUE CLÍNICO ¿TIENEN FUTURO CLÍNICO LOS XENOTRASPLANTES?

Los corticosteroides suprimen la inamación Algunos metabolitos micóticos son inmunosupresores La radiación linfoide total elimina los linfocitos

impiden la proliferación

434

435

436

436

436

Tratamiento inmunosupresor especíco

436

Los anticuerpos pueden suprimir las reacciones de rechazo de injerto

437

Bloquear las señales coestimuladoras puede inducir anergia

438

Inmunotolerancia a los aloinjertos

439

Los sitios privilegiados aceptan desigualdades antigénicas

439

La exposición temprana a los aloantígenos tolerancia especíca

puede inducir

439

Trasplante clínico

440

El órgano trasplantado con

más frecuencia

es el riñón

441

Se practican trasplantes de médula ósea para tratar leucemias, anemias e inmunodeciencias

441

El trasplante cardíaco es una operación desaante

442

Los trasplantes de pulmón son cada vez más comunes 442

Los trasplantes de hígado se practican para tratar defectos congénitos y lesiones por agentes víricos o químicos

442

El trasplante de páncreas ofrece una curación de la diabetes mellitus

443

Se emplean injertos cutáneos para tratar a las víctimas de quemaduras

443

El xenotrasplante puede ser la solución ante la escasez de órganos de donante humano

444

18 Inmunorreacción a las enfermedades infecciosas

447

Infecciones víricas

448

Muchos virus son neutralizados por anticuerpos

449

La inmunidad mediada por células es importante para el control y la depuración víricos

450

Los virus pueden evadir los mecanismos de defensa del hospedador

450

La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias de la historia

451

La reacción humoral a la gripe es especíca de cepa

454

La cepa aviar H5N1 representa una amenaza de pandemia

454

Infecciones bacterianas

455

Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir

455

Las bacterias pueden evadir con ecacia los mecanismos de defensa del hospedador

455

Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patogénesis bacteriana

457

La difteria (Corynebacterium diphteriae) puede controlarse mediante

inmunización con toxoide desactivado

458

La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada primordialmente por células T CD4 +

458

Enfermedades parasitarias

460

Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo el mundo El paludismo (especies de Plasmodium) infecta a

460

600 millones de personas en todo el

mundo

460

Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad del sueño

462

La leishmaniosis es un modelo útil para demostrar las diferencias en las reacciones del hospedador

462

Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos (helmintos)

462

Enfermedades micóticas

465

La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas

466

La inmunidad contra patógenos micóticos puede ser adquirida

466

Enfermedades infecciosas emergentes

467

Las enfermedades pueden resurgir por diversas razones

467

ENFOQUE CLÍNICO AMENAZA DE INFECCIÓN POR AGENTES POTENCIALES DE BIOTERRORISMO

468

Otras enfermedades letales han aparecido recientemente

470

El brote de SARS desencadenó una rápida respuesta internacional

470

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C O N T E N I D O

21

19 Vacunas

475

ENFOQUE CLÍNICO VACUNACIÓN: DESAFÍOS EN ESTADOS UNIDOS Y EN PAÍSES EN DESARROLLO

476

Inmunizaciones activa y pasiva

477

La inmunización pasiva consiste en la transferencia de anticuerpos preformados La inmunización activa conere protección prolongada

477

478

Diseño de vacunas para inmunización activa

481

Vacunas con microorganismos vivos atenuados

481

Vacunas de microorganismos desactivados o muertos

484

Vacunas subunitarias

484

Algunos toxoides se emplean como vacunas Se usan cápsulas bacterianas de polisacárido como vacunas Podrían elaborarse vacunas con glucoproteínas víricas Por medio de técnicas recombinantes se obtienen proteínas de agentes patógenos El empleo de péptidos sintéticos como vacunas ha progresado con lentitud

485

485

485

485

485

Vacunas conjugadas

486

Un polisacárido conere protección contra varios hongos Las vacunas subunitarias multivalentes coneren inmunidad celular y humoral

486

486

Vacunas de DNA

488

Vacunas con vectores recombinantes

488

20 SIDA y otras inmunodeciencias

493

Inmunodeciencias primarias

493

Las inmunodeciencias linfoides pueden incluir células T, células B o ambas Las inmunodeciencias del linaje mieloide afectan

495

la

inmunidad innata

500

Los defectos del complemento causan inmunodeciencia o enfermedad por inmunocomplejos Los trastornos de inmunodeciencia se tratan mediante

502

restitución

del elemento defectuoso

502

Los modelos experimentales de inmunodeciencia incluyen animales alterados por medios genéticos

503

SIDA y otras inmunodeciencias adquiridas o secundarias

La epidemia de VIH/SIDA ha cobrado millones de vidas

a nivel mundial

504

505

El VIH-1 se propaga por contacto sexual, sangre infectada

y de madre a hijo

ENFOQUE CLÍNICO PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN INFANTIL

POR VIH MEDIANTE TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO

El retrovirus VIH-1 es el causante del síndrome de inmunodeciencia adquirida

505

507

508

Los estudios in vitro revelaron el ciclo de multiplicación del VIH-1

509

La infección por el VIH-1 propicia infecciones oportunistas

512

Los agentes terapéuticos inhiben la multiplicación de los retrovirus

515

Es posible que una vacuna sea el único medio para detener la epidemia de VIH/SIDA

518

21 Cáncer y sistema inmunitario

525

Cáncer: origen y terminología

525

Transformación maligna de células

526

Oncogenes e inducción de cáncer

527

Los genes relacionados con el cáncer tienen muchas funciones

527

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes 529

La inducción del cáncer es un proceso de múltiples etapas

530

Tumores del sistema inmunitario

530

Antígenos tumorales

531

Algunos antígenos son especícos de tumor 532

ENFOQUE CLÍNICO UNA VACUNA QUE PREVIENE EL CÁNCER

534

Los virus pueden inducir antígenos tumorales

535

Pocos antígenos tumorales son exclusivos de células tumorales

536

Los tumores pueden inducir reacciones inmunitarias potentes

537

Células asesinas naturales y macrófagos son importantes en el reconocimiento de tumores

537

Evasión del sistema inmunitario por los tumores

538

Los anticuerpos antitumorales pueden intensicar el crecimiento de los tumores

538

Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumorales

538

Las células tumorales expresan con frecuencia concentraciones bajas de moléculas MHC clase I

538

Las células tumorales pueden emitir señales coestimuladoras decientes

538

Inmunoterapia del cáncer

539

La manipulación de las señales coestimuladoras puede incrementar la inmunidad

539

El incremento de la actividad de células presentadoras de antígeno puede modular la inmunidad tumoral

540

El tratamiento con citocinas puede acentuar las inmunorreacciones a los tumores

540

Los anticuerpos monoclonales son ecaces para tratar ciertos tumores

542

22 Sistemas experimentales

546

Modelos animales experimentales

Las cepas endogámicas pueden reducir la variación experimental

546

547

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xxii

C O N T E N I D O

Los sistemas de transferencia adoptivos permiten

el examen in vivo de poblaciones de células aisladas

Sistemas de cultivo celular

Los cultivos de células linfoides primarias provienen de sangre u órganos linfoides Las líneas celulares linfoides clonadas son herramientas importantes en inmunología Creación de líneas de células linfoides híbridas

Bioquímica de proteínas

Las técnicas de radiomarcado permiten la identicación sensible de antígenos o anticuerpos Las marcas de biotina facilitan la detección de pequeñas cantidades de proteínas La electroforesis en gel separa las proteínas por tamaño

y carga

La cristalografía de rayos X ofrece información estructural

Tecnología de DNA recombinante

547

547

547

549

550

551

551

551

551

553

555

Las enzimas de restricción escinden el DNA en secuencias precisas

555

Las secuencias de DNA se clonan en vectores Los vectores de clonación son de utilidad para duplicar

556

secuencias de DNA

La clonación del cDNA

denidas

556

y el DNA genómico permite

el

aislamiento de secuencias denidas

556

Las clonas de DNA se seleccionan por hibridación

558

La prueba de Southern blotting identica

el DNA

de una secuencia determinada

559

La prueba de Northern blotting identica

mRNA

559

La reacción en cadena de la polimerasa amplica cantidades pequeñas de DNA

559

Análisis de secuencias reguladoras del DNA

El análisis de huellas de DNA identica los sitios en que

se jan proteínas a éste

560

560

El análisis de retardo en gel identica complejos de DNA y proteína

561

Los ensayos de luciferasa miden la actividad transcripcional

562

Transferencia de genes a células de mamífero

562

Los genes clonados transferidos a células cultivadas

permiten el análisis in vitro de

la función

génica

562

Los genes clonados transferidos a embriones de ratón permiten el análisis in vivo de la función génica

563

En los ratones con desactivación génica, el gen seleccionado se daña

564

La tecnología “knock-in” permite reemplazar un gen endógeno La selección de genes inducibles por el sistema Cre/lox

565

tiene como nalidad la supresión génica

 

565

Microarreglos: método para analizar patrones de expresión génica

567

ENFOQUE CLÍNICO ANÁLISIS DE MICROARREGLOS COMO INSTRUMENTO DIAGNÓSTICO PARA LAS ENFERMEDADES HUMANAs

568

Microscopia bifotónica para visualización in vivo del sistema inmunitario

570

Avances en la tecnología de uorescencia

571

Apéndice

I: Antígenos CD

A-1

Apéndice

II: Citocinas

A-27

Glosario

G-1

Respuestas a las preguntas de estudio

R-1

Índice alfabético

I-1

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Panorama general del sistema inmunitario

E l sistema inmunitario surgió por evolución para proteger a los organismos multicelulares de los agentes patógenos. Es muy adaptable, y defiende al organismo

contra invasores tan diversos como el virus que causa la polio y la planaria que produce la esquistosomiasis. Genera una enorme variedad de células y moléculas capaces de reconocer y eliminar de manera específica invasores extraños. Todas esas células y moléculas actúan en conjunto en una red dinámica. La protección conferida por el sistema inmunitario puede di- vidirse en dos actividades vinculadas: reconocimiento y reacción

(o respuesta). El reconocimiento inmunitario es notable por su capacidad de distinguir entre invasores extraños y componentes propios. El sistema puede reconocer patrones moleculares que caracterizan a grupos de patógenos comunes y atacarlos de ma- nera rápida y decisiva. Incluso es capaz de detectar diferencias químicas sutiles que distinguen a un patógeno de otro. Encima de todo, puede discriminar entre moléculas extrañas y células y proteínas del cuerpo (discriminación entre propio y extraño). Además, está capacitado para reconocer células propias altera- das que pueden desembocar en cáncer. Típicamente, el reco- nocimiento de un agente patógeno por el sistema inmunitario activa una reacción efectora, que suprime o neutraliza al in- vasor. Los múltiples componentes del sistema inmunitario son capaces de convertir el suceso de reconocimiento inicial en una variedad de reacciones (respuestas) efectoras, cada una adapta- da de manera única para anular un tipo específico de patógeno. Determinadas exposiciones inducen una reacción de memoria,

caracterizada por una respuesta inmunitaria (inmunorreacción) más rápida e intensa en caso de ataque ulterior. Se trata de la no- table propiedad de memoria que impide contraer por segunda vez algunas enfermedades, y la memoria inmunitaria es la base de la vacunación, la cual constituye un medio para instruiral

sistema inmunitario

Aunque se hace referencia al sistema inmunitario, debe se- ñalarse que existen dos de ellos, la inmunidad innata y la inmu- nidad adaptativa (o adquirida), que colaboran para proteger al organismo. La inmunidad innata incluye mecanismos molecu- lares y celulares que se montan antes de una infección y cuyo fin es prevenirla o eliminarla. Esta primera línea de defensa altamente eficaz impide la mayoría de las infecciones desde el principio o las anula en las horas que siguen a su contacto con el sistema inmunitario innato. Los elementos de reconocimiento de este sistema distinguen de manera precisa entre lo propio y lo

y prepararlo para ataques posteriores.

1

capítulo 1

Péptido

antigénicoprepararlo para ataques posteriores. 1 capítulo 1 Péptido MHC MHC Receptor de célula T clase I

MHC para ataques posteriores. 1 capítulo 1 Péptido antigénico MHC Receptor de célula T clase I clase

MHC ataques posteriores. 1 capítulo 1 Péptido antigénico MHC Receptor de célula T clase I clase II

Receptor de célula Tposteriores. 1 capítulo 1 Péptido antigénico MHC MHC clase I clase II CD8 CD4 Célula T

clase I

clase II

antigénico MHC MHC Receptor de célula T clase I clase II CD8 CD4 Célula T C

CD8

CD4MHC MHC Receptor de célula T clase I clase II CD8 Célula T C Célula T

Célula T C

Célula T C
Célula T C

Célula infectada

con virus

Célula T H

T C Célula T C Célula infectada con virus Célula T H Célula T H Célula

Célula T H

Célula presentadora

de antígeno

Reconocimiento del complejo antígeno-MHC por el linfocito T.

Perspectiva histórica

Primeros estudios sobre inmunidad humoral y celular

Desafíos teóricos

Infección e inmunidad

innata y adaptativa

Inmunidad

Disfunción

inmunitaria y sus consecuencias

extraño, pero no están especializados para distinguir diferencias pequeñas en las moléculas extrañas. Una segunda forma de in- munidad, conocida como inmunidad adaptativa, se establece en respuesta a las infecciones y se adapta para reconocer, eli- minar y más tarde recordar al patógeno invasor. La inmunidad adaptativa se desarrolla a partir de la innata y comienza pocos días después de la infección inicial. Constituye una segunda lí- nea de defensa amplia que elimina los patógenos que evaden las reacciones innatas o persisten a pesar de éstas. Una importante consecuencia de la reacción inmunitaria adaptativa es la memo- ria. Si el mismo agente patógeno u otro estrechamente relacio- nado infectan al organismo en una segunda ocasión, las células de memoria aportan los medios para que el sistema inmunitario adaptativo monte un ataque rápido y a menudo muy eficaz con- tra el invasor. Este capítulo es una introducción al estudio de la inmuno- logía desde una perspectiva histórica. En él se esbozan sus as- pectos altamente prácticos o aplicados, poniendo de relieve el papel de la vacunación en el desarrollo de la inmunología como un campo científico y como un importante aspecto de la salud pública. Se presenta un panorama general de los agentes pató- genos a los que estamos expuestos, con un repaso amplio de los

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2

P A R T E

I

INTRODUCCIÓN

procesos, células y moléculas que componen los sistemas in- munitarios innato y adaptativo. Por último, se describen las cir- cunstancias en que dichos sistemas no pueden actuar o en que se constituyen en agresores y dirigen sus impresionantes fuerzas contra el propio organismo.

Perspectiva histórica

La disciplina de la inmunología surgió cuando se observó que los individuos recuperados de ciertos trastornos infecciosos quedaban protegidos después contra la enfermedad. El término latino immunis, que significa exento, es el origen de la palabra inmunidad, que se refiere al estado de protección contra anoma- lías infecciosas. Tal vez la primera referencia escrita sobre los fenómenos de la inmunidad se encuentra en Tucídides, el gran historiador de las Guerras del Peloponeso. Al describir una plaga en Atenas, escribió en el año 430 ac que sólo quienes se habían recuperado de ella podían cuidar a los enfermos porque no contraerían el padecimiento una segunda vez. Aunque las primeras sociedades reconocieron el fenómeno de la inmunidad, transcurrieron casi 2 000 años antes que el concepto se convirtiera con éxito en una práctica médica eficaz.

Los estudios pioneros sobre la vacunación abrieron el campo para la inmunología

Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de ma- nera deliberada los llevaron a cabo los chinos y los turcos en el siglo XV. Pretendían prevenir la viruela, una enfermedad que es letal en alrededor de 30% de los casos y que deja a los so- brevivientes desfigurados de por vida (fig. 1-1). Los informes sugieren que las costras secas dejadas por las pústulas de la vi- ruela se inhalaban por las narinas o se insertaban en pequeños cortes de la piel (una técnica que se conoce como variolación). En 1718, lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embaja- dor británico en Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en la población nativa y practicó la técnica en sus hijos. En 1798, el médico inglés Edward Jenner dio un paso gigantesco en el desarrollo deliberado de inmunidad. Intrigado por el hecho de que las niñeras que habían contraído la pústu- la vacuna o pústula mamaria de la vaca (una enfermedad leve) quedaban inmunes a la viruela, que es una afección deformante y con frecuencia letal, Jenner razonó que al introducir el líquido de una pústula vacuna en una persona (es decir, el método de inoculación) podría protegérsele de la viruela. A fin de verificar esta idea, inoculó a un niño de ocho años de edad con líquido de una pústula vacuna y luego lo infectó de manera intencional con viruela. Como lo esperaba, el niño no presentó la enfermedad. La técnica de Jenner de inoculación con pústula vacuna para proteger contra la viruela se difundió con rapidez en toda Eu- ropa. Sin embargo, transcurrieron unos 100 años antes que se aplicara este método a otras enfermedades. Como sucede con tanta frecuencia en la ciencia, la casualidad combinada con la observación perspicaz condujo al siguiente adelanto importante en inmunología, la introducción de la inmunidad al cólera.

inmunología, la introducción de la inmunidad al cólera. FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico

FIGURA 1-1 Niño africano con el exantema típico de la virue- la en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene un índice de mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo quedan con cicatrices desgurantes. [Centers for Disease

Control.]

Louis Pasteur tuvo éxito en el cultivo de la bacteria que al pare- cer causaba el cólera de las gallinas, y confirmó la participación de este microorganismo cuando los pollos inyectados con la bacteria cultivada murieron por el trastorno. Después de regre- sar de unas vacaciones de verano, inyectó algunos pollos con un cultivo viejo. Los animales enfermaron pero, para sorpresa suya, se recuperaron. A continuación, Pasteur desarrolló un cultivo nuevo de la bacteria con la intención de inyectarla en algunos pollos nuevos. No obstante, según cuenta la historia, su abas- tecimiento de pollos era limitado y, por esa razón, utilizó los pollos inyectados con anterioridad. Una vez más, para su sor- presa, los pollos estaban del todo protegidos contra la enferme- dad. Pasteur conjeturó y demostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del agente patógeno y que esta cepa ate- nuada podría administrarse para conferir protección contra el padecimiento. Denominó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa vaca), en honor del trabajo de Jenner con la inoculación de pústula vacuna. Pasteur extendió estos descubrimientos a otras afecciones y demostró que era posible atenuar, o debilitar, un agente pató- geno y suministrar la cepa atenuada como una vacuna. En un experimento ahora clásico realizado en la pequeña aldea de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur vacunó por primera vez a un

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PANORAMA GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

C A P Í T U L O

1

3

INMUNITARIO C A P Í T U L O 1 3 FIGURA 1-2 Grabado en madera

FIGURA 1-2 Grabado en madera de Louis Pasteur que ob- serva a Joseph Meister mientras recibe una vacuna para la

rabia. [Tomada de Harpers Weekly 29:836; cortesía de la National Library of Medicine.]

grupo de ovejas con el bacilo del carbunco (