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CARDIOLOGIA (Perspectiva Clinica e Historica) Dr. HK Chop: Historia de las Estatinas Manchanda SC, Makhija A, Sharma MK El Descubrimiento de la Compactina - Molécula Inicial Mecanismo de Acci6n Farmacologia Efectos Adversos e Interacciones Farmacolégicas Resultados de Seguridad Indicaciones Actuales de las Esfatinas Ensayos de Estatinas - Prévencién Primaria Ensayos de Estatinas - Sindromes Coronarios Agudos Utilidad de las Estatinas en Poblaciones Especiales Estatinas en Combinacién con oftos Farmacos Hipoli- pemiantes 3Qué Estatina y Cudl Dosis Iniciar? Guias para el Enturo Historia de los Receptores de Angiotensina Pancholia AK, Jain V, Tewari S Introduccién y Antecedentes Cientificos El Receptor de Angiotensina I Desarrollo de Losartan a Otras Drogas Proteccién Cardiovascular - Un Avance para : Pacientesde ANGHIGSCD Fasciculo 2 ARAs en Desarrollo Historia de las Estatinas Manchanda SC, Makhija A, Sharma MK INTRODUCCION Segun el informe mundial sobre la salud, las enfermedades cardiovasculares (ECV) seran la mayor causa de muerte y discapacidad en el afio 2020. Casi la mitad de éstas son probables que ocurran en las personas jévenes y de mediana edad (30-39%).! La dislipidemia es sin duda el factor de riesgo modificable mds importante para las ECV, en particular para la enfermedad coronaria (EC).! El vinculo en- tre la reducci6n del colesterol total elevado y especialmente las lipoprotefnas de baja densidad (LDL-C, por sus siglas en inglés) y por tanto, la reduccién del ries- go de EC es hoy establecida como “el menor-mejor” paradigma en el manejo de la hipercolesterolemia.? La piedra angular de la terapia de reducci6n de riesgo de EC es el tratamiento de los niveles elevados de LDL-C. Desde su introduccién en 1987, los inhibidores de la hidroximetil glutaril coenzima-A (HMG-CoA) reductasa (estatinas) se han convertido en los farmacos preferidos para la reducci6n de LDL-C, Las estatinas son ahora uno de los medicamentos mas recetados en todo el mundo, con un estimado de dos millones de personas en el RU* y mds de 18 millo- nes de personas en los EE.UU. que actualmente toman una estatina.* Mediante la inhibicién de la HMG-CoA reductasa, el paso limitante en la biosintesis del coleste- rol, las estatinas disminuyen los niveles de LDL-C, en aproximadamente 21 a 63%. EL DESCUBRIMIENTO DE LA COMPACTINA - MOLECULA INICIAL En 1968, Akira Endo, un microbiélogo japonés, trabajando para la compafifa far- macéutica Sankyo, comenzé la btisqueda de metabolitos microbianos que in- hibirfan la HMG CoA reductasa, la enzima clave en la biosintesis del colesterol. Su esperanza de que esto proporcionaria un nuevo medio en la reduccién del colesterol en plasma fueron reivindicados cuando después de realizar pruebas en mas de 6,000 cepas microbianas durante dos afios, ély sus colegas aislaron un potente inhibidor de la HMG CoA reductasa de Penicillium citrinum, que redujo el colesterol sérico en animales de experimentacién. La molécula contenia una parte con una estructura quimica muy similar al mevalonato, el producto de la reaccién de la HMG CoA reductasa. Este hallazgo encajaba bien con la teoria de que actuaba a través de la inhibicion competitiva de la enzima HMG CoA reductasa. Inicialmente conocido como compactina (ML-236 B), este compuesto fue mas tarde llamado mevastatina.° Los primeros estudios clinicos con compactina se realizaron en 1977 en Osaka por Yamamoto y Sudo en colaboracién con Endo. Ellos demostraron que la compactina en dosis de 50-150 mg/dia reducia el colesterol sérico en un 27% en promedio en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF) o hiperlipidemia combinada, la mayor parte de la disminuci6n en LDL.* En 1980, Sankyo suspendié de repente su programa de ensayos clinicos supuestamente debido a la carcinogenicidad percibida (linfoma) de altas dosis de compactina en perros.’ Como consecuencia, nunca fue autorizado para su uso en el hombre. Desarrollo de Lovastatina En 1966, Sankyo habfa proporcionado a Merck muestras de compactina y datos farmacoldgicos sobre la droga como parte de un acuerdo confidencial. Mas de una década después, en 1978 después de la realizacién de estudios independien- tes con compactina, Merck aislé de manera independiente un nuevo inhibidor de la HMG CoA reductasa, lovastatina (entonces llamado mevinolina), a partir de una especie de Aspergillus. Casi al mismo tiempo, en la Universidad de Tokyo Noko, Endo habia aislado también un andlogo de compactina con una eficacia ligeramente superior, al que llam6 monacolina K.* Desarrollo de Otras Estatinas En 1988, el equipo de Merck desarrollé un derivado semisintético mas potente de lovastatina, que difiere sdlo por un grupo metilo de la cadena lateral adicio- nal. Este fue nombrado simvastatina y posteriormente comercializado en todo el mundo. En 1991, la pravastatina, obtenida por una biotransformacién de compacti- na, fue desarrollada por Sankyo. Le siguieron cuatro estatinas mas: fluvastatina (1994), atorvastatina (1997), cerivastatina (1998), rosuvastatina (2003), y pitavas- tatina (2003), de los cuales todos son productos sintéticos. La cerivastatina fue finalmente suspendida en 2001 tras varias muertes por rabdomiolisis.° MECANISMO DE ACCION Las estatinas inhiben el paso determinante de la velocidad de la sintesis de colesterol endégeno, es decir, la desacilacién de la HMG-CoA a acido mevaléni- co, que es catalizado por la enzima HMG-CoA reductasa." Lareducci6n resultan- teen la concentracién de hepatocitos del colesterol desencadena el aumento de la expresién de los receptores de LDL hepaticos, que aclara el LDL y los precursores LDL de la circulacion. Las estatinas pueden inhibir la sintesis he- patica de la apo-lipoproteina B-100 y disminuir la sintesis y secrecién de lipoproteinas _ricas_ en __triglicéridos."'_ Aunque el _—mecanis- mo de accién principal para la disminuci6én de las LDL se ve re- forzado por el aclaramiento de LDL a través de sus receptores, la reduccién de la produccién hepatica y la secrecién de lipoprotefnas pueden ex- plicar el hecho de que la atorvastatina y la simvastatina son capaces de redu- cir el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigoti- ca, que no tienen receptores LDL funcionales.’” Historia de las Estatinas PSS FARMACOLOGIA La lovastatina, pravastatina y simvastatina se derivan de la fermentacién de hon- gos. La fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina son totalmente sintéticas. La atorvastatina, lovastatina y simvastatina se metabolizan a través de la ac- cin catalizadora de la isoenzima 3A4 del citocromo P450." La fluvastatina se metaboliza principalmente a través de la accién catalizadora de la isoenzima CYP 2C9, mientras que la pravastatina se elimina, de forma independiente tanto en 3A4 como en 29, por medio del “transporte polipeptidico organico de anio- nes” (TPOA) y proteinas de transporte MRP2 (MRP = “protefna de resistencia a miiltiples farmacos”). La inhibicién de citocromo P450, por ejemplo, por el uso concomitante de otros medicamentos, eleva la concentracién de estatinas 3A4 dependientes. Se requiere precaucién especial, por lo tanto, cuando se usan las estatinas 3A4 dependientes en combinacién con antibiéticos macrélidos, agentes azoles antimicoticos, inhibidores de la proteasa del VIH, ciclosporina o jugo de toronja (Cuadro de Texto). Aunque la adicién de una estatina para gemfi- brozilo o niacina aumenta el riesgo de miopatfa, se ha encontrado que las estati- nas administradas en dosis bajas son seguras en combinacién con otro fibratos'® ycon la niacina.!*" (Tabla 1). EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Como clase, las estatinas son bien toleradas y no hay diferencias conocidas en la seguridad. Se han reportado trastornos gastrointestinales leves y cefaleas en aproximadamente un 10% de los pacientes tratados con cualquiera de las esta- tinas o placebo. Los efectos adversos mas importantes son la toxicidad hepatica y muscular. La incidencia de los aumentos de transaminasas mayores a 3 veces es de 1% para todas las estatinas y es dosis dependiente.'** Si esto ocurre, el medicamento debe interrumpirse; los niveles de transaminasas generalmen- te vuelven a su nivel dentro de 2-3 meses.” El principal efecto adverso de las estatinas es la miopatia, definida como dolor muscular 0 debilidad asociada con niveles de creatina quinasa (CQ) superiores a 10 veces el Ifmite superior de lo normal. Los sintomas pueden incluir fiebre y malestar general, y los casos se han asociado con niveles elevados de estatinas séricas. La rabdomiolisis e insu- ficiencia renal aguda pueden provocar miopatfa si no se reconoce y el farmaco se continua.” Si se descubre rapidamente y el farmaco se detiene, la miopatia es reversible, y la insuficiencia renal aguda es poco probable que se produzca. Los medicamentos que interactian con estatinas se presentan en el Cuadro 1. La combinacién de estatinas con ciertos farmacos que son inhibidores de CYP3A4 o sustratos aumenta el riesgo de miopatfa, presumiblemente inhibiendo el metabolismo de la estatina y el aumento de su concentracién en la sangre. Los fibratos y niacina también aumentan el riesgo de miopatfa inducida por estatina a través de un mecanismo que no aumenta las concentraciones plasmaticas de estatinas.™ Un efecto no deseado adicional es la hepatotoxicidad severa. Por lo pepisuap eye ap eujayoudod)) “IaH ‘pepisuap efeq op eujayoudody) “Ia :sauo/sDInaqy wosquwos ‘eujiodsoysia Jod oyuaru -e1eDe Jap up!anuUIUIsi 69a? oungun aus 8m az Na A eonedoH sonep us {ewosare) 1s souep uss weve x09 auov voy sainbjeno y fuig wes (@u ¢ soonersy va) Bu or puanisoansoy edeiay, sojedvonezquy Jozeuor0r94 eupWwony3 wedAd 9402 ap owsU2:0U) epinuiwsig Sojquuied us S150 zw 4seyiq A eanedan aigeqoud aigegoid sowep uls 4s 9609 Bu 0g boy Jainbjena y so|quues urs 51500, 5668 ‘8 or uansonony eupiduesy tod oyualuere|se Jap owauny ‘ourpniues ‘euipaawia Jod oquaiuese|9e Jep upionuusia eozaad ‘oquawa.ouy 01987 sojquiea uss s1s00 soiquiea uss sis0q 9> seqyg A eonedant soxep uls aiqeqoug soyep uls 69'S 98 Bu 08 ‘Sojquieo uls sisog Soquies uls sisog (8u Ov) 9657 Bu o-o7 ugeisoanys sajemnonainuy Jozeucz0129 eurnwon3 vvEdAD oqusuias9u) 01281) aus aus er seq A eoneday, 68 web au 08 ‘apser e| 404 souaw 0 2u oz 68 ‘Bw op-oz pugosoawis ‘oywedesan sajexnonasnuy yozeuos03y oN eupiwonH3 seaneday souopsesau, ugpereyins sod ous “449 10d ON PVEdAD —_oaneday owssjoqeyeu jep owsIUeDaW, ounauin ounuin euxo8ip e] ap 09943 Bw or wor eujiodsop2 uo siseq wor awoz eranas jeuad e)suaiaynsul ua sisoq oz OF (04) Bpiqiosge sisop e} ap jeuss uors=19%3 seqiqAeongdaH —sey19 A eauedoH opeulwiya ap eam 's sovep us pov ap uo}onumwisia 's 's {9 1euy owund jap uo!onuwwsia soipmse 1s sovep uss, 50] ue pepyleviou e| ap uofanuIusiG wEL *S'6 WIXPU SISOp ‘D-10H ap jaw wee Kor ewe sisop “107 upPpaUISIG Bw og Bw og, eWIXPU eLJeIp SISO. exoy sainbjeno y cxenuiy uugi2e2ysop ap odwo1, Sw op vos ep|u) —_eprsaiqerse ON s@loAe. seuosiad ua [el s|s0q GPE ‘ebe ‘s|Sop esa ua ‘1Q] ap uginujwsiq Bu ov aw oz (e1p/2w) ensn eta sisoa bupossorbig ——_-ugeysoo7 osys0320109 seugeas] se| ap seo/Sojozewuse4 sapepaidoid “T VIEL Historia delas Estatinas So area tanto, las estatinas Cuadro 1. Los medicamentos que pueden interactuar con estatinas®* estan contraindica- . ciciosporina dasen pacientes con + Fibratos fe = Gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato y ciprofibrato enfermedad hepatic! ca activa, colestasis — — jrraconazol, ketoconazol y miconazol omiopatia asfcomo + Antibidtcos macrslidos 5 = Eritromicina, teitromicina y claritromicina en las mujeres em- , ji arrtmicos barazadas y madres = Verapamilo, amiodarona lactantes. + Nefazodona + Inhibidores de la proteasa Riesgo de Diabetes = Amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, Incidental nelfinavir, ritonavir y tipranavir El tratamiento con estatinas se asocia a un ligero aumento del riesgo de desarrollo de diabetes pero elriesgo es bajo tanto en términos absolutos como en comparacion con la reduc- cién de eventos coronarios. En un reciente meta-andlisis, 13 ensayos con estatinas con 91,140 participantes, 4,278 (2,226 + asignados_ as estatinas. «sy_~—-2,052 asignados al tratamiento de control) desarrollaron diabetes durante un pro- medio de 4 afios. El tratamiento con estatinas se asocié con un aumento del tiesgo del 9% en la incidencia de diabetes [raz6n de probabilidad (RP) 1.09; 95% IC 1.02-1-17]. La meta-regresién mostr6 que el riesgo de desarrollo de diabetes con estatinas fue el mds alto en los ensayos con participantes de mayor edad, pero ni el {ndice de masa corporal basal, ni el cambio en las concentraciones de LDL-C, (por sus siglas en inglés) represent variacién residual en el riesgo. El tratamiento de 255 (95% IC 150-852) de los pacientes con estatinas para 4 afos resulté en un caso adicional de diabetes. Por lo tanto, la practica cl{nica para el tratamiento con estatinas no tiene que cambiar para los pacientes con riesgo CV moderado 0 alto o ECV existente.* RESULTADOS DE SEGURIDAD Casi 27,000 pacientes han sido asignados al azar en los ensayos que compara- ron atorvastatina 80 mg diarios con varios regimenes de estatinas 0 placebo. No se reporté un exceso de riesgo de miopatia entre los asignados a esta dosis de atorvastatina ni en estos ensayos, ni en datos agrupados de ensayos anteriores (Tabla 2). INDICACIONES ACTUALES DE LAS ESTATINAS El efecto del tratamiento con estatinas en eventos CV ahora se ha estudiado en numerosos ensayos controlados aleatorios. ENSAYOS DE ESTATINAS - PREVENCION PRIMARIA Estos ensayos cubren un amplio espectro de poblaciones de pacientes. Seis poblaciones involucradas sin EC clfnicamente evidente son: el Estudio de TABLA 2 Resultados de seguridad de grandes ensayos aleatorios de terapia intensiva con estatinas Ensayo Comparacién Condicién ——Alanina reatinina Rabdo- Muerte de Estatinas — Médicade los Transaminasa Quinasa miolosis No Vascular Alta vs Baja Participantes Tres Veces por Arriba Diez Veces por Alto vs Bajo Alto vs Bajo del Limite Superior Arriba del Limite Normal Superior Normal, Alto vs Bajo ‘0 Miopatia Alto vs Bajo PROVE- ABOmgvs —Sindromes_ 69 (3.3%) vs 2 (0-1%) vs (0%) vs 17 (0.8%) reas P40.mg coronarios 23 (1.1%) 3 (0.15%) 0 (0%) vs (4162) agudos 27 (1.3%) FaseZdel S8Omgvs — Sindromes 19 (0.9%) vs 9 (0.4%) vs 3(0-1%) vs 21 (0.9%) EnsayoA — $20mg. coronarios 8 (0-446) 1 (0:04%) 0(0%) vs aze agudos 21 (0.9%) (4497) TNT! ABOmgys —ECestable 60 (1.2%) vs (0.0%) vs. 2 (0.04%) 158 (3-2%) (10001) A10mg 9(0-2%) (0.0%) vs vs 3 (0.06%) 127 (2.5%) IDEAL? ABOmgvs —ECestable 43 (0.97%) vs 6 (0-14%) vs 2(0-05%) 143 (3.2%) (3888) 520-40 mg 5 (0-11%) 11 (0-25%) vs vs 3(0-07%) 156 (3.5%) SPARCL® A8Omgvs —PostACBo —51(2-2%) vs 7 (0-33) vs 2(0-1%) vs 117 (4.9%) (4731) placebo AIT (no EC%) — 11.(0-5%) 7(0-3%) 3(01%) vs 94 (3-994) Abreviaciones: EC, enfermedad coronaria; AIT, ataque isquémico transitorio; A, atorvastatina; P, pravastatina; 5, simvastatina Prevencién Coronario de Escocia Occidental (WOSCOPS, por sus siglas en in- glés)” en hombres con hipercolesterolemia, el Estudio de Prevencién Corona- rio de Aterosclerosis de la Fuerza Area/Texas (AFCAPS/TexCAPS, por sus siglas en inglés)*! en hombres y mujeres con bajos niveles de colesterol HDL, el Ensa- yo Hipolipemiante de Resultados Cardiacos Anglo-Escandinavos (ASCOTLLA, por sus siglas en inglés, * el Ensayo para la Prevencién de Ataques Cardiacos con Tratamiento Antihipertensivo e Hipolipemiante (ALIHAT, por sus siglas en inglés)** en sujetos con hipertensidén, el Estudio Colaborativo de Atorvastatina para Diabetes (CARDS, por sus siglas en inglés)” en los diabéticos y el Estudio Prospectivo de Pravastatina en los Adultos Mayores en Riesgo (PROSPER, por sus siglas en inglés).** Recientemente, los resultados de la justificacién para el uso de estati- nas en prevencién: un Estudio de Intervencién de Evaluacién de la Rosu- vastatina (JUPITER, por sus siglas en inglés) demostraron un beneficio significativo en el tratamiento con estatinas en una poblacién de 17,802 in- dividuos sanos con niveles bajos a moderados de colesterol LDL (por sus siglas en inglés) (< 130 mg/dL de protefna C-reactiva y elevacion de PCR > 2 mg/L). El ensayo comparé los efectos de 20 mg de rosuvastatina con el placebo en el punto final primario combinado de hospitalizacién de infarto miocdrdico (IM) por angina inestable y muerte CV. Después de una mediana de seguimiento de 1.9 afios, el ensayo se detuvo debido a la temprana evidencia de Historia de las Estatinas la eficacia. El grupo bajo tratamiento demostré 50% de reduccién en el colesterol LDL y el nivel medio fue de cerca de 50 mg/dl. Esto se tradujo en una reduccién relativa del 44% en el punto final primario, reduccién del 54% en el riesgo de IM, reduccién del 48% en el riesgo de accidente cerebrovascular, reduccién del 47% en la revascularizacion o angina inestable y reduccién del 20% para todas las causas de mortalidad. El beneficio fue consistente en todos los subgrupos. Los resultados de JUPITER sugieren que las estatinas pueden ser beneficiosas en la prevencién primaria en hombres mayores de 50 afios y en mujeres mayores de 60 afios que estan en riesgo. El Estudio de Proteccién del Coraz6n (2002) recluté a 20,536 hombres y mu- jeres con alto riesgo ya sea por una historia de enfermedad coronaria (preven- cién secundaria) o factores de riesgo (prevencién primaria). Los pacientes tenfan que tener entre 40-80 afios de edad y presentar un nivel de colesterol total de la linea base de sélo 135 mg/dl o mayor. Los pacientes fueron asignados al azar a placebo o simvastatina (40 mg/dia) y se observaron durante 5 afios. En compa- racién con el placebo, el tratamiento con simvastatina se asocié con reducciones significativas en todas las causas de mortalidad (13%), muerte CV (17%), acci- dente cerebrovascular (25%), y los principales eventos CV (reduccién relativa del 24%, 5.4% de reduccién absoluta). Es importante destacar que la reduccién de Jos eventos fue uniforme en todos los grupos de pacientes, incluidas las mujeres y los pacientes hasta la edad de 80 afios y no se relaciona con los niveles basales del colesterol LDL. Incluso entre los 3,421 pacientes cuyo nivel de linea base de C-LDL (por sus siglas en inglés) era inferior a 100 mg/dl, la simvastatina redujo eventos, con una tasa del 16.4% en comparaci6n con 21.0% en el grupo placebo (P = 0.0006). Este resultado del Estudio de Proteccién del Corazén ha desplazado el ob- jetivo de la terapia con estatinas. Los pacientes deben ser tratados si son de alto riesgo, independientemente de su nivel de colesterol. La reduccion de C-LDL, incluso cuando ya esta dentro del rango promedio, reduce los eventos en pacien- tes con alto riesgo. ENSAYOS DE ESTATINAS - ENFERMEDAD CORONARIA ESTABLE Cinco grandes ensayos aleatorios de las estatinas se han completado en los pa- cientes con enfermedad coronaria estable. El primero de ellos (1994), el Estudio de Supervivencia Escandinavo de Simvastatina (4S, por sus siglas en inglés)," incluyé 4,444 pacientes con angina de pecho o IM previo y con niveles de coles- terol total entre 212 y 309 mg/dl y triglicéridos menor de 220 mg/dl. Los partici- pantes fueron asignados al azar a simvastatina (20 mg 0 40 mg/dfa) o placebo y se observé una mediana de 5.4 afios. El C-LDL se redujo en un 35%. El criterio de valoracién principal, en mortalidad por cualquier causa, se redujo en un 30% (P = 0.0003), los eventos coronarios mayores se redujeron en un 34%, y la necesi- dad de revascularizacién se redujo en un 37% con simvastatina en relacién con el placebo. En el ensayo CARE (1996),*” 4,159 pacientes post-IM con promedio total y ni- veles de C-LDL de 209 mg/dl y 139 mg/dl, respectivamente, fueron asignados al azar a pravastatina (40 mg/dia) o placebo. Durante los 5 afos de seguimiento, los niveles de C-LDL fueron 28% més bajos en el grupo de pravastatina, y el punto final primario, IM no fatal y muerte por EC, se redujo en un 24% (P = 0.003). El ensayo Intervencién a Largo Plazo con Pravastatina en Enfermedad Isquémica, (LIPID)* (1998) asigné al azar a 9,014 hombres y mujeres con EC a pravastatina (40 mg/dfa) 0 a placebo y los observé durante 6.1 afios. La pravastatina redujo la mortalidad coronaria en un 24%, la mortalidad global en un 22%, IM en un 29%, revascularizacion coronaria en un 20% y los accidentes cerebrovasculares en un 19%, con todas las diferencias estadisticamente significativas. Enel ensayo Tratamiento de Nuevos Objetivos (TNT) (2005), 10,001 pacien- tes con ECV estable se asignaron al azar a 10 6 80 mg/dia de atorvastatina y se observaron durante 4.9 afios. El estudio fue disefiado para que los pacientes que recibieron 10 mg tuvieran un nivel medio del C-LDL de 100 mg/dl y los que reci- bieron 80 mg un nivel de C-LDL en el rango de 75-80 mg/dl. El criterio principal de valoracién, muerte por EC, IM, paro cardiaco resucitado, 0 derrame cerebral, se produjo en el 8.7% del grupo que recibié 80 mg y el 10.9% del grupo que reci- bid 10 mg, una reduccién del riesgo relativo del 22% (P < 0.001). El ensayo Disminucién Gradual de los Criterios de Valoracién a Través de la Disminucién Agresiva de Lipidos (IDEAL) (2005) asig- né al azar a 8,888 pacientes de EC a atorvastatina (80 mg) o simvastatina (20-40 mg/dia) y los observé durante 4.8 afios. La media de los ni- veles de C-LDL fueron 81 mg/dl en el grupo de atorvastatina y 104 mg/dl en el grupo de simvastatina. El criterio principal de valoracién, muerte por EC, IM 0 paro cardiaco resucitado, se produjeron en el 9.3% de los pacientes con atorvastatina y 10.4 % de los pacientes con simvastatina (P = 0.07). Elinfarto de miocardio (P = 0.02), la revascularizacién coronaria (P < 0.001), y cualquier evento de EC (P < 0.001) se redujeron en el grupo de atorvastatina. Los resultados de TNT (por sus siglas en inglés) e IDEAL (por sus siglas en inglés) indican que en los pacientes con ECV, niveles més bajos de C-LDL en tratamiento estan asociados con tasas de eventos mas bajos, incluso por debajo de la meta de C-LDL de 100 mg/dl. ENSAYOS DE ESTATINAS - SINDROMES CORONARIOS AGUDOS E] estudio Reducci6n de la Isquemia Miocardica con Disminucion Agresiva del Colesterol (MIRACL)** (2001) asigné al azar 3,086 pacientes para recibir 16 sema- nas de tratamiento con atorvastatina (80 mg/d{fa) o placebo a partir 24-96 horas después del ingreso hospitalario por angina inestable o IM agudo sin onda Q. Los niveles de C-LDL al final del periodo de tratamiento fueron de 125 mg/dL en el grupo de placebo y 72 mg/dL en el grupo de atorvastatina. El criterio de valoracién primario compuesto (muerte, IM, paro cardiaco recuperado, y el em- peoramiento de la angina de pecho con nueva evidencia objetiva de isquemia Historia de las Estatinas aa que requiere hospitalizacién) ocurre en el 17.4% del grupo placebo y el 14.8% del grupo de atorvastatina (P = 0.048). Elensayo Evaluacién de la Pravastatina o Atorvastatina y Tratamiento Anti-In- feccioso (PROVE-IT)* (2004) asigné al azar a 4,162 pacientes hospitalizados por un sindrome coronario agudo posterior a 10 dias con pravastatina (40 mg) 0 ator- vastatina (80 mg/dfa).* El C-LDL promedié 5 mg/dl en el grupo de pravastatinay 62 mg/dl en el grupo de atorvastatina. Durante un seguimiento medio de 24 me- ses, el objetivo primario compuesto (muerte, IM, ACV, angina inestable que re- quiera hospitalizacién y revascularizacién coronaria) se produjo en el 26.3% del grupo de pravastatina y 22.4% del grupo de atorvastatina (P = 0.005). En el ensayo Aggrastat a Zocor (A a Z)* (2004), 4,497 pacientes se estabi- lizaron después de un sindrome coronario agudo y fueron asignados al azar a simvastatina (40 mg aumentando a 80 mg/dia después de 1 mes) o placebo du- rante 4 meses, seguido de simvastatina (20 mg/dia). En 1 mes, los niveles de C-LDL fueron de 68 mg/dl en el grupo placebo. El criterio de valoracién princi- pal (muerte CV, IM, ACV o reingreso por sindrome coronario agudo) se redujo en un 11% durante los 2 afios de seguimiento, pero la diferencia no fue estadistica- mente significativa (P = 0.14). UTILIDAD DE LAS ESTATINAS EN POBLACIONES ESPECIALES La utilidad de las estatinas también se ha evaluado en poblaciones especiales. Los investigadores del Estudio Aleman de Diabetes y Didlisis (4D)** (2005) asig- naron al azar a 1,255 pacientes con diabetes y enfermedad renal terminal so- metidos a hemodidlisis a atorvastatina (20 mg/dia) 0 placebo y se les observé durante 4 afios. Los niveles de C-LDL se redujeron en un 42% en los pacientes tratados con atorvastatina, a una media de 72 mg/dl. Sin embargo, el objetivo principal combinado (muerte cardiaca, IM 0 ACV) se produjo en el 37% de los pacientes con atorvastatina y el 38% de los pacientes tratados con placebo, una diferencia no significativa. Todos los eventos cardiacos combinados se redujeron enun 18% en el grupo de atorvastatina (P = 0.03), y no hubo una tendencia hacia una menor mortalidad por todas las causas (20% vs 23%, P = 0.08). El ensayo Prevenci6n del Accidente Cerebrovascular por Disminucién Agre- siva de los Niveles de Colesterol (SPARCL)® (2006) incluyé 4,731 pacientes sin enfermedad coronaria conocida, pero con un accidente cerebrovascular 0 un ataque isquémico transitorio a los 6 meses, asignados al azar a atorvastatina (80 mg/dfa) 0 placebo. El C-LDL se redujo en un promedio de 53% a 61 mg/dl en el grupo de atorvastatina. Durante 4.9 afios de seguimiento, la variable prin- cipal, accidente cerebrovascular fatal o no fatal, se produjo en el 11.2% de los pacientes en el grupo de atorvastatina en comparacién con 13.1% en el grupo placebo (P = 0.03 ajustado), una reduccién del riesgo relativo del 16%. A pesar de la reduccién en el accidente cerebrovascular en general, el accidente cerebro- vascular hemorragico, se produjo con mayor frecuencia en el grupo de atorvas- tatina. Los eventos coronarios mayores se redujeron en un 35% (P = 0.003). Por lo ty tanto, las estatinas estan indicadas para la prevencin secundaria del accidente cerebrovascular isquémico, asf como para la prevencién secundaria de la enfer- medad coronaria. Lospacientes con insuficiencia cardiaca fuerono excluidoso insuficientemen- te representados en la mayorfa de los grandes ensayos con estatinas, sin embargo, la evidencia experimental de una variedad de fuentes sugiere que estos farmacos podrian ser beneficiosos para esta condicién. El Ensayo Multinacional Contro- lado de Rosuvastatina en la Insuficiencia Cardiaca (CORONA)* (2007) incluyé 5,011 pacientes de por lo menos 60 afios de edad con insuficiencia cardia- ca sistélica y enfermedad coronaria. Fueron asignados al azar a rosuvastatina (10 mg/dfa) 0 placebo y se observé una media de casi 3 afios. El resultado pri- mario (muerte CV, IM 0 ACV) se produjo en el 11.4% de los pacientes con ro- suvastatina y el 12.3% de los pacientes tratados con placebo, una reduccién no significativa (P = 0.12). Las hospitalizaciones totales y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca se redujeron significativamente en el grupo de rosuvasta- tina. Tomados en conjunto, los resultados de los principales ensayos con estati- nas proporcionaron pruebas concluyentes para la reduccién del colesterol en la prevencién de la ECV clinica en poblaciones diversas, incluyendo pacientes de riesgo con niveles promedio de C-LDL. ESTATINAS EN COMBINACION CON OTROS FARMACOS HIPOLIPEMIANTES Las estatinas, en combinacién con las resinas secuestradoras de Acidos bilia- res “colestiramina” y “colestipol’, producen reducciones mayores a 20-30% en C-LDL que se puede lograr solamente con las estatinas, La niacina también puede mejorar el efecto de las estatinas, pero la aparicién de casos de miopatia aumenta cuando la dosis de estatina es mayor en un 25% (por ejemplo, 20 mg de simvastatina 0 atorvastatina) al utilizar niacina. La combinacion de un fibrato (clofibrato, gemfibrozilo o fenofibrato) con una estatina es particularmente ttil en pacientes con hipertrigliceridemia y niveles elevados de C-LDL. Esta com- binacién aumenta el riesgo de miopatia, pero por lo general es seguro con un fibrato en su dosis maxima habitual y una estatina en no ms del 25% de su dosis maxima.‘ El fenofibrato, que es menos probable que interfiera con el metabolis- mo de las estatinas, parece ser el fibrato mas seguro de usar con estatinas.® En un estudio recientemente completado ACCORD LIPID (por sus siglas en inglés) “ (5518 pts.) la terapia de combinacién con una estatina (simvastatina) mas un fibrato, se comparé con la monoterapia con estatinas, con el objetivo de investigar si la terapia de combinacién podrfa reducir el riesgo de ECV en pa- cientes con diabetes mellitus tipo 2 que estaban en alto riesgo de ECV. El seguimiento medio fue de 4.7 afios. La tasa anual del resultado prima- tio (la primera aparicién de IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal © muerte por causas CV) fue similar en ambos grupos de pts. (2.2% vs 2.4%, P=0.32). Historia de las Estatinas 3QUE ESTATINA Y CON CUAL DOSIS INICIAR? Se ha recomendado que la dosis de la estatina inicial debe estar orientada a re- ducir el nivel de C-LDL hasta un 35-40% de los valores de LDL basales. Este nivel de reduccién se puede lograr mediante una gama de estatinas disponibles (Tabla 1). Sin embargo, debido a la no disponibilidad de las gufas existe contro- versia respecto a gqué estatina y con cual dosis iniciar? El grupo de estudio IRIS (por sus siglas en inglés) comparé “Rosuvas- tatina (10 6 20 mg) vs Atorvastatina (10 6 20 mg)” en pacientes (N = 680) del Sur de Asia con hipercolesterolemia. La medida de resultado primaria fue el cambio porcentual desde la linea base en el C-LDL a las 6 semanas. Las me- didas de resultado secundarias incluyeron la proporcién de pacientes que alcanzaron los objetivos del NCEP ATP III LDL-C (por sus siglas en inglés). Después de 6 semanas, el C-LDL disminuyé significativamente con rosu- vastatina 10 mg que con atorvastatina 10 mg (45% vs 40%, P = 0.0023). Pero no hubo ninguna diferencia significativa en la reduccién del C-LDL con 20 mg de rosuvastatina vs atorvastatina 20 mg (50% vs 47% P = NS). La mayoria de los pacientes en todos los grupos de tratamien- to alcanzaron los objetivos de ATP III LDL-C (79% y 89% con rosuvas- tatina 10 mg y 20 mg, respectivamente, 76% y 85% con atorvastatina 10 mg y 20 mg, respectivamente). La rosuvastatina Wevéd al 76-88% de los pacientes de alto riesgo a obtener C-LDL menor de 100 mg/dl. Después de que inicié este estudio, un algoritmo de tratamiento ATP III actualizado para los pacientes de “muy alto riesgo” con ECV estableci- da mas factores de riesgo multiples, graves o mal controlados sugirio un objetivo de C-LDL opcional y muy agresivo de menos de 70 mg/dl. Un anilisis explora- torio de los pacientes de alto riesgo en este estudio encontré que el 42 y el 56% alcanz6 este objetivo a las 6 semanas con rosuvastatina 10 mg y 20 mg en com- paracién con el 18 y el 42% con atorvastatina 10 mg y 20 mg, respectivamente. Basandose en los resultados del grupo de estudio IRIS, se puede concluir que 10 mg de rosuvastatina es suficiente para lograr los objetivos de LDL deseados en lagran mayorfa de los pacientes, pero los pacientes de muy alto riesgo requie- ren por lo menos 20 mg de rosuvastatina para lograr el nivel de LDL deseado. Todavia necesitamos estudios a gran escala para resolver este problema. GUIAS PARA EL FUTURO Aunque los ensayos clinicos de las estatinas han demostrado que la orientacién de C-LDL produce beneficios coronarios, el tratamiento con estatinas no elimina por completo el riesgo de EC, y muchos reciben estatinas no obstante procedien- do a eventos coronarios clinicos. Asi, si bien, el C-LDL sigue siendo el “mal actor” aterogénico primario y es el primer objetivo de la terapia hipolipemiante, la in- vestigacion ha ido més alla de sdlo el LDL para incluir otras fracciones de lfpidos que pueden contribuir al riesgo, como el C-HDL y TGs. El Estudio del Corazén de Framingham fue uno de los que observaron la correlacién inversa entre el ‘ é C-HDL y, el riesgo coronario: cuanto mayor sea el C-HDL, menor es el riesgo de un evento, en la medida en que un incremento en el C-HDL de 1 mg/dl corres- ponda con el 1% de decremento en el riesgo de cardiopatfa coronaria. Hay una serie de ensayos con derivados del dcido fibrico, la clase de drogas lipidicas con aumento del C-HDL primario y efectos de disminucién de los TGs. Ninguno de estos ensayos fueron impulsados a observar todas las causas de mortalidad. Sin embargo, en el estudio ACCORD LIPID* recientemente completado la agrega- cin de derivados del dcido fibrico fracasé en lograr una tasa significativamente mas baja de presencia de IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muer- te por causas CV. Torcetrapib es un inhibidor de la Proteina de Transferencia de Este- res de Colesterol que aumenta el C-HDL de manera significativa. El en- sayo ILLUMINATE comparé atorvastatina més torcetrapib con ator- vastatina y placebo para la valoracién clinica final. Se encontré que torcetrapib tenfa 72% de aumento en el HDL y que el LDL (por sus siglas en in- glés) disminuy6é un 25%, pero que se incrementaron las muertes CV debido a que el ensayo se detuvo prematuramente.* El efecto del torcetrapib en la ate- rosclerosis fue evaluado en el ensayo ILLUSTRATE, RADIANCE- 1, RADIANCE-2. A pesar del aumento de los niveles de HDL (por sus siglas en inglés), no hubo ningtin efecto beneficioso de torcetrapib en la aterosclerosis. En todos estos en- sayos, se encontré que el torcetrapib produce un aumento en la presion arterial media por 3-4 mm de Hg. Referencias 1, World Health organization. World health report: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: WHO 2002 report. online] WHO website, Available from hitp://vivw.who.int/whr/2002/en/whr02.en,pdl, (Accessed May, 2012 2, Merkler M, Reiner Z. The burden of hyperlipidaemia and diabetes in cardiovascular diseases, Fundament Clin Pharmacol. 2007;21:1-3. 3. 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Historia de los Receptores de Angiotensina Pancholia AK, Jain V, Tewari S INTRODUCCION Y ANTECEDENTES CIENT{FICOS El sistema cardiovascular (CV) es complejo, comprende el corazén y los vasos sanguineos. Las enfermedades, como la hipertensi6n, la insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho, aterosclerosis, cardiopatia reumatica, arritmias e inflamaci6n vascular pueden afectar el sistema CV. Los farmacos CV que inten- tan tratar esta variedad de enfermedades son de hecho dirigidos al corazén y los vasos sanguineos de mtiltiples maneras. La hipertensién tiene muchas causas complejas y desconocidas. También difieren entre los individuos. En algunos, la fuente se encuentra en el rifién rela- cionada con el exceso de hormonas de diversos tipos y en el estrechamiento de la aorta, pero muy probablemente existan muchas mds causas. En 1898, los fisidlogos Tigerstedt (Figura 1) y Bergmann experimentaron con conejos mediante la inyeccién de extractos de rifién. Sus resultados sugirieron que los rifiones producen una proteina, que llamaron renina, la cual causa un aumento en la presi6n arterial. En 1930, Goldblatt realizé los experimentos donde se reducta el flujo sangui- neo renal en perros y se encontré que los rifiones isquémicos, en efecto, segre- gan una sustancia quimica que causa vasoconstriccién.! En 1939, se descubrié que la renina en sino fue la causa del aumento de la presién sanguinea, sino una enzima, que catalizaba la formacién de las sustancias responsables de la vaso- constriccién, como la angiotensina (Ang) I y IT. Estos compuestos que bloquean la accion de la Ang II evitando que la Ang II se una a receptores de Ang II en los vasos sanguineos y por lo tanto que sean responsa- bles de la reduccién de la presion arterial se denominan “bloquea- dores del receptor de angioten- sina (ARAs)” (por sus siglas en inglés). EL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II Wit oY Las acciones de la Ang II estén FIGURA 1: Robert Tigerstedt, el fisidlogo finlan- mediadas por los receptores de dés. El primer descubridor de la renina. la angiotensina (RA), ATIy AT IL. Historia de los Receptores de Angiotensina aaa) Estos receptores son miembros de la familia de receptores acoplados a proteinas G, que son siete hélices transmembrana, conectadas al intercambiar asas extra- celulares e intracelulares.** Cada pareja de receptores de la proteina G se aclopa auna proteina G especifica, lo que conduce ala activacién de un sistema efector especial. Los receptores AT I se acoplan, por ejemplo, a través del grupo Gq/11 de las protefnas G.* Se han descrito dos mas RA, AT III y AT IV, pero su funcién es atin desconocida.* Distribucién de los Receptores de Angiotensina II en el Cuerpo Los receptores de la angiotensina (AT I) se encuentran principalmente en el co- raz6n, las glandulas suprarrenales, el cerebro, el higado y los rifiones.>® Su fun- cién principal es la de regular la presidn arterial, asf como el equilibrio de liqui- dos y electrolitos. Los receptores AT II son altamente expresados en el feto en desarrollo, pero disminuyen rapidamente después del nacimiento.’ En el adulto, los receptores AT II estan presentes sdlo en niveles bajos y se encuentran sobre todo en el corazon, las glandulas suprarrenales, el titero, los ovarios, los rifiones yel cerebro.5 DESARROLLO DE LOSARTAN A OTRAS DROGAS Losartan, valsartén, candesartan, irbesartan, telmisartan y olmesartan todos contienen un grupo bifenilo-metilo. Losartdn es parcialmente metabolizado a su metabolito acido 5-carboxilico EXP 3174, que es un antagonista de los receptores AT I mas potente que su compuesto de origen 40 y ha sido un modelo para el de- sarrollo continuo de otros ARA (por sus siglas en inglés).’ Valsartan, candesartan e irbesartan fueron desarrollados en 1990. “Valsartan’, primero comercializado por Novartis, es un ARA no heterocicli- co, donde el imidazol de losartan ha sido reemplazado por un aminodcido acila- do. “Irbesartan” fue desarrollado por Sanofi Research y es de accién mas pro- longada que el valsartan y losartan. Tiene un anillo de imidazolinona donde un grupo carbonilo funciona como un receptor del enlace de hidrégeno en lugar del grupo hidroximetilo en losartan. Irbesartan es un inhibidor no competitivo.‘ El “candesartan cilexetilo” es un bencimidazol, que fue desarrollado en Take- day es un profarmaco éster de carbonato. In vivo, se convierte rapidamente en el correspondiente dcido 7- carboxilico més potente, candesartan. El “olmesartan medoxomilo” fue desarrollado por Sankyo en 1995 y es el ARA mas nuevo en el mercado, comercializado en 2002. Es un proférmaco éster como candesartan cilexetilo. PROTECCION CARDIOVASCULAR - UN AVANCE PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO A pesar de la polémica de la paradoja IAM-ARA, el Ensayo de Telmisartén en Curso (ONTARGET) y el Estudio de Evaluacién al Azar de Telmisartan en suje- tos intolerantes a los EC con enfermedad CV (TRANSCEND) (por sus siglas en inglés) con el telmisartén, el resultado mas grande del programa de ensayos con un ARA, han ampliado esta base de pruebas en la seccidn transversal mds am- plia de pacientes de alto riesgo CV, y proporcionado importantes nuevos conoci- mientos sobre los beneficios del bloqueo del sistema renina-angiotensina (SRA). E] telmisartén proporciona proteccién CV similar a ramipril, pero fue mejor tolerado. Estos estudios se suman a la creciente evidencia de que los efectos de los inhibidores del SRA no dependen tinicamente de la reduccién de la presién arterial. Junto con otros estudios de resultados mas pequefios, ONTARGET (por sus siglas en inglés) y TRANSCEND proporcionan informacién titil sobre la im- portancia relativa de la hipertensiGn y otros factores de riesgo en las diferentes etapas de la “continuidad cardiovascular “ Con base en los resultados de los en- sayos clinicos de estos ensayos, la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) en octubre de 2009 aprobé una nueva indicacién para telmisartan para la reduc- cién del riesgo de infarto de miocardio (ataque al corazén), accidente cerebro- vascular o muerte por causa CV en pacientes de 55 afios de edad o mayores con alto riesgo de desarrollar eventos CV mayores que no pueden tomar inhibidores dela ECA. ARAs (por sus siglas en inglés) EN DESARROLLO Varios nuevos ARA no peptidicos estén sometidos a ensayos clini- cos 0 se encuentran en fases preclinicas de desarrollo. Entre ellas se encuentran embusartan, fonsartén y pratosartdn. Pratosartén, por ejemplo, tiene una novedosa estructura: un anillo de siete miembros que lleva una fraccién oxo (C = O) fusionado al anillo de imidazol, y su afinidad para el receptor AT I es aproximadamente siete veces mayor que el losartan. El propésito del grupo oxo es similar al de los grupos de acido carboxilico en otros ARAs. Otros atributos de los ARA son también objeto de la investigacién, tales como los efectos positivos de telmisartan sobre los lfpidos y la glucosa en el me- tabolismo y los efectos de losartan de reducir los niveles de acido trico. Tales efectos podrian conducir a nuevas indicaciones de estos farmacos, pero se nece- sita mas investigacidn. Referencias 1. 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