ESTUDIOS DE DISOLUCION

Dra Ins Fuentes Noriega

Lab 112, Edif E.
Facultad de Qumica UNAM
1

Contenido

Introduccin

Definicin

Historia

Modelos, seleccin y ecuaciones

Modelo independiente

Ejemplos
2

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIN
SLIDA

LIBERACIN DEL FRMACO

FORMA DE DOSIFICACIN
(P.EJ. DESINTEGRACIN DE
TABLETAS)

FRMACO
EXPUESTO A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.

DISOLUCIN
DE FRMACO

ABSORCIN

FRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUNEO

FRMACO DISUELTO
EN FLUDOS G.I.

ELIMINACIN DEL FRMACO

Y/O SUS METABOLITOS

Contenido

Introduccin

Definicin

Historia

Modelos, seleccin y ecuaciones

Modelo independiente

Ejemplos
4

DISOLUCION DE
FARMACOS

Para que un frmaco pueda ser
absorbido es necesario que se
encuentre en solucin, por lo que la
forma farmacutica ejerce
influencia en la liberacin del
frmaco y por ende en los niveles
plasmticos obtenidos
5

Disolucin

Proceso por el cual una sustancia slida entra al
disolvente para obtener una solucin

Proceso por el cual una sustancia slida se disuelve
SOLUBILIZACIN VS DISOLUCIN
Solubilizacin, proceso por el cual una sustancia pura
se disuelve
Disolucin, proceso por el cual una sustancia impura
se disuelve
6

Contenido

Introduccin

Definicin

Historia

Modelos, seleccin y ecuaciones

Modelo independiente

Ejemplos
7

Historia
1897


Noyes y Whitney, primera referencia sobre

disolucin. Artculo: The rate of solution of
solid substances in their own solution

Descripcin esquemtica de la disolucin del frmaco

Molcula del frmaco

Medio de
disolucin

Capa de difusin
Partcula slida del frmaco

La velocidad de disolucin se controla por una capa fina de solucin

saturada que se forma instantneamente alrededor de la partcula slida.


DISOLUCIN. ECUACIN
DE NOYES WHITNEY

dM/dt = -kA (Cs - C)

dM/dt = velocidad de disolucin

A = area superficial del frmaco expuesto al medio
de disolucin

Cs = Concentracin de saturacin (solubilidad)

C = Concentracin del frmaco en el medio a
tiempo t

k = constante de disolucin
10

Disolucin

1904


Nernst y Brunner modifican la ecuacin de

Noyes-Whitney y aplican la Ley de difusin
de Fick.
Establecen la relacin entre la constante de
velocidad de disolucin y el coeficiente de
difusin.

11

Historia

1931


Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusin con raz

cbica.
Esta en funcin del rea superficial y de la
concentracin. La agitacin es la misma en toda la
superficie de la partcula y la forma es esfrica a todo lo
largo del proceso de disolucin.
(Wo)1/3 - (W) 1/3 = k 1/3 t

12

Historia
1934
 Farmacopea Helvetica de Suiza es la primera
agencia regulatoria que introduce la prueba de
desintegracin para tabletas

13

Nuevo medicamento

Actualmente: Los NDA,
FDA lo autoriza cuando se
tienen datos de
biodisponibilidad y
disolucin in vitro, junto
con la qumica,
manufactura y datos
control (CMC) que
caracterizan la calidad y
funcionamiento del
producto.
Datos de disolucin, lotes fundamentales en estudios de
biodisponibilidad clnica y estudios en humanos conducidos
durante el desarrollo del producto.


14

Nuevo medicamento

ANDA, datos de
bioequivalencia, disolucin y
CMC.

Productos genricos, Las
especificaciones in vitro se
basan en perfiles de disolucin
de lotes con biodisponibilidad
y/o bioequivalencia aceptables.

15

Nuevo medicamento

Una vez que se establecen las especificaciones para nuevos

frmacos para asegurar la calidad de lote a lote (GMPs) se
publican en USP como estndares compendiales y son
especificaciones oficiales para todos los productos
subsecuentes de liberacin inmediata, con el mismo
ingrediente activo.

Normalmente los estndares de disolucin son pruebas de
un solo punto, no perfiles (Q).

16

Contenido

Introduccin

Definicin

Historia

Modelos, seleccin y ecuaciones

Modelo independiente

Ejemplos
17

Modelos de Disolucin
El efecto de la porosidad en la liberacin de
frmacos a partir de una matriz insoluble se
estudi por Higuchi y expres la ley de la raz
cuadrada
El espesor de la capa de difusin k es proporcional
a la raz cuadrada del dametro del volumen del
medio de disolucin:
(Wo)1/2 (W) 1/2 = k 1/2 t
18

Disolucin
Modelo de los dos tercios
Higuchi y Hiestand desarrollaron las
expresiones para partculas esfricas donde la
velocidad de difusin se controla bajo la teora
de Nernst, considerando que la constante de
proporcionalidad era de 2:
(Wo)2/3 (W) 2/3 = k 2/3 t

19

Disolucin
Cintica de orden cero
Se puede obervar en los casos donde se
disuelve una pequea cantidad de producto
slido en un gran volumen de disolvente, aqu
la velocidad es constante con el tiempo e
independiente de la concentracin del soluto
A = Ao - kot
20

Disolucin
Cintica de primer orden
A medida que el frmaco en estado slido va
disminuyendo, la solucin se va enriqueciendo
con el soluto. Al ir aumentando la concentracin
en la solucin, la velocidad est en funcin de la
concentracin del frmaco disuelto.
A = Ao * e-kt

21

Modelos matemticos
Modelos dependientes: Raz cbica, cero orden,
1er orden, Higuchi, Weibull
Comparacin de perfiles, modelo independiente.
f1 (factor de diferencias), f2 (factor de similitud)

Seleccin del modelo

r2, AIC, SSR, Prueba F

22

Seleccin del modelo en la

actualidad

Mejor estimacin
Criterio de Akike:
AIC = n*ln(WSSR) + 2p
 Prueba de F
Fcalc = SSR1 SSR2 *
SSR2
(df2 /df1 df2)


Si Fcalc > Ftab el

modelo mas complejo
es mejor

Criterios


Evaluar la bondad del

ajuste
Escoger el modelo mas
simple al que se
ajusten los datos
Estimar el error de los
parmetros
Analisis residual

23

Ecuaciones modelos
Modelo

Ecuacin de disolucin

Ecuacin de velocidad

Raiz cbica

M=Mo-[Mo-Kd*(t-to)]3

dM/dt = 3kd[3Mo kd(t

to)]2

Orden cero

M = Mo + kd*(t-to)

dM/dt = kd

Higuchi

M = kd * (t to)

dM/dt = kd/2 (t to)

Primer
orden

M = Mo * (1- e-kd(t-to))

dM/dt = Mokd e-kd(t-to)

Weibull

M = Mo * (1- e -(t-to)^b/a))

dM/dt = Mob(t-to)(b-t)
a
* e -(t-to)^b/a)
24

Ecuaciones
Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificacin que no desintegren y bajo
la hiptesis que la superficie permanece constante durante la liberacin del frmaco
Primer orden: La liberacin del frmaco es proporcional a la cantidad de frmaco
que permanece en la forma de dosificacin. La velocidad de liberacin disminuye con
el tiempo.
Weibull: a, nos define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para
disolverse el 63.2% del frmaco en la forma de dosificacin.
b, es un parmetro de forma

25

Contenido

Introduccin

Definicin

Historia

Modelos, seleccin y ecuaciones

Modelo independiente

Ejemplos
26

Parmetros de
modelo

independiente

Eficiencia de la disolucin DE
%DE = ABCto/ Q100 *T
ABCto, area trapezoidal de la curva de disolucin
de 0 a t
Q100 *T, area del rectngulo Q - T
Momentos estadsticos TMD = (t*
Adis)/Adis
27

TMD
Tiempo

%dis

Adis

t*Adis

10

10

20

20

10

50

10

40

20

200

15

50

10

150

20

60

10

200

40

80

20

800

60

100

20

1200

90

100

2620
2620/100
26.20
28

Contenido

Introduccin

Definicin

Historia

Modelos, seleccin y ecuaciones

Modelo independiente

Ejemplos
29

Modelos de disolucin
Modelos de disolucin para lotes de tabletas de metronidazol,
Utilizando ajuste de regresin lineal
Lote

Orden cero

Primer
orden

Raiz
cuadrada

Raz cbica

Dos tercios

r2

r2

r2

r2

r2

0.898

-3.66

0.991

-0.24

0.896

0.24

0.955

0.123

0.845

0.463

0.930

-8.03

0.994

-0.72

0.983

1.03

0.919

0.308

0.989

1.98

Tesis lic. 1996

30

31

Modelos de disolucin
Modelos de disolucin para lotes de tabletas de carbamazepina,
Utilizando ajuste de regresin lineal
Lote

Orden cero

Primer
orden

r2

r2

0.852

-0.404 0.992

0.84

-8.03

0.994

Raiz
cuadrada

Raz cbica

Dos tercios

r2

r2

r2

-0.154 0.953

0.05

0.984

1.36

0.907

0.091

-0.176 0.914

0.185

0.955

0.091

0.868

0.35

Tesis lic. 1996

32

33

Modelos de disolucin
Modelos de disolucin para lotes de tabletas de ibuprofeno,
Utilizando ajuste de regresin lineal
Lote

Orden cero

Primer
orden

Raiz
cuadrada

Raz cbica

Dos tercios

r2

r2

r2

r2

r2

0.86

-0.73

0.997

-0.2

0.986

0.273

0.993

0.133

0.977

0.503

0.946

-1.98

0.99

-0.17

0.923

0.584

0.978

0.126

0.962

0.571

0.996

-5.31

0.982

-0.2

0.998

0.523

0.978

0.259

0.996

1.04

0.962

-3.96

0.992

-0.21

0.991

0.391

0.882

0.132

0.971

0.779
34

35