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La relevancia fundamental del estudio SIDNEY 2, publicado por

Ziegler y colaboradores en la revista Diabetes Care en noviembre de 2006, es que se demuestra la eficacia del AT por va oral
en la polineuropata diabtica, evitando as los inconvenientes

de la va parenteral. El estudio corresponde a un estudio multicntrico, clnico controlado y doble ciego, que incluy a 181
pacientes diabticos que recibieron alguno de tres esquemas

de AT por va oral (600, 1,200 o 1,800 mg/da) o placebo.


El tratamiento oral con cido tictico durante 5 semanas
mejor notablemente los sntomas neuropticos en la principal
forma de neuropata diabtica que es la polineuropata simtri-

ca distal. De las 3 dosis probadas, la dosis oral de 600 mg una


vez al da, al final del periodo de estudio, demostr ser la ms

conveniente al brindar eficacia similar a las otras dosificaciones


y menor perfil de eventos adversos; sin embargo, es importante
destacar que despus de la primera semana de tratamiento, la
dosis de 1,800 mg de AT fue la que ms rpido logr una disminucin de los sntomas.

Con base en lo anterior, es conveniente recordar que en estudios clnicos controlados, la poblacin de estudio es cuidadosamente evaluada y el seguimiento es muy estrecho; en este

caso slo se realiz un seguimiento de 5 semanas de tratamiento. En la prctica clnica cotidiana se debe considerar un
mayor tiempo de tratamiento, al menos por 12 semanas o ms,

dependiendo de la respuesta del paciente.

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El experto opina
El tratamiento oral con cido tictico mejora la polineuropata diabtica sintomtica
El estudio SYDNEY 2
Comentado por el Dr. Carlos Cant Brito, Neurlogo, Departamento de Neurologa del Instituto Nacional de Ciencias
Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.

Introduccin

aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, con bsqueda

Al menos 1 de cada 4 pacientes diabticos padece po-

de dosis, administrando durante 5 semanas un tratamiento oral

lineuropata simtrica distal, lo cual representa un problema de

con cido tictico en tres dosis diferentes (AT600, AT1200 y

salud mayor. La polineuropata simtrica distal est asociada

AT1800 mg una vez al da) despus de una semana de lavado

con dolor neuroptico intenso y es responsable, tanto del incre-

con placebo (estudio SYDNEY 2).

mento de morbilidad como de mortalidad en estos pacientes.


El dolor neuroptico afecta a 16% de los pacientes diabticos

Objetivo

y ejerce un impacto sustancial en la calidad de vida. El dolor es

El propsito de este estudio fue evaluar los efectos del cido

un sntoma subjetivo de gran importancia clnica, ya que a me-

tictico oral en los sntomas sensoriales positivos y los dficits

nudo es lo que motiva al paciente a buscar asistencia mdica.

neuropticos de los pacientes diabticos con polineuropata

Por todo esto, el tratamiento farmacolgico del dolor crnico de

simtrica distal.

la polineuropata diabtica representa un gran reto para el


mdico tratante.

Diseo de la investigacin y mtodos

Basados en los mecanismos etiopatognicos de la polineu-

En este estudio multicntrico, aleatorio, doble ciego, controlado

ropata diabtica sintomtica, han sido desarrolladas varias

con placebo, 181 pacientes diabticos en Rusia e Israel reci-

propuestas teraputicas, incluyendo antioxidantes como el ci-

bieron una vez al da dosis orales de 600 mg (n = 45) (AT600),

do tictico, para disminuir el estrs oxidativo aumentado; estos

1,200 mg (n = 47) (AT1200) y 1,800 mg (AT1800) (n = 46)

medicamentos han sido desarrollados para influir favorable-

de cido tictico o placebo (n = 43) durante 5 semanas,

mente en la fisiopatologa de la enfermedad y no slo para

despus de una semana de lavado con placebo. El objetivo prin-

aliviar el dolor. Es bien conocido que la normoglucemia no es

cipal fue evaluar los cambios desde el inicio del estudio con la

alcanzada en la mayora de los pacientes diabticos, de ah que

escala total de sntomas (TSS, por sus siglas en ingls), incluyen-

estos medicamentos puedan ofrecer la ventaja de ser efectivos

do la presencia, severidad y duracin de los 4 principales sn-

a pesar de la hiperglucemia persistente.

tomas de la neuropata: dolor punzante (lancinante), dolor que-

Un metaanlisis reciente que reuni 1,258 pacientes con poli-

mante (ardor), parestesias y entumecimiento de los pies; los

neuropata simtrica distal sintomtica de cuatro estudios clnicos

objetivos secundarios del estudio incluyeron el anlisis de los

aleatorios, el cual adems incluy el primer estudio de neuropata

sntomas individuales de la TSS, la evaluacin de sntomas neu-

diabtica sintomtica (SYDNEY), sugiri que el tratamiento con

ropticos (NSC, por sus siglas en ingls), la cual depende de la

cido tictico administrado a dosis de 600 mg/da por va intra-

respuesta a 38 preguntas (debilidad muscular, preguntas 1-19;

venosa durante 3 semanas, reduce el dolor, las parestesias y el

sntomas sensitivos, preguntas 20-29, y sntomas autonmicos,

entumecimiento en un grado clnico significativo. Este efecto se

preguntas 30-38), y la evaluacin de la severidad de la neu-

acompa de una mejora en los dficits neuropticos,

ropata (NIS, por sus siglas en ingls), la cual incluye la valo-

mostrando un potencial del medicamento para influir de mane-

racin de la fuerza muscular, reflejos de estiramiento muscular,

ra favorable en la neuropata subyacente.

presin digital, vibracin, movilidad y posicin de la articulacin

No obstante, la experiencia con el tratamiento oral con cido

y prueba de tocar o picar (pin-prick) el dedo gordo del pie, y la

tictico no ha sido bien establecida salvo con un pequeo estu-

valoracin global de la eficacia del paciente.

dio piloto oral (ORPIL), en el que se administr 600 mg de


Esta publicacin se distribuye gratuitamente entre la comunidad mdica como una cortesa de Bayer de Mxico, S.A. de C.V.
Las opiniones vertidas en esta pieza son responsabilidad del editor y no reflejan el criterio del patrocinador. Impreso en Mxico, 2007.

cido tictico tres veces al da, logrando resultados prometedo-

Resultados

res para el tratamiento de la polineuropata diabtica. Debido a

De los 181 pacientes asignados de forma aleatoria, un total de 15

lo anterior, los autores de este artculo realizaron un estudio

sujetos (8%) descontinuaron el tratamiento y 166 completaron el

Figura 1. cido tictico en polineuropata diabtica

estudio. La mayor parte de los pacientes (12) que descontinuaron

ridad favorable para la dosis ms baja. Ninguno de los pacientes

el tratamiento se debi a los eventos adversos: uno en el grupo

con AT600 descontinuaron el estudio, mientras que con las dosis

11

placebo, 0 en el grupo AT600, 5 en el grupo AT1200, y 6 en el

mayores 5 de 47 AT1200 (11%) y 6 de 46 AT1800 (13%) aban-

10

AT1800.

donaron el estudio debido a los eventos adversos que se presen-

El promedio de la TSS no difera significativamente al inicio del

taron durante el tratamiento.

estudio entre los grupos de tratamiento y en promedio disminuy

El evento adverso ms frecuente fue un incremento de nusea

4.9 puntos (51%) en AT600, 4.5 puntos (48%) en AT1200 y 4.7

dosis-dependiente.

puntos (52%) en AT1800 comparado con 2.9 puntos (32%) en

En resumen, este estudio demostr que la magnitud de la eficacia

el grupo placebo (todos p 0.05 vs. placebo).

del tratamiento oral una vez al da con cido tictico con dosis de

Los ndices de respuesta correspondientes (> 50% de reduccin

600-1,800 mg durante 5 semanas en los sntomas neuropticos,

de la TSS) fueron de 62, 50, 56, y 26%, respectivamente.

es comparable con el resultado del tratamiento intravenoso con

Tambin se observ mejora significativa en los tres grupos de cido

600 mg/da durante 3 semanas, como se report previamente.

tictico para el dolor punzante y el ardor, la NSC, y en la valoracin

Cabe destacar que esta mejora es clnicamente significativa, con la

global de eficacia del paciente. La NIS se redujo tambin en los gru-

dosis de 1,800 mg al da, la cual se demuestra entre la primera y

pos tratados con cido tictico.

segunda semana de tratamiento.

Los anlisis de seguridad mostraron un aumento dependiente de la

Debido a que las dosis mayores tienen como resultado el aumen-

dosis de nusea, vmito y vrtigo para los grupos de cido tictico.

to de los efectos colaterales gastrointestinales, 600 mg una vez al

TSS (puntos)

de 1,800 mg favorece una disminucin del TSS muy significativa

Los resultados del estudio SYDNEY 2 demuestran que el trata-

en la primera semana del tratamiento (figura 1).

3
Tamizaje Semana 0 Semana 1
Lnea basal

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Semana 5

Tratamiento

Lavado
Placebo

AT600

AT1200

AT1800

Promedio de la puntuacin de TSS por semana durante el periodo de lavado con placebo y la fase aleatorizada
doble ciego del estudio.
*p < 0.05 para AT600, AT1200 y AT1800 vs. placebo; **p < 0.05 para AT1800 vs. placebo

da parece ser la dosis oral ms apropiada; sin embargo, la dosis

Conclusiones

**

Adaptado de Ziegler D. Diabetes Care 2006; 29: 2368.

miento oral con cido tictico, durante 5 semanas, mejora los sntomas sensoriales evaluados en el TSS de los pacientes con po-

Artculo original: Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyk PJ, Gurieva I, Low PA

del aumento en la glucosa intracelular propician el incremento

por lo que se ha postulado que podra modificar en forma es-

lineuropata simtrica distal. El efecto global no dependi de la

et al. Oral treatment with -lipoic acid improves symptomatic diabetic poly-

del estrs oxidativo y la produccin de radicales libres, derivados

pecfica la patogenia de la neuropata y no slo actuar como

dosis, al no haber diferencias en los cambios de la TSS entre todos

neuropathy. Diabetes Care 2006; 29: 2365-2370.

oxidativos que tienen la capacidad de daar molculas intra-

tratamiento sintomtico. Sin embargo, la mayora de los estudios

celulares y contribuyen a la afeccin macrovascular en pacientes

publicados hasta ahora se basaban en la presentacin parenteral

los grupos activos.


Se not una mejora significativa en la TSS en la primera semana

Comentario

con diabetes mellitus.

del AT de 600 mg por va intravenosa.

de tratamiento con AT1800 y despus de 2 semanas con AT600

Dr. Carlos Cant Brito

En la actualidad, el manejo de la neuropata diabtica es slo sin-

En el metaanlisis de Ziegler y colaboradores se incluyeron los

y AT1200.

Neurlogo, Departamento Neurologa del Instituto Nacional de

tomtico, sobre todo para mitigar las molestias de la neuropata

cuatro ensayos clnicos controlados ms representativos del AT en

Entre los sntomas individuales de la TSS se observ una mejora

Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F.

dolorosa a base de carbamazepina, amitriptilina, gabapentina,

neuropata diabtica (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy

en el dolor, pero no en las parestesias y entumecimiento. Adems,

etctera.

[ALADIN I, ALADIN III], Symptomatic Diabetic Neuropathy [SYD-

el cido tictico mejor la NSC y la NIS.

La diabetes mellitus es la principal causa de neuropata a nivel mun-

Basados en los mecanismos etiopatognicos mencionados pre-

NEY 1] y Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy

Los mecanismos de la rpida mejora, tanto de los sntomas como

dial. Se considera que hasta 50 a 75% de los diabticos desarrollan

viamente, se han desarrollado nuevos enfoques teraputicos

[NATHAN II]); se compar el AT en dosis de 600 mg al da en

de los dficits neuropticos, podran estar relacionados con el

neuropata despus de 5 a 10 aos de evolucin. La principal forma

incluyendo el efecto antioxidante del cido tictico (AT). El cido

infusin intravenosa por 3 semanas (con descansos los fines de

mejoramiento del flujo sanguneo nervioso mediado por la accin

de neuropata diabtica, la predominantemente sensitiva simtrica

-lipoico, tambin conocido como cido tictico, fue descubier-

semana) versus placebo.

antioxidante del cido tictico.

y distal, es la responsable del pie diabtico e incrementa el riesgo

to en 1937 por Snell y colaboradores y aislado por primera vez

La poblacin estudiada incluy 1,258 pacientes y se demostr

En el estudio de irbesartn y cido tictico en disfuncin endotelial

de amputacin; de hecho, se considera que es la responsable de

por Reed y colaboradores. Se le han atribuido 4 propiedades

que la tasa de respuesta favorable fue superior en los pacientes

(ISLAND), la administracin oral de 300 mg al da de cido ticti-

50 a 75% de las amputaciones no traumticas.

antioxidantes: 1. capacidad quelante de metales, 2. habilidad

tratados con AT (52.7%) en comparacin con aquellos tratados

co en monoterapia y en combinacin con irbesartn (150 mg al

Para comprender la relevancia del estudio SIDNEY 2 y, por tanto,

para reducir especies reactivas derivadas del oxgeno, 3.

con placebo (36.9%).

da), en pacientes con sndrome metablico, dio como resultado

del cido tictico, es importante sealar que entre los mltiples

habilidad para regenerar antioxidantes endgenos, y 4. capacidad

Adems, es importante mencionar el perfil de seguridad de este me-

un aumento significativo en la vasodilatacin de la arteria braquial

factores que interactan en la patogenia de la neuropata diabti-

para reparar el dao tisular oxidativo.

dicamento, ya que la frecuencia de efectos

de 44 y 75%, respectivamente, mediante la mejora en la vasodi-

ca para dar lugar a la diversidad de patrones clnicos, destaca el

El efecto antioxidante benfico del AT en la mejora de los sn-

colaterales del cido tictico compa-

latacin inducida por xido ntrico, en comparacin con el trata-

incremento en el estrs oxidativo. Evidencia experimental ha

tomas y signos neuropticos se ha demostrado consistente-

rado con placebo no fue significati-

miento de 4 semanas con placebo.

demostrado que la formacin de los productos finales de glucosi-

mente en forma experimental y en varios estudios clnicos con-

vamente mayor en frecuencia o

Los anlisis de seguridad revelaron, en general, un perfil de segu-

lacin avanzada y la disfuncin mitocondrial como consecuencia

trolados, principalmente por sus efectos sobre el estrs oxidativo,

intensidad.

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