HEMATOPOYESIS

Teora Hematopoytica

DESARROLLO HEMATOPOYETICO

Que es la Hematopoyesis?

Los sitios de la hematopoyesis cambian varias veces desde

el embrin hasta el feto, hasta el adulto.

Se reconocen tres fases de hematopoyesis:

Mesoblstica

Heptica

Medular o mieloide

Perodo Mesoblastico

Solo los eritroblastos se desarrollan en el saco vitelino y

las stem cells hematopoyticas, surgen de una fuente
intraembrionaria cerca de la aorta.

La hematopoyesis temprana es transitoria cesando a las 68 semanas de gestacin.

Los producto hematopoyticos medibles en este momento

son las hemoglobinas Portland, Gower 1 y Gower 2

Perodo Heptico

Entre las semanas 4 y 5 de gestacin, grupos de

eritroblastos, granulocitos y monocitos aparecen en el
hgado fetal.

Este es el principal sitio de hematopoyesis durante la vida

fetal y mantiene est activad hasta 1 a 2 semanas despus
del nacimiento.

Al 3er mes de desarrollo embrionario, el hgado alcanza su

pico de actividad en la eritropoyesis y la granulopoyesis.

El timo es el primer rgano del sistema linftico que se

desarrolla por completo en el feto

Los productos medibles en el periodo heptico son los

eritroblastos primitivos y los definitivos, granulocitos,
monocitos, linfocitos, megacariocitos y hemoglobinas F, A
y A2.

Fase Medular (mieloide)

Alrededor del 5to mes de desarrollo fetal, los islotes

dispersos de clulas mesenquimticas comienzan a
diferenciarse en clulas sanguneas de todos los tipos.

La produccin medular comienza con la osificacin y el

desarrollo de mdula en el centro del hueso.

La clavcula es el primer hueso que muestra actividad

hematopoytica medular.

Al cabo del 6to mes la mdula se convirti en el sitio

primario de hematopoyesis.

Entre los productos medibles en este momento se incluyen

representantes de las diversas etapas de maduracin de
todas las lneas celulares, eritropoyetina (EPO),
hemoglobina fetal y formas adultas de hemoglobina.

Microambiente Hematopoytico

El ambiente hematopoytico inductivo de la mdula sea

cumple un papel importante en la diferenciacin y la
proliferacin de las clulas troncales hematopoyticas.

Las necesidades satisfechas por el microambiente son:

Atmosfera con predominio de CO2

Superficie hmeda y pegajosa en la cual fijarse.

Una poblacin normal de clulas de la mdula roja necesaria

para la interaccin celular.

El Hgado
El compromiso del hgado en la hematopoyesis comienza en el
segundo trimestre, cuando es el lugar principal de la
produccin de todas las clulas.
En los adultos, el hgado posee muchas funciones de produccin
celular:

Sntesis y provisin de protenas de transporte.

Depsito de minerales y vitaminas esenciales utilizados en la
sntesis de DNA y RNA
Conjugacin de bilirrubina a partir de la degradacin de la
hemoglobina.
Transporte de Bilirrubina al intestino delgado para su excrecin.

Fisiopatologa

El hgado est involucrado en enfermedades asociadas con

la sangre.
En las porfirias, exhibe deficiencias enzimticas que
producen la acumulacin de diversas porfirinas
intermediarias.
En las anemias hemolticas graves y displasia eritrocitaria,
la conjugacin de bilirrubina aumenta, as como el
depsito de hierro.
El hgado atrapa eritrocitos con membranas daadas,
impide la hemolisis intravascular

El hgado es capaz de intervenir en la produccin

extramedular en casos en que la mdula cesa su actividad.

Lo afectan en forma directa enfermedades por depsitos

de monocitos y macrfagos debido a deficiencias
enzimticas que ocasionan hepatomegalia con disfuncin
terminal del hgado (Enfermedad de Gaucher, Niemann
Pick y Tay-Sachs)

El Bazo

Es el rgano linfoide ms grande del organismo.

El bazo sirve como sitio de depsito de eritrocitos y

plaquetas.

La esplenomegalia, se puede deber a una serie de

patologas de los eritrocitos y blancos, como leucemias
crnicas, eritrocitos con defectos genticos, hemoglobinas
S y C, enfermedades de Hodgkin, talasemia, paludismo y
transtornos mieloproliferativos.

La esplenectoma podra ser benificiosa en casos de

destruccin excesiva de eritrocitos, esferocitosis
hereditaria grave, trastornos de almacenamiento y
anemias hemolticas autoinmunes cuando el tratamiento
con corticoides no suprime de manera eficaz la hemlisis.

Podra estar indicada en casos graves de metaplasia

mieloide idioptica asociada con esplenomegalia, anemia
hemoltica refractaria grave, trombocitopenia o sndromes
por defectos plaquetarios cualitativos.

El hiperesplenismo es un agrandamiento del bazo con

cierto grado de pancitopenia a pesar de la presencia de
una mdula sea hiperactiva.

La causa ms frecuente es la esplenomegalia congestiva

secundaria a cirrosis heptica e hipertensin portal.

Otras causas son: trombosis, estenosis vascular y otras

anomalas vasculares, como aneurisma de la arteria
esplnica y quistes.

Los ganglios linfticos

Los ganglios linfticos estn involucrados en 3 funciones

principales:
1)

Formacin de linfocitos nuevos en los centros germinales.

2)

Procesamiento de inmunoglobulinas especficas y

3)

Filtracin de partculas, desechos y bacterias que ingresan

en el ganglio linftico.

El Timo

De acuerdo con la evaluacin macroscpica, el tamao del

timo se asocia con la edad.

Si el timo no se desarrolla durante la gestacin se produce

una falta de formacin de linfocitos T. Las
manifestaciones asociadas con el crecimiento deficiente,
infecciones no controlables y muerte en la niez.

Los adultos con algn trastorno tmico no se ven

afectados, porque mantienen una reserva de linfocitos T
de por vida.

CLULAS TRONCALES Y CITOCINAS

Clulas troncales

Las clulas sanguneas maduras provienen de dos tipos de

clulas troncales: indiferenciada y progenitoras.

Las indiferenciadas o pluripotenciales (PSC), son capaces

de autorrenovarse y diferenciarse a progenitores
encargados del linaje linfoide o mieloide.

Las clulas progenitoras producen clulas precursoras

especficas del linaje reconocibles por su morfologa.

Las clulas progenitoras se denominan CFU-L (lnea

linfoide) y CFU-GEMM para la que se diferenciarn en
granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos.

Las clulas progenitoras dan origen a clulas precursoras

con caractersticas morfolgicas que distinguen el linaje
celular.

La mayora de las clulas en la mdula sea normal son

clulas precursoras.

Las caractersticas morfolgicas generales de la

maduracin celular son una reduccin global del tamao
celular y una disminucin de la relacin entre ncleo y
citoplasma.

OTROS CAMBIOS QUE SE PUEDEN DAR EN

LA CLULA
Ncleo

Citoplasma

Perdida del nuclolo

Disminucin de la basofilia.

Disminucin del tamao del

nuclolo.

Aumento de la cantidad de
citoplasma.

Condensacin de la cromatina.

Posible aparicin de granulos.

Posibles cambios en la forma

(granulocitos)

Posible eyeccin (eritrocitos)

Cintica de la Clula Troncal

La mdula sea es capaz de producir alrededor de 3 mil

millones de eritrocitos, 2,5 mil millones de plaquetas y 1,5
mil millones de granulocitos por kilogramo de peso
corporal cada da.

La necesidad fisiolgica es el factor determinante que

controla la tasa de produccin.

Las clulas troncales se encuentran en la mdula en una

proporcin de 1:1000.

Las clulas troncales pueden experimentar dos divisiones

mitticas cuando reciben el estmulo de las citosinas
apropiadas.

El ciclo celular tiene cuatro fases. Una vez producida la

mitosis, las clulas pueden reingresar en el ciclo o
ingresar en una fase de reposo, denominada G0 .

Algunas clulas de la fase de reposo reingresan en el ciclo

y se dividen una vez ms, mientras que otras estn
diferenciadas de manera terminal.

Citosinas y Factores de Crecimiento

El trmino citosina describe un grupo variado de protenas

solubles que modulan las funciones celulares.

En su origen el trmino factor de crecimiento se utilizo

para describir las sustancias que promueven el
crecimiento celular, aunque, en la actualidad se ha hecho
evidente que no existe una separacin clara entre
citosinas y factores de crecimiento, y los trminos utilizan
con frecuencia son sinnimos, pero no todas las citosinas
son factores de crecimiento.

La mayora de las citosinas son glucoprotenas y entre ellas se

incluyen interleucinas (IL), linfocinas, monocinas, interferones,
quimiocinas y factores estimulantes de colonias (CSF).

Las citosinas son responsables de la estimulacin o la inhibicin

de la produccin, la diferenciacin o la movilizacin de clulas
maduras o de sus precursores.

Muchas de las citosinas ejercen su influencia sobre las clulas

troncales y las progenitoras con pluripotencialidad (IL 1, IL-3, IL6, IL-9, IL-11, granulocito y monocito CSF).

Otra caracterstica de muchas citosinas es su capacidad

para evitar la apoptosis (muerte celular programada),
es un proceso fisiolgico normal que elimina clulas no
deseadas, anormales o lesivas (a diferencia de la
necrosis, que es la muerte accidental por trauma).

Si las clulas no reciben las citosinas adecuadas

necesarias para evitar la muerte celular, se inicia la
apoptosis.

En algunos cuadros patolgicos, la apoptosis se inicia,

lo que produce destruccin temprana de clulas, o falla
su regulacin para permitir la proliferacin
descontrolada de clulas.

Factores Estimulantes de Colonias

Los CSF son producidos por diferentes clulas, poseen una

especialidad elevada y son activos en concentraciones
muy bajas.

Los nombres de cada factor indican a qu lneas celulares

corresponden.

G-CSF (granulocitos), GM-CSF (granulocitos/monocitos) y

Meg-CSF (megacariocitos).

Eritropoyesis

Se identific uno de los primeros progenitores eritroides, menos

maduro que la unidad formadora de colonia eritroide (CFU-E), en
medio de cultivo.

Esta unidad se denomin unidad formadora de colonias eritroides

(BFU-E), debido a su morfologia caracterstica tipo estallido.

La BFU-E, bajo la influencia de IL-3, GM-CSF, trombopoyetina (TPO) y

ligando kit se transforma en CFU-E.

Otros factores de crecimiento necesarios en la eritropoyesis son IL-9,

IL-11, eritropoyetina (EO) y factor de crecimiento similar a insulina-1

Leucopoyesis

La leucopoyesis puede dividirse en 2 categoras principales

mielopoyesis y linfopoyesis.

Los factores que promueven la diferenciacin de CFUGEMM en neutrfilos, monocitos eosinofilos y basfilos son
GM-CSF, G-CSF, factor estimulante de colonias de
monocitos (M-CSF), IL-3, IL-5, IL-11 y ligando kit.

La diferenciacin en neutrfilos requiere G-CSF.

El M-CSF es necesario para la diferenciacin en monocitos.

Los eosinfilos requieren GM-CSF, IL-5 e IL-3.

Los requerimientos para la diferenciacin en basfilos son menos

claros, aunque dependeran de IL.3 y ligando kit.

Los factores que promueven la diferenciacin linfoide son IL-2, IL-7,

IL-12, IL-15, y en cierta medida IL-4, IL-10, IL-13, IL 14 e IL 16.

Megacariopoyesis

El factor hormonal estimulante, TPO, junto con IL-11,

controla la produccin y la liberacin de plaquetas.

El hgado es el lugar principal de produccin de TPO.

En los estados ms tempranos de la megacariopoyesis

actan los GM-CSF, Meg-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, ligando kit y
EPO

Linea Eritroide

EL ERITRN

El eritrn comprende todos los estadios de los eritrocitos

en diferentes reas del cuerpo: los normoblastos en
desarrollo en la mdula sea, los eritrocitos maduros
circulantes en sangre perifrica y los espacios vasculares
en rganos especficos.

Cuando se emplea el trmino eritrn, est implcito el

concepto de un tejido funcional unificado.

MUERTE CELULAR PROGRAMADA

APOPTOSIS

Como la produccin y maduracin eritroide depende de la

unin de la eritropoyetina a receptores especficaos de
afinidad elevada en la membrana de los glbulos rojos, el
proceso de apoptosis o muerte celular programada,
depende de la unin del receptor Fas y su ligando FasL,
tambin situados en la membrana de precursores
eritroides inmaduros.

El resultado de estos dos sistemas de control alcanza un

equilibrio de produccin uso y destruccin: homeostasis de
la lnea celular eritroide.

Microambiente de la Mdula sea

Maduracin normoblstica
(eritroblastica)

La proliferacin normoblstica es un proceso continuo de

replicacin y maduracin.

En el estado de equilibrio este proceso est controlado

(retroalimentacin).

Las clulas trncales pluripotenciales dan origen a blastos

reconocibles comprometidos con la eritropoyesis.

Esta lnea celular sufre tres divisiones, con maduracin

nuclear y citoplasmtica simultaneas.

Con la maduracin de las clulas el desarrollo de la

hemoglobina aumenta de manera progresiva, con
reduccin del RNA.

Cada divisin o estado de maduracin produce clulas ms

pequeas, lo que refleja la condensacin de la cromatina
nuclear.

Una clula troncal multipotencial estimulada por la

eritropoyetina produce un mximo de 16 eritrocitos
maduros.

Terminologa

Se utilizan 3 nomeclaturas para la identificacin de los

precursores eritroides.
Normoblstico

Rubriblstico

Eritroblstico

Pronormoblasto

Rubriblasto

Proeritroblasto

Normoblasto basfilo

Prorrubricito

Eritroblasto Basfilo

Normoblasto
policromtico(policromatofilo)

Rubricito

Eritroblasto policromtico

Normoblasto ortocromtico

Metarubricito

Eritroblasto ortocromatico

Reticulocito

Reticulocito

Reticulocito

Eritrocito

Eritrocito

Eritrocito

Criterios utilizados para la identificacin

La identificacin de las clulas sanguneas depende de una

buena tcnica de tincin.

En hematologa es habitual utilizar una tincin de

Romanowsky modificada, como las de Wright o WrightGiemsa.

Cuando se determina el estadio de maduracin de una

clula sangunea, tanto el ncleo como el citoplasma
deben de evaluarse con cuidado.

En el ncleo el investigador debe observar con atencin el

patrn de cromatina (textura, densidad, homogeneidad),
el tamao, la relacin entre ncleo y citoplasma, la
presencia o la ausencia de nuclolo, la ubicacin del
nuclolo en la clula (central o excntrico), la forma, el
color y si es mononuclear, lobulado o segmentado.

En el citoplasma debera evaluarse la intensidad de la

basofilia, que refleja la cantidad de RNA. Las organelas
(mitocondrias, RER, polirribosomas y ribosomas)
reaccionan con el componente bsico de la tincin para
generar este color azul.

Cuanto mayor es la cantidad de organelas, ms oscuro es

el color azul que generan.

HEMOGLOBINA

Estructura

La molcula de hemoglobina es una protena conjugada.

Cada molcula est compuesta por cuatro grupos hemo y

dos pares de cadenas diferentes de polipeptidos.

La hemoglobina es el componente principal de los

eritrocitos; su concentracin en ellos es de alrededor de
34 g/dL.

Es un pigmento rojo con un peso

molecular de 68,000 daltons y
acta como vehculo para el
transporte del oxgeno en el
organismo

Hemo

La estructura hemo es un anillo de tomos de carbn,

hidrgeno y nitrgeno denominado protoporfirina IX con
un tomo de hierro en estado ferroso (Fe )unido
(ferroprotoporfirina).
Cada grupo hemo se ubica en un rea de la cadena de
polipptidos cerca de la superficie de la molcula de
hemoglobina.
El componente hemo puede combinarse de forma
reversible con una molcula de oxgeno.
Tambin le da el color rojo a la sangre.

Globina

La globina de la molcula de hemoglobina presenta dos

pares de cadenas de polipptidos.

stas se forman por 141 a 146 aa cada una.

Las variaciones en las secuencias de aminocidos dan

origen a diferentes tipos de cadenas de polipptidos.

Cada tipo de cadena de polipptidos se designa con una

letra griega

Hemoglobina

En condiciones normales la sntesis de hemoglobina est

estimulada por la hipoxia tisular.
sta provoca que el rion produzca cantidades mayores de
eritropoyetina, que estimulan la produccin de
hemoglobina y eritrocitos.
Los rangos de referencia de la hemogolobina son:

Hombres adultos: 14 a 18 g/dL

Mujeres adultas: 12 a 15 g/dL

Neonatos:

6,5 a 21,5 g/dL

Funcin

Las funciones de la hemoglobina son: la unin de las molculas

de oxgeno fcilmente en los pulmones (que requiere una
afinidad elevada por el oxgeno), el transporte de oxigeno y su
liberacin en los tejidos (que precisa una afinidad baja por el
oxgeno).

Cada uno de los cuatro tomos de hierro en una molcula de

hemo pueden unir de manera reversible una molcula de
oxgeno, lo que genera la oxigenacin de la hemoglobina.

Cada gramo de hemoglobina est unido a alrededor de 1.34 mL

de oxgeno.

LEUCOPOYESIS

Leucopoyesis o desarrollo de leucocitos, con excepcin de

los linfocitos, se producen en el mismo lugar de la
eritropoyesis.
Esta empieza a darse en el saco vitelino del mesnquima,
seguido por el bazo y el hgado y, por ltimo la mdula
sea.
Este proceso debera considerarse un proceso
unidireccional ya que el bazo y el hgado no participan en
la formacin de clulas sanguneas despus del
nacimiento.

En el nacimiento todo el espacio medular disponible lo

ocupa la hematopoyesis.

Al final de la adolescencia suele encontrarse la mdula

activa solo en los extremos terminales de los huesos largos
y en los huesos planos, como el crneo y el esternn.

La mdula inactiva o grasa puede activarse si aumenta

los requerimientos para una lnea celular.

Leucocitos

Los leucocitos de la sangre humana pueden dividirse en

varias categoras sobre la base de sus funciones
especficas, sitio de origen o morfologa.

En esencia, la funcin de todos los leucocitos es defender

al organismo contra agentes extraos.

Independientes del control del linfocito, los fagocitos

atacan y destruyen una amplia variedad de materia.

Mediante las linfocinas, los linfocitos dirigen y amplifican

la accin fagocitaria.

Granulocitos

Estas clulas pueden encontrarse agrupadas en

concentraciones elevadas en cuatro lugares:

Mdula sea.

Circulando libremente en sangre perifrica

Marginados contra el endotelio de los vasos sanguneos

Tejidos.

Estos sitios se denominan compartimientos de

granulocitos.

Maduracin: de clula troncal a

Mieloblasto

Maduracin del Neutrfilo

Maduracin del Basfilo

Maduracin del linfocito

2.

1.

3.
4.

5.

6.
7.

MUESTRAS HEMATOLOGICAS

TINCIONES EN HEMATOLOGA