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Oncologa [Clase 3]

Cambios cariotipicos de los tumores


En las neoplasias malignas se ha podido identificar una serie de alteraciones
citogenticas.
La importancia de conocer estos cambios atpicos radica en que:
1. Pueden utilizarse para el diagnostico de tumores malignos
principalmente en el linfoma de Burkitt y sarcoma de Ewing
2. Otros actan como factores predictivos, como el cromosoma
Philadelphia (translocacin de buen pronstico entre el cromosoma 9 y
22).
Dentro de las alteraciones cariotipicas que podemos encontrar en los
tumores malignos tenemos:
1. Traslocaciones:
Son las ms comunes. Son traslocaciones reciprocas y equilibradas, y se
presentan casi exclusivamente en los trastornos linfoproliferativos. Estas
traslocaciones tienen importancia, porque en el lugar de la traslocacion se
activa un oncogn. De las traslocaciones una de las ms importantes es la
del cromosoma Philadelphia que aparecen en los pacientes que tienen
leucemia mieloide.
La traslocacion de la leucemia mieloide, es una traslocacion reciproca y
equilibrada que ocurre entre el cromosoma 9:22, denominado el cromosoma
Philadelphia, porque fue identificado en philadelphia. Este aparece en
aproximadamente el 95% de los pxs que tienen leucemia mieloide crnica.
En el lugar de la traslocacion se produce la activacin de un gen llamado ABL
La importancia esta translocacion es que los pxs que la poseen por su
condicin de LMC, responden a la quimioterapia. En cambio los que tienen
LMC y no tienen la translocacion, que representan solo el 5%, el curso clnico
de la enfermedad evoluciona de manera muy trpida y adems este tumor
es mucho ms agresivo.
Trastornos linfoproliferativos con traslocaciones:

En la leucemia mieloctica hay la activacin de un oncogn que es el


ABL.
En la leucemia mieloblstica hay una translocacin reciproca y
equilibrada entre el material cromosmico del cromosoma 8: 21. En la
leucemia linfoblstica hay una translocacin reciproca y equilibrada
entre el material cromosmico del cromosoma 15:17. Se caracterizan

porque en el lugar donde se encuentra la traslocacion, hay la


activacin de un gen denominado AML.
El linfoma de Burkitt. Es un trastorno muy comn sobre todo en frica
ecuatorial. En los EEUU un pequeo porcentaje guarda relacin con
una partcula viral, que recibe el nombre del virus del Epstein Barr. Casi
todos hemos estado en contacto con esta partcula viral, que produce
un proceso infeccioso denominado Mononucleosis infecciosa o
enfermedad del beso. Un pequeo porcentaje de los linfomas de
Burkitt pueden tener relacin con esta partcula viral, y la alteracin
citogentica que se ha encontrado es una translocacin reciproca y
equilibrada entre el material cromosmico del cromosoma 8:14, se
produce la activacin de un oncogn, C-MYC, que recuerdan es un
factor predictivo de mal pronstico.
El sarcoma de Ewing hay una translocacin reciproca y equilibrada
entre el material cromosmico del cromosoma 11: 22; se activa el
oncogn LFI-1. El sarcoma de Ewing es un tumor maligno que aparece
a nivel del tejido seo, pero existen varias neoplasias malignas que
cursan con las mismas caractersticas fenotpicas y expresin
morfolgica como los denominados tumores de clulas redondas y
azules, dentro de los cuales tenemos el tumor de askin, el sarcoma de
ewing y el neuroblastoma.
Se dificulta hacer el diagnostico diferencial desde el punto de vista
histolgico pero por la presencia de la translocacin reciproca y
equilibrada entre el material cromosmico del cromosoma 11:22,
podemos asegurar que estamos ante la presencia del sarcoma de
ewing.

2. Delecciones:
Asociados principalmente a tumores slidos. Y se relacionan mayormente
con las mutaciones de los genes supresores del cncer.
Delecciones ms comunes
17p (p53)
13q (Retinoblastoma)
5q (Mutacin del APC)
17q (NF1)
3. Manifestaciones citogenticas de ampliacin.

Son las expresiones de oncogenes como el Herb-2 en el Ca de mama y el NMYC en el neuroblastoma


GRADO Y ESTADIO

Grado de diferenciacin: Reporta el estado de severidad de un tumor maligno, y


se utiliza para hablar de la diferenciacin en que las clulas tumorales se parecen a
las clulas normales desde el punto de vista histolgico y funcional.
Para gradar el tumor utilizamos tres variables:
1. Formacin de tbulos
2. Pleomorfismo
3. # de mitosis
Con la sumatoria de las tres variables gradamos el tumor.
Para el carcinoma de mama:
Marcada (1pt)

Escasa (2pts)

2. Pleomorfismo

Bajo (1pt)

Moderado (2pts)

Marcada (3pts)

3. # de Mitosis

<10 por campo


(1pt)

10-19 (2pts)

>20 (3pts)

1. Formacin

de

Nula (3pts)

tbulos

(variacin)

Se divide en:
Grado I: bien diferenciado,
y la sumatoria de estas variables est
comprendido entre 3-5, es decir, que se parecen a las clulas normales desde
el punto de vista histolgico y funcional
Grado II: moderadamente diferenciados, la sumatoria de estas variables est
comprendido entre 6-7
Grado III: indiferenciado la sumatoria de estas variables est comprendido
entre 8-9
Estadificacin: se refiere al volumen del tumor; representado por el TNM (T=
tumor, N= ndulo linfoide o ganglio, M= metstasis), dado por la Federacin
Internacional contra el cncer y el Comit de Ciruga de los Estados Unidos. . Cada
tumor tiene su estado clnico diferente.
Existen varias nomenclaturas, entre ellas la FIGO (Federacin Internacional de
Ginecologa y Obstetricia) que divide en estadios del 1 al 4;
CARCINOMA DE MAMA:
Tumor:
T0: no hay evidencia del tumor primario
TX: tumor que no puede ser medido en su mayor longitud
T1S: carcinoma in situ (clulas tumorales por encima de la lmina basal)
T1SM: carcinoma in situ con micro invasin a la lamina basal.
T1: tumor menor de 2cm de longitud
o T1A: 0.5 cm
o T1B: 0.5- 1cm
o T1C: 1- 2cm
T2: 2- 5cm
T3: mayor de 5cm

T4: tumor de cualquier dimensin o tamao, con las siguientes


caractersticas:
o Mltiples ndulos
o Adherencia a la fascia aponeurtica
o Ulceraciones
o Piel en cscara de naranja
o Inflamacin difusa
T4A: mltiples ndulos o pies en cascara de naranja
T4B: tumor esta adherido a la fascia aponeurtica
T4C: mltiples ulceraciones o ulceracin + edematizacion
T4D: Ca de mama inflamatorio. Hay que hacer diagnostico
diferencial con una mastitis. Pero la mastitis se presenta en
mujeres jvenes por la succin del producto
Ndulos:
N0: no hay ganglios
N1: presencia de ganglios ipsilateral
N2: aumento de ganglios sospechosos de malignidad
N3: conglomerado de ganglios
Metstasis:
M0: no hay metstasis
M1: presencia de metstasis
Factores pronsticos estndares en los tumores
Tamao
Estado
Grado
Afectacin ganglionar
Tipo histolgico
Diagnstico de los tumores
Establecer el diagnstico de los tumores malignos cada da se hace ms sofisticado,
complejo y especializado y esto es beneficioso para el paciente. Establecer el
diagnstico histolgico y citolgico de tumores benignos y malignos no es una gran
hazaa, cualquiera lo puede hace; se est haciendo mucho ms complejo porque
cada uno de los tumores malignos se trata totalmente diferente. Para tratarlos de
manera objetiva debemos tener un diagnstico seguro; algunas veces tenemos las
neoplasias malignas indiferenciadas.
El diagnstico puede ser citolgico o histolgico. El primero se realiza con clulas
descamadas, como el Papanicolau; el PAP son los 12 reactivos con los que se
pueden colorear las clulas descamadas. Tambin con muestras de cepillado
bronquial u orina de 24h.
El de tipo histolgico se realiza por medio de biopsia, proceso donde se toma una
muestra para ser analizada, esta puede ser excisional o incisional. Luego de tomar
biopsia debe:
1. Fijarse, para evitar la destruccin del tejido y la prdida de los elementos de
la ultraestructura.

2. Identificar con un formulario con los datos generales, previa historia clnica.
3. Diagnstico presuntivo clnico o sospecha.
Es fcil hacer el diagnstico de si el tumor es benigno o maligno. En algunas
ocasiones el diagnostico desde el punto de vista histolgico, el patlogo llega al
diagnstico de un tumor indiferenciado. En este caso nos auxiliamos de la
inmunohistoqumica; con sta utilizamos anticuerpos marcados que van dirigidos
contra antgenos o protenas de la superficie de clula que forman parte de su
citoesqueleto. El citoesqueleto de la clula est formado por 3 protenas:
Microtbulos
Microfilamentos
Filamentos intermedios
Dentro de los filamentos intermedios, especficos para determinado tipo de clula,
estn:
Citoqueratina: es filamento intermedio, especifico para las clulas epiteliales
queratinizantes y no queratinizantes; si est positivo es un carcinoma o
tumor epitelial.
Desmina: es nica y exclusivamente expresada por los rabdomioblastos, por
las fibras musculares estriadas; si est positivo es un rabdomiosarcoma.
Vimentina: expresado por clulas mesenquimales; si est positivo es un
sarcoma de tejido blando, y se busca la diferenciacin histolgica.
Neurofilamentos: clulas nerviosas; si est positivo es un tumor nervioso,
puede ser un schwamoma o un neurofibroma
Filamentos gliales: son expresados por macroglia; si es positivo se trata de un
astrocitoma, oligodendroglioma o ependimoma.
Con la inmunohistoqumica se puede determinar el origen de los tumores malignos;
aproximadamente del 30-50% de los pacientes con tumores malignos al momento
de diagnostico tienen la presencia de metstasis a distancia, de un tumor de origen
desconocido.
Tambin podemos determinar protenas o molculas de importancia pronstica
como:
Receptores estrognico y progestgenos: factor predictivo en el Ca de mama.
Estos pacientes se benefician del tratamiento con citrato de tamoxifeno.
La sobreexpresin del gen HERB2: para Ca de mama, factor de mal
pronstico. Es necesario tratarlos con el Herceptin (Trastuzumab)
N-MYC, es de mal pronostico
Otro auxiliar es la citometra de flujo con cariotipo espectral; podemos determinar si
el tumor es diploide o aneuploide. Los diploides son aquellos que tienen 46
cromosomas, los aneuploides son aquellos que no tienen el mltiplo exacto del
numero euploide y son de peor pronstico. . Adems, se puede demostrar en qu
fase del ciclo celular est el tumor, si est en fase G1 o fase S. Los tumores que
estn en fase S, donde hay replicacin del ADN, son de peor pronstico.
Diagnstico molecular

La immunohistoquimica tambin se puede utilizar para diferenciar una lesin


policlonal de una monoclonal. Este procedimiento suele hacerse a un ganglio, para
diferenciar entre un proliferacin monoclonal maligna de una hiperplasia
ganglionar; si es policlonal es una hiperplasia, si es monoclonal es un linfoma. Si es
linfoma, diferencia entre uno Hodgkin y uno no Hodgkin; el Hodgkin presenta una
clula gigante binucleada denominada clula de Reed- Sternberg y el no Hodgkin
puede ser de clulas T o B. El de clulas B es ms comn, ms agresivo y mortal. En
la
inmunohistoqumica
podemos
auxiliarnos
del
microscopio
de
Inmunofluorescencia para discernir el tipo de molculas accesorias expresadas en la
superficie de las clulas inmunolgicas:
Linfomas de clulas T: CD1, CD3, CD4, CD5 y CD8. Son de mal pronstico.
Linfomas de clulas B: CD10, CD19, CD20, CD21 y CD23.
Linfomas histiocticos o macrfagos: CD11c, CD13, CD14 y CD15.
Linfomas de clulas NK: CD16 y CD56.
Tumores de clulas primordiales o madres: CD34.
Tambin podemos utilizar la biologa molecular para identificar la traslocaciones y
delecciones: Ejemplo:
Leucemia mieloide crnica: cromosoma Philadelphia; hay una translocacin
recproca y equilibrada entre el material cromosmico del cromosoma 9 y 22.
Leucemia mieloblstica: traslocacin recproca y equilibrada entre el material
cromosmico del cromosoma 8 y 21.
Linfoma de Burkitt: translocacin recproca y equilibrada entre el material
cromosmico del cromosoma 8 y 14.
Sarcoma de Erwing: clulas redondas y azules;
hay una traslocacin
recproca y equilibrada entre el material cromosmico del cromosoma 11 y
22.
Tambien podemos mandar a determinar la sobreexpresin del K-Ras, N-Myc y el
HERB2. Se puede determinar de igual manera el pronstico de la neoplasia
maligna:
Receptores estrognico y progestgenos: factor predictivo en el Ca de mama.
Estos pacientes se benefician del tratamiento con citrato de tamoxifeno.
La sobreexpresin del gen HERB2: para Ca de mama, factor de mal
pronstico. Es necesario tratarlos con el Herceptin (Trastuzumab)
N-MYC, es de mal pronostico
Se puede tambin detectar enfermedad mnima residual por anlisis gentico. Si es
tejido fibrtico, puede ser un tumor mnimo residual; por la secuencia genmica se
confirma (ejemplo por la determinacin del K-Ras).
Por ltimo, se puede hacer el diagnstico de la predisposicin hereditaria al cncer,
desde el nacimiento. Ejemplo, para carcinoma de mama se determina BRCA1 y
BRCA2; P53, APC y otros.
Marcadores tumorales*
NO deben ser utilizados como diagnstico de las neoplasias, por ser sensibles pero
no especficos; se elevan en situaciones y procesos. Dentro de estos tenemos:
Hormonas:

-HCG: se eleva en el coriocarcinoma, mola hidatiforme y tumores de


clulas germinales de ovarios y testculos como el carcinoma
embrionario.
o Catecolaminas: los metabolitos de las catecolaminas son el Acido
vainillin mandlico y el acido monestesico (). Se eleva en pacientes
con tumores neuronales como el neuroblastoma.
o Tiroglobulina. Para el carcinoma papilar y folicular
o Calcitonina.
Para el carcinoma medular, el cual es un tumor
neuroendocrino
Antgenos oncofetales:
o CEA: antgeno carcino-embrionario; se eleva en pacientes con
carcinoma de colon, carcinoma de mama y carcinoma de pncreas.
o Alfa feto-protena (AFP): se eleva en pacientes con hepatocarcinoma y
tumores germinales de los ovarios y los testculos como el carcinoma
embrionario y el tumor de Telium del saco vitelino del seno
endodrmico.
Protenas:
o Inmunoglobulinas: MADGE. Se utiliza para el diagnostico de Mieloma
mltiple
o PSA: carcinoma de prstata
Isoenzimas:
o Fosfatasa cida prosttica: se eleva en carcinoma de prstata.
o Enolasas especficas de las neuronas: se elevan en pacientes con
tumores neuronales, en el carcinoma microcitico del pulmn
Mucinas:
o CA125: tumores del epitelio celmico (ovario).
o CA15-3: Ca de mama.
o CA27-29: Ca de mama.
o CA19-9: Ca de colon.
o

Conceptos
Sensibilidad: define la capacidad de un
marcador para reconocer
presencia de enfermedad en pacientes realmente afectados.
Especificidad: discrimina entre los sujetos sanos y los enfermos.

la

Cundo usar un marcador tumoral?


Deteccin: Los marcadores tumorales no suelen estar indicados en la deteccin
sistmica de una poblacin asintomtica.
Diagnstico de un tumor primitivo: La falta de sensibilidad y especificidad absoluta
limita el uso de marcadores tumorales en esta fase de la enfermedad.
Localizacin de un tumor primitivo: En la metstasis de un tumor primario de origen
desconocido y en los tumores que expresan marcadores con gran especificad tisular
es de gran utilidad.
Tumor primitivo ya diagnosticado
La determinacin del marcador pretende obtener un valor basal previo al
tratamiento y disponer de la extensin de la enfermedad, en el hecho de que los

niveles hemticos de un marcador son proporcionales a la dimensin del tumor. Ms


grande el tumor, ms expresa los marcadores tumorales.
Monitorizacin de tratamiento de los tumores primitivos
La titulacin de los marcadores tumorales despus del tratamiento permite:
Demostrar la presencia eventual de enfermedad residual mnima, no
erradicada por completo.
Demostrar lo ms precozmente posible la aparicin eventual de recidivas.
Con el marcador podemos tambin monitorizar las enfermedades avanzadas. Si se
desea monitorizar la eficacia de un tratamiento, los marcadores tumorales son
imprescindibles; los mismos, antes que cualquier tcnica clnica o instrumental,
indican el xito o fracaso del tratamiento.
Clasificacin de marcadores tumorales (ver arriba). Otros marcadores: Beta-2 micro
globulina, receptor de la IL- 2, ferritina, TPS (antgeno especfico tisular).

Situaciones no patolgicas que pueden producir elevacin


de los niveles hemticos de algunos marcadores
tumorales:
Situaciones no patolgicas
Embarazo
Ciclo Menstrual
Tabaco
Alcohol
Tx con preparado de hierro y
transfusiones
Sonda vesical, tacto rectal, biopsia
prosttica

Marcador tumoral
Alpha-FP, HCG, CA-125, TPS, T6
CEA-125
CEA, TPS, TG
CEA, TPS
Ferritina
FAP, PSA

TPS = Antgeno Especifico Tisular


TG = Tiroglobulina
FAP= Fosfatasa Acida Prosttica
**PSA: especfico para tejido prosttico, no para Ca de prstata.

Procesos NO neoplsicos que pueden producir elevacin


de los niveles hemticos de algunos marcadores
tumorales:
Proceso no neoplasico
Hepatopata crnica

Marcador Tumoral
CEA, TPS, ferritina, CA15-3, CA19-9,
CA-125
(porque
son
mucinas
eliminadas va CYP450)

Ictericia
CEA, TPS, ferritina, CA19-9
Bronconeumona
CEA, TPS
Ascitis
CA-125
Derrame pleural
CA-125
Endometriosis
CA-125
Pancreatitis
CA=125, CA19-9
Enfermedades tiroides
TG
Hipertrofia
prosttica,
retencin PSA, FAP
urinaria, prostatitis, infarto
Enfermedad reumtica
CA19-9
Diabetes
CA19-9
Nefropatas crnicas
CEA, TPS

Indicaciones de los marcadores tumorales:


Indicaciones
PSA y FAP
CEA

Ca de prstata
Ca de colon, mama, pulmn, gastrointestinal, pncreas, vas biliares,
tiroides, ovario, tero
ALPHA-FP
Hepatocarcinoma, clulas germinales
(tumor de Telium del saco vitelino del
seno endodrmico.)
CA19-9
Ca pncreas, colon, gastritis
CA15-3
Ca de mama
CA27-29
Ca de mama
CA-125
Ca de ovario (del epitelio celomico, a
excepcin
del
mucinosos)
endometrio y trompas
TPS
(antgeno
polipeptido Monitorea el tratamiento de los
tisular)
tumores de mama, ovario, cuello
uterino, prstata y tubo digestivo
B HCG
Mola Hidatiforme, coriocarcinoma,
tumores
germinales
(carcinoma
embrionario)
Ferritina
Hepatocarcinoma,
linfomas
y
melanoma
Beta 2-microglobulina
Mieloma mltiple, linfoma Hodkin
IL-2r
Receptor soluble para la interleucina,
es
un
marcador
para
la
tricoleucemia, linfoma y melanomas.
Tiroglobulina
Ca indiferenciado del tiroides
Calcitonina
Ca medular del tiroides

Procesos patolgicos neoplasicos donde se elevan estos


marcadores
Marcador
AFP

Uso en
Elevado en
Hepatocarcinoma
Ca mucinoso de ovarios
Tumores malignos de
Ca de tero
clulas germinales
Ca de mama

CA15-3

Ca de mama

Ferritina

Hepatocarcinoma
Linfoma de Hodgkin
Leucemia aguda

Ca medular de tiroides

Calcitonina

Ca
Ca
Ca
Ca

Ca de mama
Ca de esfago
Ca de cabeza y cuello
Trastornos
mieloproliferativos
Ca de pulmn

de pulmn
gstrico
de colon
de pncreas