TEMA 6

DERIVADOS HALOGENADOS

Los compuestos halogenados son de uso corriente en la vida cotidiana: disolventes, insecticidas, intermedios de síntesis, etc. No es muy común encontrar compuestos de origen natural que sólo tengan halógenos pero sí con otras funciones. Hay algunos importantes (TIROSINA).

Haluros de alquilo

Haluros de arilo

Haluros de alquenilo

En este capítulo sólo estudiaremos los haluros de alquilo, es decir, los compuestos donde el halógeno está unido a un carbono sp3

1.- NOMENCLATURA En la nomenclatura de la IUPAC el halógeno se considera como un sustituyente, con su número localizador, de la cadena carbonada principal. Sólo en casos especialmente sencillos los compuestos pueden nombrarse como halogenuros de alquilo

2-Bromo-2-metilpropano (bromuro de terc-butilo) (2-Iodopropil)-cicloheptano

trans-1-Bromo-2-clorociclohexano

1,1,1-Trifluor-3-cloro4,7-dimetiloctano

2.- PROPIEDADES FÍSICAS Tienen las propiedades físicas que podemos esperar para compuestos de baja polaridad, cuyas moléculas se mantienen juntas por fuerzas de Van der Waals o por atracciones dipolares débiles Tienen puntos de fusión y de ebullición relativamente bajos, y son solubles en disolventes no polares e insolubles en agua
Punto de ebullición de algunos halogenoalcanos

Electronegatividad
C F Cl Br I 2.5 4.0 3.0 2.8 2.5

Los haloalcanos tienen puntos de ebullición mayores que los correspondientes alcanos

los halogenuros de alquilo son insolubles en agua, tal vez porque no son capaces de establecer puentes de hidrógeno. Son solubles en los disolventes orgánicos típicos, de baja polaridad, como benceno, éter, cloroformo o ligroína

Los haluros de alquilo son más densos que el agua

La fortaleza del enlace C-halógeno (C-X) decrece según descendemos en el SP
Halometano CH3F CH3Cl CH3Br CH3I Longitud (Å) 1.39 1.78 1.93 2.14 µ (D) 1.81 1.86 1.78 1.64 Fortaleza (kcal/mol) 110 85 71 57

El enlace C-X está muy polarizado y, por ello, el carbono unido al halógeno en un haloalcano es un punto importante de reactividad

3.- REACTIVIDAD

Resultado del ataque con NaOH al (R)-2-Bromooctano puro

Interpretación del experimento

Estos resultados permiten hacer las siguientes deducciones lógicas: •El halógeno se ha sustituído por un grupo OH en su mayor parte. •El halógeno se ha eliminado en una pequeña parte. Este proceso parece complejo porque se forma una mezcla de varios alquenos u olefinas. •La configuración del alcohol es mayoritariamente S, la contraria del haluro de alquilo de partida. Por tanto, la reacción de sustitución se ha producido mayoritariamente con inversión de la configuración. •Se ha obtenido una pequeña cantidad de alcohol R, lo que sugiere que ha ocurrido un pequeño porcentaje de racemización. •La velocidad de reacción depende de los dos reactivos, haluro de alquilo y nucleófilo. Ambos deben intervenir en la etapa limitante de la velocidad.

3.1.- SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA BIMOLECULAR SN2 Formación del producto mayoritario, (S)-2-octanol

El OH- (nucleófilo) ha atacado al carbono que soporta el halógeno (grupo saliente) por el lado opuesto al que se va este último. Esta es la única manera de producir inversión en la configuración

Sustrato

Nucleófilo hidróxido

Producto metanol

G. saliente cloruro

clorometano

iodoetano

metóxido

etil metil éter

ioduro

2bromobutano

ioduro

2-iodobutano

bromuro

ioduro 1-iodo-2metilpropano cianuro 3-metilbutanonitrilo

bromuro bromociclohexano metilsulfuro amoníaco 2-iodo-4metilpentano ciclohexil metil tioéter

Ioduro de 2-(4metil)pentilamonio

ioduro

bromometano

trimetilfosfina

bromuro de tetrametilfosfonio

bromuro

Cinética, mecanismo y estereoquímica de SN2 La cinética de la reacción de sustitución nucleófila del (R)-2bromooctano con hidróxido sódico es de segundo orden. Velocidad = k[ C8H17 Br ][ OH- ] mol·L-1 ·s-1 Una reacción que sigue tal cinética se dice que es bimolecular porque sugiere que ambos, sustrato y reactivo nucleófilo, intervienen en el ET de la reacción que da lugar a los productos. El ataque del nucleófilo y la expulsión del grupo saliente tienen que estar sincronizados de algún modo.

Estado de Transición

En el estado de transición de SN2 el carbono que sufre el ataque está momentáneamente pentacoordinado, en hibridación sp2

Se inicia el ataque. El nucleófilo debe aproximarse por el lado contrario del grupo saliente. Un orbital del nucleófilo interacciona con el lóbulo pequeño del orbital sp3 del carbono al que se une el grupo saliente. Sólamente esta aproximaxión da lugar a un choque efectivo. 

Se llega al estado de transición (ET), máximo de energía en el curso de la reacción. El carbono atacado está pentacoordinado, en hibridación sp2. Su orbital p remanente mantiene enlaces transitorios con el nucleófilo y el grupo saliente. Los grupos R están en un plano.

La tensión del ET se libera al desprenderse el grupo saliente. El carbono recupera la hibridación sp3 inicial. La configuración del carbono que ha sufrido la reacción se ha invertido.

Grupo saliente La reacción SN2 será más fácil si se efectúa sobre un sustrato que contiene un buen grupo saliente Un grupo buen saliente debe poseer una basicidad muy moderada Grupo Buenos IRSO3BrClH2O F CH3COOMalos pKb 19.2 16-19 18.7 16.2 15.7  10.8  9.3 Muy malos Grupo CNCH3SCH3OHONH2CH3pKb 4.8 4.0 -1.5 -1.7 -21 -36

¿Por qué un grupo es más o menos básico?. Un grupo que sea capaz de acomodar su densidad electrónica será poco básico y, por tanto, buen grupo saliente Los factores que aumentan la estabilidad electrónica de una especie son:
•El tamaño Cuanto mayor es el tamaño del átomo que soporta la carga negativa, más dispersada y estable se encuentra ésta y menos básica es la especie. Este es el factor que predomina en los haluros: mayor tamaño  I- > Br- > Cl- > F-    menor tamaño  base débil   I-  <  Br-  <  Cl-  <  F-    base fuerte  mejor saliente I-  >  Br-  >  Cl-  >  F-    peor saliente Comparando átomos de la misma fila del sistema periódico, cuanto mayor es la electronegatividad del átomo que soporta la carga negativa, menos básico y mejor grupo saliente (en los haluros predomina el efecto de tamaño porque de uno a otro cambiamos de fila del sistema periódico).      mal saliente F > HO- > NH2- > CH3- pésimo saliente La resonancia permite la deslocalización de la carga y su estabilización. Por ello los sulfonatos son bases muy débiles y buenos grupos salientes.

•La electronegatividad

•La deslocalización por resonancia

La reacción SN2 será más fácil si se efectúa con un buen nucleófilo atacante. ¿Qué hace que un nucleófilo sea bueno?.
Entre un par de nucleófilos que contienen el mismo átomo reactivo, la especie con carga negativa neta es la más reactiva:

•La carga

•La electronegatividad

La nucleofilia aumenta al disminuir la electronegatividad del átomo reactivo:

•La solvatación

La solvatación, es decir, la interacción entre el nucleófilo y el disolvente, modifica e invierte incluso la relación aparente nucleofilia-basicidad.

A primera vista, nucleofilia y basicidad parecen estar directamente relacionadas, pero:

La habilidad para ser buen grupo saliente sí se puede relacionar con la basicidad porque los dos son procesos termodinámicos. Sin embargo, la nucleofilia es un proceso cinético.

Efecto del disolvente en la SN2 Cuanto más concentrada esté la carga en el átomo reactivo, mayor será en principio su nucleofilia, pero mayor su interacción con el disolvente, y éste actúa como pantalla disminuyendo la nucleofilia Por tanto, la naturaleza del disolvente es de primordial importancia en una reacción de sustitución nucleófila.

Hay dos tipos fundamentales de disolventes:
•Próticos Tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y, por ello, forman enlaces de hidrógeno con el nucleófilo. Dan lugar a solvatación fuerte, enmascaran la nucleofilia y las reacciones se ralentizan. No tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y, por ello,no forman enlaces de hidrógeno. La solvatación es  débil y las reacciones se aceleran.

•Aproticos

Disolvente CH3OH metanol HCONH2 formamida HCONHCH3 Nmetilformamida

Carácter prótico prótico prótico

Vel. relativa 1 12.5 45.3

hidrógenos de la formamida, su N-metilderivado y del metanol se asocian fuertemente por enlace de hidrógeno al cloruro, retardando considerablemente la reacción.

HCON(CH3)2 aprótico 1.2·106 N,NLa reacción se produce mucho más rapidamente en DMF, disolvente que dimetilformamida no contiene hidrógenos que pueden asociarse con el disolvente. Los (DMF)

POLAR

Disolventes Próticos H2 O HCO2H

Cte. Dieléctrica a 25ºC 81 59 45 39 37

Disolventes apróticos.

(CH3)2SO (DMSO) CH3CN HCON(CH3)2 (DMF)

CH3OH

33 30 HMPA

CH3CH2OH

24 23 (CH3)2CO (Acetona)

(CH3)2CHOH (CH3)3COH

18 11 7 THF

CH3CO2H

6 4 2 (C2H5)2O (éter) n-C5H12 ; C6H6; Ccl4

NO POLAR (APOLAR)

Efecto estéricos en la SN2 La reacción SN2 es muy sensible a impedimentos estéricos ya que su ET es una bipirámide trigonal y hay, por tanto, cinco grupos muy próximos entre sí.
El aumento de los sutituyentes en el carbono reaccionante ocasiona una disminución drástica de la velocidad de reacción. El alargamiento lineal de la cadena de uno de los sustituyentes del carbono reaccionante disminuye sólo ligeramente la velocidad. La ramificación de una de las cadenas sustituyentes en posición contigua al centro reactivo disminuye severamente la velocidad de reacción.

R1 H H H H H H H

R2 H H CH3 H H H H

R3 H CH3 CH3 CH3 CH2CH3 CH2CH2CH3 CH(CH3)2 C(CH3)3

krel
145 1 7.8·10-3
< 5·10-4

CH3 CH3

0.80 0.82 3.6·10-3 1.3·10-5

3.2.- SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA UNIMOLECULAR SN1 La sustitución nucleófila unimolecular (SN1) explica la formación de una pequeña cantidad de (R)-2-octanol. El enlace C-Br del 2-bromooctano esta muy ¿Cómo se obtiene la pequeña cantidad de (R)-2-octanol? polarizado hacia el bromo, más electronegativo.
La presencia del disolvente polar puede provocar la ruptura de este enlace. Los iones resultantes quedarán más o menos separados por el disolvente.

El carbocatión formado es plano. El carbono está hidridado sp2. El orbital p vacío, perpendicular al plano del carbocatión, puede ser atacado con igual probabilidad por sus dos lóbulos.

El ataque del nucleófilo por un lado u otro da lugar a los dos enantiómeros posibles. Como el ataque a un lado u otro tiene igual probabibilidad de darse, los enantiómeros se producen en igual proporción, obteniéndose una mezcla racémica.

Las reacciones SN1, como la solvolisis de cloruro de terc-butilo, tienen una cinética de primer orden. Velocidad = k[(CH3)3CCl] mol·L-1 ·s-1

Esto quiere decir que en la etapa limitante de la velocidad sólo interviene el haluro y no el nucleófilo, al contrario de lo que ocurría en el mecanismo SN2

SN2

SN1

El carbocatión es atacado por el nucleófilo:
En la solvolisis del cloruro de terc-butilo el nucleófilo es el propio disolvente que colapsa con el carbocatión. Otra molécula de disolvente abstrae el protón que sobra.

Los perfiles de energía de ambos procesos SN1 y SN2 son:
SN1

La reacción SN1 carece de estereoespecificidad al transcurrir a través de un intermedio carbocatiónico plano.
SN2

3.3.- COMPETENCIA ENTRE SN1 Y SN2

SN1
Los disolventes polares favorecen el mecanismo SN1.

SN2
Los disolventes polares dificultan el mecanismo SN2.

El intermedio carbocatión tiene una carga neta y se estabiliza por solvatación. El ET se parece más al carbocatión que a los reactivos y disfruta de esta estabilización parcialmente.

El ET tiene un desarrollo de cargas mínimo y no se favorece especialmente por la polaridad del disolvente. Sin embargo, el nucleófilo puede estar solvatado por un disolvente polar y dificultarse el mecanismo SN2.

La presencia de grupos salientes buenos favorece el mecanismo SN1. La fortaleza del nucleófilo no afecta a la velocidad del mecanismo SN1. La sustitución en el carbono reaccionante favorece el mecanismo SN1.

La presencia de grupos salientes buenos favorece el mecanismo SN2. La fortaleza del nucleófilo aumenta la velocidad del mecanismo SN2. La sustitución en el carbono reaccionante impide el mecanismo SN2.

Los carbocationes, al igual que los radicales, tienen mayor estabilidad a medida que son más sustituídos.

La razón es la misma que para los radicales:

Los orbitales σ enlazantes vecinos al orbital p vacío pueden dar lugar a un solapamiento lateral distorsionado (parecido al de un enlace π pero mucho menos efectivo) y deslocalizar así el defecto de densidad electrónica. Cuantos más enlaces σ haya alrededor del centro carbocatiónico, mayor será la estabilización. De esta forma tan sencilla entendemos por qué un carbocatión terciario es el menos inestable.

La proporción de moléculas que reaccionarán según los mecanismos SN1 ó SN2, con las implicaciones estereoquímicas que ello conlleva (racemización o inversión), depende de su estructura:
R-X metil S N1 Nunca se da en disolución. SN 2 Muy rápida con buenos nucleófilos y buenos grupos salientes. Igual al anterior. Difícil cuando el carbono contiguo está ramificado. Lenta. Se acelera con una concentración alta de un buen nucleófilo y en disolventes apróticos. Extremadamente lenta.

primario secundario

Nunca se da en disolución. Lenta. Se acelera con un buen grupo saliente y en disolventes próticos. Muy rápida, sobre todo en disolventes polares próticos y con buenos grupos salientes.

terciario

3.4.- ELIMINACIÓN UNIMOLECULAR E1 ¿Cómo se produjeron las olefinas en el experimento que venimos comentando? El carbocatión puede sufrir otro proceso alternativo:

El nucleófilo, actuando como base, puede extraer un protón del carbono adyacente al carbocatión, dando lugar a una olefina.

Evoluciones posibles del carbocatión

La proporción entre sustitución y eliminación no depende del grupo saliente porque el carbocatión formado es el mismo, pero sí de la relación basicidadnucleofilia de la base-nucleófilo atacante.

Cualquier hidrógeno contiguo al carbono que soporta el grupo saliente puede participar en la reacción E1. Por tanto, en el carbocatión generado a partir del 2-bromooctano se pueden obtener dos olefinas, el 1- y el 2-octeno

Mayor proporción

3.5.- ELIMINACIÓN BIMOLECULAR E2 La eliminación bimolecular E2 transcurre sin intermedios y consta de un único ET, en el que la base abstrae el protón, el grupo saliente se va y los dos carbonos implicados se rehibridan desde la sp3 a la sp2.

La cinética depende del haluro y de la base/nucleófilo y es, por tanto, de segundo orden. La reacción E2 es bimolecular

La reacción E2 tiene lugar con una estereoquímica definida: el grupo saliente y el hidrógeno sobre el carbono en posición contigua han de estar en disposición antiperiplanar

3.6.- COMPETENCIA SUSTITUCIÓN-ELIMINACIÓN

El camino más rápido y, por tanto, el que prevalezca será el que conlleve el estado de transición más bajo en energía. La altura relativa de los ET depende de: a) la estructura del producto de partida b) la nucleofilia-basicidad del nucleófilo-base c) la polaridad del disolvente.

Reglas generales sustitución-eliminación
Nu débil Base débil Nu fuerte Base débil Nu fuerte Base fuerte Nu fuerte Base fuerte (impedidos) (CH3)3CO-, [(CH3)2CH]2NSN 2 E2 E2 E2 E2

Grupo saliente Metil Primario no impedido Primario ramificado Secundario Terciario

H2O, ROH No reacciona No reacciona No reacciona SN1 lenta, E1 SN1, E1

I-, Br-, RS-, N3-, RCOO-, HO-, CH3O-, EtO-, H2NPR3 S N2 S N2 SN2 lenta S N2 SN1, E1 S N2 S N2 E2 S N2 SN1, E1, E2 E2

En el caso de los nucleófilos HO-, CH3O-, EtO-, H2N-,(CH3)3CO-, el disolvente suele ser el correspondiente ácido conjugado. En los demás casos se supone un disolvente polar aprótico como la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o la acetona.

3.7.- EJEMPLOS Reacción entre halogenoalcanos y el ión hidróxido
Nucleófilo fuerte-Base fuerte
Tipo de halogenoalcano primario secundario terciario Calentamiento a reflujo en mezcla 50% de etanol y agua Sustitución o eliminación Sólo sustitución Ambas sustitución y eliminación Sólo eliminación Calentamiento a reflujo con una disolución concentrada de NaOH o KOH en etanol. El propeno pasa por el condensador (gas) y debe ser recogido posteriormente

La proporción de agua en el disolvente. •Agua favorece la sustitución •Etanol favorece la eliminación

Altas temperaturas favorecen la eliminación

Altas concentración de NaOH favorece la eliminación

Reacción entre halogenoalcanos y el ión CNNucleófilo fuerte-Base media Halogenoalcanos primarios: SN2

Calentamiento a reflujo con una disolución de cianuro de sodio o potasio en etanol (no usar agua) El halógeno es reemplazado por el grupo –CN dando lugar a un nitrilo

Esta reacción permite alargar la cadena carbonada, además resulta fácil cambiar el grupo CN situado al final de la cadena dando lugar a otras funciones orgánicas

Halogenoalcanos secundarios SN1 y SN2

Halogenoalcanos terciarios SN1

Reacción entre halogenoalcanos y agua
Nucleófilo Débil-Base Débil Halogenoalcanos primarios SN2
Sustitución lenta del halógeno por OH dando lugar a un alcohol

Lenta, el agua es un nucleófilo débil y una base débil

Halogenoalcanos terciarios SN1
Calentamiento a reflujo con agua. La reacción es mucho más rápida que en los halogenoalcanos primarios

Reacción entre halogenoalcanos y amoniaco
El halogenoalcano es calentado con una solución concentrada de amoniaco en etanol (recipiente cerrado)

Halogenoalcanos primarios SN2

Formación del bromuro de etilamonio

Formación de la amina

Mecanismo: 1era etapa: SN2

2da etapa: equilibrio

Problema: la etilamina puede atacar al bromoetano

Halogenoalcanos terciarios SN1

Halogenoalcanos secundarios SN1 y SN2

3.7.- REACCIÓN CON METALES ACTIVOS

R3C-X + 2Li R3C-X + Mg

——> ——>

R3C-Li + LiX R3C-MgX

Reactivo alquil litio

Reactivo de Grignard

Carbono con gran carácter nucleofílico y básico

Preparación de reactivos de Grignard (RMgX)
Se adiciona el halogenoalcano sobre pequeñas cantidades de magnesio en un matraz que contiene dietiléter. La mezcla se calienta a reflejo y posteriormente se enfría sobre agua durante 20 o 30 minutos

Los metales son insolubles en disolventes orgánicos, por ello estas reacciones son heterogéneas. Las condiciones para que tengan lugar son: Primero, el metal debe estar limpio y finamente dividido para proporcionar gran superficie de reacción. Segundo, debe usarse un disolvente adecuado. En la formación de laquil litio debe usarse pentano, hexano o etiléter. En la sístesis de reactivos de Grignard puede usarse etiléter o THF . Tercero, como el compuesto organometálico es muy reactivo deben evitarse contaminates tales como el agua, alcoholes y oxígeno.

Usos de los reactivos de Grignard

Reacciona con agua para dar alcanos

Reacciona con CO2 para dar ácidos carboxílicos con un carbono adicional

Reacciona con compuestos carbonílicos para dar alcoholes

Adición al doble enlace

Hidrólisis

El alcohol formado depende del compuesto carbonílico utilizado

•Cambiando el reactivo Grignard podemos cambiar el grupo CH3CH2 por otros grupos alquilo •Cambiando la naturaleza del aldehido podemos cambiar el grupo CH3 por otro grupo alquilo que estuvieran en el aldehido original

•Cambiando el reactivo Grignard podemos cambiar el grupo CH3CH2 por otros grupos alquilo •Cambiando la naturaleza de la cetona podemos cambiar los grupos CH3 por otros grupos alquilo que estuvieran en la cetona original

4.- SINTESIS DE HALUROS DE ALQUILO

4.1.- SUSTITUCIÓN DE ALCOHOLES

El grupo hidroxilo es un mal grupo saliente:

Es necesario tratar el alcohol previamente con un ácido para que se protone y el grupo saliente sea, en realidad, una molécula de agua:

La fuerte polarización del enlace C-O que provoca la protonación hace que se debilite, facilitando la ruptura heterolítica espontánea. Por ello el mecanismo más probable es el unimolecular. Como es habitual, la eliminación siempre estará en competencia con la sustitución: Ion alquiloxonio primario Nucleófilo fuerte (Br-, I-) SN2 Nucleófilo débil (Cl-, HSO4-) SN2 lenta, E1

secundario

SN1

E1

terciario

SN1, E1

E1

La muy probable producción del carbocatión plantea problemas de transposición, es decir, la obtención de productos inesperados.

Transposición de carbocationes

La reacción siguiente tiene un resultado sorpresa:

Se ha producido una transposición de hidrógeno a través del mecanismo siguiente:

Recordemos que la estabilidad relativa de carbocationes es: Terciario > Secundario > Primario

También pueden producirse migraciones de grupos alquilo:

La conversión haluro de alquilo/alcohol es reversible y el desplazamiento del equilibrio dependerá de qué reactivo se encuentra en exceso:

Reactivos útiles para la sustitución de alcoholes por halógeno: •Cloruro de tionilo (Cl2SO): •Tribromuro de fósforo (PBr3)

•Cloruro de tionilo (Cl2SO):

Tribromuro de fósforo (PBr3):

4.2.- ADICIÓN A ALQUENOS HALUROS DE HIDRÓGENO
Los haluros de hidrógeno sufren ruptura heterolítica con facilidad. El protón resultante es fuertemente electrófilo y es atacado por el doble enlace, formándose un carbocatión (¡el menos inestable posible!), con el que colapsa el anión haluro:

Regla de Markovnikov: El protón del haluro de hidrógeno se une al carbono menos sustituído.
Cualquiera de los cuatro haluros de hidrógeno (HI, HBr, HCl ó HF) da la reacción que es regioselectiva: El producto formado depende de la estabilidad relativa de los carbocationes intermedios. La protonación inicial de la olefina se produce de forma que se obtenga el carbocatión menos inestable.

Pero, ¿qué ocurre si en el medio de reacción agregamos un peróxido?.
La regioquímica de la reacción cambia. El mecanismo debe ser, por tanto, diferente

El mecanismo de esta reacción no transcurre mediante carbocationes sino a través de radicales libres.

HALÓGENOS
La nube π del doble enlace puede provocar la ruptura heterolítica de la molécula de bromo, formándose un intermedio reactivo con estructura de catión heterociclopropano, que se abre por ataque del contraión haluro, dando lugar a un dihaloderivado vecinal de estereoquímica anti.

La reacción sólo tiene utilidad práctica con Cl2 y Br2.

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