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Mecanismo de Acción de Antibióticos
Mecanismo de Acción de Antibióticos
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Puntos clave
Los antibiticos actan inhibiendo diversos procesos metablicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de accin depende de que el frmaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las clulas eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el
presente artculo se describen los mecanismos de accin de
las principales familias de frmacos con actividad antibacteria28
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Mecanismo de accin
La unidad bsica, sintetizada en el citoplasma celular y en la
superficie interna de la membrana citoplasmtica, est constituida por un disacrido de N-acetil-glucosamina y cido Nacetil-murmico, en cuyo residuo de cido murmico va enlazado un pentapptido cuyos aminocidos terminales son Dala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molcula se transporta
hasta la superficie externa de la membrana citoplasmtica tras
la unin a un lpido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas
alargan las cadenas glucdicas y enlazan el residuo de NacMur
del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano
ya formado. Finalmente, las cadenas polisacridas se unen entre s mediante una reaccin de transpeptidacin que crea un
enlace peptdico entre el cuarto residuo de D-alanina de los
pentapptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminocido de los pentapptidos de otra1. Los centros catalticos de estas 2 ltimas actividades residen a menudo en
lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se encuentran ancladas en la superficie externa de la membrana citoplasmtica. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidacin, se conocen
con el nombre de protenas fijadoras de penicilina (PBP, siglas
en ingls de penicillin-binding proteins). La denominacin
hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en
el centro cataltico de las transpeptidasas y las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos y monobactmicos. Esta unin impide que el sustrato natural D-ala se fije a esa serina y determina la inhibicin irreversible de la
enzima. La resistencia a los betalactmicos es a menudo mediada por enzimas que abren el anillo betalactmico (betalactamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad
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Tabla I.
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Diana
Inhibicin enzimtica
murA
Fosfomicina
Fijacin a sustrato
Otros mecanismos
alr (racemasa),
ddl (ligasa)
Cicloserina
Sntesis peptidoglucano
murG
(Ramoplanina)
Sntesis peptidoglucano
Transglucosilasas
Glucopptidos,
(ramoplanina)
Sntesis peptidoglucano
Transpeptidasas
Betalactmicos
Tnel
Dominio II
Glucopptidos
Sntesis peptidoglucano
Bacitracina
Sntesis peptidoglucano
Aminoglucsidos,
tetraciclinas
Sntesis proteica
Cloranfenicol, linezolida,
clindamicina,
estreptograminas,
(retapamulina)
Macrlidos, cetlidos,
estreptograminas
cetlidos
Sntesis proteica
ARNr
Acido fusdico
Protenas ribosmicas
Sntesis proteica
Nitrofurantona
Sntesis proteica
Sintetasa de isoleucil-ARNt
Mupirocina
Sntesis proteica
Girasa, topoisomerasa IV
Quinolonas
ARN-polimerasa ADN-dependiente
Rifamicinas (tiacumicina B)
Sntesis ARNm
Sintetasa de dihidropteroato
Sulfamidas
Reductasa de dihidrofolato
Trimetoprima
ADN
Nitrofurantona
Colistina
Membrana citoplasmtica
Daptomicina,
posiblemente nuevos
glucopptidos
(dalbavancina)
Permeabilizacin de la membrana
citoplasmtica
ADN: cido desoxirribonucleico; ARN: cido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosmico.
Los antibiticos entre parntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clnico. La ramoplanina (lipopptido) y la tiacumicina B (macrlido de 18 carbonos) estn siendo
ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes est
pendiente de aprobacin como antibitico tpico.
por estos antibiticos o la incorporacin de PBP supernumerarias sin afinidad por los betalactmicos, pero capaces de llevar a cabo las reacciones de transpeptidacin (PBP2a de
Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.
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Figura 1. Representacin esquemtica de las reacciones principales involucradas en la sntesis del peptidoglucano. Los precursores
citoplasmticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo (
en la superficie interna de la membrana citoplasmtica.
Citoplasma
Membraba citoplasmtica
NacGlu
NacMur-5pep
UDP-NacGlu
Transglucosiliasas
murA
NacGlu
UDP-NacGlu-enolpiruvato
NacGlu
murB
NacMur-3p-D-ala-D-ala
NacGlu
5pep-NacMur
UDP-NacMur
NacMur-3p-D-ala-D-ala
murC
murG
UDP-NacMur-1pep
5pep-NacMur
murD
NacGlu
NacMur-3p-D-ala-D-ala
Transpeptidasas
UDP-NacMur-2pep
mraY
NacGlu
NacGlu
murE
UDP-NacMur-5pep
UDP-NacMur-3pep
murE
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacGlu
NacGlu
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
Fosfatasa
L-ala
D-ala
air
(racemasa)
D-ala-ala
NacGlu
ddl
(ligasa)
Upps
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NacMur-p-p-p-ala-D-ala
NacGlu
NacMur-p-p-p-ala-D-ala
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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La administracin combinada de fosfomicina con betalactmicos
puede ser sinrgica, especialmente frente a S. aureus (incluidos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.
Mecanismo de accin
En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificacin se halla en
una pequea regin del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras
que el lugar de formacin de pptidos y la entrada al tnel de salida de la protena recin formada estn constituidos por nucletidos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la subunidad 50S. El cido fusdico acta por un mecanismo distinto, se
une al factor de elongacin G y estabiliza el complejo formado entre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el
ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificacin al centro de formacin de enlaces peptdicos. Constituye otra excepcin
la mupirocina, un antibitico de uso exclusivamente tpico que inhibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la formacin de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupirocina impide la incorporacin de isoleucina a los pptidos en formacin y determina el bloqueo de la sntesis proteica.
Macrlidos y cetlidos
Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las
dianas del cloranfenicol, los macrlidos (incluidos los derivados cetlidos como la telitromicina), las lincosaminas (clindamicina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y
las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida
inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los macrlidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada
del tnel de salida del pptido, cuyo bloqueo determina el
desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las estreptograminas se unen tanto al centro de formacin de enlaces peptdicos como a las mismas bases de adenina de la entrada del tnel a las que se fijan los macrlidos. Un mecanismo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrlidos
consiste en la metilacin de las bases de adenina crticas y, en
estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clindamicina y se pierde la actividad bactericida de las estreptograminas. Los cetlidos poseen un punto de anclaje adicional
a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les
permite seguir bloqueando el tnel de salida, a pesar de que
las adeninas del dominio V se hayan modificado.
La actividad antibacteriana de los distintos antibiticos que
inhiben la sntesis proteica es variable. Los aminoglucsidos
ejercen una actividad bactericida rpida dependiente de la
concentracin y el parmetro farmacodinmico que mejor se
correlaciona con la eficacia clnica es un cociente Cmx/CMI
8. Este valor slo puede alcanzarse en plasma con la administracin en una nica dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina.
Si bien los cetlidos, la quinopristina/dalfopristina y posiblemente la azitromicina manifiestan tambin una actividad de
concentracin dependiente, el resto de los inhibidores de la
sntesis proteica suelen tener una actividad ms bien bacteriosttica dependiente del tiempo, por lo que se debe mantener concentraciones plasmticas superiores a la CMI durante
el 60-85% del intervalo de dosificacin para lograr una eficacia
ptima.
Los antibiticos mencionados muestran poca afinidad por
los ribosomas citoplasmticos de las clulas humanas, pero
pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial,
ms parecido al bacteriano. La mielodepresin caracterstica
del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucsidos y la
anemia, la acidosis lctica y la neuropata perifrica u ptica
asociadas a la administracin prolongada de linezolida pueden
deberse especficamente a este hecho.
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que relajen su estructura superhelicoidal y separen las molculas hijas que, de otra manera, quedaran encadenadas. La
girasa se encarga del desenrollado y la topoisomerasa IV de
la separacin de las molculas hijas. El proceso incluye la ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.
Quinolonas
Las quinolonas impiden la reparacin del ADN una vez cortado, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la
degradacin del genoma. El resultado es la muerte rpida de
la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas depende del derivado en cuestin y del tipo de bacteria. Por lo
general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la
girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrnseca de los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias. Los esfuerzos en la investigacin de nuevas quinolonas, centrados en la bsqueda de derivados ms activos que el
ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo, culminaron con la introduccin del levofloxacino y, ms recientemente, de derivados 8-metoxi, como el
moxifloxacino11.
Rifamicinas
Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa
del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongacin de
ARNm cuando sta alcanza 2 o 3 nucletidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de accin y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es ms activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida
media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez
por semana, durante la fase de consolidacin del tratamiento
de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12.
El ltimo anlogo introducido, la rifaximina, es un derivado no
absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento
de la gastroenteritis causada por grmenes no enteroinvasivos, la encefalopata heptica, los sndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13.
La ARN polimerasa de las clulas humanas no es sensible a las
rifamicinas, pero todos los anlogos comparten el hecho de
ser potentes inductores del citocromo heptico CYP34A. Cualquier frmaco que se metabolice por esta va puede ver deteriorado su efecto teraputico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistmico.
Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una accin bactericida tanto ms rpida y extensa cuanto mayor es la concentracin del frmaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de
la concentracin, los cocientes Cmx/CMI (> 8) y ABC/CMI (>
100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los
parmetros ms claramente relacionados con la eficacia clnica
y microbiolgica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta
un perfil farmacodinmico particularmente favorable frente a
neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este ltimo, algunos
modelos animales indican que la sustitucin de la isoniacida por
moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado
podra acortar la duracin total de ste a menos de 6 meses,
una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clnica14.
Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del antibitico y el patgeno concretos), son activas
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un cido graso de 8 tomos de carbono), en la que 5 hidrgenos de los grupos amino de otros tantos aminocidos se han
sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hidroliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta ltima
constituye alrededor de un tercio del frmaco total circulante
tras la perfusin intravenosa del primero. La colistina tiene una
actividad antibacteriana significativamente superior a la del colistimetato, el cual podra considerarse como una profrmaco.
Las polimixinas, en su estado policatinico, determinan la
destruccin de la membrana externa de las bacterias gramnegativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y
Mg++ que estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La insercin del frmaco en la membrana exterior est facilitada
por la interaccin entre el lpido del lipopolisacrido y el cido
graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la permeabilidad de la membrana externa y la muerte rpida de la
bacteria, con independencia del estado metablico en que se
encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberacin de
lipopolisacrido, son a la vez potentes quelantes de ste, una
propiedad de incierta significacin clnica16,17.
Daptomicina
Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopptido
aninico, activo slo frente a bacterias grampositivas, incluidos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopptidos y
los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de
accin pasa por la insercin del antibitico en la membrana citoplasmtica gracias al establecimiento de puentes de Ca++
con los fosfolpidos, la probable oligomerizacin del frmaco
mediada tambin por el Ca++ y la formacin de brechas por las
cuales la clula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas
acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte
celular rpida, con independencia del estado metablico de la
bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particularidad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente
prdida de su actividad antimicrobiana. En la prctica, la daptomicina ha resultado menos eficaz que los antibiticos con
los que se compar en el tratamiento de la neumona y, por
tanto, no est indicada en esta entidad19. El colistimetato tampoco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes
con neumona debida a P. aeruginosa o A. baumanii.
Los lipopptidos ejercen una accin bactericida dependiente de la concentracin y, por tanto, los cocientes Cmx/CMI o
ABC/CMI son los parmetros farmacodinmicos que mejor se
relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la administracin en una dosis nica diaria se asocia, adems, con
menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis mxima recomendada (6 mg/kg/da) puede ser algo menos eficaz que
otros frmacos antiestafiloccicos en pacientes con bacteriemia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facilidad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificacin
ptima del colistimetato sdico est an por determinar, aunque suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/da, repartidos en 2 o
3 administraciones.
Otros antibiticos
La nitrofurantona y la furazolidona son derivados del nitrofurano que parecen actuar tanto en la sntesis proteica como en
los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez reducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a prote-
Bibliografa
1. Silver LL. Does the cell wall of bacteria remain a viable source of
targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:9961005.
2. Page MGP. Anti-MRSA -lactam antibiotics. Curr Opin Pharmacol.
2006;6:480-5.
3. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria.
Am J Med. 2006;119:S3-10.
4. Malabarba A, Goldstein BP. Origin, structure, and activity in vitro
and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother. 2005;55
Suppl S2:15-20.
5. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterial with clinical
applications to the use of -lactams, glycopeptides, and linezolid.
Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-502.
6. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong-Beringer A. Highdose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus
aureus infection. Efficacy and toxicity. Arch Intern Med.
2006;166:2138-44.
7. Van Bambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmocological profile and clinical perspectives. Curr Opi Pharmacol.
2004;4:471-8.
8. Hermann T. Drug targeting the ribosome. Curr Opi Str Biol.
2005;15:355-66.
9. Tenson T, Mankin A. Antibiotics and the ribosome. Mol Microbiol.
2006;59:1664-77.
10. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis.
2006;43:518-24.
11. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, Walkty A, Gin AS, Embil J, et al.
A critical review of the fluoroquinolones. Focus on respiratory
tract infections. Drugs. 2002;62:13-59.
12. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC,
Friedman LN, et al; American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society.
Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med.
2003;167:603-62.
13. Scarpgnato C, Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic:
pharmacology and clinical potential. Chemotherapy. 2005;51 Suppl
1:33-66.
14. Nuermberger EL, Yoshimatsu T, Tyagi S, Williams K, Rosenthal I,
OBrien RJ, et al. Moxifloxacin-containing regimens of reduced duration produce a stable cure in murine tuberculosis. Am J Respir
Crit Care Med. 2004;170:1131-4.
15. Soriano A, Garca S, Bori G, Almela M, Gallart X, Macule F, et al.
Treatment of acute post-surgical infection of joint arthroplasty.
Clin Microbiol Infect. 2006;12:930-3.
JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N. 1.660
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Actualizacin
16. Evans ME, Feola DJ, Rapp RP. Polymyxin B sulfate and colistin:
old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative bacteria.
Ann Pharmacol. 1999;33:960-7.
17. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589601.
18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of
daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. J Infect Dis. 2005;191:2149-52.
20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW,
Rupp ME, et al; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study
Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and
endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med.
2006;355:653-65.
Bibliografa comentada
Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
Excelente revisin de los mecanismos de accin de los
antibiticos introducidos ms recientemente, y de algunos an
no comercializados, con actividad frente a organismos
grampositivos. Abarca desde los cetlidos y estreptograminas,
pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopptidos, la
daptomicina y la tigeciclina. El artculo revisa adems los
mecanismos de resistencia a estos antibiticos.
Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis.
2006;6:589-601.
Interesante revisin en la que los autores clarifican numerosos
aspectos de las caractersticas farmacolgicas, farmacocinticas
y toxicolgicas de casi el nico antibitico activo frente a bacilos
gramnegativos problemticos, como Pseudomonas aeruginosa
o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece adems
una revisin actualizada de la informacin concerniente a la
eficacia clnica del producto en sus distintas formas de
administracin (intravenosa, nebulizada e intratecal).
Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria.
Am J Med. 2006;119:S3-10.
Revisin sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia.
Se hace un nfasis especial en 3 aspectos candentes de la
resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro
extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina
en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en
Pseudomonas aeruginosa.
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