Scribd Logo
Cargar

¡Te damos la bienvenida a Scribd!

  • Glucosa y Envejecimiento

    Cargado por

    JulyPaulinPérezBarrios
    13 vistas8 páginas
    Glucosa y Envejecimiento

    Derechos de autor

    © © All Rights Reserved

    Formatos disponibles

    PDF o lea en línea desde Scribd

    ¿Le pareció útil este documento?

    ¿Este contenido es inapropiado?

    Denunciar este documento
    Glucosa y Envejecimiento

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Descargue como PDF o lea en línea desde Scribd
    Marcar por contenido inapropiado
    13 vistas8 páginas

    Glucosa y Envejecimiento

    Cargado por

    JulyPaulinPérezBarrios
    Glucosa y Envejecimiento

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Descargue como PDF o lea en línea desde Scribd
    Marcar por contenido inapropiado
    de 8
    medida que cavejecemos,nued- A tas eélulas y tejidos van ex- perimentando cambios que le- fan af deteriora y muerte del orga: nism, Las eéluas pirden eficacia'y apasdad para repaar el material da- Sido simultancamente os tejdos van fanando en igder. Por dar un ejem- Flo: Tos pulmones y el miseulo del co- vagon se expanden mends eicazmente, tor vasos sangineos se endurecen y Tos Tigamentos y tendones se tensan, LOS ican ticnen tambien mayor pedis posidna desarollarcataratas, teros Eeronisy cancer, entre otras enferme- dades ocos investigndore aribuiien esos efector diversos a un sola causa, No bstant, los autores han descubirto que un proceso muy conocido, wil ido en'la decolorscién y endured Iniento de alimentos, podria contibut AM deteriora dels elles os tjidos asociado a la ead. Se trata de la union, eae ne cass cs ee (, soxin emos descubierto, con | seidos nucTeToos), Ta unin enzimatica ae eee fice en un sitio especifico, sobre una molécula_determinada y para_un_fin ‘conereto, Por el contrario, el proceso no enzimitico afade glucosa al azar so- bre cualquiera de los sitios que se ofre- cen a todo lo largo de cualquier cadena polipeptiica. Fundados en recientes estudios in vi tro in vivo desarrollados en nuestro laboratorio de la Universidad de Roc- kefeller, 1 esa “alicost proponcmos que esa “glicosi- Jaci6n’” no enzimética de ciertas pro” See eee en el orgie ‘organismo, tina serie de reacciones quimicas que Ee Seis formecoe yeaa ‘Gin final de emlaces cruz (er ios (cross {inks") jrreversibles_entre_me inks") inreversibles entre moléculas ‘protcicas adyacentes. Si la hipotesis se “Timontcara rece, ayudarta a expl- car por qué diversas proteinas, en par- ticular las que constituyen la estructura de los tejidos y Organos, se van entre- 2 Considerado antano inerte, el azvicar mds abundante del Anthony Cerami, Helen Viassara y Michael Brownlee cruzando de forma progresiva a medida {que las personas envejecen, Aunque hhasta ahora nadie ha descrito satistac- ‘Toramente el origen de esos puentes, “Fatiosmvestgadorss-comatden_en Fue eT trccrusamiento-gencralzadg fc profeinas contribuye probablemente Sr enremts ya perdida de eas: Fen Cogeco de Tos tefdos en Yejecidos, También nosotros sugerimos Sr clcfon ne cnamaticr de cose $F tetdos muleos_puede_detenorar a ee ‘quimicos especialistas en alimen- tacién.tonocen desde hage décadas las tapas del proceso de alteracion de las proteinas por parte de la glucosa; sin tembargo, hasta hace poco eran escasos Jos bidlogos conscientes de que esos ‘mismos procesos podian desarrollarse también en el organismo. Las reaccio- nes no enzimaticas entre la glucosa y las proteinas, denominadas en su. con- junto reaccién de Maillard, o de oscu- Tecimiento, parecen complicadas, pero son bastante sencillas si se comparan ‘con muchas reacciones bioquimicas. ‘Comienzan con la atraccién mutua entre un grupo aldehido (CHO) de la seer) Bepe ine (Ni ea proteina, Las moléculas se combinan y forman lo que se conoce por pase de Schiff [véase la figura 3], producto ines- Table que répidamente y de modo es- ponténeo evoluciona hacia una situa Cin mas estable, si bien todavia rever- sible: Ja formacién de compuestos co: snocidas por productos Amadori Si una proteina permanece en el of- ganismo durante meses 0 aos, algunos de es0s productos Amadori se van des- hhidratando poco poco y sufren una postrer transformacién ~en nuevas es- fructuras derivadas de la glucosa. Puc~ den éstas combinarse con diversos tipos ide moléculzs para dar lugar a formas ineversibles, que hemos denominado luctos finales de plicosilacién avag- Fda (ce, por eee ‘end products), En su mayoria, los AGE organismo puede alterar ciertas protetnas, contribuyendo asi al deterioro general que acompana al envejecimiento | “presentan un color pardo amarillento, Son fluorescentes y-exhiben propieda- des espectrograficas especificas. Y mas {importante ain para el organismo: mu: ela precisa de los productos finales de osifacion avanzada y de la mayoria de los derivados ace. No obstante, algu- nas pruebas sugieren que, a menudo, Jos AGE se forman por la unién de un producto Amadori con la glucosa 0 con ‘tro azticar. Tales productos finales po- drian tender puentes con otras protel- ras uniéndose alos grupos amino...En ‘easiones podiian fusionarse dos pro- ‘Guctos yi, Originando_un_AGE que es otro enttecruzado. El fnico en- ‘reeruzade derivado de la glucosa del que se conoce la estructura quimica constituye precisamente un ejemplo de ese tipo. Se trata del 2-furanil-4(5)-(2- furanil)-i#-imidazol, 0 FFI. Ailado ‘nicialmente en el Taboratorio (de una ‘mezcla del aminodcido lisina, la pro- ‘eina albimina y la glucosa), el FFI se hha encontrado ya en el organismo. el estudio de Ia diabetes, una en- fermedad caracterizada por Ia presencia de clevados niveles de glu- cosa en la sangre, se derivé Ia convic- cidn de que la reaccién de oscurei ‘miento podia transcurrir también en el ‘organismo, y de que incluso podia da- farlo. A mediados de Ia -década ds 1970, uno. de Tos autores (Ceram) y onald J. Koenig ley a a ron un abajo seg el oa la sangre de los diabStic0s % Thiveles superiores_a [os nor- ‘males dc hemoglobina Ay: una va- Tiante de la hemoglobina, el compo- nente proteico de los globulos rojos en- cargado de transportar oxigeno. Inte- resados por el motivo de esa clevacién de los niveles de la proteina, decidieron determinar su estructura. “Ta homoglobina Ay, es un producto ‘Amadori, Ademés, como es cl caso de Qui Ja mayorfa de los productos Amadori formados en los alimentos, la cantidad hemoglobina A,, viene condicio~ mada por el nivel de gfueosa en sangre: alto, también lo es fa canti- ductos Amadori. (Invest aboratonio y de sde entonce nel figuracién ciclica fo bastante a menudo para permitir Ia jp de productos Amadori. La, 4. MACROFAGO (cuerpo de superficie ragose del cen), ala que eiaina, aaaree os telden 1 punto delngert lobelos rojo (dscos ses) aes Gve Sane niece nals de ghcosaci avanzada, 0 GE. LOS AGE 30 Se a dria dela comblnacion de pucosayprteina sn partipacia ee ee dcaominado, en eu conjunc, eaccin de Maillard, ode aba la presentada por los no glucosa, el s hemoplobina re-—tenciaT sobre Tas proteimas porque eS, cl : ‘His bundle Ta reactividad de la glucosa sugiris a Cerami qui e azticar en sangre en personas con diabetes incon- trolada podria constituir algo més un indicador de la enfermé ‘azdcar podia unirse a las proteinas del metidas ricar menos reactivo del Tene e] mayor efecto vvelan que la glucosa, que be jidos y las células del on s la molécula biolégicamente inerte que la mayorfa de los bidlogos creia. El azticar no rea pero el anillo se abre ic el exceso d ores postuan que las x8 vam seumlndese sobre cé Seren ae vn laren, formandoclace crazados que deteriora lo re Fe macrtoeo efi las proteins aera, per perdenficaca fees nt lindo. En eta icrograi, de Dari. Philips conc cig Counc ls casas aparecensorentns 10.000 diets al control enzimético, pensé, su pre Sencia en cantidades excesivas quiz éontribuyera a las complicaciones de la betes: ef abanico de trastornos que ‘van desde una sensacion de malestar general hasta. lai ia_ton ffeccién comun entre los diabétions, “Tos que acorta la vida. En conereto, pa zecia posible que laclevacin de losar Teles de glucosa actuara sobre las pro: Teinas de vida larga, forméndose abun- -dantes productos terminales_de_gico- Sila A su vez, [aac ‘molacion de ace modifiaria de manera cable Tos fojidos del organismo. "Eas reflexiones hicieron pronto sos- eka ue Ta placa pods evar i= Bin en Tor aioe Msticos soda: WosCOn cl envejecimiento normal El ‘aa Te dibetes sobre muchos 6r- fganos y tejidos a menudo se describe fomo un ‘envejecimiento acelerado, porque varias de las complicaciones fue afectan a las personas que la sufren “cataratas senile, rigidez muscular eed oo eens a asa eraciones que se presentan en la vejez: “sencitariente, se desarrollan antes. Si, to, cl exces0 de glucosa acel ‘al desarrollo de esos achaques en per- Sones con diabetes, resulta Tazomable ‘Pestular que, em earridades normales, -parteipe on Tent apareron que se ‘Trerva on Tos no diabeticos a medida ‘que envejecen. Tas estudios de senescencia efectua- ‘AMINO. BASE DE SCHIFF Bouc0s ENTRECRU2ADO PERIWANENTE DERWABO DE GLUCOSA SRSSESSTS Sap AGE Us ATRAPAR PROTEINA dos en nuestro laboratorio (que venian ‘4 complementar a los de diabetes) se abordaron con el propésito de deter- minar si, en verdad, los productos fi- rales de la glicosilacién avanzada se facumulaban en las proteinas de vida larga del organismo y provocaban la formacin de estructuras de entrecru- zamiento entre aguellas. Nuestro pri mer objeto de trabajo fucron los cons- tituyentes proteicos mayoritatios del crstalino del ojo pues, segiin se cree, esas proteinas se conservan de por vida; se ajustaban, por tanto, al mo- elo de proteinas susceptibles de acu- tmular gran cantidad de productos fi tales de glicosilacién avanzada, Tam- bign parecia probable que la formacién de esos AGE, y de entrecruzados deri- vvados de los ace, participara en el os- curecimiento y enturbiamiento del cris- talino (es decir, en el desarrollo de ca- {aratas seniles) que acompafian a la ve- jez. Venia a apoyar esa nocién el des- cubrimiento, anterior, de la existencia de dos tipos de enlaces cruzados en los agregados proteicos del cristalino hu- mano aquejado de cataratas senile. Un enlace tenia color, seial de que po- dia tratarse de un AGE; el otro era una luni6n de tipo disulfuro formada entre Jos grupos sulfhidrilo (SH) del aminoé- cido cisteina. En experimentos.in vitro, Cerami, Victor J. Stevens y Vieent M. Monnier demostraron que, actuando sobre una COLAGENO. PRopUeTO ‘AMADOR! {GRUPO ANNO DISPLESTO. PARRA UNION: 2. FORMACION de uniones entrccruzadasdrivada dela ghucosa, mostrada de mode muy esquemtico; ‘onlenza cand a glocos se une amino (NH de El produc fill, una ase de Seif se transforma rp proein (arriba), por ejempla eleagsn0. mente en produc Amador que, en Gta {Bclanas puede atrvesardvervosestadioe mal conaidas (ec dscondnus)» converts irreversibe- aera duandengjucosaseune sun gripe amino (NE) de una proteins erie) por ejemplo elcoligen ‘errarse abajo) sores grupos amino bres de sige 4 ina pron formar enlaces etrecrazados. solucién de aquellas proteinas, 1a glu- ‘cosa producia estructuras parecidas a las de las cataratas. Mientras que en ausencia de glucosa las soluciones que contenian cristalinos bovinos perma- necian claras, cuando en las soluciones hhabia glucosa se formaban agregados de proteinas, probable indicio de que entre las moléculas se habjan estable- cido enlaces cruzadlos. Los agregados difractaban la luz y convertian en opaca la solucién. Los andlisis de los enlaces tendidos entre las moléculas confirma- ron la presencia de ambos tipos: unio- nes disulfuro y pigmentadas, Ese mismo grupo descubrié también que, en el hombre, los enlaces pigmentados de las cataratas seniles eran de color parduzco y exhibfan la caracteristica fluorescente de los productos finales de Ta glicosilacién avanzada. De hecho, se comprobé que algunos entrecruza- ‘mientos eran el producto de glicosila- cin avanzada FFI. poms corns ouch, fos reli dor anteriores sugieren que lagi sodision ne etnies 02 Tet Gistalinas puede contribu la for TmaciGn de cataratas a través de dos me- anismos. La ghicoss alfera probable- “ete la configuracion de las proteinas é insta el afloramiento de grupos sulf- hidrilo antes ocultos, que devendrian susceptibles de combinacién con otros ‘grupos sulthidrlo proximos. Se for- marian entonces uniones disulfuro y se iniciaria la agregacion proteica. Poste- riormente se reorganizarian los produc- tos Amadori de las proteinas, facilitan- dose Ia formacién de FFI y otros en- laces pigmentados que decolorarian el cristalino y le conferirfan opacidad. ‘Convencidos de que al menos un tipo 4e proteinas sufre la reacci6n de oscu- recimiento y forma uniones no desea- bles, los autores y sus colaboradores centraron si atencién en Ia proteina as abundante del organismo: el ©o- “Mageno. Esa proteina extracclular de ‘Targa vida une entre si las células de rmuchos érganos y colabora en la cons- titucién del entramado que da forma y soporte a las paredes de los vasos san- ‘guineos. Es también el componente ‘ayoritario del tend6n, la piel, el car- tilago y otf0s tejidos conjuntivos. En Jos altimos 25, anos,.diversos investi- gadores han demostrado que son mu thos los tejidos donde se forma col: ‘geno, y.que su entrecruzamiento y ri gidez aumentan con la edad. ‘Las primeras pruebas de que el co- 1igeno podia acoger a los productos f- rales de la glicosilaci6n avanzada se re- ‘cabaron en estudios de la dura madre, cwucosa PROTEINA |, ESTRUCTURA QUIMICA de as bases de ‘Gaprodutos Amador, que yt ha desired Seki ae ‘Queds ta capa de cokigeno que separa el e- ebro del eraneo. Monnier, Ceramiy el fallecido Robert R. Kohn, de la Uni- wersidad Case Western Reserve, d&- Jnostraron que Ja dura madre de ancia- thos y diabeéticos exhibia una coloracion fardo amarilenta de propiedades fluo- Fescentes y espectrograficas compara: dies con las de los productos finales de fa glicosilacién avanzada obtenidos in vitro, Como eabia esperar, les protel- thas de personas afectas de diabetes hax ‘ian acumulado mas pigmento que las proteinas de no diabéticos. En estos Ffimos individuos la coloracion de las proteinas aumentaba en proporcién lc "peal a a edad. ‘Pruebas obtenidas en varios estudis “cigieren que a glucose no solo induce al cofigend Ta Tormacion de cr, rat fecimiento_de Sones ontrecrazadas, PorTos trabajos Zous tivestigadores se conoce desde face tiempo que, sometidas a tensién, teesta mas romper las fibras de los ten- Gones de la cola de ratas viejas que las Goras de ejemplates jovenes, indicio de Seve las fibras viejas estin més entre- Stezadas y son menos flexibles. Mon- Ser. Cerami y Kohn intentaron imitar “Ge efectos del_envejecimiento incu- ‘endo fibras de’tendones de ratas j6- Manes en presencia de varios azicares. Tes fibres acumulaban gradualmente ‘Ge productos finales de ta gliosilacion Genzada y mostraban un aumento “Geocomitanite del tiempo de rupture. MM“ recientemente hemos analizado, tl establecimiento de uniones de" “Getrecruzamiento en el colgepo puri Geado yen el adrtico. Enel primer caso Tncubé la proteina con gltcosa en un de ensayo, en el segundo caso s© ‘esencialmente en el organismo Tenimales diabéticos que presenta- ——————_E << Re a Tes oem ‘anism, Hemos demos- ‘Frado que 10s AGE dispuestos sobre el PRopUCTO. BASE DE SCHIFF ‘AMADOR! inca yproteinay de por deseneaiar Ine ban elevados niveles de glucosa en san~ sxe. En ambas situaciones, los andlisis Gemostraron inequivocamente que 18 jBlucosa provocaba la formacién de un entrecruzado generalizado, Sospechamos que_la formacién eflaces_cruzados_enire_deniv ghucosay proteinas de vida large ayuda Tr muchos de Tos sintomas dl aon Eececimiento y-michas de Tas com- envejecimiento_y mi aoc Tene de Peaiibetes, pero tales Enfories no-son las anicas que pueden ‘coldgeno de las paredes arteriales y en fas membranas basales de los capilares pueden, de hecho, capturar gran varie= Gad de’ proteinas plasmiiticas que, en circunstancias normales, son de vida breve. Aun cuando. el i Iuego Sn su totalidad el azticar libre, Tas ps7 inas_de vida larga conservan 1a_ca- sa Tae anise covalentemente a Peas molCoulast AOUTNa, fame Slobuinas y Tipoproteinas de baja deo- TER uniones quizis expliquen por aS ee como bs “eicas i predapuesios al desi: iio de ateroscleross Ia apaicin, e8 Te paredes arteries, de una placa de telat de mscul liso, olsgeno (Pro- sedentedeas clus dela msculatara ey lipoproteina (as protenas teas tn clesterol que constitayen la fuente finial de rata yeotesterol de as le- Fionesateroscertieas) No se conoven ai os procesos e535 DO Stay at desaole de ale “Fosolerosis. Resulla concebible-aue 1a aor ontnibuya aa formacign dela “See omentao Tx acumllsion eo ‘Fresva de productos Mriles de glicoat Fe Sabra sre ot colagenn “Ts paredes del_vaso. Formadas e636 tamayocia dels sot y de os enlaces etreerurados ev mézeniicado way de elo: el 2furanl-4S)-2-franil) enTRecmuzh00 DERIVADO BE GLUCOSA (FF) dos de se, per se ial, FET sustancias, el coligeno atraparsa las Tc ee ge dosed ave Oe remmay-de baja densidad que cit a a ee eon ie Far coMMiTOT sfos de wniGn para otras SS ee se rPotiament ct cla, modifi ado por la glucosa podssa atrapat también el factor de Von Willebrand, ‘una proteina caya funcion consiste. se gin se cree, en promover Ia agregacion fe las plaguetas (cuerpos pezajosos «que participan en la coagulacion de Ia GMhgre). Las plaquetas liberarian_ un factor gue estimula Ia protiferacién de células de Ja muscutatura lisa, que aft- dirfan mas colégeno.. Otros procesos en fos que intervenga la glucosa estimu- Tarfan la formacion de ta placa [véase la figura 5], Deberin efectuarse mas es {dios para determinar la distinta par ticipacion de los mecanismos citados ¥ para evaluar su posible interaccion con Frros procesos que contribuyen al de sarrollo de la ateroscleross. La captura y entrecruzamiento de protefnas explicaria también [as agre- aciones que se observan en las mem bbranas basales de los capilares de per- sonas ancianas (y el espesamiento més rapido en Tos diabéticos). En éstos, el fengrosamiento de una membrana basal especializada del rinGn, la matriz me- Sangial, provoca Ia insuficiencia renal Menos conocidas son las consecuencias {Gel espesamiento de la membrana basal fenal en personas no diabéticas, aun {que sospechamos que el proceso pueda Contribuir a amortiguar, en 0s rfiones fenvejecidos, la capacidad de filtrar los esechos de la sangre. Por otra parte, on el paso del tempo los capilares en Gurecidos del organismo se estrechan sobremanera o se ocluyen en las extre= midades inferiores, donde la gravedad faumenta el ritmo de eaptura de protet 55 4. FIBRAS de colégeno, la proeina més abundant en elrein animal, ampadas 26,000 sumentos en esta Inkcrografialetrdica de barrie de coligeno bri de plo toma por Christin Mie y David FE. Bink, dela Universidad de Medicina y Odontologia de New Jersey en Pscatsway. A medi que fs ‘alma yas personas enveecen,eteniecrizamients de las micas de poteina de ests ihr provocs lendurecimivnto dels teior del organism entero. Aunque nose conoc a naturalezaexcta de todos les entrecruramientes, ls dates hoy disponibles sefalan que mches de ellaspedrian er dervados 20 nas por las paredes de los vasos. Ello contribuye al empeoramiento de la cit- cculacion y pérdida de sensibilidad en los pies y brazos de los diabéticos y an- cianos no diabéticos. Para un funcio- rnamiento adecuado, los nervios senso- riales necesitan un aporte adecuado de sangre. Fae el oneal zistra tanto en cl nivel de la eélula ‘como en el del tejido, hemos acome- tido recientemente en nuestro labora- torio el examen de los efectos de la glu- ‘cosa sobre el material que controta la actividad celular: los genes, El cido fnucleico ADN, que contiene grupos ‘amino, constituye, al menos en las eé lulas en reposo, una molécala de vida Jarga; por consiguiente, podria acu- mular, en principio, productos finales de glicosilaci6n avanzada. Esos ace conitibuirian al demostrado_ incre- ‘mento, con Ia edad, de las alteraciones ‘eromosémicas y al deterioro correlacio- nado de la reparaciGn, replicacion y ‘transcripciGn del ADN. Segiin parece, 56 esos cambios genéticos mesman la ca- pacidad del organismo para renovar proteinas de importancia decisiva en el ‘normal funcionamiento y supervivencia de la célula, La glicosilacién no enzi- matica podria tambien jo: ines que afectasen a Ia actividad del sis- Tema Inmunitario uoriginar alain ipo ~decney. Richard Bucala, Peter Model y Ce rami se dieron cuenta de que, incu- bando ADN con glucosa, ésta daba lu- ‘gar, inequivocamente, a la formacién de compuestos coloreados fluorescen- tes, La coloracién no se produce con la rapidez.descrita en las proteinas, por- {que los grupos amino de los écidos nu- leicos son significativamente menos reactivos que los grupos amino de las proteinas. Nadio_ha_investigado_todavia_el efecto de los ace sobre 108 deidos nu- ‘Seoedeler tls de maniero-pero [os estudios Tevados_a_cat él ‘grupo en bacterias reise Seer ge a Sina sna peal chor Sear sarnaT tncionanionte de ‘norma mncionaimicnto de los senes humanos. AAl incubar en glucosa ‘Ge inaeriotas Cun virus bacteriano) ‘Se-penoma-de AN e introduction Ta bacteria Escherichia col, disminuia capacidat rrg0s para infectar as celulas de E. col. io de dis- iminucién depencifa del tiempo de in- “Gabacon-ast como dea concenracion tetanie— Bical y sus colaboradores encontra- ron asimismo que, aftadiendo el ami- nofcido lisina a Ia mezcla de ADN y slucosa, se aceleraba la pérdida de la actividad virica, Presumiblemente, el aziicar reaccionaba con el aminodcido, forméndose un “acr-lisina” que se tunia inmediatamente al ADN. Puesto ue las eélulas de mamifero contienen proteina y glucosa, parece probable que la unién covalente de proteinas al ADN que se advierte en las células en- vejecidas responda a una reaccién si- milar. Se desconoce qué efectos deri- van de esa unién de proteinas con el material genético, Nose abe tata por ge a ion ‘al ADN de la glacosa, ode una proteina glicosilada, obstaculiza la ac- fividad normal de los bacteriGfagos, si bien en otro estudio se demostr6 que la lucosa provocaba una mutacién del 'ADN, Los investigadores aislaron plas- rmidos (fragmentos extracromos6micos de ADN bacteriano) portadores de ge- nes que conferian aE. coli resistencia contra los antibidticos ampicilina y te- ‘racielina. Seguidamente incubaron fos plasmidos en glucosa-6-fosfato, un azi- car que feacciona antes que la glucosa, introdujeron el ADN en cétulas bac- terianas y expusieron las células a un ‘atibidtico. Muri6 la mayoria de las e€- Tulas expuestas a la tetraciclina, mien- ‘ras que la mayor parte de las expuestas a la ampicilina sobrevivi6. Evidente- mente, algunos de los plismidos ineu- bados portaban el gen de resistencia a la ampicilina, pero habian perdido la actividad del gen de resistencia a la te- ‘racclina Estudios adicionales evidenciaron que la mayoria de los genes de resis- tencia a la tetraciclina habfan sufrido pérdidas o inserciones de ADN. Sos- ppechamos que los genes afectados ha- bian eapturado agregados de productos finales de glicosiacién avanzada y que las mutaciones derivaban del infento, por parte de las bacterias, de reparar el 'ADN modificado por los ace. Tal con- clusion se apoyaba tambign en la ob- servacién de que cl ADN de las bac- terias que carecian de Ia enzima repa- radora de ADN no mutaba cuca NS spuroracreina ENODTELIO Qs FACTOR DE 5. PRODUCTOS FINALES DEA GLICOSILACION que, sein se soxpe- la, partcipan a ravé de vars mecanimor ela génesis dela nteronieross Srportantordcla enfermedad coronaria, ala qe estunpredsporstos labios {ancanos, Candee daala paredinterna dun vaso sanguineosan0 iba), Jas proteinas del plassasepgan sla paredareral abajo) Los cx delcoligen0 dela pare arapan ipoprotenas de baja densidad (LDL), quese acumaan y forman dpésitos de coleterot en las plas aterosclerética. Los macrfeges Intentan extrac est lipoproteins, lberando en el proceso un factor que eti- ‘mula prolferacn de clus de mascalo Iso y su snfests de mis colsgeno {eau Finalmente, los ace dl eolagen podrian catarar el factor de Vor Wie Ihren qe provoca a weston dels plaquetasala pared del aso val gue Tes macrélages, lt plaqutas Hberan un factor de proliferacion celular 7 A fin de doterminar mejor los efec- tos de los productos finales de plicosi- lacion avanzada sobre el ADN de cé- Tulas humanas estamos desarzollando métodos mievos para medir los AGE y las proteinas glicosiladas en el ADN. Necesitamos, ademés, profundizar en cl conocimiento de los mecanismos ce- lulares de reparacién de los dcidos nu- cleicos glicosilados. 1 objetivo final de nuestro trabajo Sobre envejecimiento y diabetes es ee ratcieed oupuienrerae Sarsus efectos debilitadores. Si nuestra "potesis de glicosilacion es correcta, tales efectos podrfan mitigarse evi- tando la formacién de uniones de en- treeruzamiento derivadas de Ia glucosa © bien aumentando la actividad de los procesos que eliminan los AGE. cen oe rasuoo SEN STenonn <> Seadwpecone —4 Gk OF RESSTENCIA om eTRACICUNA Antonio QU1MICO - BioLo<« Para afrontar el primer punto hemos desarroliado en nuestro laboratorio, en colaboracisn con Peter C. Ulrich, una prometedora droga llamada aminogua- nidina. Se trata de una molécula pe- ‘quefia, del grupo de los compuestos co- nocidos por hidrazinas, que reacciona con los productos Amadori. Por lo que se Ve, se une a los grupos carbonilo, im- pidiendo con ello que los productos ‘Amadori se transformen en productos finales de glicosilacién avanzada, En ensayos de la droga efectuados in vitro incubamos albémina con glucosa sola o bien con glucosa y aminoguani- dina. Los productos finales de glicosi lacién avanzada se formaron en la pri- ‘mera-mezela en media semana e incre- ‘mentaron progresivamente con el tiempo. Por el contrario, aun produ- cigndose igual cantidad de productos OB AWPICILINA Vi x oe \mn (CELULA MUERTA Amadori, en Ia mezela de aminogu nidina se apreciaba una notable inl bicidn de la formacién de AGE. De misma forma, cuando incubamos col geno con glucosa, la proteina aparec extremadamente entrecruzada, mie ‘ras que la adicion de aminoguanidi bbloqueaba casi todos los puentes inte moleculares derivados de glucosa. Resultados parecidos se han obt nido en estudios realizados en rat diabéticas. En la aorta de los animal tratados con aminoguanidina se co centraban menos productos finales slicosilacion avanzada y menos entr eruzamientos que en la de ratas no tr tadas. En un grupo distinto de rat diadsticas hemos demostrado que aminoguanidina impide el actimulo inmunoglobulinas en la membrana b sal de los capilares renales y, el de poproteinas, en la pared arterial Estamos ahora proyectando ensay de Ia aminoguanidina en humanos. la droga resulta inocua, esperamos I vat a cabo pruebas a largo plazo de capacidad para prevenir las complic iones diabéticas. Puesto que la i betes comstituye, en ciertos aspecte tun modelo de envejecimiento, el &x de esos experimentos podria, en tn instancia, faciitar el estudio de las pr piedades de ta aminoguanidina (0 compuestos parecidos) para prever enfermedades relacionadas con la ed fe sujetos no diabsticos. ‘También estamos analizando el ot cenfoque del tratamiento: increment Ja actividad de los sistemas de extra cién de los ace del organismo. At cuando no pudiera impedirse la fo ‘macin de los productos finales de g cosilacién avanzada, cualquier sisten que resultara eficaz en la extraccién ‘AGE ayusdarfa a contrarrestar el desar Ilo de estructuras peligrosas a expens de las proteinas. Los macréfagos, 1 células “‘carronefas” que extraen Sechos de los tejidos, constituyen._s vin parece, uno de esos sistemas dee ee aa -ace unos tres aflos se advirti esa propiedad de las células ¢ rrofieras cuando examinamos la. mi lina de los nervios periféricos: meze compleja de proteinas de vida lar que forman Ia vaina de aislamiento qt rodea las fibras nerviosas. Para simul los efectos de una exposicién prolo gada a la glucosa en el organismo, i ‘cubamos miefina aislada en glucosa di ante ocho semanas. A continuaci afiadimos macr6fagos ala mezcla. E esas condiciones, las eélulas ingeri mas miclina que cuando la sustancia PRO TEINA ABYAGENTE PROTEINA GLIGOBLADA +. AMINOGUANIDINA, una droga experimental desarollada ene laboraorio de los astores¥ que in {Gefenen a capacdad de los productor Amador para sf os cmbios queen circuntancas normale, (rovocan el etalecniente Je ealacesentrcrazades. Se stdin sx flaca y sequriad en humana, se habja expuesto al azicar. También climinaban mas mielina de los animales

    También podría gustarte