Me UE Por ee ee! cei §=—CARDASII {(Quadrivalent Human P. (yes 6111618) Recor Nueve Ds datos del a beligr ode Gariasit F ut Plat” eTretl Martin Pall: “La fatiga crénica y la fibromialgia pueden ete CRM eaeCARTA ABIERTA AL DR. de los oncélogos e investigadores Salvador Harguindey, Stephan J. Re: Un grupo de prestigiosos onedlogos mé- dicos e investigadores en el campo de la Oncologia -basica y clinica ha decidido enviara través de Discovery DSALUD una “carta abierta’ al Dr. Mariano Barbacid Director del Centro Nacional de Invest- ‘gaciones Oncoldgicas (CNTO)- en la que lesolicitan responda piblicamentea una serie de cuestiones de vital importanciaen elmomento actual dela investigacién del cincery diga siesté de acuerdo en queha Iegado la hora de hacerse un replantea- miento global sobre esta patologfa, muy especialmente en lo que a la manera de aftontarla se refiere dado el fracaso de los actuales tratamientos médicos en la ma- yorfa de los tumores malignos, Los fir- mantes son miembros de la Internatio- nal Society for Proton Dynamics of Cancer (ASPDC) Sociedad internacional de la Di: ndmica de Protonesen el Tratamiento det Ciincer (wwispde.net)- y entre sus fir- ‘mantes se hallan el presidente y vicepre- sidente de la organizacién. Ipasado 24 de octubre La 2 de Television Espanola emi larga entrevista con el Dr. Ma- riano Barbacid ~director del Centro Nacional de Investigaciones On- coldgicas (CNIO)- en la que éste ofre- ci6 una visi6n del edncer ortodoxa que ain comparten muchos investigadores ¥ onedlogos tanto en Espafia como en el extranjero, En revista Bar. bacid ~doctor en Ciencias Quimicas— afirms que en realidad edineer” se tra- tade una palabra que engloba de forma genérica “a mds de 200 enfermedades distintas” sugitiendo que por esa razén se necesitarén descubrir muchos mas medicamentos nuevos ya que cada una de tales enfermedades deberd tratarse de forma diferente ¢ individualizaca, Pues bien, los firmantes de esta car- ta, oncdlogos ¢ investigadores, enten- demos que esta aseveracion corresponde una visién obsoleta del cdncer que se pone frontalmente al modemo para- dligma surgido en la Oncologia hace es- casos afios. La nueva perspectiva, por el contrario, interpreta y ha podido de. 28 mostrar que en todos los “tipos” de can- cer y leucemias existen mas caracteris- ticas comunes que diferencias Una cos- movisin ésta capaz de ver “lo general cn las particularidades” -algo que des de Claude Bernard ha constituido la principal misién de la ciencia médica en orden a incorporarlo més avanzado as{ como todos los hechos y datos des- perdigados dentro del nuevo paradigm: Esta nueva cosmovisién ya fue con: derada el ano 2000 por Douglas Han: hhan y Robert A. Weinberg en su cono- cicisima revision The Hallmarks of Can- cér publicada en Cell, vol. 100, 57-70, 2000) Texto en el que, lteralmente,se afir- maba lo siguiente: “Esia enfermedad continuaré tratindose de la misma ma- nera el préximo cuarto de siglo y en la ‘misma linea que lo ha sido en el pasado reciente afadiendo més capas de difi- cultad a una literatura cientifica que ha aleanzado ya unos limites de compleji- ‘dad casi imposibles de medir. Pero nos- otros anticipamos algo diferente: esas personas, investigando el problema det ‘cancer, practicardn un tipo de ciencia completamente diferente det que hemos experimentado en tos tiimos 25 ahos.¥ seguro que ese camibio serd aparente a nivel técnico pero, en titimo término, tos ‘exunbios fandamemalesserin de naturaleza conceptual (los subrayados son nue tros). Prevemos que la investigacién del cancer evolucionaré hacia una ciencia donde impere la légica y las complejidades de la enfermedad ~descritas en el labo- ratorio y ta clinica se harén compren- sibles en términos de unos pocos prin- cipios subyacentes, algunos de los cua- hkin, Miriam L. Wahl y Stefano Fais les se hallan en este momento cerca de ser decodificados. En nuestra revision discutimos un conjunto de ellos, espe- cialmente las reglas que explican la trans formacién de células humanas norma- les en malignas. Nuestra sugerencia es ‘que la investigacién de las titimas déca- das ha revelado que hay un pequento nii- ‘mero de caracterftcas celuares moleculares y bioquimicas ~capacidades adquiridas- que comparten la mayoria sino todos de los cirnceres humanos. Nuestra fe en dicha simplificacion se deriva directa- ‘mente de las ensenanzas de la biologia celular que dice que virtualmente todas as células animales tienen una magui- naria molecular similar que regula su proliferacién, diferenciacion, y muerte” Sabiendo lo cual cabe preguntar tan- to al Dr. Barbacid como a quienes con €lcomparten atin la misma reduccionis- ta y disgregadora cosmovisiGn oncol6- qué es lo que en verdad sabe la ma- yorfa de los investigadores en la actuali- {dad sobre la naturaleza intima y esencial de las enfermedades neoplisicas para sostener que el cfncer son “200 enfer- ‘medades diferentes”. Es regla de oro de a Medicina que s6lo legando a la raiz, alo que subyace en cualquier problema de salud, se puede acceder a una com- prensién racional e interpretacién co- recta de una patologia, paso previo im- prescindible para aspirar tanto a preve- nirla como a tratarla adecuadamente una ver:se haya manifestado. Sin conocer la ‘causa o causas primarias (etiologfa), los mecanismos intermediarios (etiopato- zgenia) y la esencia intima de una enfer- edad (su naturaeza) nose puede siquie pensar en superarla, ¥ eso es asi muy pecialmente en este caso porque como ‘ya dijo el padre de la bioguimica del ‘cer, Otto Warburg, “slo podremos cw rar lo que primero podamos entender’ Espor tanto de interés general que el Dr. Barbacia justifique puiblicamente su opinién contestando, comentando o con- tradiciendo las siguientes cuestiones: 1) Bn qué se basa para afirmar que la palabra cdncer designa a 200 enfer- medades distintas cuando todas las células cancerosas tienen las mismas caracteristicas morfolbgicas y anato-MARIANO BARBACID mopatol6gicas encuadradas dentro del términos “displasia”. Todas las cél las cancerosas de cualquier localiza- cig y origen-presentan las mismas ca- racteristicas de atipia celular como son: a) pérdida de Ia relacién nii- cleo/eitoplasma; b) pérdida de la po- Jaridad: ¢) aumento det niimero de mi- tosis, tipicas 0 no; d) pleomortismo e hipercromatismo nuclear. En general pueden remedar al tejido de origen salvo en los casos més indiferenciados. 2) {Como se justifica entonces que to- das as e¢lulas cancerosas de cualquier ti pode tumor y origen genético posean las mismas caracteristicas bioquimicas y ener- géticas, como la consumicion exagerada de glucosa (“primera ley de la Bioguimi- cadet Cancer” desde los tiempos de Wat burg),y por qué siauen todasconsumiendo slucosa en presencia de oxigeno, aunque tunas mas que otras dependiendo esto de su grado de malignidad? Es evidente que interpretar desde un punto de vista genético el cincer leva a Tepresentarlo como una sobrecogedora y desalentadora multiplicidad de enfer- ‘medades que requieren una inmensa va~ riedad de estrategias terapéuticas y contable ntimero de sustancias desig das a tratar todos y cada uno de los tu- mores malignos. Pero cuando esto se analiza fenotipicamente se constata que todos los canceres comparten una mul- tiplicidad de earacteristicas distintivas a Jos diferentes niveles -bioquimicos,mo- leculares, energéticos fisiol6gicos y me- tab6licos- independientemente de su origen tisular y de sus diferentes orige- nes genéticos (Harguindey y cols, BBA ROC 2005; Cardone y cols, Nature Revs. Cancer, 2005).¥ eso implica -o al menos sugiere—la existencia de un mecanismo ‘comiin que subyace a: formacién -y progresidn tumoral, Por tanto, una co- recta terapéutica antineoplasica no pue- de ignorarlo. De ahf que cientificos de la talla del profesor Jacques Pouysségur afirmen que existe evidencia sufi para considerar al anormal y espe: ‘metabolismo de todas las células cance- rosas de cualquier estitpe y proceden- cia como el “taldn de Aquites” del cén- cer, lo que nos ofrece la oportunidad de manipular y usar dichas diferencias pa- ra conseguir un beneficio terapéutico de forma selectiva (G. Kroemer &J. Pouys- séguur, Cancer Cell, 2008), 3) {Por que todas las cSlulas y tejidos ceancerosos mis alld de su tipologiay ort gen genético, insistimos—poseen una mis- ma alteracién homeostitica de su me- tabolismo energético que es completa mente distinta a la de todas los tejidos normales? Fs decir, una regulacién abe- rrante de las dindmicas del ion de hi drégeno que conduce a una inversién del gradiente del pH en todas las eélu- las tejidos cancerosos (ApHi to ApHe) lo cual es incluso opuesto a los gradien- tes de pH extracelular/intracelular de las células y tejidos normales. Una rever- sin patol6gica totalmente especifica pa- ra la malignidad -y que, por lo tanto,no sucede en ninguna otra situacién cono- cida-que es considerada como una de las caracteristicas diferenciales que de- finen los mecanismos energéticos mole- cculares de los tumores, siendo vista in- cluso por muchos como la principal de todas ella, y que también esta mas alld de cualquier tipo de anatomfa patol6gi- a tumoral u origen genético. En resumen, la reversion de la diné- mica del FT a travésde la membrana ce lular tumoral se muestra como la carae- teristica molecular diferencial que sep- ra definitivamente todas las células y te- jidos cancerosos de todas y todos los nor- males, Esto, que se conoce ya como “a neoestrategia de las células ytejidos can- ccerosos” va mucho més lejos de un sim- ple cambio de pH, Sin embargo, desde el punto de vista de la energética celu- lar tepresenta la mis brutal alteracion po- sible del microambiente asf como de la naturaleza y el comportamiento celular que pueda ser imaginada,determinando la historia natural del tumor y siendo, ‘enel mundo de la biologia, equivalente por su determinismo, impacto fisico y ‘consecuencias epigenéticas a una ex- traordinariamente deterministae impa- rable reaccién en cadena. 4) Siempre se ha dicho que “genera lizaren el dmbito de la oncologia es im- posible” y, sin embargo es evidente que ahora sf €s posible: basta con acceder a la raiz-y al tronco de la enfermedad en lugar de andarse por las ramas. ;Cmo se explica sino que todas las eSlulas can- ‘cerosas ~de cualquier origen- compar- tan muchos otros hechos diferenciales y propiedades selectivas del céncer los ‘que también las separa netamente y sin 29cexeepeién de todas las células norma- les)? Al menos son siete las alteracio- nes de comportamiento en la fisiologfa celular que dictan el determinismo de todo crecimiento tumoral. A saber 1) Autosuficiencia en las sefiales de crecimiento, 2) Insensibilidad a las seitales inhi- bidoras del crecimiento o seftales de amti-crecimiento. 3) Evasién del programa de muer- te celular (apoptosis) 4) Potencial replicativo ilimitado, 5) Angiogénesis sostenida 6) Capacidad de invasién y metastasis 7) Una naturaleza potencialmente eterna. Cada uno de estos cambios también as nuevas capacidades adquiridas du. rante el desarrollo tumoral- repre- senta la exitosa ruptura de un mecé nismo de defensa profundamente en- raizado en las células y los tejidos del organismo, suponiendo un aparente fracaso de la naturaleza. Hanahan y Weinberg postulan que estas capaci- dades son compartidas por la mayo- ria -probablemente por todos- de los tumores malignos humanos. ¥ que to- do tipo de célula maligna ~sea de tu- mores s6lidos 0 leucemias- es gober- nada y ditigida por ese compendio de habilidades y reglas sOlidamente pre fijadas. 5) {Por qué todas las células canc rosas ~de cualquier origen y proc dencia—comparten los siguientes prin: cipios metabslicos especificos que son selectivos asimismo para predetermi: nar la progresién tumoral? A saber: 1. Alealosis intracelular 2. Acidosis extracelular. 3. Reversion de la dindmica de pro tones intra/extracelular o gradiente de protones i.cle.. 4 Expresidn de genes silenciosos (por ejemplo, la transeriptasa inversa). 5. Metabolismo elicolitico aumentado. 6. Glicolisis aerobia. 7. Canibalismo. 8. Superexpresin de transportadores de protones c intercambiadores iénicos, 9, Aumento de la liberacgn de exosomas. 6) ,Cémo se compagina la astillada cosmovisién oficial con la actual inter- pretaciGn unitaria integral de las neo- plasias que ha sido-ya publicada en revstas internacionales del prestisio de Nature, Can cer, Cancer Research, FASEB, BBA ROC. Nature Revs y otras la cual acoge bajo una Linica perspectiva las principales reas de la investigacién del cdncer, desde las bi sicas alas clinicas,incluyendo entre ellas iopatogénesis el metabolismo de la ‘lula cancerosa, la resistencia miltiple a Josmedicamentos antineoplisicos (MDR), Ja neovascularizacién tumoral, el proce: sometasttico, la apoptosis selectiva y la antiapoptosis la quimioterapia antineo: plsica e, incluso, el fenémeno de la re- aresiGn esponténea del cancer? 7) iNoesté de acuerdo el Dr. Barbacid con que Ia prestigiosa revista Narure ‘aceptara publicar en el 2008 el famoso articulo de Robert A. Gatenby -tam- bién miembro de la SPDC-en el que éste reconocia que “la guerra contra el cdincer se ha perdido”? Porque tal asun- cidn se basa en el reconocimiento de que a cosmovisién mantenida por quienes, creen que hay 200 enfermedades dife- rentes detris de la palabra eéincer ya no se sostiene. El enfoque y paradigma conceptual asumido hasta hoy esté muerto. Ha sido necesario replantear- se todo lo que se cree saber sobre esta patologia desde la raiz antes de haber conseguido poder integrar sus muchas caras y ramas dentro del drbol de la iencia de una unidad superior, e! lla- mado “paradigma emergente”. 8) zNo se puede -o no se quiere— tender atin que ha llegado ya la hora de «que los profesionales de la investigacion ‘oncolégica de todo el mundo se con- Giencien de esta realidad y de que debe: familiarizarse cuanto antes con las cla- ves de los principales sist : cos del funcionamiento anormal y espe lignos? Tales como la ya mencio versiOn del gradiente de protones”, fen meno energético también conocido « mo “cancer proton gradient reversal”? Unpproceso que est ado por una serie de bombas y transportadores de protones super-expresados e hiperact Vos sitos en la membrana celular tumo. ral como principal caracteristica energ tica y espeeifca del edncer. Aquellas que desde hace bastantes afios comprenden estos hechos reconocen lo que todo ello significa en realidad: que un enfoque di rigido a la diana de inhibirlas muy anor: imicas de estos procesos de for 4 aparece co: mo tuna aproximaciin selectiva al trata miento del cdncer en general. tade investigacién que cuenta ya con mi les de publicaciones reconocidasen dicho ‘campo y que esté abrriendo nuevos ¢ in Editos caminos hacia una terapéuti ‘efectiva y menos toxica de, posiblemen- te, todas las enfermedades neoplisicas o, al menos de todos los tumores sdlidos. Tal vez haya llegado la hora -0 esté cada vez més cerca~ de que los one6: Togos bsicosy elfnicas consigan despertar yy decidirse a plantear otras altemativas y.al mismo tiempo, hagan acopio de la icidn, generosidad y va lor para dejar de vivir esclavizados y embobados por ese Gran Hermano de la Oncologfa que constituyen las gra des multinacionales farmacéuticas,en- tidades de dudosa ética a las que slo les importan sus intereses econémicos y cuyas dindmicas y motivaciones -mu- has veces pseudocientificas- llevan a tratar por todos los medios ce come! cializar medicaciones cada dia més 16 xieas, menos efectivas y mas caras (V, Huber etal. Transl. Med. 8:57-61, 2010) AI mismo tiempo que se dedican a fi- nanciar ensayos clinicos que rayan en o més irracional y absurdo, como pro- mover a utilizacién de agentes para in-hibirla neovascularizacién tumoral,un enfoque correcto como prevencién 6 en estadios muy tempranos de la enfer- ‘medad, pero nunea en pacientes préc- ticamente preterminales cuando la ne- 9) Volviendo a las bases cientificas de la nueva perspectiva integral se nos antoja asimismo inexplicable que a dia de hoy la mayoria de los profe- sionales de la investigaci6n y pra ca oncol6gica no estén atin familiari- zados con cuatro realidades tan in- discutibles como esenciales: ‘A) Que la transformacién de célu Jas y tejidos normales -independien- temente de su origen u organo de asentamiento- en cancerosas se pro- duce cuando su interior se alcaliniza por los més variados métodos’ B) Que la super-expresion e ractividad de los transportadores y bombas de la membrana celular jue- gan un papel activo fundamental tan- to en el origen y causa primordial co- mo en el desarrollo tumoral subsi- guiente, desde Ia invasién local a la actividad y progresién del proceso me- tastitico de todos los tumores malig nos. Y no sélo eso, sino que estas mis- mas anormalidades bioquimicas jue~ gan un papel muy dindmico y negat vo por inbibir los mecanismos de de- fensa del huésped (antiangiogénesis, regresidn espontdnea, MDR, etc.) al invertir los gradientes normales de protones e inducir asf una alteracién hasta ahora irreversible de la ter- ‘modindmica celular. De hecho, dificaci6n intersticial tumoral induci da en todos los tumores malignos, lo que debido a la excesiva salida de pro- tones de toda célula maligna tiene una importancia fundamental en la ins tauracion, actividad y progresién del ismo proceso metastitico. ©) Oue Ia inhibicién concertada y progresiva de dichos transportadores de protoneses un drea relativamente nue va, tinica y muy prometedora en la btis- queda de tratamientos selectivos contra elesincer que sean tities en prevenirre- tardar ¢ incluso contrarrestar por com- pleto todo el proceso neoplisico y su es- trategia intrinseca a sus diferentes niveles, desde la etiologia al tratamiento, D) Que la utilizacién conjunta, pro- sgresiva y concertada de los inhibidores del transporte celularfextracetular de pro- tones o PTIs (de “proton transport in- hibitors”) es otra érea casi inexplora- da (e) y mayormente ignorada por la Oncologia oficial, tanto como tinico tratamiento 0 en combinacién con otras, formas de quimioterapia, halldndose cn estos momentos en un estadio el nico asimismo muy prometedor y que se antoja fundamental en el tratamiento ya sea primario, adyuvante 0 coad- yuvante~de los diferentes tumores s6- lidos en seres humanos, En esta misma linea, prominentes investigadores en este ambito han avanzado reciente- mente en publicaciones punteras el ‘concepto de que dicha aproximacion te- rapéutica “conducird a un colapso atrofia masiva de los tumores solidos” (G. Pouyssegur, Nature, 2007).La evidencia existent en la actualidad indica que to puede tener lugar ms alld de todas las diferencias etiopatogénicas y ana- tomopatolégicas u origen genético de todos los tumores malignos. En suma, jos abajo firmantes pestulams tun nuevo paradigma integral, unitarioy radical de las enfermedades neopl caspor entender que todos los tumores malignos tienen més factores en comin ‘que diferencias entre ellos,tal como ha sido consensuado en el reciente I Con- -greso Internacional de la Sociedad para ‘el Estudio de las Dindmicas de Protones ‘en el Cancer celebrado a principios de Septiembre pasado en Roma (wwmispdcom), Ello exige abandonar, también radicalmente, el actual mode- lo analitico-reduccionista y desintegra- do que insiste en que la palabra eéncer designa a mas de 200 enfermedades cis- tintas que han de ser tratadas con infi- nidad de combinaciones farmacol6gi- cas diferentes a pesar de que a dia de hoy los quimioterspicos han demostrado ser ‘mis txicos que eficaces.exceptuando los tumores germinales y algunas leucemias y linfomas, neoplasias que conforman luna muy reducida minorfa dentro del conjunto de todos los tumores malig- nos Y eso significa que persist en elca ‘ino trillado s6lo puede ahondar ain mi cen el mayoritario fracaso terapéutico de Ja Oncologia Médica actual al mismo tiempo que impedi y detener todo po- sible avance y verdadero progreso. Firmantes: Dr. Salvador Harguindey Instituto de Biologia Clinica y Metabo. lismo (IBCM), Vitoria. ‘Vicepresidente de la Sociedad Interna- cional de la Dindmica de Protones en el Tra- tamiento del Céncer (ISPDC). Dr. Stephan J. Reshkin Profesor del Departamento de Fisiolo- ‘fa General y Ambiental de la Universi dad de Bari (Italia) Dra. Miriam L. Wahl Ex Directora del laboratorio de pH t= ‘moral de la Universidad de Duke (Caroli- nna del Norte, EEUU) y miembro Adjunto de Ia Facultad de Medicina de la Universi- dad dle Baltimore (Baltimore, EEUU). Dr. Stefano Fuis Presidente de la Sociedad Internacional de la Dindmica de Protones en e! Tratamiento. del Cincer (ISPDC). Director dela Seecion. de Medicamentos Antitumorales del D partamento de Investigacion Terapéutica y Evaluacién de Medicinas del Jnstinto Na cional de la Salud de Roma (Italia 34