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ACTUALIZACIN

Diagnstico y
tratamiento de las
anemias
megaloblsticas
F.L. Reinoso Preza, I. Rivas Pollmara, R. de Paz Ariasa
y F. Hernndez Navarroa,b
a
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario
La Paz. Madrid. bUniversidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

Concepto
Las anemias megaloblsticas son un grupo de anemias arregenerativas, macrocticas, causadas por la sntesis defectuosa
del ADN nuclear, consistente en la disminucin de la velocidad de replicacin, con ARN preservado, provocando el retraso en la divisin celular y por tanto una hematopoyesis
megaloblstica, caracterizada por:
1. Aumento de tamao de los precursores de las tres series hematopoyticas.
2. Asincrona madurativa ncleo-citoplasmtica (mayor
maduracin citoplasmtica que nuclear).
3. Eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular, dando
lugar a alteraciones bioqumicas.
4. Eritrocitos de gran tamao con aumento del volumen
corpuscular medio (VCM) y de la hemoglobina corpuscular
media (HCM), pancitopenia, hipersegmentacin de neutrfilos y reticulocitopenia.
Es la tercera causa de anemia detrs de la anemia ferropnica y de la anemia de trastornos crnicos, aunque en los
ltimos aos se aprecia un aumento de casos debido a la creciente aparicin de patologa gastrointestinal entre la poblacin general.
La alteracin de la sntesis de ADN se debe en un 95%
de los casos a la deficiencia de los factores vitamnicos necesarios para su sntesis: cobalamina (vitamina B12) y cido flico. Otras causas menos frecuentes son los frmacos citotxicos (antineoplsicos o inmunosupresores) y los sndromes
mielodisplsicos1,2. Por tanto, la identificacin de la causa es
fundamental para realizar un diagnstico precoz y un correcto tratamiento, pues ambos factores determinan un pronstico ms favorable2,3. En la tabla 1 se resumen las principales
causas de anemia megaloblstica.
1326

Medicine. 2008;10(20):1326-33

PUNTOS CLAVE
Concepto. Anemias arregenerativas, macrocticas,
normocrmicas causadas por sntesis defectuosa
de ADN nuclear, en un 95% de los casos por
trastornos del folato y/o vitamina B12, provocando
una hematopoyesis megaloblstica.
Epidemiologa. La prevalencia mundial oscila entre
el 2-5% del total de las anemias, por detrs de las
anemias ferropnicas y de las de los trastornos
crnicos, aumentando en los ltimos aos debido al
incremento de patologa gastrointestinal.
Diagnstico de la anemia perniciosa. Debe ser
precoz, ya que la clnica neurolgica suele ser
irreversible e intensa en casos tardos de
deteccin Actualmente la prueba de Schilling ha
sido sustituida por pruebas serolgicas basadas en
la deteccin de autoanticuerpos anticlulas
parietales y anti-FI de mayor especificidad y
sensibilidad.
Diagnstico de la anemia por deficiencia de
folatos. Niveles intraeritrocitarios de folato inferiores
a 100 ng/ml son el parmetro ms sensible para
definir las reservas flicas de los 2-3 meses previos.
Diagnstico diferencial. Con otras causas de
anemia macroctica no megaloblstica: esprue,
alcoholismo, ingesta de antiflicos, carcinoma
gstrico, hipotiroidismo, hipopituitarismo,
hepatopata, otras anemias macrocticas con ndice
de reticulocitos aumentado (hemlisis,
hemorragias), anemias macrocticas con ndice de
reticulocitos bajo (aplasia, mielodisplasias).
Tratamiento de las anemias por deficiencia de
cobalamina. Debe haberse establecido un
diagnstico claro de anemia perniciosa como
causa de anemia megaloblstica, ya que la
administracin de folatos en monoterapia agrava
las lesiones neurolgicas La pauta es: 1.000 g
al da por va intramuscular de cianocobalamina
durante 2 semanas, disminuyendo la dosis a 1.000
g por semana durante 1-2 meses hasta su
correccin En la anemia perniciosa o en la
gastrectoma el tratamiento es de por vida, con una
dosis de cianocobalamina intramuscular al mes.
Tratamiento de las anemias por deficiencia de
folatos. Debe instaurarse una vez identificada la
causa, ya que es la que determina el tipo y la
duracin del mismo.

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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

TABLA 1

Causas de anemia
megaloblstica

Fisiopatologa

La vitamina B12 interviene como

cofactor en diferentes reacciones
Deficiencia nutricional
enzimticas, mediante dos formas
Malabsorcin
metablicamente activas2,4:
Aumento de necesidades
1. Metil-cobalamina, cofactor
Exceso de prdidas
esencial en la sntesis de metioniFrmacos
na, a partir de la metilacin de hoDeficiencia de vitamina B12
mocistena, acoplada a la transforDeficiencia alimentaria
macin de metiltetrahidrofolato a
Malabsorcin
tetrahidrofolato (THF).
Trastornos congnitos de la
sntesis de ADN
2. Adenosil-cobalamina, que
Del cido flico
interviene en la isomerizacin de
De la vitamina B12
la metilmalonil-coA para obtener
Otros
succinil-coA (que posteriormente
Oroticoaciduria
se incorpora al ciclo de Krebs) en
Sndrome de Lesch-Nyhan
la oxidacin de los cidos grasos.
Anemia diseritropoytica
As, en caso de deficiencia de
sensible a vitamina B6
cobalamina se producen tres trasTrastornos adquiridos de la
sntesis de ADN
tornos bsicos:
Antagonistas de folatos
1. Disminucin del THF in(metotrexato)
tracelular, que explica la alteraAnlogos de purinas (6-MP,
6-TG, azatioprina, aciclovir)
cin de la sntesis de ADN y la
Anlogo de pirimidina
megaloblastosis (trampa del me(zidovudina)
tilo).
Inhibidores de la reductasa
de ribonucletido
2. Acumulacin de metilmalo(hidroxiurea, citarabina)
nil-coA y de su precursor el proInactivacin de la cobalamina
(xido nitroso)
pionil-coA, por lo que se elimina
6-MP: 6 mercaptopurina; 6-TG: 6
cido metilmalnico por la orina
tioguanina.
y se sintetizan cidos grasos no fisiolgicos, que se incorporan a los
lpidos neurales y contribuyen a las complicaciones neurolgicas.
3. Trastorno en la metilacin de homocistena a metionina, lo que provoca la deficiencia de 5-adenosil-metionina
(metabolito responsable de la conservacin de mielina), dando lugar a desmielinizacin, parcialmente responsable de la
clnica neurolgica.
Las caractersticas ms relevantes de la cobalamina se
pueden resumir en la tabla 2.

TABLA 3

Caractersticas de los folatos

Fuentes de obtencin

Deficiencia de cido flico

Alimentos de origen animal: hgado, rin

Vegetales
Suplementos dietticos

Depsitos corporales

10-15 mg

Tiempo para la aparicin del dficit

3-4 meses

Requerimientos diarios

50-200 g

Lugar de absorcin

Duodeno y yeyuno

Formas fisiolgicas

Formas reducidas de poliglutamato

Formas teraputicas

cido flico (pteroilglutamato) (Acfol)

Mecanismo de absorcin

Conversin a metiltetrahidrofolato

Aporte diario en dieta

1.000-1.600 g

Mxima absorcin

50-80% del contenido de la dieta

El THF, forma reducida del cido flico, interviene como

coenzima en diferentes reacciones del metabolismo de los
aminocidos y cidos nucleicos2: a) catabolismo de la histidina;
b) metilacin de la homocistena a metionina, y c) sntesis de
timidilato a partir de deoxiuridilato.
La deficiencia de folato provoca alteraciones en las reacciones anteriores al disminuir los niveles de THF, disminucin
que da lugar a: a) alteracin en el catabolismo de la histidina,
dando lugar a la deficiencia de glutamato, y b) alteracin en la
sntesis de timidilato, lo que provoca la deficiencia de timidina
y acumulacin de uridilato resultando un ADN defectuoso.
Los aspectos ms relevantes de los folatos se describen en
la tabla 3.

Anemia por deficiencia de vitamina B12

La deficiencia de cobalamina, ocasionada por diferentes causas (tabla 4), produce anemia megaloblstica. La causa ms
frecuente es la malabsorcin asociada a gastritis crnica atrfica (anemia perniciosa), mientras que slo se desarrolla deficiencia de cobalamina secundaria a ingesta inadecuada en
casos de vegetarismo estricto3,5.

Anemia perniciosa o de Addison-Biermer

TABLA 2

Caractersticas de la cobalamina
Fuentes de obtencin

Alimentos de origen animal: hgado, rin,

corazn

Depsitos corporales

2-4 mg

Tiempo para la aparicin del dficit

2-4 aos

Suplementos dietticos

Requerimientos diarios

1-2 g

Lugar de absorcin

leon

Lugar de depsito

Hgado

Formas fisiolgicas

Metil-cobalamina

Formas teraputicas

Cianocobalamina (Optovite B12)

Mecanismo de absorcin

Unin al factor intrnseco

Aporte diario en dieta

7-30 g

Mxima absorcin

2-3 g/da

Va de eliminacin

Biliar (2-9 g/da)

Adenosil-cobalamina

Es el paradigma de las anemias megaloblsticas, descrita por

Addison y Biermer en 1855, debida a la malabsorcin por la
ausencia de sntesis de factor intrnseco secundaria a la atrofia de la mucosa gstrica6. Afecta ms a mujeres que a hombres, especialmente mayores de 40 aos, detectndose un
2% de casos entre la poblacin mayor de 60 aos.
Fisiopatologa
La fisiopatogenia de la anemia perniciosa no est plenamente aceptada, siendo la teora autoinmune mediada por mecanismos celulares dirigidos contra las clulas parietales del
fundus y cardias gstrico productoras de factor intrnseco la
ms aceptada por su frecuente asociacin a otras enfermedades autoinmunes como diabetes mellitus, vitligo, tiroiditis,
enfermedad de Addison, lupus eritematoso e hipoparatiroidismo, entre otras7. La implicacin de la infeccin por HeliMedicine. 2008;10(20):1326-33

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 4

TABLA 5

Etiologa de la anemia por deficiencia de vitamina B12

Signos y sntomas ms frecuentes

Deficiencia nutricional

Sistmicos

Anorexia, prdida de peso importante, FOD (signo raro que

responde rpido al tratamiento con B12), astenia, frecuencia
cardaca rpida

Sndrome anmico

Palidez mucocutnea, astenia, ictericia, piel amarillo-limn

Digestivos

Estreimiento y diarrea intermitentes, esplenomegalia,

dispepsia gstrica, flatulencia, dolor abdominal, glositis de
Hunten (lengua urente, lisa, roja, brillante), gingivorragia

Neurolgicos
(pueden
aparecer sin que
exista anemia ni
macrocitosis)

Los nervios perifricos son los que se afectan con mayor

frecuencia, seguidos de la mdula espinal (degeneracin
combinada de los cordones medulares). Degeneracin
combinada subaguda medular (mielosis cunicular): alteracin
de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a
cadas en la oscuridad. El signo ms precoz en la exploracin
es la disminucin de la sensibilidad vibratoria en las
extremidades inferiores. Alteracin de la va piramidal:
paresia, espasticidad, hiperreflexia, alteracin de los
esfnteres, Romberg y Babinski positivos.

Psiquitricos

Irritabilidad, depresin, falta de concentracin, demencia.

En casos avanzados puede surgir paranoia (locura
megaloblstica), delirio, confusin

Otros

Vitligo, tiroiditis, prpura trombocitopnica, distrofias

cutneas, esterilidad

Dieta vegetariana estricta

Ancianos
Malabsorcin
Gstrica
Anemia perniciosa
Gastrectoma parcial o total
Ausencia congnita de factor intrnseco
Intestinal
Sndrome de asa ciega y contaminacin bacteriana
Esprue tropical y celaco
Reseccin intestinal
EICH
Sndrome de Zollinger-Ellison
Enfermedad de Immerslund
Enfermedad intestinal inflamatoria
Linfoma intestinal

FOD: fiebre de origen desconocido.

Pancreatitis crnica
Infeccin por el VIH
Otras

TABLA 6

Causas de macrocitosis no megaloblstica

EPOC
Tabaquismo

Artefactos de los autoanalizadores

Interaccin con frmacos: xido nitroso, zidovudina, colchicina, neomicina

Hiperglucemia

Dficit congnito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, aciduria

metilmalnica

Crioaglutininas

EICH: enfermedad de injerto contra husped; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva

crnica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Sangre conservada
Hiponatremia
Aumento de la eritropoyesis normal
Anemia hemoltica

cobacter pylori es dudosa. Existe, adems, predisposicin gentica a presentar anemia perniciosa, ya que se ha establecido una asociacin con los antgenos del sistema HLA A2, A3,
B7, B12; se ha observado mayor prevalencia en poblaciones
del norte de Europa, africanos americanos y familiares de los
pacientes afectos y del grupo sanguneo A.

Anemia posthemorrgica
Aumento de la superficie eritrocitaria (por aumento de lpidos de membrana)
Hepatopata crnica/cirrosis
Ictericia obstructiva
Postesplenectoma
Mielodisplasias
Hbitos txicos
Alcoholismo

Autoanticuerpos
Los autoanticuerpos8,9 detectados en la anemia perniciosa reconocen a la ATPasa H+/K+ de la membrana secretora de las
clulas parietales y se clasifican en:
1. Anticuerpos antiparietales. Se observan en el 80% de
los casos y son inespecficos; tambin se detectan en otros
procesos autoinmunes (vitligo, agammaglobulinemia adquirida, tiroiditis autoinmune y enfermedad de Addison), hasta
en el 50% de las gastritis, en un 30% de los ancianos sanos y
en familiares de pacientes afectos.
2. Anticuerpos anti-FI. Se detectan en el 50% de los casos,
son ms especficos; se describen de forma excepcional en otros
procesos excepto en el mieloma mltiple. Se clasifican en dos
tipos segn su mecanismo de accin. Los tipo I o bloqueadores (los ms frecuentes y especficos) impiden la formacin del
complejo B12-FI. Los tipo II o precipitantes inactivan el complejo vitamina B12-FI, por lo que no se da la absorcin en
leon; se detectan en la mitad de los pacientes con anticuerpos
tipo I, siendo rara su presencia en ausencia de ellos.

do al lento agotamiento de los depsitos hepticos de vitamina B12, permitiendo una buena tolerancia del cuadro. Suele presentarse con sntomas neurolgicos que preceden el
diagnstico de anemia7,10,11. Los signos y sntomas ms frecuentes se resumen en la tabla 5.
Es importante realizar un diagnstico diferencial con
otras causas de anemia macroctica no megaloblstica9 (tabla
6): esprue, alcoholismo, ingesta de antiflicos, carcinoma gstrico, hipotiroidismo, hipopituitarismo, hepatopata, otras
anemias macrocticas con ndice de reticulocitos aumentado,
como hemlisis o hemorragias, y anemias macrocticas con
ndice de reticulocitos bajo, como aplasia o mielodisplasias.

Clnica
La sintomatologa se caracteriza por su carcter insidioso y
progresivo con mecanismos de adaptacin fisiolgica, debi-

Diagnstico
El diagnstico debe ser precoz, ya que la clnica neurolgica suele ser irreversible e intensa en casos tardos de deteccin5,12,13. En

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Tabaquismo
Hipotiroidismo
Metstasis medular
Obstruccin crnica al flujo areo (OCFA)
Idioptica

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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

TABLA 7

Diagnstico de laboratorio
Hemograma

Mdula sea
(permite confirmar
el diagnstico
y excluir otros
cuadros
hematolgicos
similares) (fig. B)

Anemia macroctica normocrmica

Hemoglobina 8-9 g/dl
VCM >100 fl (normal si se asocia a disminucin de hierro por
enfermedad crnica o a rasgo talasmico)
HCM aumentado

Hiperplasia eritroide
Eritropoyesis ineficaz con
aborto intramedular, dando
lugar a:

Anillos de Cabot

Reticulocitos disminuidos

Cuerpos de H-Jolly

Leucopenia y trombopenia variable

Aumento de sideroblastos y
de hierro

Eritrocitos: macrocticos, anisocitosis, anillos de Cabot

(punteado basfilo), poiquilocitosis

Grnulos proteicos

Neutrfilos polisegmentados (pleocariocitosis)

Metamielocitos gigantes

Algunos autores defienden que la presencia de ms de un

pleocariocito es prcticamente diagnstico de anemia
megaloblstica

Megacariocitos grandes con cromatina laxa

Hormonas
intestinales

En presencia de pleocariocitos junto con anemia microctica se

puede diagnosticar un cuadro de ferropenia con dficit de
cobalamina
En hipoesplenosis funcional y esplenectoma: eritrocitos con
cuerpos de Howell-Jolly (restos de ADN) y punteado basfilo
(cmulos de protenas y hierro)
ndice de reticulocitos Normal o disminuidos (< 50 x 109/l)
LDH aumentada: se correlaciona con el grado de intensidad
de la anemia
Lisozima aumentada debido a la granulopoyesis ineficaz
Ferritina srica aumentada

Aclorhidia resistente a la pentagastrina, por lo que aumenta la

gastrina plasmtica y disminuye el pepsingeno I
Algunos autores establecen el diagnstico de anemia
perniciosa si detectan baja concentracin de cobalamina junto
con un pepsingeno I bajo

Anisocitosis plaquetaria

Bioqumica

Cromatina muy reticulada

Megaloblastos
polinucleados

CHCM normal

Frotis sangre
perifrica (fig. A)

Asincrona madurativa
ncleo-citoplasmtica

Por eritropoyesis ineficaz

Bilirrubina total aumentada

Autoanticuerpos

Son muy especficos de la anemia perniciosa sobre todo los

anti-FI, aunque su ausencia no excluye el diagnstico

Aciduria
metilmalnica

> 3,4 mg/da

Niveles de
cobalamina
srica (mediante
tcnicas RIA
o ELISA)

< 180-200 pg/ml

Diagnstico ineludible si niveles < 100 pg/ml

Niveles de folato

Folato srico normal: 4-12 ng/ml

Folato intraeritrocitario: bajo en el 50% de los casos

Hierro aumentado
Haptoglobina disminuida

CHCM: concentracin de hemoglobina corpuscular media; HCM: hemoglobina corpuscular media; LDH: lacticodeshidrogenasa; VCM: volumen corpuscular medio.

la tabla 7 se enumeran las pruebas necesarias para su diagnstico8,10,14. De forma general, se puede afirmar que la
prueba de Schilling ha sido sustituida por la determinacin
de autoanticuerpos anti-clulas parietales y anti-FI, debido
a su mayor especificidad y sensibilidad10 y diferentes estudios han demostrado la mayor sensibilidad de los niveles sricos de cido metilmalnico y de homocistena8. En la deficiencia de cobalamina los niveles sricos de cido
metilmalnico y de homocistena estn elevados, mientras
que en la carencia de folatos slo la homocistena srica
est elevada15 (tabla 8).
Junto al diagnstico de la deficiencia de cobalamina, ser
necesario realizar una gastroscopia con biopsia que demuestre la atrofia de la mucosa gstrica con prdida de glndulas
y clulas parietales en fundus y cuerpo gstrico. La prueba de

la aquilia histaminorresistente no se emplea de rutina, pero

establece el diagnstico, ya que slo se observa en esta enfermedad16.
Por tanto, para establecer el diagnstico de anemia perniciosa deben demostrarse:
1. Megaloblastosis.
2. Nivel srico de B12 disminudo (inferior a 200 pg/ml,
generalmente inferior a 100 pg/ml).
3. Presencia de anticuerpos frente al FI.
Pronstico
El pronstico es excelente con tratamiento, debindose realizar una gastroscopia cada 3-4 aos debido a la alta incidencia de adenocarcinoma gstrico en estos pacientes, aunque este riesgo es tambin discutido en la actualidad. Es
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 8

tologa que afecte gravemente la

absorcin, as como en los casos de
dficit de vitamina B12 por la dieta
MMA
Folato
HCYS
Vit B12
Folato srico
(cido metilo en tratamiento profilctico en veeritrocitario
(Homocistena)
malnico)
getarianos estrictos.
Valores normales
200-750 (pg/ml)
6-20 (ng/ml)
140-960 (ng/ml) 0,1-0,4 (mol/l)
5-15 (mol/l)
En la administracin de cianoDficit de cobalamina
< 100
N o (> 30)
N o (< 150)
(50-100)

cobalamina
por va oral hay que teBalance negativo de folatos
N

N
N
N
ner
en
cuenta
la absorcin pasiva y
Deficiencia de folato
N o (< 200)
<3
< 100
N

la
eliminacin
por va biliar de la
Deficiencia de B12 y folato
< 100
<3
< 150

misma,
por
lo
que
conviene admiN: normal; : aumentado; : disminuido.
nistrar 2 comprimidos de 1.000 g
al da, lo que supone un mayor cosTABLA 9
importante destacar que la degete econmico y una peor calidad de vida del paciente frente
Etiologa de la deficiencia
neracin neurolgica combinada
a la administracin intramuscular, hay que recordar que esta
de folatos
no remite tras el tratamiento,
forma de presentacin de la cianocobalamina no est comerDeficiencia nutricional
pero s evita su progresin.
cializada en Espaa17.
Alcoholismo
La terapia por va oral de vitamina B12 requiere un conMalnutricin
trol estricto de los niveles de homocistena y cido metilmaTratamiento
Ancianos
lnico, ya que su efecto sobre ellos es menor que con la teAl inicio del tratamiento es imMalabsorcin intestinal
rapia intramuscular18.
portante confirmar el diagnstico
Reseccin intestinal
de anemia perniciosa y evitar la
Si tras 2 meses de tratamiento no se han normalizado los
Linfomas intestinales
administracin de folatos en moniveles de hemoglobina, habra que descartar una de las siEnfermedad intestinal
noterapia, puesto que puede correguientes patologas2: hipotiroidismo, ferropenia, enfermedad
inflamatoria
gir la anemia, pero agrava las lede Crohn, insuficiencia renal, neoplasias y folicopenia.
Enfermedad de Crohn
siones neurolgicas. El tratamienInfeccin por el VIH
Esprue tropical y celaco
to tiene tres objetivos: a) corregir
Aumento de necesidades
la anemia; b) prevenir y estabilizar
Anemia por deficiencia de cido flico
Embarazo y lactancia
la clnica neurolgica, y c) normaPerodos de crecimiento
lizar los niveles de Vitamina B12.
Es el tipo de anemia megaloblstica ms frecuente como
Procesos hemolticos
Existen diferentes pautas terapuconsecuencia tanto de la deficiencia de cido flico como por
crnicos
2,9,10
ticas
trastornos del mismo15. La causa ms frecuente es por inges:
Aumento de eritropoyesis
ta deficiente, especialmente en alcohlicos y ancianos (tabla
1.
1.000
g
al
da
por
va
inEnfermedad inflamatoria
crnica
9)19. Los diferentes estudios epidemiolgicos han demostratramuscular de cianocobalamina

Neoplasias
(Optovite B12 , Cromatonbic
do que la incidencia durante el embarazo ha descendido deHipertiroidismo
bido a la profilaxis con cido flico durante la gestacin.
B12) durante 2 semanas. A los 5Exceso de prdidas
Las manifestaciones clnicas de la folicopenia son princi7 das se empieza a observar retiDilisis
palmente las de la enfermedad subyacente, as como las desculocitosis y a las 2-3 semanas se
Insuficiencia cardaca
critas en la anemia perniciosa, excepto los sntomas neurolaprecia la correccin de las alteraFrmacos
gicos, ya que el cido flico no interviene en la sntesis de
ciones hematolgicas y bioqumiAnticonvulsionantes
mielina, aunque durante el embarazo la folicopenia provoca
cas, por lo que se disminuye la doAntiflicos
alteraciones del cierre del tubo neural del feto20. Tambin se
sis a 1.000 g por semana durante
Metotrexate
1-2 meses, hasta que se corrija la
ha observado que los niveles elevados de homocistena
Pirimetamina
clnica y los parmetros analticos.
aumentan el riesgo de ateroesclerosis y trombosis venosa
Pentamidina
profunda debido a su efecto sobre el endotelio vascular, por
2. En el caso de la anemia perTrimetoprina
lo que los suplementos de folato, piridoxina y cobalamina al
niciosa
o
en
la
gastrectoma
el
traAnticonceptivos orales
disminuir estos niveles disminuyen el riesgo vascular1,21.
tamiento
es
de
por
vida,
con
una
Mixtas
dosis
de
cianocobalamina
intraLos anlisis realizados en estos pacientes nos muestran12:
Alcoholismo
muscular
al
mes.
1.
La hematimetra, la extensin de sangre perifrica, el
Nutricin parenteral
La
hiperhematopoyesis
inmemedulograma
y la bioqumica sangunea no son diferentes a
Hepatopata crnica
diata
puede
provocar
hipopotaselas
observadas
en la deficiencia de cobalamina, aunque la
VIH: virus de la inmunodeficiencia
humana.
mia en los primeros das, as como
anemia parece ser de menor intensidad.
un consumo lento de hierro, por
2. Las hormonas intestinales, gastrina y pepsingeno no
lo que conviene monitorizar el potasio y dar suplementos de
se alteran.
hierro. En algunos casos se puede producir fiebre por hiper3. Los niveles de folato srico son inferiores a 3 ng/ml,
metabolismo.
pero representan los niveles de los ltimos das, por lo que se
En los casos en los que est contraindicado el tratamiendeben determinar siempre los niveles intraeritrocitarios de
to intramuscular, como en los hemoflicos, se podr admifolato, ya que es el parmetro ms sensible para definir las
nistrar por va oral, siempre y cuando no tenga ausencia de
reservas de los 2-3 meses previos; en la deficiencia de folatos
FI, ni presente sntomas de malabsorcin, gastrectoma o pasu valor suele ser inferior a 100 ng/ml.
Niveles de vitamina B12, folatos, cido metilmalnico y homocistena

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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

El tratamiento debe instaurarse una vez se haya identificado la causa responsable, ya que es la que va a determinar el
tipo y la duracin del mismo. Los preparados de folatos existentes en el mercado actualmente son:
1. cido flico (cido pteroilmonoglutmico). Primer
preparado farmacolgico que se comercializ. Se activa mediante la accin de la dihidrofolato reductasa, por lo que no
corrige la deficiencia por disfuncin de esta enzima (bien
congnita o secundaria a frmacos) ni asegura la estabilizacin de los depsitos hepticos.
El cido folnico es un derivado reducido del cido flico, independiente del metabolismo de la dihidrofolato reductasa, por tanto activo en presencia de frmacos y efectivo
en la recuperacin de los depsitos hepticos. Su absorcin
es prcticamente completa15. El cido folnico es el preparado farmacolgico de eleccin en el tratamiento de las causas
donde la existencia de la deficiencia conlleve alteracin de la
dihidrofolato reductasa: toxicidad causada por los antagonistas del cido flico (trimetoprim, pirimetamina, etc.), rescate de quimioterapia con metotrexate22, protocolos de quimioterapia, junto al 5-fluorouracilo y anemia megaloblstica
aguda.
2. cido levofolnico. Forma levgira del cido folnico,
con sus mismas aplicaciones.
La dosis habitual de cido flico por va oral es de 5 a 10
mg al da y la del folnico de 15 mg al da.
Tras la instauracin de la terapia con folatos se empieza
a observar una clara mejora clnica del paciente a las 24-48
horas, as como una recuperacin analtica y celular23:
1. Aumento de la reticulocitosis a las 48-72 horas, alcanzando su pico mximo a los 5-8 das (signo ms til de efectividad del tratamiento).
2. Mdula sea normoblstica a las 12-48 horas.
3. Aumento de la hemoglobina tras la primera semana y
normalizacin tras la octava semana de tratamiento.
4. Normalizacin de los neutrfilos y de las plaquetas a
los 7 das.
5. Desaparicin de la hipersegmentacin de neutrfilos a
las 2 semanas.
6. Lactatodeshidrogenasa (LDH) normal a las 2 semanas.
7. Disminucin de la bilirrubina a los 7 das y normalizacin a las 3-4 semanas.
Al inicio de la terapia con folatos puede aparecer hiperuricemia, por lo que se recomienda la administracin coadyuvante de alopurinol, as como hipocalemia, requiriendo en
algunos casos suplementos de potasio. Tras la correccin flica puede producirse un consumo excesivo y rpido de hierro
llegando a precisar suplementos ferrosos23.
Si al cabo de 3 semanas de tratamiento no se ha normalizado la cifra de eritrocitos, habra que descartar: ferropenia,
hemoglobinopata, hipotiroidismo y anemia por trastornos
crnicos.
Es importante recordar el tratamiento profilctico en estados de consumo como el embarazo, hemlisis crnicas,
aumento de eritropoyesis.
En el embarazo los requerimientos de cido flico aumentan entre 5 y 10 veces, por lo que actualmente todas las gestantes reciben tratamiento profilctico con suplementos de
cido flico o folnico, evitando de esta forma la patologa que

se deriva de la deficiencia de folatos: prematuridad, aborto espontneo, eclampsia y alteraciones del tubo neural20,24.
Los ancianos suelen presentar deficiencia de folatos en el
40% de los casos, por lo que se recomienda pautar suplementos de cido flico si se detectan niveles bajos de flico
eritrocitario, a pesar de no presentar clnica general ni hematolgica25.
La profilaxis con folatos se debe indicar siempre en todos
los pacientes sometidos a gastrectoma total o reseccin ileal,
prematuros de bajo peso, pacientes en hemodilisis o con nutricin parenteral total que pueden desarrollar anemia megaloblstica aguda, cuando la administracin de difenilhidantona
sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis
reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.

Anemias megaloblsticas agudas

Se trata de un grupo, relativamente frecuente, de anemias que
se desarrollan en pocos das por deficiencia de cido flico y/o
cobalamina, siendo potencialmente mortales. Se presentan con
trombocitopenia y/o leucopenia de inicio brusco con serie roja
preservada. Su diagnstico se confirma con un aspirado de mdula sea, donde se observa megaloblastosis. Los niveles de folato intraeritrocitario y de cobalamina srica permanecen normales, as como el frotis de sangre perifrica. El xido nitroso
es la causa ms frecuente, pero sus efectos desaparecen a los
pocos das, aunque se puede acelerar administrando cobalamina y/o cido flico. Diferentes estudios han confirmado que la
administracin de 30 mg de cido folnico durante la ciruga y
12 horas despus previene esta complicacin19. Otras causas
menos frecuentes son las enfermedades graves y crnicas, pacientes en dilisis, con nutricin parenteral total, con transfusiones mltiples durante las cirugas o en tratamiento con bloqueadores del cido flico como el trimetoprim.
Es importante recordar que la mejor opcin teraputica
es la profilaxis; sin embargo, ante un cuadro de anemia megaloblstica aguda instaurada se debe identificar la causa y
pautar cianocobalamina parenteral, cido flico y las medidas de soporte necesarias (hemoconcentrados, plaquetas y
antibioterapia).

Anemia megaloblstica en la infancia

Malabsorcin selectiva de cobalamina
(enfermedad de Imerslund-Grsbeck)
Es la causa ms comn de deficiencia de cobalamina en la infancia, apareciendo antes de los 2 aos de edad. Se produce
por un fallo en el transporte del complejo FI-cobalamina en
el leon. Se observara la alteracin en las dos fases de la
prueba de Schilling, mientras que la biopsia gastrointestinal,
los niveles de FI, TC-I y II y cido clorhdrico (HCL) son
normales y no se observan anticuerpos anti-FI. Es muy caracterstica la presencia de proteinuria, que permanece a pesar del tratamiento que consiste en la administracin intramuscular de cianocobalamina26.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Deficiencia congnita de factor intrnseco

Se trata de una enfermedad autosmica recesiva con ausencia de secrecin de FI por las clulas parietales, que se diagnostica entre los 6-24 meses de edad. Se observa alteracin
de la prueba de Schilling que se corrige con FI oral, ausencia de anticuerpos anti-FI, HCL y biopsia gstrica normal.
El tratamiento consiste en administrar cianocobalamina en
dosis estndar por va oral.

a la del cido flico; el cuadro se revierte con cido folnico

intramuscular. Primetamina, trimetoprim, sulfasalazina provocan megaloblastosis aguda en pacientes con bajos depsitos de folato.

Anlogos de purinas
La 6-mercaptopurina puede provocar megaloblastosis leve y
6-tioguanina, azatioprina y aziclovir megaloblastosis si se administra en dosis altas.

Deficiencia de transcobalamina II
Es una enfermedad autosmica recesiva que se observa durante el primer ao de vida, y que requiere un diagnstico
precoz debido al dao grave e irreversible que produce en el
sistema nervioso central (SNC). Se presenta con pancitopenia brusca, vmitos, diarrea, lceras bucales e infecciones
bacterianas de repeticin. Se observan niveles de folato y cobalamina normales, megaloblastosis medular y prueba de
Schilling alterada que no se corrige con FI. Se puede realizar
un diagnstico prenatal midiendo los niveles de TC-II. Se
trata administrando vitamina B12 por va intramuscular.

Errores congnitos del metabolismo de la

cobalamina
Conjunto de enfermedades provocadas por la alteracin de
alguna de las reacciones implicadas en el metabolismo de la
cobalamina. Tanto el diagnstico como el tratamiento son
prenatales, evitando as los daos neurolgicos. Los principales cuadros clnicos son la aciduria metilmalnica aislada,
la homocistinuria aislada o la aciduria metilmalnica con
homocistinuria.

Malabsorcin congnita del folato

Se produce por la no absorcin de folato en el intestino y la
ausencia de transporte del mismo al lquido cefalorraqudeo, lo
que provoca anemia megaloblstica grave junto con alteraciones
importantes en el SNC. Los niveles de folato srico son bajos y
nulos en lquido cefalorraqudeo (LCR). La administracin de
folato corrige la anemia, pero no los sntomas neurolgicos.

Anemia megaloblstica secundaria

a frmacos
Se han descrito diferentes grupos de frmacos que provocan
anemia megaloblstica, entre ellos destacan los siguientes15:

Antifolatos
Metotrexate y aminopterina inhiben potentemente la dihidrofolato reductasa, ya que sus estructuras son muy similares
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Anlogos de pirimidinas
El efecto secundario de 5-fluorouracilo es la megaloblastosis
leve, de 6-azauridina la megaloblastosis con cido ortico y
orotidina en orina y de la zudovudina el principal efecto secundario es la anemia megaloblstica grave.

Inhibidores de la ribonucleotidorreductasa
En los primeros das de tratamiento hidroxiurea provoca megaloblastosis que revierte tras suspender el tratamiento. Citarabina produce megaloblastosis precoz.

Anticomiciales
Fenitona, fenobarbital, primidona y carbamacepina provocan megaloblastosis ocasional por bajos niveles de folato, respondiendo rpidamente a dosis de 1-5 mg al da de folato.

Inhibidores de la H+/K+ ATPasa

Tratamientos prolongados con omeprazol y lansoprazol
provocan una disminucin de cobalamina srica debido a su
capacidad para inhibir la funcin de las clulas parietales27.

Otros frmacos
Los anticonceptivos orales pueden provocar megaloblastosis
ocasional y el xido nitroso anemia megaloblstica aguda.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Zittoun J, Zittoun R. Modern clinical testing strategies in cobalamin and

folate deficiency. Semin Hematol. 1999;36 (1):35-46.

2. De Paz R, Canales MA, Hernndez-Navarro F. Anemia megalo
blstica. Med Clin. 2006;125(5):185-8.

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 28/09/2009. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

3. Tschp M, Folwaczny C, Schindlbeck N, Loeschke K. Megaloblastic

anemia due to inadequate nutrition. Dtsch Med Wochenschr. 1997;

18. Solomon LR. Oral pharmacologic doses of cobalamin may not be as ef

fective as parenteral cobalamin therapy in reversing hyperhomocystine-

122(25-26):820-4.

4. Markle HV. Cobalamin. Crit Rev Clin Lab Sci. 1996;33(4):247-356.

5. Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo

Clin Proc. 2003;78(10):1274-80.

6. De Paz R, Canales MA, Hernndez-Navarro F. Comentario al artculo:

Berk L, Castle WB, Welch AD, et al. Observations on the etiologic re7.

lathionship of achylia gastrica to pernicious anemia X. Activity of vitamin

B12 as food (extrinsic) factor. Nutr Hosp. 2004;19:383-90.
Loukili NH, Noel E, Blaison G, Goichot B, Kaltenbach G, Rondeau M,
et al. Update of pernicious anemia. A retrospective study of 49 cases. Rev
Med Interne. 2004;25(8):556-61.
Ingram CF, Fleming AF, Patel M, Galpin JS. The value of the intrinsic factor antibody test in diagnosing pernicious anaemia. Cent
Afr J Med. 1998;44(7):178-81.
De Paz R, Hernndez-Navarro F. Manejo, prevencin y control de la
anemia perniciosa. Nutr Hosp. 2005;20:433-5.
Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician. 2003;
67(5):979-86.
Andrs E, Noel E, Kaltenbach G, Perrin AE, Vinzio S, Goichot B, et al.
Vitamin B12 deficiency with normal Schilling test or non-dissociation of
vitamin B12 and its carrier proteins in elderly patients. A study of 60 patients. Rev Med Interne. 2003;24(4):218-23.
Snow CF. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a
guide for the primary care physician. Arch Intern Med. 1999;159(12):
1289-98.
Bchli E, Fehr J. Diagnosis of vitamin B12 deficiency: only apparently
childs play. Schweiz Med Wochenschr. 1999;129(23):861-72.
Wiersinga WJ, de Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C, Hoekstra
JB. Diagnosis of vitamin B12 deficiency revised. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(50):2789-94.
Babior BM, Bunn HF. Anemias megaloblsticas. En: Harrison, editor.
Principios de Medicina Interna. Volumen 1. 15 ed. 2002. p. 798-805.
Lindgren A, Swolin B, Nilsson O, Johansson KW, Kilander AF. Serum
methylmalonic acid and total homocysteine in patients with suspected cobalamin deficiency: a clinical study based on gastrointestinal histopathological findings. Am J Hematol. 1997;56(4):230-8.
Canales MA, de Paz R, Hernndez-Navarro F. Tratamiento oral con cobalamina: una nota de precaucin. Med Clin (Barc). 2007;129(19):757.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

mia and methylmalonic acidemia in apparently normal subjects. Clin Lab

Haematol. 2006;28(4):275-8.
Mari RM, Le Biez E, Busson P, Schaeffer S, Boiteau L, Dupuy B, et al.
Nitrous oxide anesthesia-associated myelopathy. Arch Neurol. 2000;
57(3):380-2.
House JD, March SB, Ratnam MS, Crowley M, Friel JK. Improvements
in the status of folate and cobalamin in pregnant Newfoundland women
are consistent with observed reductions in the incidence of neural tube
defects. Can J Public Health. 2006;97(2):132-5.
Fernndez-Miranda C, Yebra Yebra M, Ribera Casado C, Toledo Urgarte T, Martn Mola M, Gmez Gonzlez P. Venous thromboembolism
and hyperhomocysteinemia as first manifestation of pernicious anemia.
Rev Clin Esp. 2005;205(10):489-92.
Sallah S, Hanrahan LR, Phillips DL. Intrathecal methotrexate-induced
megaloblastic anemia in patients with acute leukemia. Arch Pathol Lab
Med. 1999;123(9):774-7.
Outeirio Hernanz J, Outeirio Prez JJ, Snchez-Fayos MP. Aproximacin clnica al diagnstico y tratamiento de las anemias carenciales. Rev
Clin Esp. 1994;194:38-45.
Gupta P, Ray M, Dua T, Radhakrishnan G, Kumar R, Sachdev HP. Multimicronutrient supplementation for undernourished pregnant women
and the birth size of their offspring: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(1):58-64.
Matthews JH. Cobalamin and folate deficiency in the elderly. Baillires
Clin Haematol. 1995;8:679-97.
Flechelles O, Schneider P, Lesesve JF, Baruchel A, Vannier JP, Tron P,
et al. Imerslunds disease. Clinical and biological aspects. Apropos of 6 cases. Arch Pediatr. 1997;4(9):862-6.
Howden CW. Vitamin B12 levels during prolonged treatment with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol. 2000;30(1):29-33.

Pginas web
www.aehh.org
www.hematology.org
www.ehaweb.org

Medicine. 2008;10(20):1326-33

1333