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ANALGESICOS OPIOIDES

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Fármacos analgésicos opioides

J. Flórez Beledo
Departamento de Fisiología y Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. Santander.

Introducción
El objetivo fundamental de este capítulo no es tanto presentar una descripción farmacológica sistematizada de este grupo de fármacos, que puede encontrarse en otros lugares1,2, como ofrecer los datos más importantes que ayuden a utilizarlos de un modo práctico con rigor y confianza. Es demasiado el miedo que hemos infundido a numerosas promociones de médicos, farmacéuticos y diplomados en enfermería ante la utilización de estos analgésicos, con nefastas consecuencias para la calidad de vida de demasiados pacientes, obligados a sufrir un dolor innecesario. Por consiguiente, urge esforzarse por reparar de alguna manera este dislate pedagógico, de modo que los profesionales y cuidadores sanitarios recuperen la confianza en los opioides y los utilicen de manera eficiente y oportuna.

somniferum. En consecuencia, en el presente capítulo se adopta el término general de fármacos opioides que comprende toda la gama de fármacos, sintéticos en su inmensa mayoría, capaces de aliviar o suprimir el dolor tras interactuar con alguno o algunos de los tipos de receptor opioide.

Los receptores opioides
Se conoce con certeza la existencia de tres tipos de receptores opioides, m, k y d, y es muy posible que de ellos existan varios subtipos, aunque a efectos prácticos bastan estos tres3. (Prescindimos del llamado receptor ORL1 por desconocer todavía su función4). Estos receptores son moléculas endógenas que pertenecen al grupo de receptores celulares de membrana, constituidos por una cadena proteica con siete segmentos transmembrana, asociados a proteínas G. Se encuentran distribuidos a todo lo largo y ancho del sistema nervioso, tanto el central como el periférico y el entérico. Lógicamente, su ubicación marca la acción del fármaco opioide, ya que, si la acción de un fármaco se debe a su

interacción con su receptor y a la cascada de procesos neuronales resultantes de esa interacción, el sitio en el que se encuentre el receptor opioide condicionará la acción del fármaco que con él interactúa. Los receptores opioides reciben lógicamente las señales de sus ligandos naturales, las encefalinas, endorfinas y otros neuropéptidos opioides. En general, las consecuencias neuronales inmediatas de la activación de estos receptores consisten en una reducción de la actividad neuronal: pierde excitabilidad y pierde capacidad para liberar sus neurotransmisores específicos. Ello se debe básicamente a la inhibición de la adenililciclasa, a la apertura de canales de potasio y al cierre de canales de calcio. Queda deprimida, pues, la transmisión nerviosa. En la tabla 1 se exponen algunas de las respuestas opiáceas relacionadas con la activación de los receptores, las cuales lógicamente marcan los efectos terapéuticos y tóxicos de los productos. Importa, por tanto, saber qué receptor opioide es el activado por un fármaco, para deducir así sus principales efectos.

Clasificación
A efectos prácticos, es útil clasificar los fármacos opioides en: agonistas puros, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales y antagonistas puros. En la tabla 2 se exponen los principales fármacos que pertenecen a estos grupos.

Propiedades generales
Definiciones
El término de analgésicos opiáceos u opioides sustituyó al viejo nombre de analgésicos narcóticos porque la analgesia nada tiene que ver en sí con la narcosis, término, por otra parte, bastante impreciso que crea un clima con tonalidad peyorativa que resulta falso y contraproducente. Estos analgésicos constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores endógenos opioides. Convencionalmente se decidió que todo producto que alivie el dolor previa fijación a dicho receptor, sea denominado analgésico opioide. El término opiáceo queda restringido a los fármacos naturales o sintéticos que derivan estrictamente del opio, jugo extraído de la adormidera Papaver

TABLA 1 Acciones de los opioides y receptores implicados
Acción Inhibición del dolor Depresión respiratoria Farmacodependencia Euforia y sedación Disforia y psicotomimesis Miosis Rigidez muscular Dependencia física Tolerancia Motilidad gastrointestinal Motilidad vesical Diuresis Inhibición Estimulación Bradicardia Hipotensión Acciones endocrinológicas Liberación de prolactina Liberación de GH Liberación de ACTH Inhibición de ADH Inhibición de LH Receptores m,d,k m,d, m>k m k m,k m m > k; d? m, k, d m, d? m m k m>d=k d=k>m m d>m m, k k m, d Localización Asta posterior de la médula espinal y centros supraspinales Tronco cerebral: centro respiratorio SNC: sistemas “gratificantes” SNC SNC SNC SNC: núcleos basales SNC y SNA SNE y centros espinales SNA y centros espinales Hipotálamo/hipófisis ¿Riñón? Tronco cerebral SNA y tronco cerebral Hipotálamo/hipófisis

Medicine 1998; 7(105): 4908-4919

SNA: sistema nervioso autónomo; SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso entérico.

4908 © Idepsa 98 ©

FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Agonistas puros
Son los fármacos que fundamentalmente activan receptores m. En consecuencia, y de acuerdo con los datos de la tabla 1, producirán analgesia espinal y supraespinal, euforia, depresión respiratoria, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento y aumento de la presión de vías biliares. La mayoría de todos estos efectos adquieren la característica de reacciones adversas, y sus peculiaridades y formas de resolverlas se expondrán más adelante. Los efectos son dependientes de la dosis; es decir, el grado de analgesia crece casi ilimitadamente con la dosis y podría alcanzar un techo muy alto si no fuera por las limitaciones impuestas por sus efectos adversos (somnolencia y perturbación cognitiva/estupor/coma, depresión respiratoria grave, mioclonías). La analgesia del opioide se debe a una depresión de los mecanismos de transmisión aferente del dolor, propios del asta posterior de la médula espinal, del tronco cerebral y del cerebro límbico, de modo que no sólo perturba la transmisión nerviosa específica de la sensibilidad nociceptiva sino también la tonalidad afectiva del dolor. A su vez, potencia la acción eferente endógena, controlante de la transmisión nociceptiva. Ésta es la razón de que la analgesia opioide sea tan poderosa, si bien es importante conocer que hay dolores, fundamentalmente de carácter neuropático, que son más resistentes a la acción del opiáceo, como más adelante se verá. Todos ellos muestran potencialidad para inducir farmacodependencia, tanto en su expresión física como psíquica, si bien su aparición dependerá notablemente del modo de utilización y de las circunstancias que lo acompañan. A la intensidad de la analgesia conseguida solemos llamar eficacia o techo analgésico; y a la cantidad de producto necesario para conseguirla llamamos potencia, de forma que es más potente quien menos dosis requiera y no quien más grado de analgesia consiga. Los agonistas puros m que tienen un techo analgésico más bajo son frecuentemente llamados opioides menores (tabla 2) y se utilizan en dolores leves o moderados, solos o en asociación con analgésicos no opioides. En contraposición, los denominados mayores sirven para dolores de fuerte intensidad. Algunos más modernos como el tramadol se encuentran en posición intermedia.

TABLA 2 Clasificación funcional de analgésicos opioides
Agonistas puros Para dolor moderado-intenso De semivida corta Morfina Petidina Heroína Fentanilo Hidromorfona Sufentanilo Tramadol Oxicodona Oximorfona De semivida larga Metadona Levorfanol L-a-acetilmetadol Para dolor ligero-moderado Codeína Dihidrocodeína Dextropropoxifeno Tramadol Oxicodona Tilidina Agonistas/antagonistas mixtos Pentazocina Nalbufina Butorfanol Dezocina Agonistas parciales Buprenorfina Antagonistas puros Naloxona Naltrexona

modo de utilización se expondrá más adelante.

Antagonistas puros
Son fármacos con alta afinidad por los tres tipos de receptores opioides, en el orden m>d>k, pero con nula eficacia intrínseca. Por tanto, compiten con los agonistas en su capacidad de unirse a los receptores, los desplazan, y sirven así para suprimir o evitar los efectos de cualquiera de los agonistas (con alguna excepción, como después se verá). Los principales representantes son la naloxona, de semivida muy rápida y sólo administrable por vía parenteral, y la naltrexona de semivida más lenta y absorbible por vía oral.

Características diferenciales
En la tabla 3 se resumen los datos farmacocinéticos diferenciales de mayor interés práctico para la correcta dosificación de los opioides. A efectos clínicos conviene distinguir los que se emplean para tratar el dolor de intensidad débil a moderada, de aquellos que sirven para el dolor moderado e intenso.

Agonistas/antagonistas mixtos
Se caracterizan por activar preferentemente el receptor opioide k, y por comportarse como agonistas débiles o incluso como antagonistas de receptores m. Su representante más conocido es la pentazocina. De acuerdo con estas acciones, producen analgesia (tabla 1), pero de calidad diferente: su techo antiálgico es inferior al de los agonistas puros m, no se acompaña de sensación euforizante que, por el contrario, puede ser disfórica. El aumento de dosis fácilmente provoca efectos psicotomiméticos. Aventajan a los agonistas puros m en que inducen menor grado de depresión respiratoria cuando se administran dosis acumulativas, no producen estreñimiento ni aumentan la presión en vías biliares, y tienen menor potencialidad para producir farmacodependencia. Pero la disforia y la psicotomimesis limitan su utilización, como se verá en su momento.

Agonistas opioides utilizados en el dolor débil o moderado
En España disponemos de los siguientes: codeína, dihidrocodeína, dextropropoxifeno, tilidina y tramadol. Se dispone de ellos en diversas formulaciones: a) como preparados de formulación única y simple; b) como preparados de liberación controlada en el caso de la codeína y dihidrocodeína; c) en combinación fija con analgésicos antipiréticos (AAP) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Todos ellos en su formulación ordinaria se caracterizan por tener una semivida que oscila entre las 2 y 4 horas, por lo que en caso de tratarse de un dolor persistente han de ser administrados cada 4 o, como mucho, cada 6 horas si se quiere conseguir un control permanente del dolor. Cuando se administran en forma combinada con AAP/AINE, es conveniente que estos últimos tengan una semivida de duración similar, como suele ser el caso del ácido acetilsalicílico o del paracetamol. En las formulaciones de liberación controlada, la duración del efecto antiálgico se prolonga hasta 12 horas. 4909

Agonistas parciales
Su principal representante es la buprenorfina. Su eficacia intrínseca al interactuar con los receptores m es inferior a la de los agonistas puros, por lo que será también menor su eficacia o techo antiálgico. Su

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FÁRMACOS DE APLICACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO (III)
TABLA 3 Principales características y dosificación de los analgésicos opioides
Dosis (mg)a im Buprenorfina Butorfanol Codeína Fentanyl Hidromorfona Metadona Morfina Nalbufina Pentazocina Petidina Propoxifeno Tramadol
a:

Agonistas opioides utilizados en el dolor moderado o intenso
Morfina
La morfina es el alcaloide natural más abundante que se obtiene del opio. Es el prototipo de los analgésicos opioides, ya que, a su buena eficacia analgésica, une su buena hidrosolubilidad que le permite ser utilizada en solución por todas las vías de administración posibles, y una suficiente biodisponibilidad (20%-30%) como para poder ser administrada por vía oral. El único inconveniente –aparte, claro está, de las reacciones adversas– es la corta duración de acción que, por vía oral, es de unas 4 horas y por vía parenteral aún menos, lo que obliga a administrarla varias veces al día en dolores duraderos. Este inconveniente se supera con la formulación oral de liberación diferida y de liberación controlada para la vía oral, y con las infusiones continuas para las vías intravenosa y subcutánea. Por todas estas razones, la morfina es el opioide más utilizado para tratar el dolor intenso, tanto agudo como crónico; pero conviene tener muy en cuenta dos consideraciones: a) aunque los opioides sean los analgésicos de mayor eficacia, hay dolores que se resisten a ellos y responden mejor a otros tipos de analgésicos; b) hay enfermos que, necesitando opiáceos de manera permanente, no toleran bien la morfina y responden, en cambio, a otro opioide como puede ser la metadona. Estos datos han de ser recordados por el médico que atiende a un paciente con dolor crónico, especialmente de carácter oncológico, para que esté alerta y sepa cambiar de producto sin menoscabo de la eficacia terapéutica y sin que se tenga que recurrir a otras medidas antiálgicas más agresivas. Cuando la función renal es normal, la semivida plasmática es de 2-3 horas (tabla 3). En solución oral (elixires) o en comprimidos de liberación convencional, la concentración máxima en plasma se alcanza en menos de 1 hora y decae a lo largo de 2-3 horas más, hasta bajar a niveles subterapéuticos. Con los comprimidos de liberación retardada o las cápsulas de liberación controlada, el nivel máximo se alcanza en unas 3 a 6 horas, y los niveles terapéuticos se mantienen a lo largo de 8-12 horas. La morfina se elimina preferentemente por vía metabólica, principalmente por glucu-

Opoide

po 0,8 200 7,5 20c 30/60f 300 100 120

Relación de potencia im/po

Semivida eliminación (h) 2-3 2,5-3,5b 2-3 1-2d 2-3 15-20 2-3,5 5 2-3 2-3 3-4

Duración acción (h) 6-9 4-6b 2-4 1-3 3-4 4-8 3-6 3-6 3-4 2-4 2-4 4-6

0,4 1b 130 0,1c 1,5 10c 10 10 35 75 100

1:1,5 1:5 1:2 1:3 a 1:6f 1:3 1:4 1:1,2

dosis equivalente a 10 mg de morfina, im; b:por vía transnasal, la potencia relativa, la semivida de eliminación y la duración de acción son equivalentes a las de la morfina parenteral; c:de forma empírica; fentanyl transdérmico 100 mg/h = morfina sc 2-4 mg/h; d:para dosis única, en infusión continua o tras dosis repetidas hay acumulación en depósitos lipídicos y la excreción terminal se prolonga; e:obtenida en estudios de dosis única, en estado de equilibrio, la potencia en relación con la morfina es probablemente de 1-3:10 (véase el texto); f: obtenida en estudios de dosis única; im: intramuscular. Según Cherny NI16

Codeína
Derivado metílico de la morfina, en la cual se convierte parcialmente dentro del organismo, es probablemente el opiáceo más utilizado dentro de este grupo. A la acción analgésica moderada se unen su acción antitusígena y su capacidad para producir estreñimiento (común, por otra parte, a los demás agonistas m). Con frecuencia la codeína se prescribe en medicamentos que asocian un AAP/AINE como fórmula analgésica, junto con otros fármacos (anticolinérgico, antihistamínico, vasoconstrictor de mucosas) en fórmulas antigripales y anticatarrales. Sin embargo, es frecuente que la dosis de codeína elegida como analgésica sea baja; la mínima recomendable es de 30 mg por vía oral cada 4 horas, que podría ser incrementada incluso hasta 100 o 200 mg, si bien en estos casos es preferible prescribir un opiáceo mayor. Puede producir sensación de mareo e inestabilidad (que aumenta si se asocia a otros fármacos con acciones centrales como son los antihistamínicos clásicos), náuseas y estreñimiento de intensidad relacionada con la dosis.

unas 4 horas. Su principal metabolito es el norpropoxifeno que posee una semivida de eliminación más larga y es más tóxico que el producto original: toxicidad cardíaca, temblor, convulsiones. La dosis recomendada es de 50-100 mg cada 4-6 horas. En caso de insuficiencia renal puede haber acumulación del metabolito tóxico; si hay sobredosificación, la toxicidad general es mayor que con otro opiáceo, ya que a las reacciones de naturaleza opiácea se suman las del metabolito.

Tramadol
Tiene una eficacia antiálgica intermedia entre la de la codeína y la de la morfina. Además de activar receptores opioides m con moderada afinidad, inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, acción esta última que no es opioide pero que puede contribuir a la analgesia5. De hecho, la naloxona no antagoniza toda la analgesia del tramadol, lo que quiere decir que en ella hay un componente no opioide. En conjunto, provoca menos depresión respiratoria y menos estreñimiento que los demás opioides debido a que el efecto analgésico se debe a la acción simultánea y complementaria de sus dos enantiómeros, mientras que éstos presentan acciones respiratorias y digestivas que se contraponen entre sí. El tramadol se puede emplear por múltiples vías: oral, parenteral, rectal y espinal. En el dolor moderado se emplea la vía oral o la rectal a la dosis de 50-150 mg cada 4-6 horas. Puede producir náuseas, sudación, mareo, aturdimiento y sedación.

Dihidrocodeína
Se emplea en forma de liberación retardada; sus efectos son similares a los de la codeína.

Dextropropoxifeno
Es un derivado de la metadona. Posee acción analgésica muy moderada que dura 4910

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES ronidación en posición 3 ó 6. El principal metabolito en términos cuantitativos es la morfina-3-glucurónido (M3G), que carece de actividad analgésica pero puede ser responsable de algunos de los efectos desagradables de la morfina; en cambio, la morfina-6-glucurónido (M6G) interactúa con receptores opioides por lo que ejerce actividad analgésica y otras acciones opioides 6, y su excreción renal depende del aclaramiento de creatinina, de ahí que en caso de insuficiencia renal sus niveles aumentan y pueden contribuir a prolongar los efectos de la morfina, incluidos los tóxicos. Al iniciar un tratamiento con morfina oral es preferible utilizar un preparado de liberación rápida y ajustar con él la dosis diaria a emplear, teniendo presente que, si el dolor es crónico, el ritmo de administración debe ser cada 4 horas. Una vez establecida la dosis diaria se puede pasar a los preparados de acción sostenida; la dosis total de éstos será la misma, pero se aumentará cada dosis en proporción al aumento del intervalo, que es de 8-12 horas para las grageas de liberación retardada y de 12 horas para las cápsulas de liberación controlada. Si la dosis era de 20 mg cada 4 horas, pasará a ser de 40 cada 8 horas o de 60 mg cada 12 horas. En situaciones de dolor agudo (traumatismos, postoperatorio, quemaduras, infarto, etc.) es evidente que hay que recurrir a una vía parenteral, con la que se consiguen niveles máximos en 20-40 minutos. La norma convencional es la dosis de morfina de 10 mg por vía intramuscular (im), pero si el dolor es muy intenso probablemente la dosis debe ser mayor. La vía subcutánea (sc) es tan útil como la im, y si hay que repetir inyecciones se prefiere la vía sc que actualmente se emplea en forma de infusión incluso en régimen ambulatorio, a una velocidad de 5 ml/hora. La vía intravenosa (iv) favorece la instauración rápida de analgesia; es conveniente entonces reducir la dosis inicial al 75% de la convencional hasta ver la tolerabilidad y respuesta del paciente, así como infundirla muy lentamente a razón de 1 mg/min, para lo que puede ser conveniente diluir previamente la dosis total a inyectar en 5 ó 10 ml de suero salino o glucosado. La vía espinal (intratecal, epidural) es reservada para situaciones especiales: consigue altas concentraciones en las estructuras medulares y paramedulares, con rapidez y con larga duración (hasta 24 horas), siendo las dosis muy inferiores: 1 a 5 mg. En situaciones de dosis única para dolor oncológico se calculó que la relación entre la dosis de morfina im y la oral era de 1:6; sin embargo, en régimen de administración continuada la relación es de 1:3 o de 1:2. Por tanto, en la práctica cuando haya de convertirse la dosis de morfina oral en sc o im habrá que dividir la dosis oral por dos o por tres. rior a la de la morfina, por lo que la dosis habitual por vía parenteral debe ser 75 a 100 mg, aunque con frecuencia se administra en dosis de 50-75 mg con lo que los enfermos quedan infradosificados; además, no se suele tener en cuenta que la duración del efecto analgésico es de 2-3 horas, también inferior a la de la morfina. Por vía oral la biodisponibilidad es del 40%-60% (no hay preparados orales en España) y la relación de dosis im a la oral es de 1:4. La petidina es N-desmetilada convirtiéndose en el metabolito norpetidina, que posee una potencia convulsivante dos veces mayor que la petidina y una semivida de eliminación que depende fundamentalmente del aclaramiento renal. Por este motivo, dosis repetidas y, sobre todo, su administración a pacientes con función renal disminuida (incluidos lactantes y, sobre todo, ancianos) pueden provocar la acumulación de la norpetidina y ocasionar excitación generalizada del sistema nervioso central (SNC) con nerviosismo, desasosiego, agitación, temblores, mioclonías e incluso convulsiones. El antagonista naloxona no contrarresta estas acciones de la norpetidina porque no se deben a activación del receptor opioide; más aún, al contrarrestar las acciones depresoras de la petidina, puede exacerbarse la neurotoxicidad de la norpetidina. Es desaconsejable, por tanto, utilizar la petidina en poblaciones con riesgo de desarrollar acumulación, o en pacientes con ciertos problemas neurológicos, tanto más cuanto que existen actualmente numerosas alternativas mejor toleradas.

Metadona
Es un opioide sintético que puede sustituir perfectamente a la morfina en situaciones ordinarias cuando ésta es mal tolerada por el paciente 7, y que se emplea ampliamente en el tratamiento de mantenimiento a heroinómanos. En estudios de dosis única la metadona viene a tener una potencia similar a la de la morfina; pero en la práctica, cuando hay que administrar dosis repetidas, la metadona es varias veces más potente, lo que obliga a ajustar convenientemente la dosis. En estudios de dosis única la semivida de eliminación es de 15 a 20 horas, pero en administración continuada la semivida varía mucho de un individuo a otro, entre 13 y 100 horas. Esto hace más difícil el ajuste y, sobre todo, obliga a individualizar la dosis. Una vez que se inicia el tratamiento con metadona o que se aumenta la dosis, su concentración aumenta lentamente, por lo que pueden aparecer los efectos adversos con retraso y, si se administran nuevas dosis a intervalos fijos y cortos, puede provocar alta acumulación. Por eso se recomienda que, al iniciar un tratamiento con metadona, sea la evolución del propio dolor del paciente la que marque la dosis y ritmo de administración. A pesar de su larga semivida, muchos pacientes necesitan recibir la metadona a intervalos de 4-8 horas para conseguir buenos efectos analgésicos. La biodisponibilidad por vía oral es alta, del 85%, y la relación de potencia entre la vía im y la oral es de 1:2. La vía sc no es recomendable porque produce irritación local.

Fentanilo
Hasta hace muy poco el empleo de este potente opioide estaba restringido a las unidades de anestesia o de cuidados intensivos. Sin embargo, el desarrollo de la formulación de parche transdérmico lo ha llevado a la calle para el tratamiento del dolor crónico, fundamentalmente oncológico, por lo que el médico de asistencia primaria debe familiarizarse con sus características. Es muy liposoluble y por ello penetra en y sale del SNC con gran rapidez, lo que determina inicialmente el rápido comienzo y la corta duración de su acción analgésica cuando se administra por vía iv. En dosis única la semivida de eliminación es corta, pero en administración repetida se 4911

Petidina
Es otro opioide sintético que se utiliza extensamente en situaciones de dolor agudo, pero sus propiedades limitan su uso cuando hay que emplearlo de forma repetida. Su potencia es unas diez veces infe-

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FÁRMACOS DE APLICACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO (III) acumula en los depósitos ricos en lípidos (músculo, tejido adiposo) y la semivida se prolonga; de ahí que en situaciones de equilibrio estable la semivida suba hasta 7 a 12 horas. Por vía espinal el fentanilo inunda con rapidez las estructuras nerviosas pero también sale de ellas con rapidez; por eso la analgesia es más corta que con morfina. Del parche transdérmico el fentanilo es liberado a velocidad constante y lenta; empieza a subir el nivel plasmático hacia las 12-24 horas tras su aplicación, permanece estable durante un cierto tiempo y desciende después lentamente. Por supuesto, existe un alto grado de variabilidad interindividual en la biodisponibilidad por esta vía, por lo que resulta imprescindible el ajuste a cada paciente. Fácilmente se comprende que ésta no es una vía habitual y que sirve para el tratamiento de un dolor crónico en el que la vía oral o rectal resulten inadecuadas o poco aceptables para el paciente, o haya intolerancia a la morfina. po antagonistas del receptor m, su administración a pacientes que estuvieran tomando crónicamente un agonista m y que lógicamente hubieran desarrollado dependencia física, podría desencadenarles un síndrome de abstinencia. Es decir, es peligroso sustituir con pentazocina el tratamiento crónico con morfina o metadona. La pentazocina tiene una semivida de 23 horas, y su potencia relativa por vía im y oral es de 1:3. La dosis im no debe superar los 30 mg y la oral unos 100 mg, para evitar los efectos psicotomiméticos. Puede producir taquicardia e hipertensión por lo que está contraindicada en pacientes cardiovasculares. El butorfanol tiene una semivida de unas 3 horas y su dosis equianalgésica con la morfina por vía im es de 2 mg. La biodisponibilidad y el comienzo de su acción por vía nasal son similares a los de la vía im, por lo que puede ser una buena alternativa. Tiene las limitaciones inherentes a este grupo de fármacos. La nalbufina es equipotente con la morfina pero su semivida de eliminación es mayor, unas 5 horas. Su actividad psicotomimética es inferior a la de la pentazocina y el butorfanol, pero por su menor biodisponibilidad oral su uso queda restringido a la vía parenteral. Suele usarse la combinación de un surfactante (por ejemplo, el docusato sódico) y un estimulante (sen, bisacodil, fenolftaleína), a dosis variables según la respuesta. A veces puede ser necesario añadir un osmótico (polietilenglicol, lac-titiol, lactulosa). Intermitentemente pue-de ser necesario recurrir a lavados de colon con soluciones rectales apropia-das. En situaciones rebeldes al tratamiento con laxantes puede probarse la naloxona por vía oral: al tener muy baja biodisponibilidad (menos del 3%) es improbable que se absorba y alcance niveles capaces de antagonizar la analgesia de los agonistas. La dosis inicial puede ser de 0,81,2 mg, 1 ó 2 veces al día; se puede ir subiendo lentamente hasta que se obtiene el efecto deseado o aparecen retortijones, diarrea u otros efectos adversos. No deberá administrarse si existe obstrucción intestinal.

Náuseas y vómitos
La incidencia de este efecto suele ser del 10%-40%, especialmente en las primeras tomas, ya que se desarrolla tolerancia con relativa facilidad. Se debe a un componente mixto: el aumento de tono en el antro gástrico por gastroparesia, la estimulación de la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema (situada en el suelo del IV ventrículo), y la sensibilización del sistema vestibular. De acuerdo con la sensibilidad y la historia del paciente se utilizarán, o no, antieméticos de modo profiláctico, eligiendo el que mejor controle la sensación nauseosa. Si predomina la gastroparesia con sensación de plenitud y vómitos postprandiales, se utilizarán procinéticos: la cisaprida es un procinético más potente y activo que la metoclopramida, pero ésta tiene la ventaja de ser, además, antiemética. Si predomina el componente laberíntico, será conveniente un antivertiginoso de tipo antihistamínico que no tenga propiedades anticolinérgicas para evitar la inhibición gastrointestinal (cinarizina, flunarizina). Si no hay gastroparesia ni disfunción vestibular, se utilizarán antieméticos: metoclopramida, domperidona, haloperidol, antagonistas 5-HT3 (ondansetrón, etc.). (Véase el trabajo titulado “Terapéutica farmacológica del vómito y del vértigo”, Medicine 1998; 103: 4823-4834 de esta misma serie).

Agonistas parciales
La buprenorfina es el opioide que mejor se ajusta a las características de este grupo. Debido a la escasa biodisponibilidad de la vía oral (16%) es preferible la vía sublingual, además de la parenteral. La relación entre dosis parenteral y sublingual es de 2:1. La dosis equianalgésica con la de la morfina es de 0,4 mg. Su semivida es larga, de 30 a 45 horas, y no se ve influenciada por la insuficiencia renal. Se fija con gran afinidad a los receptores opioides, lo que hace más costoso su desplazamiento cuando se administra el antagonista naloxona; esto deberá ser considerado en caso de intoxicación.

Reacciones adversas más frecuentes y su tratamiento
Estreñimiento
Es la reacción adversa que con mayor frecuencia aparece en los tratamientos prolongados, hasta el punto de que debe ser considerada y prevenida de forma sistemática. Para ello es preciso utilizar de manera habitual y reglada la medicación laxante de actividad, y con frecuencia variables según la intensidad del estreñimiento y la reaccionabilidad del paciente. El estreñimiento adquiere proporciones mayores en personas encamadas, que realizan poco ejercicio, en ancianos y en pacientes con patología intrínseca gastrointestinal. Hay un componente de gastroparesia con aumento del tono pilórico, reducción del peristaltismo, hipertonía intestinal y facilitación de la reabsorción de agua. Todo ello contribuye a enlentecer notablemente el avance del contenido intestinal.

Agonistas/antagonistas mixtos
Sus propiedades generales han sido ya expuestas anteriormente. La actividad psicotomimética con dosis altas y el límite o techo de su eficacia antiálgica son serias limitaciones para el empleo continuado de este grupo de fármacos. Su uso queda restringido a dolores más bien moderados y de carácter agudo, o bien cuando los agonistas puros son mal tolerados por exceso de sedación o porque inducen prurito, excesivo estreñimiento o espasmo biliar. Téngase en cuenta, además, que al ser al mismo tiem4912

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Sedación, deterioro cognitivo, delirio
La sedación es frecuente tanto al iniciar la aplicación de un opioide como al escalar la dosis, pero se desarrolla tolerancia con rapidez. Los opioides no afectan a la capacidad cognitiva propiamente dicha8, pero la acción sedante puede ser lo suficientemente molesta o perturbadora de la actividad del paciente como para limitar la dosis y, consiguientemente, la eficacia analgésica. Hay personas en las que se crea tolerancia con relativa rapidez y, pasadas las primeras dosis, se recuperan; otras, en cambio, muestran una gran susceptibilidad y persiste la sedación. Es importante en estos casos descartar que haya otros componentes que contribuyen a mantener la acción depresora, como pueden ser la prescripción de otros fármacos que potencian la acción sedante, o la presencia de patología coexistente (demencia, encefalopatía metabólica, metástasis cerebrales). Por otra parte, la presencia de dolor marca la necesidad de mantener el fármaco opioide a la dosis necesaria para controlarlo; en ese sentido, habrá que jugar con la posibilidad de reducir algo la dosis de opioide, o cambiar a otro analgésico o a otra vía de administración que reduzca la llegada al cerebro (vía espinal), o adicionar fármacos estimulantes del tipo del metilfenidato (5-10 mg 2 veces al día), pemolina (18-36 mg 2 veces al día), dextroanfetamina (5-10 mg 2 veces al día). Ocasionalmente el opioide puede producir reacciones delirantes. Guarda generalmente relación con la dosis pero algunos pacientes pueden mostrar intolerancia a la morfina y presenta alucinaciones u otros síntomas con dosis pequeñas. Ciertamente son reacciones más propias de los agonistas/antagonistas mixtos o de la petidina por su conversión en norpetidina, pero pueden ocurrir con cualquier opioide, incluso con el fentanilo transdérmico9. Comprobado que no existe otra causa, se controlarán con haloperidol, empezando con 0,5 mg tres veces al día. Si así no se controla o el resultado en su conjunto no es conveniente, habrá que recurrir a otras medidas antiálgicas que sustituyan a los opiáceos.

el temor excesivo a su aparición en postoperatorios. No debe ocurrir si la dosis del fármaco es convenientemente adaptada a las necesidades, y ciertamente no aparece en los tratamientos ordinarios por vía oral; el riesgo es mayor con la vía intravenosa, y ésta es una de las razones por las que los bolos se administren con gran lentitud. Por vía espinal disminuye el riesgo porque es menor la probabilidad de que el opioide llegue a los centros bulboprotuberanciales, que es donde ejerce su acción agonista m 10, pero puede hacerlo poco a poco y entonces aparecerá la depresión respiratoria con carácter diferido. La depresión respiratoria es algo real que aparece cuando hay sobredosificación o cuando el paciente tiene problemas respiratorios (enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], etc.). La depresión respiratoria con trascendencia clínica suele ir acompañada de otros signos de depresión del SNC (somnolencia, estupor mental, bradipnea). El distrés respiratorio con disnea, taquipnea y ansiedad nunca se da con el opiáceo, por lo que han de investigarse otras causas (embolia pulmonar, neumonía). El antídoto específico de la depresión respiratoria es la naloxona pero, por el riesgo de que reaparezca el dolor, será mejor reservarla a situaciones en las que se aprecie que el paciente va empeorando; si el paciente responde bien a los estímulos y se ha pasado el momento en que se piensa que se ha alcanzado la concentración plasmática máxima, bastará con suspender temporalmente el opioide y mantener la vigilancia. La naloxona ha de darse en dosis bajas (0,4 mg en 10 ml de suero salino), y dada su corta semivida, hay que tener en cuenta la posibilidad de recaída de la depresión, sobre todo si se han dado dosis muy altas de opioide, o de lenta liberación, o fentanilo transdérmico, o metadona. En el caso de la buprenorfina puede ser necesario recurrir a otras medidas analépticas, por su relativa resistencia a la naloxona.

benzodiazepina a dosis bajas (mejor el clonazepam) o el ácido valproico.

Retención urinaria
Es infrecuente pero a veces se observa, sobre todo en varones mayores, o tras administración espinal. Se debe generalmente al aumento del tono del esfínter vesical, provocado por la acción del opioide a nivel espinal y local. Se desarrolla tolerancia con facilidad pero puede ser necesario el sondaje.

Prurito y disestesias
No es infrecuente que los opiáceos produzcan prurito y disestesias, sobre todo cuando se administran por vía intratecal y epidural. A su aparición puede contribuir la capacidad para liberar histamina en tejidos periféricos y particularmente en la piel, con la consiguiente activación de las terminaciones sensitivas. Pero también puede deberse al resultado del desequilibrio creado en las astas posteriores sobre la conducción de aferencias sensoriales de diverso tipo. Parte del prurito puede ceder con naloxona, o antihistamínicos, o con dosis pequeñas del anestésico propofol, sin que se afecte la analgesia espinal.

Dependencia física y adicción
Son otros de los problemas cuyo temor más ha contribuido a infrautilizar los opioides. La dependencia física es un problema estrictamente farmacológico que consiste en que aparece un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe la dosificación del opioide administrado crónicamente, o se reduce bruscamente la dosis, o se administra un antagonista. Pero dependencia física no significa adicción. Ésta implica la aparición de un cuadro psicológico y conductual, de carácter eminentemente compulsivo, en donde el sujeto se esfuerza por conseguir nuevas dosis que le permitan seguir sintiendo sus efectos subjetivos. La dependencia física aparecerá con probabilidad a lo largo de un tratamiento crónico (con fines médicos), pero no tiene que constituir un problema clínico si: a) se advierte al paciente que no suspenda ni reduzca la dosis de opioide con brusquedad; b) se va rebajando la dosis lentamente cuando se decide suspender el tratamiento, y c) se evitan los antagonistas 4913

Mioclonías
Su aparición guarda relación con la dosis de opioide, especialmente con la petidina en la que puede sumarse la acción de su metabolito norpetidina. Si resultan muy molestas y no se puede bajar la dosis, o bien se recurre a otro opioide o se incorpora una

Depresión respiratoria
Esta reacción adversa ha supuesto una rémora en el tratamiento eficaz del dolor por

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FÁRMACOS DE APLICACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO (III) puros y los agonistas/antagonistas mixtos. En cambio, la adicción real no se suele desarrollar en el curso de un tratamiento con fines médicos; varias estadísticas coinciden en ofrecer tasas muy bajas de aparición de adicción, y aún menos en pacientes oncológicos. El problema ha vuelto a ser analizado con motivo de la campaña de utilización de opioides en dolores crónicos no oncológicos (véase más adelante). mantiene llorando durante horas, o bien se recurre a AAP/AINE en situaciones en las que el dolor es intenso y no responde a estos grupos de fármacos. Por todos estos motivos, en muchos tipos de dolor agudo es el clínico el que tiene que acostumbrarse a adelantarse y a prescribir el opioide a ritmo de reloj, con no menos interés y celo que el que pone para pautar insulina a un diabético sin esperar a que le suba la glucemia. Por eso, deberá prever cuánto puede durar el dolor, con qué velocidad piensa que irá remitiendo espontáneamente, etc. Pero existen otros tipos de dolor cuyo recurso al opioide suscita más dudas y suspicacias. 1. El dolor agudo recurrente. No parece discutirse en casos de crisis dolorosas de las pancreatitis, hemofilia o anemia por células falcíparas; más discutible es el caso de las cefaleas paroxísticas graves y refractarias, o de las dismenorreas muy intensas (en este último caso lo que procede es evitarlas con preparados hormonales). 2. El dolor crónico no maligno. Existe un amplio debate sobre este punto, junto con una tendencia a utilizar opioides con mayor frecuencia. El recurso al opioide no debe descartarse como principio, pero exige lógicamente una conveniente valoración14. En primer lugar, debe comprobarse que el dolor se debe a una causa orgánica real y no cede a otras medidas antiálgicas correctamente aplicadas; en segundo lugar, el dolor que el paciente refiere debe guardar relación con la causa y no parecer exagerado (aunque en este punto hay que ser extremadamente cuidadoso y ayudarse de expertos, si es necesario, porque el único dolor que a uno no le duele es el ajeno); en tercer lugar, hay que asegurarse de que el paciente tiene madurez psicológica y no muestra conducta o tendencia al abuso de drogas. La experiencia indica que cuando se eligen bien los pacientes y hay una buen entendimiento entre médico y paciente, la probabilidad de que surja el abuso de opioides es mínima. 3. El dolor neuropático. Recuérdese que este dolor es el producido por una lesión o enfermedad que afecta a estructuras nerviosas, tanto periféricas como centrales (traumatismos, secciones, infecciones, desgarros, amputaciones, infiltraciones neoplásicas, etc.). Como consecuencia de la lesión primaria, frecuentemente se genera en algún lugar de las vías nociceptivas dentro del sistema nervioso (generalmente, en el asta posterior de la médula) un foco irritativo en el que la información nociceptiva se magnifica. Ello induce fenómenos de hiperalgesia y ampliación de los campos receptivos periféricos en los que se suscita dolor, al tiempo que éste adquiere una tonalidad particularmente desagradable (dolor lancinante, dolor punzante, etc.). Suele afirmarse que el dolor neuropático resiste la acción analgésica del opiáceo. Es una afirmación arriesgada porque no se debe generalizar. Algunos de estos dolores ceden a los opiáceos a dosis altas; otros no ceden ni aun a dosis altas, y otros no lo hacen porque el enfermo no tolera las dosis altas. Habrá, pues, que probar en cada situación cuando han fallado los recursos más habituales para este tipo de dolor. Lo que sí es cierto es que la respuesta es menos predecible y menos dramática que en el dolor por exceso de nocicepción, y que probablemente requerirá el apoyo de medicación coadyuvante y de otras medidas, incluido en ocasiones el bloqueo simpático.

Normas generales de utilización
Si el clínico desea dominar la utilización clínica de los opioides tendrá que familiarizarse no sólo con las acciones terapéuticas y adversas ya descritas, sino también con las características que rigen la selección de un opioide en concreto, las vías de administración y la dosificación. Lo primero que tendrá que considerar es incorporar al opioide en sus pautas de tratamiento del dolor, superando miedos y falsos esquemas incorporados a veces durante sus años de formación preclínica y clínica11,12. Naturalmente, habrá de conocer las otras formas de terapia antiálgica, incluidas las que suponen apoyo psicológico, rehabilitación, etc.

¿Qué opioide se debe utilizar?
Dolor agudo
En el dolor agudo originado por un percance fortuito debe usarse un opioide de acción rápida. El opioide elegido y la vía de administración dependerán de la naturaleza e intensidad del dolor. Para dolores intensos, el más común y con el que más experiencia se tiene es el sulfato de morfina, que permite ser repetido al ritmo marcado por su semivida, y que puede después mantenerse la prescripción por vía oral en alguna de sus diversas formulaciones. La petidina parenteral es también muy usada en España (donde no hay formulación oral), pero con frecuencia se dan dosis subterapéuticas y no se tiene en cuenta que la duración del efecto es más corta que en el caso de la morfina, y que en ancianos o pacientes con insuficiencia renal origina con frecuencia reacciones desagradables. Para dolores menos intensos, se recurrirá al tramadol, buprenorfina sublingual, pentazocina, codeína, dihidrocodeína. El dolor postoperatorio tiene dos particularidades: su intensidad es muy variable y normalmente disminuye progresiva-

¿Qué dolores hay que tratar con opioides?
Nadie discute la indicación de los opioides en el tratamiento del dolor oncológico, en el cual la utilización sigue una pauta de escalada de analgésicos de menos a más activos, en asociación con fármacos coadyuvantes13. Tampoco se discute su eficacia en el dolor agudo, de duración relativamente corta, provocado por una intervención quirúrgica, quemaduras, traumatismos, etc. Pero aunque no se discuta en todas estas ocasiones, sorprende la enorme frecuencia con que los opioides son infrautilizados en la práctica diaria: dosis bajas, ritmo inadecuado, esperar a que el paciente lo pida cuando se sabe perfectamente que tiene que sentir dolor; de hecho, es frecuente que el paciente no se atreva a pedir el analgésico, o espera a tener mucho dolor, o transcurre excesivo tiempo desde que el paciente lo pide y la enfermera se lo administra. El caso de los niños es aún peor porque con frecuencia no aciertan a pedir analgesia, o se les 4914

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES mente en dos o tres días. La intensidad depende de muchos factores, entre los que destaca el tipo de intervención quirúrgica y la personal sensibilidad del paciente. Es pauta ordinaria, desgraciadamente, que el dolor postoperatorio sea literalmente maltratado, porque se recurre a analgésicos no opioides que no llegan a suprimir bien el dolor, o porque se espera a cuando el dolor es ya intolerable a pesar de que era previsible, o porque las dosis que se utilizan son temiblemente insuficientes. Si el dolor postoperatorio es moderado y el paciente no puede tragar, se utiliza un opioide de acción rápida por vía parenteral cuya dosis se ajusta con facilidad, generalmente la morfina. Para la petidina sirven las consideraciones antes expuestas. Si el paciente puede tragar y el dolor no es intenso, suele bastar la vía oral con preparados de acción rápida (morfina, tramadol) o la buprenorfina sublingual. Si el dolor es intenso hay que recurrir a la vía parenteral y, en ocasiones, a la vía espinal por razones que se indicarán más adelante. La vía parenteral puede ser intermitente o continua; la tendencia actual es utilizar la continua siempre que se disponga de recursos humanos y materiales apropiados. En el dolor originado por una maniobra o manipulación breve (con fines diagnósticos o terapéuticos) se utiliza un opioide de acción corta: fentanilo, petidina, morfina. Pero si la manipulación es más prolongada (por ejemplo, escopias de colon con posible biopsia) se deberá proceder a anestesia (por ejemplo, con propofol). elegida, la experiencia previa del paciente con los opiáceos, y la presencia de otra enfermedad que condiciona el uso de opiáceos16-19. 1. La intensidad del dolor marca el opiáceo, la vía de administración a emplear y el coanalgésico que se vaya a utilizar. Dolores moderados requerirán asociación de un opioide menor (codeína, dihidrocodeína, tramadol) con un AAP/AINE (paracetamol, metamizol, etc.). Hay que saber combinar las dosis, o incluso saber variar de manera independiente las del opiáceo y las del AAP/AINE. La tolerabilidad del paciente y la respuesta irán marcando la necesidad del paso hacia un opiáceo de mayor eficacia antiálgica, por vía oral: tramadol, morfina, metadona, o por vía transdérmica: fentanilo. 2. Las características farmacocinéticas del producto y de la formulación elegidos son fundamentales. La vía oral es, en principio, la vía de elección en el dolor crónico, por ser la más cómoda y barata, y cada vez ofrece formulaciones más fáciles de usar. En España no hay mucho opioide oral que elegir, pues superado el techo antiálgico del tramadol o de la buprenorfina, no queda más recurso que la morfina o la metadona. Sin duda la morfina tiene una cinética más fácil de seguir y de prever que la metadona, ya que se alcanza y mantiene la concentración estable de forma más rápida; eso permite ajustar la dosis a las necesidades del paciente con más facilidad. Recuérdese que, dadas las diferencias interindividuales en el fenómeno primer-paso, las dosis de morfina pueden ser muy diferentes de un paciente a otro; en un mismo paciente, sin embargo, hay una buena relación entre dosis y efecto antiálgico. Es importante reconocer que un paciente puede tolerar mal la morfina, y que entonces la metadona es un magnífico recurso. La disponibilidad de preparaciones de liberación retardada y de liberación controlada de morfina permite espaciar su administración cada 8-12 horas en lugar de cada 4-6 horas. Por supuesto, existen otras vías de administración en el dolor crónico que serán consideradas más adelante. 3. La experiencia previa con opioides condiciona la prescripción. Si es buena, no hay por qué cambiar. Pero el cambio será obligado si el paciente desarrolla intolerancia al que está usando; o si es precisa una nueva formulación para la que no existe con el opioide que estaba utilizando; o si consideramos que no es aconsejable utilizar a largo plazo el que el enfermo venía tomando. Habrá ocasiones en que sea preciso tantear con más de un preparado hasta dar con el que realmente se ajusta a las necesidades del paciente. Por eso, ahora que el mercado español va abriendo su oferta en productos y en formulaciones es conveniente que el médico general se familiarice con dos o tres productos de características distintas. 4. La presencia de enfermedades concurrentes condiciona la administración de opioides. Si hay insuficiencia renal, puede haber acumulación de codeína, dihidrocodeína, metadona, los metabolitos M6G de la morfina y norpetidina de la petidina. La existencia de patología respiratoria puede hacer más manifiesta la depresión respiratoria. La administración conjunta con otros fármacos puede incrementar la aparición o la intensidad de ciertas reacciones adversas.

Principales vías de administración
El éxito y la fiabilidad de la terapéutica del dolor con fármacos opioides se basan, no sólo en su indudable acierto para encontrar los sitios en donde más pueden perturbar la transmisión y la percepción del dolor, como ya se ha explicado en la primera parte, sino también en las múltiples posibilidades de acceso y penetración a las estructuras del sistema nervioso en donde más útiles pueden ser. En los últimos veinte años se ha revolucionado el sistema de administración de opioides a favor de los siguientes hechos: 1. El aprovechamiento máximo de la vía oral como forma corriente de administración, asegurada la suficiente biodisponibilidad de los opioides más comunes. 2. El desarrollo de formas orales de liberación retardada que reducen el número de tomas diarias y mejoran, por tanto, el cumplimiento terapéutico. 3. La constatación de la eficacia de la vía espinal, una vez demostrada la riqueza de receptores opioides presentes en el asta posterior de la médula espinal y el papel crítico que esta localización desempeña en la transmisión del dolor. 4. El reconocimiento de que, para tratar el dolor con contundencia, no hay mejor prescriptor que el mismo paciente, cuando es responsable y prudente, lo que ha 4915

Dolor crónico
Es el dolor con el que más se tiene que enfrentar el médico general y el que requiere mayor consideración por las múltiples circunstancias que en él concurren. En todo dolor crónico hay que valorar la situación personal del paciente, y mucho más en el oncológico en el que el dolor es una circunstancia importante pero no la única y, a veces, ni siquiera la más importante8,15. No es infrecuente que, afrontadas serenamente otras preocupaciones del paciente que le provocan enorme ansiedad y desasosiego (familiares, laborales, religiosas), su dolor disminuya. El uso de opioides en el dolor crónico viene condicionado por los siguientes factores: la intensidad del dolor, las características farmacocinéticas de la formulación

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FÁRMACOS DE APLICACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO (III) promovido el desarrollo de la analgesia controlada por el paciente. 5. La disponibilidad de nuevas vías cuyo uso sea cómodo y, al mismo tiempo, asegure un efecto de duración prolongada, como es el caso de la vía transdérmica. Cada vía tiene, lógicamente, sus ventajas, sus inconvenientes y sus indicaciones más precisas. En el contexto de este capítulo, dirigido fundamentalmente al médico de asistencia primaria, se insistirá preferentemente en la exposición de los sistemas de administración que se utilizan en la práctica ordinaria del médico de asistencia primaria. tancias del paciente: el tipo y la intensidad del dolor, las características personales del paciente y su entorno, el grado de tolerancia que haya desarrollado al opioide, y la tolerabilidad que ofrezca a sus reacciones adversas. Eso obliga a ajustar la dosis en función, no de criterios rígidamente preestablecidos, sino de las necesidades reales del paciente. Dolores de parecido origen y características son experimentados y percibidos de diversa manera por pacientes distintos, por lo que necesitarán dosis diferentes. La vía oral admite dosis muy elevadas de opioides sin que se induzcan efectos secundarios peligrosos, aunque sí molestos; son raros la aparición de depresión respiratoria e incluso el desarrollo de adicción, pero pueden aparecer estreñimiento, aturdimiento y mareos coincidiendo con el pico máximo, náuseas e incluso vómitos, exceso de sudación. Recuérdese, sin embargo, que se desarrolla tolerancia a la mayoría de estos efectos por lo que, al mantener la dosificación, van desapareciendo. La vía oral está contraindicada en los pacientes que tengan dificultades de deglución u obstrucción intestinal. Es posible que en los dolores crónicos, incluido el oncológico, haya que aumentar la dosis paulatinamente; unas veces porque el progreso del curso de la enfermedad va provocando incrementos en la intensidad del dolor, otras porque se va creando tolerancia farmacológica real al opioide, y otras por la concurrencia de ambos factores. Puede llegarse a un punto en que la dosis sea tan alta que ya no resulte práctica la vía oral; será el momento de pasar a otra vía. Pero es preciso recalcar que la vía oral, bien utilizada, cubre un altísimo número de prescripciones en el tratamiento del dolor de la vida ordinaria. Sin duda, el opioide más utilizado por vía oral en el tratamiento del dolor crónico oncológico es la morfina, tanto en formulación ordinaria como de liberación controlada. puede ser algo menor, el metabolismo hepático “primer-paso” también lo es, y por tanto aumenta la fracción de fármaco aprovechable, con lo que ambos elementos se compensan mutuamente. Puede retrasarse el comienzo de la acción, la duración del efecto es similar al de la vía oral. Se puede administrar en forma de supositorios, de solución líquida, e incluso se ha llegado a utilizar la formulación de tabletas de liberación controlada.

La vía sublingual
Para que esta vía sea realmente útil, el opioide debe ser suficientemente liposoluble. Por esta razón la morfina no se absorbe con rapidez por esta vía y lo hace, en cambio, la buprenorfina, cuya formulación en gotas utiliza con frecuencia la vía sublingual, incluso para dolores agudos postoperatorios. Sin embargo, no debe desdeñarse esta vía para el uso crónico de morfina en pacientes con problemas de deglución, ya que la colocación de un preparado en la mucosa sublingual puede solucionar los problemas, al menos temporalmente.

La vía oral
Es la vía de elección cuando se trata de un dolor estable y controlable, como es generalmente el dolor oncológico. Desde los opiáceos de acción moderada (codeína, dihidrocodeína, dextropropoxifeno), a los de acción media (tramadol, pentazocina, buprenorfina) y a los de acción más intensa (morfina, metadona), existe un espectro suficiente de fármacos administrables por esta vía que cubre de sobra las necesidades ordinarias. Los fármacos administrados por vía oral tardan más tiempo en conseguir su efecto máximo en comparación con la vía parenteral: en los de liberación ordinaria se consigue aproximadamente al cabo de 60-90 minutos. Para las formulaciones de liberación retardada y controlada, los picos máximos se alcanzan entre 3 y 5 horas después de la administración. El buen control de un dolor crónico que exige opioides requiere que el ritmo de administración sea constante para que los niveles plasmáticos se mantengan estables y haya analgesia permanentemente. Para la mayoría de los opiáceos en formulación ordinaria la duración del efecto de una dosis es de 4 y, como mucho, 6 horas; para la buprenorfina y la metadona (cuando ésta se administra de forma crónica) puede llegar a las 8 horas. En los de formulación de liberación retardada y controlada el efecto de una dosis alcanza entre las 8 y las 12 horas, pero eso no influye en la dosis total diaria que será la misma, como ya se ha explicado, con independencia del tipo de formulación. No es posible predecir una dosis de opiáceo por vía oral, ya que esta dosis viene condicionada por un conjunto de factores que, en su mayoría, dependen de las circuns4916

La vía transmucosa
La mucosa bucal sigue siendo objeto de búsqueda alternativa para conseguir la penetración de los fármacos en el organismo. Se han diseñado, y se utilizan en algunos países, formulaciones de citrato de fentanilo en forma de tabletas color frambuesa con mango de plástico para chupar (¡el chupa-chups de opioide!), de forma que el fármaco se mantenga en contacto con la mucosa bucal y penetre en la circulación. Se consiguen concentraciones máximas en 20 minutos.

La vía transdérmica
La lipofilia del opiáceo es el determinante de la eficacia de esta vía, cuya comodidad y ventajas han sido ya comprobadas abundantemente con otros fármacos (por ejemplo, nitroglicerina, estrógenos) y se está generalizando en el caso de ciertos opiáceos muy liposolubles, como el fentanilo. Existen formulaciones transdérmicas que aseguran la liberación del fentanilo a la velocidad de 25, 50, 75 y 100 mg/hora, consiguen el efecto máximo a las 8-12 horas de administración, y mantienen el efecto entre dos y como mucho,

La vía rectal
Es una vía poco considerada en España que, sin embargo, representa una alternativa cuando la vía oral no es adecuada y no se desea pasar a la vía parenteral. En términos reales y aunque la farmacocinética es distinta, la potencia de los opioides por vía rectal es similar a la de la vía oral porque, si bien la absorción

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES tres días. Es evidente que la formulación sirve sólo para el dolor crónico, y que será preciso administrar otro analgésico para cubrir las primeras 12 horas hasta que el transdérmico actúe. Lo más prudente es aplicar el parche en las primeras horas del día para que el paciente disponga de todo el día para dar tiempo a que los niveles del fármaco aumenten y el paciente observe los efectos que le produce, no sea que aparecieran durante el sueño fenómenos depresores peligrosos por sobredosificación involuntaria. Puesto que se tarda de 18 a 24 horas en conseguir el nivel estable, puede ajustarse la dosificación de un día para otro. Debe tenerse en cuenta también que, una vez retirado el parche, siguen existiendo concentraciones plasmáticas significativas de fentanilo durante 24 horas como consecuencia del retraso en la liberación del producto y de la formación de depósitos en el tejido celular subcutáneo. La vía transdérmica adquiere su máxima eficacia en el tratamiento del dolor crónico, siempre que el médico y paciente acierten en el ajuste de la dosis, mientras que no sirve para el dolor agudo o el postoperatorio. na en 9 ml de solución salina o glucosada e inyectarla lentamente a razón de 1 ml por minuto; también puede ser preciso reducir la dosis a inyectar en 1/4 o 1/3 de la dosis total. Existen ya equipos de complejidad diversa que permiten la infusión de un opioide en régimen ambulatorio, de gran precisión en la velocidad de infusión, ritmo horario, y posibilidad de introducir dosis de rescate, incluso bajo el control relativo del propio paciente. Son equipos que exigen un seguimiento y control por parte de las Unidades especializadas de Dolor, por lo que su descripción se escapa de los objetivos de este capítulo. Es preciso dar a conocer, sin embargo, que incluso en la infusión continua la vía sc está siendo revalorizada siempre que la velocidad de inyección no supere los 5 ml por hora para no provocar hinchazón local y molestias al paciente. Esto obliga a utilizar una solución concentrada, sólo posible con fármacos suficientemente hidrosolubles como es el caso de la morfina. Por lo demás, la vía sc aventaja a la iv en la mayor facilidad y comodidad de empleo y su menor riesgo de complicaciones. La infusión iv, en cambio, es la vía más apropiada para hacer llegar un opioide cuando es preciso inyectar un volumen abundante de líquido, o es obligada la rapidez en conseguir el efecto analgésico, o hay que administrar metadona. duración del efecto por esta vía es superior a la conseguida por cualquiera de las otras vías. Debe recordarse, sin embargo, que cada opioide presenta su peculiar perfil farmacocinético cuando se administra por esta vía, ya que los más lipofílicos (fentanilo) atraviesan membranas con más facilidad, y ello repercute en la duración del efecto, en el paso al SNC y a la sangre y, por tanto, en la posibilidad de que ejerza efectos sistémicos, en la velocidad con que el fármaco ascienda a niveles superiores del sistema nervioso y actúe sobre los núcleos cerebrales. La necesidad de implantar un catéter, sea para uso de 24 horas o de varias semanas, requiere unos cuidados especiales, una vigilancia precisa y un riesgo de que surjan complicaciones.

Cómo cambiar de una vía a otra
Es frecuente que en el curso de tratamientos prolongados haya que cambiar de una vía de administración a otra. Para ello se hace preciso tener muy en cuenta las características y potencias relativas que quedaron expuestas en la tabla 3. Lo mismo cabe decir cuando hay que cambiar de un opioide a otro.

Las vías parenterales
Numerosos dolores agudos que aparecen por múltiples causas en la vida ordinaria requieren la utilización de alguna de estas vías para yugular con rapidez el dolor. Otras veces, la inutilidad de la vía oral obligará a recurrir a alguna modalidad de la vía parenteral. En principio, las inyecciones repetidas de bolos por vía parenteral pueden hacerse por vía iv, im o sc. Para administraciones esporádicas, la vía im suele ser la más empleada; pero si es previsible una secuencia de administraciones repetidas, es mejor recurrir a la vía sc o iv valiéndose de un sistema de infusión permanente. Téngase presente que un sistema “mariposa” del 27 puede dejarse implantado bajo la piel durante una semana. Un peligro evidente de la inyección tipo bolo es la inducción de efectos tóxicos coincidiendo con el nivel pico, y la pérdida de eficacia con reaparición del dolor en el momento de nivel mínimo. Para evitar ambos efectos es preciso valorar el tipo de dolor, la dosis, el ritmo de administración y la velocidad de inyección. Para la vía iv se recomienda diluir la ampolla de morfi-

Recomendaciones prácticas
Cobertura de 24 horas

La vía espinal
No es ciertamente una vía de uso habitual, ni será la que prescriba o utilice el médico de Atención Primaria. Éste debe conocer, sin embargo, las ventajas e inconvenientes que ofrece en el tratamiento del dolor. La ventaja más importante es la de bloquear la transmisión del dolor en un sitio crítico y fácilmente abordable como es el asta posterior de la médula espinal y las raíces dorsales, sin necesidad de que el fármaco alcance altas concentraciones en el cerebro; por tanto aumenta la eficacia terapéutica y reduce algunas de las reacciones adversas, lo que significa un aumento sustancial del índice terapéutico. Sirve para dolores tanto agudos (parto, postoperatorio, traumatismos) como crónicos de diverso origen y naturaleza. Permite asociar un anestésico local, y puesto que ambos fármacos actúan por mecanismos distintos, su acción analgésica queda potenciada. La

Se trata de dolores crónicos o agudos de aparición muy frecuente (por ejemplo, postoperatorio), en los que es preciso que el paciente permanezca controlado de manera constante. Para ello se administra una dosis fija con un ritmo preestablecido, por la vía que resulte más conveniente. En los primeros días habrá que vigilar de modo especial, ya que las concentraciones plasmáticas van aumentando hasta alcanzar el nivel estable. Sin duda, las formulaciones orales de morfina por liberación controlada y la transdérmica solucionan muchos problemas en el dolor crónico y ofrecen un buen servicio práctico. Para utilizar la formulación oral de liberación controlada es preferible conocer primero la dosis diaria total de la formulación convencional, y pasar después a los mismos mg/día de la formulación controlada, aunque a un ritmo diferente. En el dolor postoperatorio, la cobertura inicial de 24 horas deberá dejar pasar a una dosificación 4917

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FÁRMACOS DE APLICACIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO (III) según la necesidad del paciente, conforme vaya remitiendo el dolor. aumentarla en un 30%-50%. De esta manera se puede ir valorando prudentemente el grado de analgesia que se obtiene en contraste con la intensidad de los efectos secundarios que se producen. Médico y paciente, al unísono, tendrán que ir decidiendo sobre el nivel de inconveniencias que habrán de consentirse en función del grado de analgesia que el paciente esté dispuesto a conseguir. En el paciente oncológico a veces se llega a dosis diarias que pueden parecer exageradas –¡hasta 2 y más gramos diarios por vía oral!– y con relativamente escasa yatrogenia. En cuanto a la velocidad con que se ha de ajustar la dosis, la intensidad del dolor será el factor determinante. En pacientes con dolor muy intenso que exija un rápido alivio, puede administrarse el opioide por vía parenteral cada 15 o 30 minutos hasta que se alivie el dolor. Administrada esta dosis de carga con un opioide de semivida corta, se administrará una dosis de mantenimiento cada hora dividiendo la dosis total de carga que ya se ha administrado por el doble de la semivida de eliminación de ese fármaco. Por ejemplo, si un paciente ha necesitado una dosis de carga iv de morfina de 30 mg, como su semivida es de unas 3 horas, la dosis inicial de mantenimiento será de 5 mg/hora. En pacientes con dolores menos intensos la escalada de dosis será lógicamente más gradual.
TABLA 4 Dosificación de los opioides en pediatría (especialidades farmacéuticas y presentación en mg)
Codeina Codeisan® (comp 28,7) (sol 19/15 ml) Perduretas® (comp 50), Histaverin® (sol 10/5 ml) Diminex® (sup 2,5;5;20) 0,5-1,5 ml/kg/dosis (po-rectal/4-6 h) Tramadol Adolonta® (cap 50) (amp 100) 1-2 mg/kg/dosis (po-iv-perfusión/6 h) Buprenorfina Buprex® (comp 0,2) (amp 0,3) 5-7 mg/kg/dosis (sl) 6-8 h) 2-4 mg/kg/dosis (sc-im-iv) 6 h Petidina Dolantina® (amp 100) 1-1,5 mg/kg/dosis (sc-im-iv-perfusión/ 4 h) 0,5-0,6 mg/kg/dosis (iv continua) Morfina Parenteral (cloruro) (amp 10;20;40) Oral (sulfato de morfina): MST® (comp 10;30;60;100), Sevredol® (comp 10;20), Skenan® (cap 10;30;60;100) 0,1-0,3 mg/kg/dosis (po/4 h) 0,3-0,5 mg/kg/dosis (po retardada/ 12 h) 0,1-0,15 mg/kg/dosis (sc-im/4 h) 0,02-0,2 mg/kg/dosis (iv/2-4 h) 0,01-0,04 mg/kg/h (sc-iv continua) (en neonatos no superar los 0,02 mg/kg/h) Metadona Metasedín® (comp 5) (sup 10) 0,1-0,2 mg/kg/6-12 h (amp 10) 0,5-0,1 mg/kg/4-6 h Fentanilo Fentanest® (amp 150 mg) iv 0,5-2 mg/kg cada 1-2 h (2-4 mg/kg/h en ventilación mecánica)
amp: ampollas; cap: cápsulas; comp: comprimidos; im: intramuscular; iv: intravenosa; po: vía oral; sl: sublingual; sc: subcutánea; sol: solución; sup: supositorios. Tomada de Martín y Martín20.

La dosis de rescate o de socorro
Es frecuente que, por bien controlado que esté el dolor crónico con un régimen de cobertura diaria, surjan circunstancias en las que el dolor aumente de tal forma que este régimen se quede corto. Resulta obligado entonces recurrir a dosis extra o de rescate, a poder ser del mismo opioide que se está utilizando como tratamiento de base. En términos prácticos aproximados la dosis de rescate suele ser el 5%-15% de la dosis total de 24 horas. En cuanto a la frecuencia con que se puede ofrecer la dosis de rescate, dependerá del tiempo que se tarda en conseguir el efecto máximo y de la vía de administración; por vía oral la dosis de rescate puede ser de hasta cada 60 minutos, y por vía parenteral de hasta cada 15 minutos (las cifras son máximas y excepcionales).

Dosificar según necesidad
Es la situación en que el dolor del paciente marca la exigencia de una dosificación. Es el caso del comienzo de un régimen de opioides, especialmente si se precisa una rápida escalada de dosis, o si se administra un opioide de semivida larga; puede ser el caso de la metadona o cuando hay una insuficiencia renal.

La dosificación en general
Para tratar un dolor agudo e intenso en un paciente que no esté recibiendo ya opioides, la dosis de entrada puede ser de 10 mg de morfina por vía im o sc cada 34 horas, o dosis equivalente de los demás opioides (tabla 3). Si se necesita cambiar de un opioide a otro, consúltese también esa tabla. Si el dolor se controla bien pero los efectos secundarios se controlan mal, la dosis inicial del nuevo opioide será el 50%-75% de la equivalente; y si el control del dolor es escaso pero los efectos secundarios no están controlados, la dosis del nuevo opioide será del 75%-100% de la equivalente. Siempre que se cambie de opioide hay que aconsejar al paciente que observe el control de la analgesia que obtiene y el desarrollo de efectos secundarios, y en razón de ello se ajuste la dosis. La escalada de dosis para llegar a controlar bien el dolor puede hacerse a base de 4918

La utilización en pediatría
Durante años los opioides han estado prácticamente proscritos en el niño, por un temor infundado a que produjeran reacciones adversas graves con mayor frecuencia que en el adulto. Incluso se ha afirmado que los recién nacidos sentían menos el dolor. Esto no es cierto, y si se toman en cuenta las precauciones necesarias relacionadas con el peso del niño, el riesgo es similar al del adulto. Ciertamente, en el recién nacido el paso a través de la barrera hematoencefálica es más rápido y sus sistemas de eliminación (por metabolización hepática y por excreción renal) no se encuentran plenamente desarrollados. Por este motivo, en niños menores de tres meses sin ventilación asistida, la dosis inicial de opioide que se recomienda es entre un tercio y un cuarto de la que le correspondería por su peso, siendo necesaria la monitorización

con el fin de controlar posibles apneas 20. Pero a partir de los tres meses la dosificación se calcula en función del peso tal como se indica en la tabla 4, sin que el riesgo de apnea sea superior al de los adultos.

Insuficiencia renal, interacciones
Los opioides más peligrosos en caso de insuficiencia renal (y esto incluye el progresivo descenso de la función renal en el anciano) son la petidina y el dextropropoxifeno, ya que sus metabolitos (norpetidina y norpropoxifeno, respectivamente) tienen unas semividas muy largas, se acumulan, y resultan tóxicos21. No se emplearán en tales casos. La morfina se elimina en escasa cantidad por el riñón pero su metabolito activo, la M6G, lo hace en mayor proporción; es aconsejable, por tanto, utilizarla con mayor vigilancia en caso de

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS OPIOIDES insuficiencia renal terminal. Con el fentanilo, sólo si se administra de forma continuada será necesario vigilar los efectos. Con la metadona se deberá disminuir la dosis en un 50% en caso de insuficiencia renal terminal. Con la codeína y dihidrocodeína habrá que reducir algo la dosificación y con la buprenorfina no hay problema . Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), los neurolépticos, los hipnóticos, el alcohol y los relajantes musculares intensifican los efectos depresores de la morfina y los demás opioides, incrementando sus reacciones adversas. El caso de los inhibidores de la MAO es especial, sobre todo en presencia de petidina, ya que produce graves signos de excitación o de depresión, con hipotensión o hipertensión, rigidez hiperpirexia, alucinaciones, pérdida de conciencia, depresión respiratoria y coma. La acidificación de la orina incrementa hasta tres veces el aclaramiento renal de la metadona. La fenitoína y la rifampicina activan su metabolismo mientras que la amitriptilina reduce su aclaramiento.
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