SISTEMAS SANGUINEOS ERITROCITARIOS DE IMPORTANCIA CLINICA.
Sistemas Sanguineos ABO y Hh
Capitulo I:
Sistemas Sanguineos ABO y Hh
1, Sistema ABO (001) y Sistema H (018)
Elsistema ABO fue descubierto por el cientifico austriaco Karl Landsteiner en 1901,
élextrajo sangre a integrantes del personal de su laboratorio, separé el suero de los
globulos rojos y realiz6 mezclas de las distintas personas, observando que en algunas
de esas mezclas los glébulos se aglutinaban mientras que en otras no. Al examinar el
cuadro de las reacciones obtenidas Landsteiner advirtié una regularidad entre ellas,
Jo que le permiti6 clasificar cada muestra de sangre en una de tres categorias 0 grupos
sanguineos, A, B y O, Posteriormente, Alfred von DeCastello y Adriano Sturli en 1902,
demostraron la existencia de un cuarto grupo al que denominaron AB, asi se completé
el conjunto que hoy conocemos con el nombre de sistema ABO.
Desdeentoncesesy sigue siendo el sistema sanguineo masimportante en medicina
transfusional, puesto que, la transfusién incompatible a nivel de este sistema puede
provocar la muerte del paciente, debido a la presencia de anticuerpos naturales en el
suero de la persona, los que son fuertemente hemoliticos a la temperatura corporal.
El sistema de grupo sanguineo H (ISBT 018) contiene un antigeno, el antigeno H,
que est presente en los glébulos rojos del 99,9% de la poblaci6n y que es el sustrato
para la sintesis de los antigenos del sistema ABO, por lo que ambos sistemas se
abordaran en forma integrada.
La formacién de estos antigenos es el resultado de la interaccién del ger ABO con
otros genes, ubicados en cromosomas diferentes, como es el caso del gen Hy el gen
Se. El gen H (FUTI) esta activo en tejidos de origen mesodermal, incluyendo él tejido
hematopoyético, por Jo que es responsable de la sintesis del antigeno H sobre los
globulos rojos. En tanto el gen Se (FUT2), esté activo en tejidos de origen endodermal
25 ‘SISTEMAS SANGUINEOS ERITROCITARIOS DE IMPORTANCIA CLINICA
y es responsable de la sintesis del antigeno H en secreciones. Los genes FUTI y FUT2
son genes homdélogos estrechamente unidos, que se ubican en el cromosoma 19. El
gen H esta presente en mas del 99,9% de la poblacién, mientras que el gen Se esté en
el 80%. El alelo hh es extremadamente raro y su presencia origina el denominado
fenotipo Bombay del que se hablar posteriormente.
2. Estructura Quimica y Biosintesis de los Antigenos
Los antigenos ABO son de naturaleza oligosacdrida, lo que implica que el
gen ABO codifica proteinas con actividad enzimatica, en este caso del tipo glicosil
transferasa, las que adicionan residuos de azticar sobre sustratos precursores, los que
son suministrados por un derivado nuclestido “dador”.
La sintesis se inicia con una cadena tetrasacérida llamada paraglobésido, del cual
hay dos tipos: el 1 y 2. Las diferencias entre ambas estfucturas se indican en la tabla 1-1
Sobre el paraglobésido tipo 2 actita la enzima a-1,2 Fucosil transferasa
codificada por el gen H (genotipos HH o Hh) la cual le transfiere un residuo
de L-Fucosa desde un nuclestido dador (UDP-Fuc) a la Galactosa terminal del
precursor por un enlace a-1-2, sintetizando de esta forma el antigeno H. Elantigeno
Hes el sustrato sobre el cual actuardn las enzimas codificadas por el gen A y el gen
B. El gen A codifica la produccién de una a-3-N-acetil galactosaminil transferasa
(transferasa A), encargada de transferir un residuo de N-acetil-D-Galactosamina
desde un nuclestido dador (UDP-GalNAc) al antigeno H, generando el antigeno
A, por lo que el azticar inmunodominante de A es la N-acetil Galactosamina. El
gen B codifica la enzima a-3-D-galactosil transferasa (transferasa B) encargada
de transferir residuos de D-Galactosa desde un nucledtido dador (UDP-Gal) al
antigeno H, generando el antigeno B y por tanto el azticar inmunodominante de
Bes la D Galactosa (figura 1.1)
Cuando un individuo hereda ambos genes, el antigeno H sirve de sustrato
para ambas enzimas, por lo que parte de este se transforma en antigeno A y otra se
transforma en antigeno B.
El alelo © del gen ABO, es denominado amorfo pues codifica un péptido sin
actividad catalitica, 1o que se traduce en que la sustancia H no se modifica y por ende
los glébulos rojos de fenotipo O tienen la mayor concentracién de antigeno H, siendo
su aziicar inmunodominante 1a L-Fucosa.
La concentracién del antigeno H varia segiin el grupo sanguineo del individuo,
de acuerdo al siguiente orden: O > A> > B > AzB > Ai > A.B,
26 Sistemas Sanguineos ABO y Hh
Tabla 1.1. Diferencias entre los paraglobésidos tipo 1 y 2
Paraglobésido Tipo 1 Paraglobésido Tipo 2
del azticar pis Belt
sinal con la
rminal
wer azticar dela N-acetil Galactosamina Glucosa
precursora
cién Secreciones como glicoproteina | glébulos rojos como
glicolipidos
sustrato para
a-1,2 Fucosil transferasa
codificada por el gen Se (FUT2)
o-1,2 Fucosil transferasa,
codificada por el gen H (FUTI)
‘cen cans
Arnigeno A
Antigeno®
1. Biosintesis de los antigenos ABO (Fuc;=fucosa; Gal-galactosa; GalNAc-N-
lactosamina;! Gle=glucosa;GleNAc=N-acetilglucosamina; UDP=uridin difosfato)
7 ‘SISTEMAS SANGUINEOS ERITROCITARIOS DE IMPORTANCIA CLINICA
La glicosiltransferasa codlificada por el gen A es més activa respecto de la codificada
por el gen B, lo que induce la conversién de practicamente toda la sustancia H. Pero en el
caso de las personas grupo AB se ha demostrado que la transferasa B es mas eficiente que
la A, por lo que en ellos hay un predominio de sitios antigénicos B respecto de A (tabla 1.2).
Tabla 1.2. Expresién de antigenos ABO por glébulo rojo
Fenotipo Antigeno| N® de sitios antigénicos
‘ABO por eritrocito
A Aadulto 8x10 1x10"
Arecién nacido 2,5x10°-3,7x10°
A Aadulto 2,4x10°-2,9x108
Arecién nacido 1,4x10°
AG Aadulto 7x10°-1x10°
Aa Aadulto ‘1x10*-1,4x10°
B Badulto 6x10"-8,3x10°
B recién nacido 2x10°-3,2x10°
AB A 6x10"
B 7x10
Los antigenos ABH pueden estar presentes en forma hidrosoluble en todas las
secreciones corporales, su presencia depende de la herencia del gen Se (FUT2) en
forma homocigota dominantes o hetereocigota (SeSe, Sese), cardcter que lo presenta
aproximadamente el 80% de la poblacién. La enzima codificada por este gen cataliza
una reaccién andloga a la FUTI, pero usa como sustrato al paraglobésido tipo 1 y por
tanto determina la presencia de las sustancias solubles ABH en secreciones.
3. Genética
Los genes Hy Se, se ubican en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.3), tienen
aproximadamente 70% de homologia, un tamafio de 35kb y ambos alelos tienden a
cosegregar.
El gen ABO se ubica en el cromosoma 9 (9q34-1-q34.2), tiene un tamafo de 18
kb, esta organizado en 7 exones. En 1924 Félix Bernstein, planted que la herencia
incluia 3 alelos en el locus ABO: A, B y O, los estudios a nivel molecular realizados
con posterioridad permiten plantear, actualmente, un modelo de 4 alelos: A:, Az B y
, donde los alelos A:, Az y B son dominantes sobre O; A: es dominante sobre Ax y At
y Basi como Azy B son codominantes entre si.
28 Sistemas Sanguineds ABO y Hh
El primer estudio para determinar la secuencia nucleotidica de los alelos del locus
ABO fue publicado por Yamamoto y colaboradores el aio 1990, ellos usaron como base la
siicosil transferasa A, una enzima de aproximadamente 354 aminodcidos, con un peso
molecular de 41 kD y cuyo sitio catalitico se ubica en el extremo carboxilo terminal.
Entre los alelos A y B se han detectado 7 diferencias nucleotidicas, seis de la cuales
Se ubican en el exén 7, de ellas cuatro inducen cambios en los aminodcidos pero
solo las variaciones en posicién 266 y 268 son cruciales para determinar la diferente
especificidad entre la glicosil transferasa A y B (tabla 1.3). El alelo ©, tiene una delecién
del nuclestido 261 del exén 6, lo que genera un codén de término anticipado, por lo
que se codifica una péptido sin actividad enzimética.
Tabla 1.3. Diferencias nucleotidicas criticas de los alelos del locus ABO
Exén | Nucledtido | Aminodcido | Base nucleotidica en el gen y aminodcido en
Ne N° Ne el péptido del alelo
Al A2 B oO
6 261 87 G G Delecién
297 99 A G
7 467 156 CPro Cc
526 176 Carg GGly
657 219 Cc T
703 235 GGly ASer
796 266 CLeu AMet
803 268 GGly CAla
930 310 G A
1061 354 c Delecién
4. Subgrupos de ABO
Los subgrupos o variantes de los grupos sanguineo ABO se caracterizan por tener
menor cantidad del antigeno respectivo por célula.
4.1, Variantes de A
El antigeno A, es el que presenta mayor cantidad de subgrupos, sin embargo las
variantes A: y A2 son las mas frecuentes, aproximadamente el 80% de los personas
grupo A 0 AB poseen la variante A;, mientras que el 20% restante son Az 0 A.B.
29 SISTEMAS SANGUINEOS ERITROCITARIOS DE IMPORTANCIA CLINICA.
Los fenotipos A: y Az difieren tanto cuantitativa como cualitativamente. A nivel
molecular el alelo A: tiene basicamente la misma secuencia que el alelo Ai, pero tiene
una delecién nucleotidica en el codén anterior al codén de término (1059-1061),
generando un cambio en el marco de lectura y, por tanto, la enzima resultante tienen
21 residuos de aminodcidos adicionales en el extremo carboxilo terminal, lo que
reduce la actividad enzimdtica de ella y explica las diferencias cuantitativas.
Las diferencias cualitativas se demuestran porque se ha detectado en
aproximadamente el 2% de los individuos A: y el 25% de los individuos A:B, la
presencia de un anticuerpo de especificidad anti-A, lo que demuestra que ambos
antigenos tienen diferencias estructurales, en donde A: tiene 2 antigenos A y As,
mientras que A: sélo tendria uno, el antigeno A. El antigeno A lo conforman cadenas
lineales mientras que A: lo conforman cadenas ramificadas (figura 1.2).
La distincidn seroldgica entre Ai y A2 se realiza mediante el uso de lectinas. La
lectina anti-A: extraida de semillas de Dolichos biflorus, la que aglutina sélo a los
glébulos rojos Ary la lectina anti-H, Ulex europaeus que aglutina a las células Azpuesto
que este fenotipo posee mayor concentracién de antigeno H respecto del fenotipo As.
Los otros subgrupos de A, son de muy baja frecuencia y tiene aun menor cantidad
de determinantes antigénicos por célula, lo que disminuye en el siguiente orden:
A>ADAs >Awi>An> Aa.
¢
oe \
§ OSX Antigens A,
o
fof oo?
coe. oe
je egress on fo
Se. N
AS eo, Antigeno A
woeese
L,
egeese
Figura 1.2. Diferencias cualitativas y cuantitativas entre los subgrupos Ai y Ax
30 Sistemas Sanguineos ABO y Hh
42. Variantes de B
Los subgrupos de B son muy infrecuentes en la poblacién y al igual que para
el antigeno A, son clasificados por la cantidad de antigeno B que se presenta por
célula, el que disminuye segiin la variante en el siguiente orden: B>B>B>Bn>Bu, Estas
variantes son el resultado de variaciones nucleotidicas del alelo B.
5. Fenotipos Especiales
3.1. Fenotipo AB Cis
Esta nomenclatura fue propuesta por Yamaguchi y colaboradores en 1966 para
diferenciarlo del fenotipo normal AB Trans. Se produce cuando los genes A y B,
por efecto de entrecruzamiento intragénico (crossing-over) se ubican en un mismo
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