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Tema 23.- Metabolismo del glucgeno: Metabolismo de polisacridos de reserva. Degradacin y Sntesis
del glucgeno. Regulacin metablica y hormonal de la glucogenolisis y glucognesis.
Lehninger, cap. 15, ps. 560-591 ; Mathews.- cap. 13, ps. 527-535 y cap.16. ps 641-648; Stryer.- cap. 21, ps. 592-611.; Voet.-cap. 15, ps 473500.
El glucgeno es un polmero de almacenamiento de glucosa; las unidades de glucosa estn unidas por dos tipos de enlaces, linealmente
por enlaces glucosdicos (
1->4) y formando ramificaciones por enlaces glicosdicos (
1->6).
Las unidades de glucosa se pueden separar desde el glucgeno por digestin o hidrlisis y por movilizacin o fosforlisis. En el
organismo (HGADO Y MSCULO) son fcilmente movilizables por fosforlisis.
GLUCOGENOLISIS: es la movilizacin del glucgeno en los tejidos para su degradacion por fosforlisis
La glucgeno fosforilasa cataliza la escisin fosforoltica (fosforlisis) del glucgeno para dar glucosa-1-P. La escisin fosforoltica del
glucgeno es energticamente ventajosa porque el azucar liberado ya est fosforilado (G-1-P).
El piridoxal-P participa como cofactor en la escisin fosforoltica del gucgeno, ejerciendo como un catalizador cido.
HIDRLISIS Y FOSFORLISIS de enlaces glicosdicos
Extremo no REDUCTOR
Extremo
reductor
Hidrlisis
Ramificaciones (a-1,6)
Fosforolisis
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que cataliza la transferencia del resto de la cadena lineal (de 4 a 6 unidades) hasta otro extremo formando enlaces (1->4) y
(1->6) glucosidasa.,
que libera el ltimo resto de glucosa de la ramificacin (1->6), como glucosa libre.
La G-1-P que se libera en la fosforlisis se transforma en G-6-P mediante una isomerizacin catalizada por fosfoglucomutasa, que
requiere como cofactor glucosa-1,6-bisfosfato.
Las clulas hepticas contienen glucosa-6-fosfatasa, una enzima
hidroltica ausente en msculo y en cerebro, que permite al hgado poder exportar glucosa a la sangre.
REGULACION de la glucogenolisis:
La glucgeno fosforilasa es la enzima reguladora y est regulada mediante dos mecanismos:
a) Regulacin alostrica por metabolitos: EN MUSCULO el AMP y
EN HIGADO la glucosa.
b) Modificacin covalente reversible, por fosforilacin-defosforilacin, como respuesta a la accin hormonal
Aqu ya hay que considerar que la regulacin del metabolismo glucdico es muy diferente en msculo y en hgado. En el
msculo el objetivo de esta va es la produccin de ATP para la contraccin y en el hgado cumple otras funciones, mantener
un nivel de glucosa constante en sangre; para lo cual la produce y la exporta, o bien la importa y la almacena en forma de
glucgeno, para cuando haga falta exportarla.
B) Modificacin covalente de las enzimas: mediante una CASCADA DE FOSFORILACIONES en respuesta a la accin
hormonal: (lo explicaremos analizando la figura desde abajo hacia arriba)
Existen dos formas de la enzima que degrada el glucgeno, glucgeno fosforilasa a (R, fosforilada y catalticamente muy activa)
y fosforilasa b (T, defosforilada y normalmente inactiva). La fosforilacin en un resto de SER de cada subunidad de la
fosforilasa b hace que se convierta en la
fosforilasa a, y esa fosforilacin la
cataliza la fosforilasa b quinasa (fig. sig).
Adrenalina
en msculo
AMPc + PPi
AMPc
Proteina kinasa A
fosforilasa kinasa
glucgeno fosforilasa a
FUNCIONES:
Msculo: la glucosa se degrada en la gliclisis
para obtener ATP.
Hgado: se libera glucosa a la sangre para
mantener su nivel.
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Polimerizacin:
UDP-Glu + (Glucosa)n
Glucgeno sintasa
--------------------> (Glucosa)n+1 + UDP
Glucgeno
sintasa
PROCESO DE RAMIFICACIN
Enzima ramificante
Balance global:
El glucgeno es una forma muy eficiente de almacenamiento de glucosa, requiere poca energa: 1 ATP / glucosa almacenada, si se
parte de G6P o de G1P, si fuese desde glucosa libre habra que invertir otro ATP.
REGULACION DE LA GLUCOGENOGNESIS.
La actividad de la enzima glucgeno sintasa es
regulada por modificacin covalente (fosforilacindefosforilacin) en respuesta a la accin hormonal
(adrenalina en msculo y glucagon en hgado).
La glucgeno sintasa A (activa) es
inactivada por fosforilacin en un residuo especfico
de SER a glucgeno sintasa B (inactiva) tambin
llamada D, por ser dependiente de la [G-6-P].
A la glucgeno sintasa A tambin se la llama I
(independiente)
Proteina quinasa
Glucgeno
Sintasa a
Glucgeno
Sintasa b (D)
G-6-P
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glucogenolsis y glucogenognesis.
De forma coordinada, la accin hormonal promueve las cascadas reguladoras que afectan a las enzimas que catalizan la
degradacin y la sntesis del glucgeno. La activacin de la adenilato ciclasa promueve simultneamente la activacin de la
degradacin del glucgeno y la inhibicin de su
sntesis.
La fosforilacin de la glucgeno fosforilasa
promueve su activacin y se desencadena la
degradacin del glucgeno.
La fosforilacin de la glucgeno sintasa promueve
su inactivacin y detiene la sntesis del mismo.
La adrenalina y el glucagon se unen a su
receptor y provocan la activacin de la adenilato
ciclasa, que cataliza la formacin de AMPc. a
partir de ATP.
El AMPc activa la protena quinasa y se
desencadena la cascada de fosforilaciones. La
protena quinasa cataliza la fosforilacin de la
fosforilasa b quinasa. La fosforilasa b quinasa-P
fosforila a la fosforilasa b hasta la fosforilasa a ,
que es activa y degrada al glucgeno.
La protena quinasa cataliza tambin la
fosforilacin de la glucgeno sintasa, hacindola
inactiva para la sntesis.
Como respuesta a la accin hormonal, el AMPc
formado controla , mediante la activacin de la
Protein Kinasa y una cascada de fosforilaciones, la
sntesis y la degradacin del glucgeno de forma coordinada.
El nivel de AMP cclico en el interior celular controla la sntesis y la degradacin del glucgeno de forma coordinada, pero
no es constante su [ ]. El AMPc se degrada por la accin de la fosfodiesterasa hasta AMP.
La cascada de fosforilaciones amplifica la accin hormonal: una seal de 10 nM de hormona circulante puede provocar ue
se alcance un nivel de 10 mM de glucosa en sangre.
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La fosforilasa b, que se est formando por la hidrlisis del fosforilo, no mantiene unida a la proteina fosfatasa, por lo que su
aparicin promueve la liberacin de la protena fosfatasa, que libre es mucho ms activa y est disponible para catalizar todas las
defosforilaciones.
- La actividad de la glucgeno sintasa
empieza a aumentar slo despus de que la
mayor parte de la fosforilasa a se haya
desactivado.
COMO SE EVITAN LOS CICLOS
FTILES: Para que la actividad fosfatasa no
este activa durante el proceso de
fosforilaciones, acta el inhibidor-1 de la
protena fosfatasa, que , a su vez, es activado
por la fosforilacin, y mantiene inactiva a la
fosfatasa y as puede mantenerse el nivel de
fosforilacin de las enzimas y sus efectos.
El metabolismo heptico controla el nivel de
glucosa en sangre y el nivel de glucosa regula
a su vez el metabolismo del glucgeno en el
hgado. La alta concentracin de glucosa en
sangre inhibe la degradacin del glucgeno y
adems promueve su sntesis en el hgado.
Ya se ha dicho que hay un sensor del nivel de glucosa en el hgado, que es la glucgeno fosforilasa a.
- El glucagon y la adrenalina provocan fosforilaciones y activan la degradacin del glucgeno: glucogelolisis.
- La insulina, produce el efecto contrario, induce defosforilaciones y estimula la sntesis del glucgeno mediante la activacin de la
protena fosfatasa que defosforila A la glucgeno sintasa y as la activa.