TOXICOCINTICA.

MECANISMOS DE TOXICIDAD Y
FACTORES QUE LA MODIFICAN.
La clase la ley tal cual he aadido alguna cosilla no ms. Es lo de siempre pero
bueno. Cuando estis hasta los cojones estudiando la clase pensad que por lo menos
no habis tenido que or al to contarla.
TOXICOCINTICA: Es el trnsito del txico por le organismo. Lo que el organismo
hace con el txico (kinos= movimiento), por contraposicin a lo que el txico hace sobre
el organismo (toxicodinmica).
La txicocintica es un proceso dinmico, que consta de las siguientes fases:
1. Absorcin.
2. Distribucin.
3. Localizacin (fijacin)
4. Eliminacin.
1. ABSORCIN:
Definicin: paso de una sustancia o xenobitico (xenobitico = txico) desde el lugar
de administracin hasta el plasma. Penetracin en el medio interno de la sustancia
txica.
LA velocidad de absorcin depende de la va de admn.:
Va de administracin
velocidad de absorcin
Intravascular
Inhalatoria
Mucosa
Intraperitoneal
Intramuscular
Oral
Percutnea.
Para que se produzca absorcin, las sustancias tienen que atravesar membranas
semipermeables.
Exterior
Membrana (piel o mucosa del lugar de administracin)
Fluido intersticial
Membrana capilar
Plasma
Membrana capilar
Lquido intersticial
Membrana celular
Fluido intracelular

Mecanismos de absorcin :
1

1.
2.
3.

Filtracin
Difusin
Transporte
facilitado
activo

1. Fagocitosis
2. Pinocitosis

Mecanismo
Paso por poro
Dilucin
Transportador
Transport.+ATP

Presin
S
No
No
No

Gradiente de concentracin
S
S
S
No

Poca importancia en cuanto a sistema de absorcin de una sustancia.

Para la absorcin, los mecanismos ms importantes son la difusin y transporte.

Para la eliminacin, el mecanismo ms importante es la filtracin.
FACTORES QUE MODIFICA ABSORCION:
La absorcin y distribucin estn influidas por:
Propiedades de la propia sustancia qumica (tamao molecular, grado de
ionizacin, solubilidad en agua con lpidos, unin a protenas)
Barreras biolgicas (composicin de las membranas, tamao de los poros, sistemas
de transporte qumico) a travs de las cuales penetra.
La membrana celular, es la barrera mas importante est formada por una
bicapa lipdica en la que se encuentran inmersas protenas. Segn las
caratersticas de cada sustancia va a pasar mejor o peor la barrera:
Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones, glucosa, urea y otras. Es
prcticamente impermeable.
Sustancias liposolubles, como el oxgeno, el dixido de carbono y el
alcohol pueden penetrar esta parte de la membrana con facilidad.
Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven bien en los lpidos y
penetran fcilmente en las clulas.
Las molculas polares penetran mal.
Muchas de las protenas integrales de membrana proporcionan canales (o poros)
estructurales a travs de los cuales las sustancias hidrosolubles, especialmente los iones,
pueden difundir entre los lquidos extra e intracelulares.
Los componentes de la membrana tienen cierta movilidad lateral, que permite la
apertura/cierre de los poros.
La solubilidad de los componentes orgnicos depende de :
- pH del medio.
- pK de las sustancia (pK= pH de la disolucin que tiene la misma cantidad de
esa sustancia ionizada que sin ionizar).
Condiciones necesarias para atravesar la membrana :
1. Pequeo radio atmico o molecular. Los poros en general permiten el paso
hasta 30-70 A, salvo en el rin que es mayor.
2. Coeficiente de particin lpido/agua elevado.
La velocidad de paso de los frmacos mediante la disolucin en lpidos
viene definida por el concepto de liposolubilidad, que es medido por el
coeficiente de reparto lpido/agua. A mayor liposolubilidad, mayor
velocidad de penetracin y mayor rapidez de accin.

Las sustancias con coeficiente de particin=1 son las que mejor se

absorben porque atraviesan muy bien la membrana y el medio acuoso.
(Coeficiente de particin = cociente entre la concentracin de una
sustancia en dos medios distintos. Se calcula disolviendo la sustancia en
agua y, a continuacin, disolviendo la misma cantidad de esa sustancia en
un disolvente orgnico. Se deja la mezcla en reposo para que se produzca
la separacin de las dos fases y se estudia la concentracin en la fase
acuosa y la concentracin en la fase del disolvente lipdico; el cociente
obtenido es el coeficiente de particin.
Las sustancias liposolubles atraviesan bien la membrana. Las sustancias
hidrosolubles no.
3. Electrolitos dbiles. Va a depender de su estado de ionizacin:
En la prctica, lo que ocurre:
Estmago: cidos dbiles: se absorben bien.
cidos fuertes: no se absorben. (AAS y barbital)
Bases dbiles: no se absorben bien.
Bases fuertes: se acumulan. Incluso puede que pasen de la sangre
al estmago.
(Al alcalinizar el contenido gstrico ocurrira lo contrario).
Pero todo esto no es matemtico, est influenciado por otros factores
como los alimentos, estados patolgicos etc.
Intestino:

cidos: se absorben mal.

Bases: se absorben bien.

2. DISTRIBUCIN.
Proceso farmacocintica en el que tiene lugar el transporte del frmaco (txico) desde su
lugar de absorcin hasta el rgano diana y hasta otros rganos donde va a ser eliminado,
metabolizado, acumulado, etc.
a) Sangre
Una vez que han accedido al medio interno, los txicos se distribuyen por el organismo
a travs de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a protenas: generalmente mediante uniones inicas (estables pero reversibles)
albmina: ms del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
Son uniones inicas, dbiles, bastante reversibles.
alfa y beta lipoprotenas: unin de sustancias lipfilas a los componentes
lipdicos de las protenas.
Para la actuacin de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces inicos en el
punto de accin. Existe, por lo tanto, una fraccin de txico unida a protenas y una
fraccin de txico libre, que es el que ejerce la accin. Ambas fracciones estn en
equilibrio, a medida que se va consumiendo la fraccin libre, las protenas liberan txico
para mantenerla.
Las protenas contribuyen a la absorcin gracias a uniones inicas y a la formacin de
canales o bien como transportadores activos.
Los lpidos permiten la disolucin de sustancias lipfilas.

3. Hemates: transportan aniones y xenobiticos muy liposolubles como por ejemplo

anestsicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concertacin
en sangre completa no es plasma o suero).
4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias txicas.
b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias viajan por la linfa sobretodo grasas.
c) Paso a los tejidos:
En minutos se equilibra la concentracin entre plasma y tejidos.
Factores que influyen sobre la distribucin de los frmacos a los tejidos :
a) El flujo sanguneo regional. Es el principal factor de distribucin. Los
rganos menos irrigados (piel, hueso, tejido graso o msculo en reposo)
reciben menos cantidad de txico que rganos bien irrigados como cerebro,
hgado o rin. Se exceptan aquellos casos en los que el txico tenga
afinidad especial por un determinado tejido como pueden ser las tetraciclinas
(hueso), griseofulvina (piel) o barbitricos (grasa).
b) La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los poros capilares para las
distintas sustancias vara segn sus dimetros moleculares y est influida por la
presin hidrosttica. Adems la permeabilidad de los capilares en los distintos
tejidos es muy diferente; por ejemplo la permeabilidad capilar en el encfalo es
baja (BHE) mientras que en el hgado o rin es mucho mayor.
c) Salida del frmaco del interior vascular: la velocidad de salida del frmaco
al territorio extravascular y de ste al interior celular depende esencialmente de
la liposolubilidad del frmaco, si bien en los tejidos inflamados puede estar
aumentada:
-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentracin
Tamao molecular.
- Sustancias liposolubles: coeficiente de particin.
d) Situaciones especiales:
Barrera hematoenceflica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias
txicas a travs de LCR y sangre.
Anatmicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos de
los del resto del organismo: el 85% de la pared vascular externa est
recubierto por terminaciones astrocticas, que dificultan el paso por
difusin pasiva.
Se trata de un medio rico en grasas y lpidos, por lo que el paso de
sustancias hidrosolubles se ve dificultado.
La baja concentracin de protenas en el lquido cefalorraqudeo
supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.
Es un concepto cuantitativo, ms que cualitativo, porque:
las sustancias liposolubles atraviesan la BHE
las sustancias hidrosolubles
i) de pequeo tamao molecular: atraviesan bien la BHE.
ii) de gran tamao molecular: atraviesan mal la BHE.
iii) ionizadas: atraviesan mal la BHE.

 Placenta:
Se produce un pequeo retraso en el paso de los txicos desde la madre al
feto pero no existe una barrera que impida el paso de sustancias txicas.
El paso de frmacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad
del frmaco y del flujo sanguneo placentario, por lo que casi cualquier
frmaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
Lo que si se ha visto es que hay un pequeo retraso en alcanzar la
concentracin de equilibrio con respecto a otros tejidos.
Concentracin en tejido
d) Coeficiente de distribucin tisular : CDT=
Concentracin en sangre
El CDT tiene inters pronstico: ejemplo en una intoxicacin por barbitricos cuando el
CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo inferior
a cinco das, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en ese
plazo. Tambin se utiliza en medicina forense.

3. LOCALIZACIN, ACUMULACIN.
En virtud de organotropismos no bien conocidos, los txicos pasan de la circulacin a
ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e
ingresar de nuevo en la sangre; tambin pasan al hgado para ser transformados en
metabolitos, por lo general menos txicos.
a) En los tejidos sensibles o lugares de accin (localizacin).
b) En los tejidos de almacenamiento (acumulacin). Ej. : el plomo en los huesos y el
DDT en el tejido adiposo. Las sustancias acumuladas ejercen menos accin txica
sistmica, pero pueden ser txicos para el lugar de acmulo.
La localizacin de la sustancia txica depende de:
Propiedades fsicas: coeficiente de particin (las sustancias lipfilas se acumulan en
los tejidos grasos).
Propiedades qumicas: afinidad. (Ej.: el flor y metales interfieren con el calcio, el
arsnico tiene apetencia por los aminocidos azufrados, que se localizan sobre todo
en la piel y en el cabello).
En la prctica:
SN y depsitos de grasas
sustancias liposolubles.
SRE
sustancias coloidales.
Hueso y rin
metales pesados.
Hay que diferenciar entre acumulacin de sustancias txicas y acumulacin de efectos
txicos. Ej.: digital: no se produce acmulo de digital en miocardio, sino aumento de la
sensibilidad de la membrana; se produce un acmulo de efecto pero no de sustancia.
4. ELIMINACIN.

Se produce por orina, bilis, heces, aire (txicos voltiles)...

Y con menor importancia por el sudor, saliva
La eliminacin de txicos por la leche puede producir cuadros de intoxicacin en
lactantes: intoxicacin por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas
consumidos por animales (imp en leche de vaca)
a) Eliminacin pulmonar:
txicos gaseosos y voltiles.
hidrocarburos de bajo punto de ebullicin.
alcoholes, cetonas, CO, CNH
b) Por el jugo gstrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden llegar a
acumularse en el estomago
c) Por la bilis: sustancias liposolubles (emulsionadas o conjugadas)...
d) Por la leche: sustancias liposolubles, bases dbiles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas.
e) Por la orina, saliva, lgrimas, sudor: sales metlicas, cidos, bases, alcohol.
ELININACIN RENAL: es la ms importante y la explico un poco ms:
Esto se debe al gran flujo sanguneo que recibe el rin (aproximadamente un 20% del
gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el rin se produce una ultrafiltracin de
aproximadamente 125ml/min, que se traduce en 180l/da (de orina primaria). Ms de un
95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado aproximadamente 1,5l de orina al
da.
En el rin se produce:
1. Ultrafiltracin: salida de agua y sustancias hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:
a) Dimetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las protenas ni
metales unidos a protenas).
b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su
eliminacin, por ejemplo conjugndolas con hidroxilo).
2. Secrecin activa: principalmente en el TCP (se secretan sustancias cidas, bsicas,
metales...). En TCD se produce la secrecin de NH4.
3. Difusin de sustancias no ionizadas de carcter pasivo, bidireccionalmente, desde las
zonas de mayor a menor concentracin.
4. Reabsorcin:
pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las
sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).
activa: sustancias cidas y bsicas
ELIMINACION POR BILIS: es la siguiente en importancia: como es con gasto de
energa se eliminan muchas sustancias de caractersticas diferentes.
Se produce una secrecin contra gradiente (es un transporte activo desde el hepatocito
hasta el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias inicas, aninicas, catinicas,
liposolubles. En ella la concentracin de sustancias txicas es de 50 a 500 veces mayor
que la del plasma.
Al llegar al intestino se produce la circulacin enteroheptica, que contribuye a aumentar
la vida media y dificulta la eliminacin de sustancias txicas.

d) Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a

reabsorberse sustancias txicas, lo cual dificulta la eliminacin. Elimina generalmente
sustancias hidrosolubles y sales metlicas.
En personas con poca higiene, la putrefaccin de partculas alimentarias en la boca
produce cido sulfhdrico, que reacciona con las sales metlicas, dando lugar al Ribete
de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.
TODOESTO NO LO DIO:
FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIN TXICA
Txico
Toxicidad
Dosis
A)

capacidad de atravesar la membrana

Ser vivo
Sensibilidad

Factores derivados del medio ambiente:

1. Condiciones climticas y meteorolgicas. Ej.: frentes de iones que acompaan a

cambios meteorolgicos.
2. Actividad lumnica: Ej.: intoxicacin por plomo (al aumentar la actividad lumnica se
produce la movilizacin de sustancias txicas y puede desencadenar un cuadro
txico), reacciones alrgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas y frmacos.
3. Temperatura ambiental: modifica la capacidad de reaccin entre los receptores y la
sustancia txica y adems produce vaso dilatacin, que modifica la distribucin de la
sustancia.
4. Presin atmosfrica: Ley de Le Chatelier. La reaccin de la sustancia txica con el
rgano diana est en relacin directa con la presin atmosfrica. Ej.: en alpinistas que
han ingerido alcohol en la cima de la montaa: se manifiesta su embriaguez cuando al
descender de la montaa aumenta la presin atmosfrica.
B)

Factores del propio individuo.

1. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna
alteracin. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y
siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa.
2. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias txicas (por ejemplo no
reaccionan a la exposicin a atropina en el saco conjuntival).
3. Sexo : los estrgenos pueden producir diferentes efectos sobre los txicos :
a) Efecto beneficioso: cuando los estrgenos aumentan la sntesis de enzimas
que metabolizan los txicos y favorecen su eliminacin.
b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia ms
txica que la sustancia primaria. Ej. : la actuacin de los estrgenos sobre el
parathion estimula la conversin de ste a una sustancia de mayor toxicidad,
conocida como paroxn.
4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la
absorcin, eliminacin, actividad enzimtica, metabolismo...
5. Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe gran
sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad para
intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los nitritos),
favismo (anemia hemoltica por disminucin de la G6PDH).

6. Enfermedades: las que ms influyen son las renales y las hepticas porque alteran el
metabolismo y la eliminacin de txicos.
7. Situacin psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En relacin
con determinados grupos de riesgo.
C)

Factores relacionados con las condiciones de administracin.

1) Va de absorcin: Ej. : en la va oral influye si el sujeto se encuentra en ayunas o no o

si se ha producido la ingesta de otros medicamentos al mismo tiempo...
2) Concentracin del txico. Ej.: graduacin de las bebidas alcohlicas (no es lo mismo
beber cerveza que beber whisky).
3) Velocidad de administracin: si la velocidad de administracin es muy rpida no da
tiempo a metabolizar la sustancia txica.
4) Coincidencia con otros frmacos: se pueden producir efectos de potenciacin,
sinergismo o antagonismo, que modifican la accin de una sustancia.

PD: Lo siento por el rollo y porque me ha vuelto a tocar hablaros de farmacocintica,

pero esto fue lo que dieron en clase ! ! ! !