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Nicaragua Peditrica

2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015


REPORTES DE CASOS

Displasia tanatofrica tipo II


Reporte de un caso y revisin de literatura
Hernndez B., aZairie Niguelie Cawich, bCindy Briceo S., cNstor Pavn G.
de V ao-Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional Autnoma de Nicaragua, Managua. bResidente
de I ao de Ginecologa y Obstetricia, Hospital Escuela Bertha Caldern Roque, Managua. cMdico Gineco-obstetra y
Medicina Materno Fetal, Departamento de Alto Riesgo Obsttrico, Hospital Escuela Bertha Caldern Roque, Managua.
Corresponding author e-mail: bojorgesantiago@yahoo.com

aEstudiantes

aSantiago

Presentacin del caso

La Displasia Tanatofrica (DT) es la osteocondrodisplasia ms letal que existe en el periodo neonatal. Se caracteriza por
miembros cortos, macrocefalia, tronco de longitud normal y trax estrecho con hipoplasia pulmonar. Se clasifica en dos subtipos clnicamente definidos. La DT tipo I (DTI) es el subtipo ms comn y se caracteriza por presentar huesos largos curveados (fmur en forma de receptor telefnico) con o sin deformaciones craneales. En la DT tipo II (DTII) los fetos presentan
crneos en forma de hoja de trbol fmures rectos. Muchas de las alteraciones morfolgicas de este tipo de enanismo coinciden en ambos subtipos: micrognata, platispondilia vertebral, etc. Actualmente existen varias formas imagenolgicas clnicas
y moleculares de diagnosticar este trastorno. A continuacin se describen los hallazgos clnicos e imagenolgicos de un feto
de 36 semanas de gestacin que presento macrocefalia, frente prominente, puente nasal plano, costillas cortas y gruesas, trax estrecho, micromelia extrema, vertebras planas, asociados a una ruptura prematura de membrana.
Palabras claves: Displasia Tanatofrica, Enanismo, Osteocondrodisplasia.

2. Patogenia
Distintas mutaciones del FGFR3 del cromosoma 4 son
la causa de tres displasias esquelticas de miembros
cortos: DT, acondroplasia e hipocondroplasia. Si estos
trastornos se organizaran segn su gravedad, del ms
leve al ms severo, su orden seria: hipocondroplasia,
acondroplasia y DT.6
La DT expresa las malformaciones ms severas de todas las osteocondrodisplasias. Las caractersticas de
estas mutaciones son muy parecidas: micromelia, y
anomalas craneofaciales.8
Las transcripciones del FGFR3 se expresan principalmente en cartlago y en el sistema nervioso central. La
funcin del FGFR3 puede ser deducida del Fgfr3 del
ratn knockout, el cual desarrolla fmur y vrtebras
excesivamente largas, lo que da como resultado una
cola enorme. Por ende, la funcin normal del FGFR3 es
regular la osificacin endocondral al ponerle un freno. Las mutaciones del FGFR3 en la acondroplasia y la
DT muestran un nivel elevado de fosfotirosina. Las seales constitutivas dependientes de ligando que se
producen en estas mutaciones conllevan a la maduracin prematura de los huesos craneales y de todo el
esqueleto.9

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tos (FGFR3) 1948A G lo que resulta en Lys650Glu.


En la DTI, la mutacin ms frecuente se encuentra a nivel de la regin de enlace entre IgII e IgIII: 742C T, lo
que resulta en Arg248Cys.6

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1. Introduccin
La displasia tanatofrica (DT) es la ms frecuente de
las condrodisplasias incompatibles con la vida en fetos
y neonatos (el trmino tanatofrica deriva del griego y
significa llevar a la muerte); fue descrita por primera
en 1967 por Maroteaux et al.1 Tiene una prevalencia
que vara de 0.21 a 0.30 por cada 10,000 nacidos vivos
(1/33,330 - 1/47,620).2 Se caracteriza por presentar
un acortamiento marcado de las extremidades con unmerosos repliegues de piel, tronco de tamao relativamente normal, trax angosto (en campana), cabeza
desproporcionalmente grande, prominencia frontal,
protrusin ocular, puente nasal hundido, y con menor
frecuencia, crneo en hoja de trbol.3,4 Se distinguen
dos tipos de DT. En el tipo I los huesos tubulares, particularmente el fmur, adopta una forma curvada (forme de receptor telefnico) y los cuerpos vertebrales se
aplanan. En la tipo II, los huesos fmur son rectos, los
cuerpos vertebrales no son tan planos como en la DT
grado I, y la craneosinostosis es muy comn (93%); se
acompaa de crneo en hoja de trbol en el 53% de los
casos. En contraste, la DTI se asocia con menor frecuencia a craneosinostosis (27.6%), con leves rasgos
de crneo en hoja de trbol (3.4%).5 Todas estas caractersticas facilitan su diagnstico radiolgico y ultrasonogrfico bidimensional.
La herencia es autosmica dominante. En la DTII la
causa es una mutacin de la segunda quinasa a nivel
del receptor 3 del Factor de Crecimiento de Fibroblas-

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4. Reporte de Caso
Mujer de 35 aos de edad es atendida en la emergencia del Hospital Escuela Bertha Caldern Roque
(HEBCR) de Managua por aquejarse de salida de lquido claro, inodoro, de color amarillento a travs de
vagina, que moj sus muslos y pies. Es ingresada a la
Sala de Alto Riesgo Obsttrico con un diagnstico de:
multigesta, P3, A0 + embarazo de 36 semanas por FUM
+ rotura prematura de membranas de 2 horas de
evolucin + feto en presentacin plvica + paridad satisfecha. La paciente no present antecedentes personales, ni familiares patolgicos relevantes; no se encontraron antecedentes de malformaciones en los pro-

5. Diagnstico diferencial
Incluye a las otras displasias esquelticas que se caracterizan por micromelia e hipoplasia torcica severa,
como acondrognesis, hipofosfatemia y osteognesis
imperfecta tipo II. En la acondrognesis, se pueden encontrar otros hallazgos como la micrognatia e hipomineralizacin severa, que estn ausentes en la DT.13 La
hipofosfatemia se caracteriza, adems de micromelia e
hipoplasia torcica, por hipomineralizacin. Las fracturas solamente se observan en la osteognesis imperfecta letal grado II. Con respecto a la DTII, el crneo en
hoja de trbol, este puede ser encontrado en sndromes raros como el sndrome de Pfeiffer (anomalas esquelticas distintas) y el Sndrome de Crouzon (no hay
acortamiento de miembros). Tambin se pueden incluir dentro del diagnstico diferencial al Sndrome de
Ellis-van Creveld, displasia asfixiante de trax y el sndrome de acortamiento costal con polidactilia.10

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3. Diagnstico ultrasonogrfico
La medicin ecogrfica de la longitud femoral, en especial cuando se relaciona con el dimetro biparietal,
constituye un mtodo fiable para la identificacin de
ciertas formas de displasias esquelticas con acortamiento de miembros, incluyendo la displasia tanatofrica. El diagnostico ecogrfico se puede sospechar
sobre la base de un enanismo de miembros cortos asociado con hipoplasia pulmonar severa.10 La DT tipo I se
caracteriza por fmur y humeros rizomlicos y curvos
con metfisis desgastadas. Las manos y los pies tienen
un tamao y aspecto normal, pero los dedos son cortos
y poseen una forma de salchicha. Las costillas son muy
cortas y, en el plano medio-sagital, se puede observar
la hipoplasia torcica severa a nivel de la unin toracoabdominal. La cabeza es grande, con protrusin de los
huesos frontales e hipoplasia o ausencia del hueso nasal. El crneo tiene una base corta y con frecuencia se
encuentra una disminucin del dimetro del foramen
magno.11 En la DT tipo II se reconoce la tpica cabeza
en trbol, en el plano coronal de la cabeza fetal, que es
causada por una sinostosis de las suturas lambdoidea,
coronal y sagital, que conlleva a la protrusin de los
temporales. Los fmur son cortos, pero no tan cortos
como en la DT tipo I; estos tienden a ser ms rectos. A
pesar de estos hallazgos, el tronco tiene una longitud
normal. La columna vertebral muestra cuerpos vertebrales aplanados con espacios vertebrales ensanchados, lo que da una apariencia radiolgica de H. Otros
hallazgos asociados pueden ser la presencia de tejido
blando redundante, polihidramnios, riones en herradura, defectos del septo auricular, vlvula tricspide
defectuosa, ano imperforado y sinostosis radioulnar.12

ductos de las gestaciones previas.


Fue una madre dedicada al hogar, con educacin secundaria, sana. Niega ingesta de txicos o medicamentos contraindicados durante el embarazo. No hay antecedentes de consanguinidad o anomalas esquelticas en su familia. En los antecedentes personales del
padre destacaban: se realizaron cuatro exmenes ultrasonogrficos los cuales reportaron anomalas morfolgicas del feto. El primer ultrasonido, realizado 10
semanas antes revel un embarazo de 20 4/7 semanas
+ ventriculomegalia bilateral de los ventrculos laterales + fmures cortos. El ltimo ultrasonido tomado hace 5 semanas revel un embarazo de 27 semanas de
gestacin con un feto de presentacin ceflica, situacin longitudinal y posicin en oblicuo izquierdo. Se
encuentra asimetra biomtrica del feto con: DBP = 85
mm (34.3 SG); CC = 287 mm (31.5 SG); CA = 256 mm
(26.4 SG); LF = 26 mm (28.5 SG); Peso fetal estimado =
665 g. A nivel de crneo se observa crneo en trbol y
datos de deformacin a la irrigacin con el transductor. Ambos talamos presentes y fosa posterior normal.
Ausencia de hueso nasal, asociado a datos de micrognatia. Deformidad a nivel de columna vertebral, con
datos de hiperecogenicidad en arcos costales que impresionan imagen en rosario. Huesos tubulares de
miembros superiores e inferiores acortados (6
semanas menor en relacin a abdomen). Ambos fmures con imagen de auricular de telfono (10 semanas
menor en relacin a edad gestacional). Falanges prximales y distales de extremidades superiores e inferiores hipoplsicas. Se concluye con: 1. Embarazo de 27
semanas. 2. Displasia Tanatofrica Tipo II. Pronstico
fetal malo para vida y funcin.

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Las mutaciones del FGFR3 en displasias esquelticas


de miembros cortos (hipocondroplasia, acondroplasia
y DT) son potenciadoras de la funcin normal, que es
ponerle freno a la osificacin endocondral.6

Figura 2. Fenotipo de feto de 30 SG con Displasia Tanatofrica Grado II.

Figura 3. Radiografa AP que muestra macrocrneo, trax


estrecho, costillas cortas hipoplasia de huesos plvicos, fmur recto, micromelia de las cuatro extremidades y la forma
caracterstica de los cuerpos vertebrales (U invertida).

Figura 4. Radiografia lateral que muestra la platispondilia,


ms marcada en la regin lumbar. Se observa la protrusion
de los huesos frontales y el acortamiento de las cuatro extremidades.

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Figura 1. Imgenes ecogrficas que muestran las caractersticas morfolgicas de la DTII. Cabeza en hoja de trbol y acortamiento de fmur.

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pacios intervertebrales y acortamiento importante de los


huesos largos de las cuatro extremidades (Figura 3 y 4).
Los criterios morfolgicos que caracterizan a la DT incluyen: cabeza grande con prominencia frontal, depresin
nasal del puente, tronco relativamente normal, trax estrecho en forma de campana, severo acortamiento rizomlico de las 4 extremidades, lo cual se cree que se debe
a la actividad mittica reducida en las clulas cartilaginosas de la zona de proliferacin de crecimiento endocondral de los huesos largos y pulmones hipoplsicos, debido a la estrechez de la cavidad torcica. Todas estas caractersticas estuvieron presentes en el caso que se comenta. El estudio molecular permite tener la confirmacin diagnstica desde etapas tan tempranas como la semana 10 al obtener clulas para anlisis de cido desoxirribonucleico (ADN) por biopsia de vellosidades coriales.
Finalmente, el control prenatal es de suma importancia
ya que cuanto ms temprano se haga el diagnostico de
esta enfermedad el pronstico para la madre mejora,
puede iniciarse el consejo gentico y darle a los padres
apoyo multidisciplinario.

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Bibliografa

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6. Discusin
La DT ocurre en uno de cada 20,000 nacimientos, muestra predominio en el gnero masculino sobre el femenino
en proporcin de 2:1.14 Se debe a mutaciones del gen que
codifica el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblsticos del brazo corto del cromosoma 4. Se han descrito
varias mutaciones sin sentido en el gen de este receptor,
que permiten dividir la DT en los tipos I y II; esta ltima,
llamada tambin DT con crneo treboliforme, no tiene la
curvatura clsica del fmur que se describe en la DTI. Dado que la mutacin adicionalmente dispara la actividad
de la tirosina cinasa del receptor, y como normalmente
FGFR3 es un regulador negativo de crecimiento, la mutacin permite al receptor activado enviar seales negativas dentro de los condrocitos, llevando a una desorganizacin generalizada de la osificacin endocondral en el
plato epifisiario fetal.7 La probabilidad de recurrencia en
el padecimiento se ha documentado entre 2-12% tomando en cuenta los casos explicados por mosaicismo
germinal en alguno de los padres.15 Se han reportado casos de DT relacionados con exposicin materna a infecciones, radiaciones y tratamiento antiviral.16 En ciertos
casos esta anomala congnita se asocia con polihidramnios.17 La causa de la muerte en las DT habitualmente
ocurre por falla cardiorrespiratoria secundaria a hipoplasia pulmonar condicionada por una caja torcica estrecha, lo cual ocurri en nuestro caso a los poco minutos de
nacimiento. Las herramientas de estudio prenatal actuales permiten diagnostica las DE en diferentes momentos
del embarazo. Si bien la ecografa permite medir los huesos largos desde la dcima semana de gestacin y el
padecimiento se ha llegado a sospechar desde la semana
15 de la gestacin, observar las porciones osificadas del
esqueleto fetal y los encorvamiento de la extremidades,
solo es posible a fines del segundo trimestre, de tal manera que el diagnostico de las displasias esquelticas letales es posible a la semana 24.13 En este caso se realiz
una identificacin temprana de los signos imagenolgicas
de la enfermedad (20 4/7 SG). La identificacin de huesos
cortos durante el segundo trimestre hace sospechar una
anormalidad muscoloesqueltica fetal. Un acortamiento
discreto del fmur o del humero puede ser la expresin
de una aberracin cromosmica, de un retraso armnico
en el crecimiento intrauterino o de una displasia esqueltica. Hay que tener en cuenta que la longitud femoral
tiene una relacin directa con el crecimiento de otros
marcadores biomtricos. La longitud del pie fetal es aproximadamente igual a la longitud del fmur durante todo
el curso del embarazo. Este parmetro puede ser de utilidad para la deteccin de una displasia esqueltica. La relacin LF/ longitud del pie debe ser de 1.11
Los criterios radiolgicos caractersticos de la DT, presentes en nuestro caso fueron: aplanamiento importante
de los cuerpos vertebrales (platispondilia) que adoptan
la forma de letra de H o U invertida, aumento de los es-

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