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Catecolaminas
Catecolaminas
Facultad de Medicina
Ao 2010
Hormonas
Catecolamnicas
Adrenales
Contenido
1.
Introduccin
2.
Catecolaminas
Biosntesis
Regulacin de la Biosntesis
3.
4.
Secrecin de Catecolaminas
5.
Metabolismo e Inactivacin
6.
Receptores Adrenrgicos
El Sistema Simptico-Adrenal
7.
8.
Bibliografa
INTRODUCCIN
Las glndulas adrenales (tambin llamadas suprarrenales) estn ubicadas en el espacio retroperitoneal, sobre el polo
superior de ambos riones. Cada una de estas glndulas en una persona adulta pesan aproximadamente 4 gr., de los
cuales el 10% corresponde a la mdula, que est totalmente rodeada por la corteza adrenal, no existiendo una clara
delimitacin entre una y otra zona, por lo que las glndulas adrenales contienen dos rganos endocrinos:
La corteza adrenal: que produce glucocorticoides, mineralocorticoides y andrgenos
La mdula adrenal: que segrega catecolaminas (CA) hacia la circulacin sangunea.
Evidentemente ambos rganos endcrinos difieren en sus funciones, tanto en la produccin de sus hormonas como
en su origen embriolgico. Es as que la mdula suprarrenal es bsicamente un ganglio simptico modificado (tejido
nervioso), sin embargo estas clulas neuronales de la mdula no poseen axones, por lo tanto presentan la
particularidad de descargar sus productos directamente al torrente circulatorio, actuando de una manera
autnticamente endcrina.
Segn el desarrollo embriolgico, hacia la sexta semana post-concepcin, una subpoblacin de clulas de la cresta
neural da lugar a los ganglios autonmicos simpticos; mientras otras invaden la corteza adrenal de origen
mesenquimal, para formar la mdula adrenal. La mdula adrenal se compone casi exclusivamente de clulas llamadas
cromafines o feocromocitos. (cromafn indica la afinidad de dichas clulas por las sales de cromo). Estas clulas
tienen una forma polidrica irregular y se disponen en cordones o pequeos cmulos rodeados por nervios, tejido
conectivo y vasos sanguneos. Estas clulas tienen grandes ncleos y un aparato de Golgi perfectamente desarrollado.
Adems, poseen numerosos grnulos cromafines, los cuales son vesculas electrodensas de 100 a 300 nm de
dimetro, similares a los grnulos de las terminales nerviosas simpticas del sistema nervioso, en los que se
almacenan las catecolaminas, tales como la adrenalina y noradrenalina. No obstante, adems de catecolaminas,
tambin contienen pptidos opioides, incluyendo met-encefalina, leu-encefalina, neuropptido Y, sustancia P, y
aminas como la serotonina.
Los feocromocitos tambin se renen a ambos lados de la aorta para formar los paraganglios. El conjunto principal de
estas clulas esta a nivel de la arteria mesentrica inferior y forma el rgano de Zuckerkandl, muy protuberante en la
vida fetal.
Las glndulas adrenales reciben el aporte sanguneo de las ramas superior, media e inferior de la arteria
diafragmtica inferior, de las arterias renales y directamente de la aorta. Las arterias adrenales se ramifican y forman
un plexo bajo la cpsula. Este plexo irriga la corteza adrenal; algunas de las arterias del plexo penetran en la corteza y
nutren la mdula. Este sistema capilar proveniente del plexo arterial que irriga a la corteza se contina con el sistema
venoso que drena esta estructura y da lugar a la
formacin del sistema porta cortico-medular (Figura
Figura 1. Glndula Adrenal-Histologa y Circulacin
1), luego estas pequeas venas van aumentando de
calibre hasta formar las venas adrenales; la derecha
es de corta longitud y drena directamente en la vena
cava inferior, la izquierda de mayor longitud se
anastomosa con la vena frnica inferior formando
una vena de mayor calibre que drena en la vena
renal izquierda.
Segn esta disposicin de las estructuras anatmicas
en las glndulas adrenales se hace evidente que la
circulacin venosa contiene altas concentraciones de
hormonas esteroideas, provenientes de la corteza
suprarrenal que van a influir sobre la biosntesis de
las hormonas de la mdula; mientras que esta a su
vez tambin modifica la biosntesis de los esteroides
corticales, fundamentalmente en la zona reticular.
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CATECOLAMINAS
El trmino catecolamina (CA) designa a todos aquellos compuestos que contienen el grupo catecol (ortodihidroxibenzeno) y una cadena lateral con un grupo amino: el ncleo catecol. Las CA de importancia fisiolgica son la
Dopamina (DA), Noradrenalina (NA) y Adrenalina (A).
La adrenalina (o tambin epinefrina) es sintetizada y almacenada en la mdula adrenal y liberada hacia la circulacin
sistmica. La noradrenalina (o norepinefrina) es sintetizada y almacenada no solamente en la mdula adrenal,
adems tambin lo es en los nervios simpticos perifricos. La dopamina se encuentra en la mdula adrenal y en los
nervios simpticos perifricos, pero esta CA acta fundamentalmente como un neurotransmisor en el sistema
nervioso central.
En la mdula adrenal ms del 80% del contenido de catecolaminas est constituido por adrenalina, para ser liberada a
la circulacin sangunea y ejercer su accin sobre distintos rganos a distancia; el 20% restante lo constituye la
noradrenalina.
Biosntesis de Catecolaminas
Las CA son sintetizadas a partir de tirosina, este aminocido puede derivar directamente de la dieta (fuente exgena)
o ser sintetizado en el hgado (fuente endgena) a partir del aminocido fenilalanina. La tirosina ingresa a las clulas
cromafines (o neuronas si hablramos del sistema nervioso) a travs de un transporte activo. El proceso de sntesis en
los feocromocitos de la mdula adrenal consta de 4 reacciones qumicas catalizadas por enzimas (Figura 2), estos
pasos biosintticos suceden en el citosol y en las vesculas electrodensas (grnulos cromafines):
1.
2.
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Cromograninas
Las cromograninas A y B, y la secretogranina II
constituyen los principales miembros de una
familia de protenas secretoras acdicas, las
graninas, localizadas en la matriz de los grnulos
secretorios de la mayora de las clulas
neuroendocrinas, y que incluyen tambin a las
menos conocidas secretograninas III-VII.
La mdula adrenal es el sitio de mayor produccin
y almacenamiento de cromograninas A, luego la
hipfisis, el pncreas, el estmago y el intestino. En
menor proporcin se encuentra presente en mama,
pulmn, corazn y prstata.
Las graninas, en general, y la cromogranina A, en
particular, tendran, as, 3 funciones principales:
Se
conocen
varios
fragmentos
de
la
crocromogranina A biolgicamente activos como
pancreastatina, granina, parastatina, vasostatinas
y catestatina. Este ltimo fragmento inhibe la
secrecin de catecolaminas desde las clulas
cromafines adrenales mediante el bloqueo del
receptor colinrgico nicotnico. Adems previene la
desensibilizacin de catecolaminas secretadas por
los feocromocitos que se produce por estimulacin
crnica de los receptores colinrgicos nicotnicos.
SECRECIN DE
CATECOLAMINAS
2.
METABOLISMO e INACTIVACIN
La vida media biolgica de las CA circulantes oscila entre 10 y 100 segundos. Aproximadamente el 50% de las CA
circulantes en plasma se encuentran asociadas dbilmente con la albmina. De esta manera, la concentracin
plasmtica de CA flucta ampliamente.
El metabolismo e inactivacin de las CA liberadas se produce mediante 3 mecanismos, no excluyentes entre s, y son:
recaptacin, transformacin metablica (desaminacin, metilacin y conjugacin) y excrecin renal.
La inactivacin por captacin de la noradrenalina liberada es particularmente importante en las terminales nerviosas
simpticas post-ganglionares, siendo el papel de la recaptacin menos importante en la inactivacin de la adrenalina
circulante.
En la terminal nerviosa simptica el principal mecanismo que opera es la recaptacin del neurotransmisor. Este
proceso de captacin neuronal o captacin 1 es un proceso muy rpido, cuya eficiencia en los tejidos es proporcional
a la densidad de la inervacin simptica. Es un proceso de transporte a travs de membrana, saturable y que requiere
energa. Tiene gran afinidad por la NA, pero puede incorporar otras sustancias de estructura similar. En la captacin
1, interviene una Na+/K+ ATPasa, por lo que puede ser reducido por inhibidores de esta enzima como la ouabana. Es
inhibido especficamente por cocana y antidepresivos tricclicos como la desipramina.
Las CA tambin pueden ser captadas por tejidos extraneuronales (captacin 2). Este proceso difiere marcadamente
del anterior; ya que carece de especificidad, es independiente de la presencia de Na+ y Ca+2 extracelulares y no es
inhibido por cocana. Todas las CA son sustratos aptos para este tipo de captacin que no se relaciona con elementos
nerviosos, sino con otras clulas: msculo cardaco, msculo liso, clulas glandulares, etc. Es bloqueado por
corticosteroides (por lo que se lo denomina tambin corticoide-sensible), por los metabolitos O-metilados de las CA y
por -haloalquilaminas, un grupo de drogas bloqueantes irreversibles de los receptores adrenrgicos .
La trasformacin metablica o degradacin de las CA, ya sea que provengan de fuentes endgenas o exgenas, se
hace por la intervencin de las enzimas monoamino-oxidasa (MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT) (Figura 5).
La MAO es una enzima localizada en su mayor parte en la membrana externa de las mitocondrias, catalizando la
desaminacin oxidativa de las CA. Las principales funciones de esta enzima es metabolizar las aminas de la dieta, las
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CA intraneuronales, las circulantes y sus metabolitos O-metilados. La MAO se encuentra principalmente en tejido
neuronal, aunque tambin est presente en diversos tejidos (extraneuronal). En base a su especificidad de sustrato,
sensibilidad a inhibidores, anlisis gentico y anticuerpos monoclonales se han descripto dos formas de MAO; los
subtipos se han denominado MAO-A y MAO-B. El subtipo A tiene mayor afinidad por la noradrenalina, mientras que
la DA es buen sustrato para ambas formas de la enzima.
La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima citoplasmtica presente en tejidos neuronales o
extraneuronales que transfiere grupos metilo de la S-adenosil-l-metionina al grupo hidroxilo ubicado en la posicin
meta de las CA y otros compuestos cateclicos y que requiere Mg+2 para actuar. La COMT metaboliza las CA
circulantes en el hgado y rin, y las localmente liberadas en el tejido efector. Ha sido demostrada la mayor
importancia de la O-metilacin
en el metabolismo de las CA
Figura 5. MAO y COMT en el Metabolismo de Catecolaminas
circulantes y las liberadas
localmente respecto de la
desaminacin oxidativa.
Finalmente las CA y sus
metabolitos
pueden
ser
conjugados con sulfatos o cido
glucurnico. En el hombre
predomina la conjugacin a
sulfatos por accin de la
fenolsulfotransferasa (PST) que
se encuentra presente en altas
concentraciones en plaquetas,
cerebro, hgado e intestino. La
adrenalina y noradrenalina
circulan en forma conjugada en
aproximadamente un 60%,
mientras que la dopamina
conjugada constituye el 99-100%
de la dopamina plasmtica.
Receptores
Adrenrgicos
Hay tres tipos de
receptores adrenrgicos:
-adrenrgicos,
adrenrgicos,
y
dopaminrgicos;
cada
uno de ellos tiene
subtipos de receptores
(1, 2, 1, 2, 3, DA1 y
DA2).
Esto
permite
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Los receptores 1 adrenrgicos son de localizacin postsinptica y juegan un rol importante en la regulacin de
procesos fisiolgicos, siendo importantes en mediar la
contraccin del msculo liso vascular, del rbol bronquial y de la pared uterina. Este subtipo de receptores se
subdividen en 1A, 1B y 1D, todos estos se encuentran acoplados a protenas G (Gq/11) que activan a la
fosfolipasa C (Tabla 1). En su mecanismo de accin, en ltima instancia provocan un incremento en el Ca+2
intracelular, unindose este ion a la calmodulina quinasa que media la fosforilacin de las cadenas livianas de la
miosina quinasa en el msculo liso, produciendo contraccin del msculo liso vascular, del msculo liso bronquial y
del uterino.
El subtipo 2 est localizado en las terminaciones nerviosas presinpticas y, cuando se activan, inhiben la liberacin
de NA. Estos receptores tambin se subdividen en 3 grupos (2A, 2B y 2C), y poseen una variedad de sistemas de
segundos mensajeros. Pueden encontrarse asociados con protenas Gi y G0 y pueden disminuir la actividad de la
adenilato ciclasa, activar canales de K+, inhibir canales de Ca+2 y activar la fosfolipasa C o fosfolipasa A2 (Tabla 1). Los
receptores adrenrgicos 2 fueron inicialmente caracterizados como receptores presinpticos que servan en un
feed-back negativo que regulaba la liberacin de
noradrenalina. Sin embargo, tambin estn
Figura 6. Receptores Adrenrgicos y Segundos
implicados en funciones postsinpticas y juegan un
Mensajeros Biolgicos
rol en la homeostasis de la presin sangunea.
Receptores -adrenrgicos: este subtipo en su
mecanismo de accin est relacionado con el
sistema de la adenilato ciclasa, cuya estimulacin
aumenta los niveles de AMPc (Figura 6).
La estimulacin del receptor 1-adrenrgico
produce efectos cronotrpicos e inotrpicos
positivos en el corazn, aumenta la secrecin de
renina en el rin y la liplisis en adipocitos. El
receptor 2 produce la relajacin del bronquio y del
msculo liso uterino, la estimulacin causa
broncodilatacin, vasodilatacin en el msculo
esqueltico, glucogenlisis, y aumenta la liberacin
de NA de las terminales nerviosas simpticas. El
receptor 3 regula el gasto de energa y es el
principal receptor involucrado en la liplisis.
Receptores Dopaminrgicos: los receptores DA1 estn localizados en el cerebro y en los vasos renales, mesentricos
y coronarios; su estimulacin produce vasodilatacin en estos lechos vasculares. Los receptores DA2 son presinpticos
y estn localizados en las terminaciones nerviosas simpticas, en los ganglios simpticos y en el cerebro; su
estimulacin inhibe la liberacin de NA, inhibiendo la transmisin ganglionar, adems de inhibir la liberacin de
prolactina.
El Sistema Simptico-Adrenal
Las CA influyen en todos los rganos importantes del organismo. Sus efectos tienen lugar en segundos en
comparacin con los minutos, horas o das que caracterizan las acciones del sistema endocrino. Las CA participan en
los mecanismos integrativos, tanto neurales como endocrinos. Se ha reconocido su participacin en la respuesta al
estrs, la regulacin del tono del msculo liso, el control de la presin arterial, el metabolismo de los hidratos de
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Acciones sobre el Aparato Respiratorio. La adrenalina por la accin mediada por los receptores 2 adrenrgicos tiene
poderosos efectos relajantes sobre el msculo liso bronquial (efecto broncodilatador), disminuyendo tambin las
secreciones bronquiales (efecto -adrenrgico).
Acciones sobre el Sistema Nervioso Central. Las CA no atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo tanto no
ejercen efecto directo sobre el cerebro. Los sntomas de cefaleas, nerviosismo o temblor que producen son indirectos
y debidos a las modificaciones cardiovasculares fundamentalmente (ver antes). La noradrenalina del cerebro es
reconocida como un importante neurotransmisor implicado en la regulacin de la secrecin de diversos pptidos
hipotalmicos hipofisotropos.
Acciones Metablicas. Las CA ejercen su accin sobre el metabolismo intermedio mediante acciones directas por
estimulacin de los receptores adrenrgicos, o indirectamente a travs de su interaccin con otros reguladores
endocrinos.
La adrenalina posee algunas acciones metablicas muy importantes que tienen como consecuencia el aumento de la
glucemia, cidos grasos libres y del metabolismo basal. La noradrenalina produce efectos similares, pero slo se
hacen evidentes con niveles elevados.
El aumento de la glucemia se produce por una conjuncin de efectos directos e indirectos que llevan a un aumento
en la produccin de glucosa y a una disminucin de su
Figure 7. Catecolaminas y Metabolismo del
utilizacin perifrica. Hay un aumento transitorio en la
Glucgeno
produccin de glucosa por el hgado que, en el ser
humano, est mediado por receptores -adrenrgicos.
El principal componente del aumento inicial es debido a
glucogenlisis (Figura 7), siendo la elevacin sostenida
debida a gluconeognesis.
La estimulacin -adrenrgica produce en el hepatocito,
va AMPc, una activacin de la protena-quinasa A que
fosforila a las enzimas fosforilasa quinasa y glucgenosintetasa; promoviendo as la degradacin del
glucgeno. El mecanismo por el cual aumenta la
gluconeognesis es menos claro. Hay evidencias de que
se debe a un aumento de la entrada del sustrato en el
hepatocito. Sin embargo, a largo plazo, el efecto ms
importante de la estimulacin simptica sostenida se
produce a travs de la reduccin en la utilizacin perifrica de glucosa, debida a una inhibicin de la captacin de
glucosa por el msculo esqueltico.
El efecto indirecto de las CA sobre el metabolismo de los hidratos de carbono a travs de la inhibicin de la secrecin
de insulina parece ser cuantitativamente el efecto ms
importante. Esta accin es mediada por receptores 2Figure 8. Catecolaminas y Liplisis
adrenrgicos de las clulas del pncreas.
El efecto de las CA sobre el metabolismo de las protenas
es menos claro. La infusin de adrenalina produce una
disminucin en los aminocidos plasmticos que est
mediada por receptores y no est relacionada con
cambios en la secrecin de insulina. Hay evidencias que
la adrenalina, como la insulina, inhibe la protelisis, pero
a diferencia de la hormona pancretica, no estimula la
sntesis proteica.
Los adipocitos poseen receptores 3 cuya accin es
predominante, y receptores 2 inhibitorios. La accin
ms importante en la va lipoltica es la hidrlisis de los
triglicridos por la enzima lipasa-hormono sensible
(Figura 8). Las CA estimulan la adenilato ciclasa que
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Bibliografa
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