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REVISTA REVISTA DE DE PSIQUIATRIA PSIQUIATRIA Y Y SALUD SALUD MENTAL MENTAL HERMILIO HERMILIO VALDIZAN VALDIZAN Vol VIII Nº 1 Enero - Junio 2007, pp 21-28

ESQUIZOFRENIA, NEUROCIENCIAS - NEURODESARROLLO HACIA UNA NUEVA NOSOLOGÍA

MarcoAntonio Ramos Salazar 1

Teniendo como base la experiencia a través de muchos años en la observación y tratamiento de pacientes con esquizofrenia, se hace una revisión haciendo referencia en los últimos tiempos al avance de las neurociencias en la investigación del neurodesarrollo como postulado en la etiología de esta enfermedad, así como la validez de la categoría “esquizofrenia” como constructo diferenciado de otros diagnósticos.

Palabras clave: Esquizofrenia, Neurociencias, Neurodesarrollo.

Having like base the experience through many years in the observation and treatment of patient with schizophrenia, a revision is made making reference in the last times to the advance of the neurosciences in the investigation of the neurodevelopment like postulate in the etiology of this illness, as well as the validity of the category “schizophrenia” as differentiated construct of other diagnoses.

Key Words: Schizophrenia, Neuroscience, Neurodevelopment.

1 Médico Psiquiatra, Jefe del Departamento de Salud Mental de Adultos y Gerontes – Hospital Hermilio Valdizán.

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En homenaje a Eugen Bleuler y Emil Kraepelin; a mi maestro Humberto Rotondo Grimaldi y a la compañía constante del doctor Ethel Bazán Vidal.

INTRODUCCIÓN

Alrededor de mis 25 años de observación de fenotipos de conductas esquizofrénicas, han rodeado mi aura muchos elementos negativos y positivos, promoviendo el alcance etiológico de una búsqueda, que hace necesario que desarro- lle este tema, por considerar que este síndrome esquizofrénico se inicia por múltiples caminos etiológicos, pero además creo que en ella hay una diversidad de clasificación en sindromes, que muchas veces nos llevan a galimatías como

las que escucho constantemente en el encuentro con alumnos de post grado; pares y dizque maes- tros, durante más de 20 años; es por ello que quiero ordenar el conocimiento biológico, no sé

si haciéndome perdonar o para reafirmar mi pa-

sado psicoanalítico.

Haciendo un poco de historia encontramos que, en 1862 Crichton-Browne ya hablaban de la “Importancia del periodo perinatal en el desa- rrollo de la psicopatología”, en 1896 Kraepelin introduce por primera vez el término de Demen- tia Praecox, en 1911 Bleuler menciona la “Edad de inicio más temprana en los esquizofrénicos másculinos”, en 1925 Barcia JJ describe “Los locos presentan un retraso en el desarrollo”; así podemos observar que desde entonces hasta nuestros tiempos se ha producido una serie de estudios y avances en torno a esta enfermedad, permitiendo el desarrollo de las neurociencias con el conocimiento respectivo de las bases orgáni- cas de la esquizofrenia.

Con los estudios realizados en neuroimagen

y neuroanatómicos se ha encontrado el ensan-

chamiento de los ventrículos cerebrales en algu

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nos esquizofrénicos crónicos, abriendo una se- rie de posibilidades científicas que nos llevan a estos últimos hallazgos.

En estos últimos tiempos se ha postulado que la etiología de la esquizofrenia estaría basada en la presencia de alteraciones diversas, desarro- lladas durante el proceso de formación del Sis- tema Nervioso Central a lo cual se llamaría, Teo- ría del Neurodesarrollo. Esto lleva a la aprecia- ción de que en la esquizofrenia existe una base orgánica relacionada con el proceso de forma- ción y maduración del SNC. Aunque la embrio- génesis se caracteriza por cambios estructurales más trascendentales para el desarrollo del SNC, debemos tener en cuenta que el proceso general de maduración tiene lugar a lo largo de toda la vida en el cerebro de los mamíferos. Dichos cam- bios madurativos se observan en la actividad metabólica de diversas estructuras cerebrales, en la densidad neuronal, en el proceso de mieli- nización, concentración de neurotransmisores y en la densidad y distribución de los receptores.

Los hallazgos más evidentes que nos llevan a este modelo de neurodesarrollo en la etiología de la esquizofrenia son:

1. Alteraciones en el tamaño de los ventrículos cerebrales que podrían establecerse antes de la enfermedad y no son progresivas.

2. Alteraciones de la citoarquitectura en diver- sas áreas cerebrales y la ausencia de gliosis, lo cual sugiere un origen embrionario de las anormalidades cerebrales.

3. Estudios in vivo, con Resonancia Magnética Protónica Espectroscópica, de la intensidad de la señal de N-acetilaspartato como mar- cador neuronal, nos sugieren la ausencia de reducción de dicha intensidad en la sustancia gris del cerebro. Ello nos sugiere que en el déficit cortical de algunos pacientes, intervie

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nen los compartimentos neuronal y glial. Dicha situación elimina la posibilidad de un proceso neurodegenerativo en el cual existiría una dis- minución en el compartimento neuronal en relación con el glial.

Por tanto, los hallazgos morfológicos, histo- lógicos y funcionales sugieren una alteración de alguna de las capas del proceso de neurodesa- rrollo (regionalización del tubo neuronal, proli- feración neuronal, migración, diferenciación y eli- minación de neuronas, axones o conexiones si- nápticas).

Veamos otros hallazgos:

Alteraciones premórbidas: los déficits cogniti- vos y sociales en los pacientes esquizofrénicos pueden detectarse desde la infancia. Hay altera- ciones motoras y diversas disfunciones en el ajus- te social, en la personalidad previa, el área del lenguaje, sobre todo en el sexo masculino.

Alteraciones obstétricas: Hay estudios que evi- dencias que las alteraciones obstétricas incremen- tan el riesgo de un desarrollo posterior de esqui- zofrenia. Antecedentes de prematuridadd, parto prolongado, hipoxia, distrés fetal; siendo el me- canismo fisiopatológico una lesión neuronal de tipo isquémico o hipóxico, que ocasionaría las lesio- nes anatómicas cerebrales que se encuentra en la ventriculomegalia. Estas alteraciones obstétricas podrían ser también consecuencia de alteracio- nes cerebrales fetales previas.

Estacionalidad y urbanicidad: Se postula la teoría de la lesión constitucional que propone la existencia de factores estacionales que afecta- rían al desarrollo del embrión y producirían una forma «ambiental» de esquizofrenia. Dentro de estos factores tendríamos a las infecciones, in- suficiencias nutricionales maternas, las alteracio- nes obstétricas y las situaciones de estrés ma

terno durante el embarazo. Se ha encontrado que el virus influenza y el virus de la enfermedad de Borna juegan un papel en la etiología prenatal de la esquizofrenia.

Marcadores dismórficos: Dentro de estos te- nemos, anomalías físicas menores asociadas a la edad de inicio temprana, anomalías en los der- matoglifos, mayores niveles de asimetría fluctua- cional en los pacientes esquizofrénicos medida con caracteres dermatoglíficos. Estos son mar- cadores indirectos de una alteración en el pro- ceso de formación del SNC en el primero y se- gundo trimestre de embarazo, ya que las estruc- turas dérmicas y el tejido nervioso provienen del tejido ectodérmico primitivo y se desarrollan ini- cialmente en los mismos periodos evolutivos.

Diferencias entre sexos: el sexo masculino re- sulta siendo el más afectado en los cuadros de esquizofrenia por una edad de inicio más tem- prana, presentar una mayor incidencia de sínto- mas negativos, de signos neurológicos menores y anormalidades en zonas específicas del cere- bro, con un tamaño cerebral menor, aunque con menor grado de heredabilidad, pero con un peor pronóstico. Por tanto, los hombres tendrían una mayor vulnerabilidad biológica ante la esquizo- frenia que las mujeres. Lo mismo sucede con la mayor predisposición a presentar alteraciones en el neurodesarrollo en general (retraso mental, alteraciones en el aprendizaje, en la comunica- ción, autismo, enuresis). Se ha aludido al efecto protector en la mujer, de los estrógenos, que muestran una actividad antidopaminérgica en la adolescencia y en los adultos. Sin embargo, pa- rece ser más importante el papel del ambiente hormonal durante el periodo de neurodesarro- llo, de forma que el efecto pospuberal de las hormonas actuaría sobre un cerebro previamente dismórfico.

De este modo podemos decir que el modelo de neurodesarrollo postula que, al menos una

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parte de los esquizofrénicos tendrían un trastor- no como resultado de una alteración producida durante el periodo del neurodesarrollo y cuyo origen sería genético, ambiental o por una com- binación de ambos, dicha lesión temprana inte- ractuaría con el proceso de maduración normal del cerebro, sobre todo en áreas corticales rela- cionadas con la respuesta a situaciones de estrés en el adulto, lo cual daría lugar a la aparición de los síntomas tras un pequeño periodo silente en la adolescencia tardía y en los adultos jóvenes.

ESQUIZOFRENIA: ¿SIGNIFICAALGO EL TÉRMINO?

Etimológicamentesignifica“disgregaciónmental”:

• esquizo deriva del griego skhíza que significa separación, división

• frenia del vocablo phréen que significa mente

El término esquizofrenia fue creado por el psi- quiatra suizo Eugen Bleuler, para designar un grupo de enfermedades mentales que se carac- terizan por la división o dislocamiento del Yo. Bleuler utilizó el término en forma plural en su monografía «Demencia precoz o el grupo de las esquizofrenias», terminada de escribir en 1908 y publicada en 1911, pero en el prefacio de este texto hace alusión al psiquiatra alemán Emil Krae- pelin y expresa su reconocimiento por haber concebido la idea original de la “demencia pre- coz” como una entidad clínica independiente. Por cierto, Kraepelin, en la quinta edición de su “Tra- tado de psiquiatría para estudiantes y médicos”, publicada en 1896, hace por primera vez la dis- tinción entre la demencia precoz, que termina en deterioro y la psicosis maníaco depresiva, que no causa deterioro.

El Yo es parte del aparato psíquico que po- see conciencia, mantiene su identidad y está en

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contacto con la realidad exterior, por lo tanto tener conciencia del Yo es percatarse de su exis- tencia, es decir del SI MISMO en su interac- ción con la realidad, vivenciando el tiempo y to- mando la experiencia; en un flujo dinámico esta- ble energético. Teniendo como dimensiones: La vitalidad, actividad, unidad o consistencia del Yo, demarcación, identidad, imagen de sí mismo y energía del Yo.

Pero, el término que se da a una enferme- dad, en este caso esquizofrenia, puede provo-

car por sí misma auténticos trastornos psicoso- máticos cargando al sufriente con un estigma que

le convierte en un marginado social.

Veamos cómo el antiguo concepto de demen- cia senil, en la actualidad ha cambiado al térmi- no de “enfermedad de Alzheimer”, “enfermedad de pick”, “demencia multiinfarto”, etc., por la dis- criminación en la etiología y en la definición de los cuadros clínicos.

Ahora, con los estudios últimos en neuroima- gen y neuroanatomía se puede avanzar un poco más y hacer una revisión que nos permite inclu- so del término esquizofrenia, pues hay eviden- cias de alteraciones a nivel biológico. Aunque ningún hallazgo es patognomónico o específico

de la esquizofrenia, nos obliga a dar un paso más

y avanzar hacia una delimitación nueva de los

distintos cuadros psicóticos endógenos. Todo ello nos lleva al debate concerniente a los límites

de la esquizofrenia, teniendo por un lado los tras- tornos bipolares y el resto de psicosis endóge- nas y por otro lado los trastornos de la persona- lidad del espectro esquizofrénico. Todo parece indicar que las posturas categoriales están ce- diendo ante las dimensionales que han sido re- novadas con nuevos hallazgos neurobiológicos

y epidemiológicos. Cada vez es más difícil se-

guir sosteniendo la validez de la categoría “es- quizofrenia” como constructo diferenciado de otros diagnósticos.

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Por tanto, podemos decir que existen dos ra- zones poderosas para acabar con el término es- quizofrenia:

1. La esquizofrenia como palabra y constructo social sigue reteniendo una fuerte carga es- tigmatizante y negativa, que en nada ayuda al paciente a superar sus problemas de adap- tación.

2. Como constructo científico parece haber dado de sí todo lo que podía dar.Actualmente es más un estorbo que una ayuda para el progreso.

Ante esta situación ¿qué alternativas tenemos?

Hoy en día podemos entender la esquizofre- nia como un conjunto de fenotipos conductuales o patrones clínicos como consecuencia de la dis- función de sistemas neurales concretos relacio- nados con ciertos módulos cerebrales, afectan- do principalmente a funciones cognitivas com- plejas, evolutivamente recientes y altamente cor- ticalizadas (módulos lingüistico, ejecutivo) y a funciones cognitivas más básicas, evolutivamen- te más antiguas, menos corticalizadas (atención, memoria) en su interrelación con la regulación emocional (módulos emocionales). Dichos sis- temas neurales están regulados por sistemas de neurotransmisión específicos (NA, DA, 5HT, etc.) ligados a ciertos sistemas neuroanatómicos de estructuras cerebrales principalmente corti- cosubcorticales.

Biológicamente, la disfunción esquizofrénica se produce por diferentes vías etiopatogénicas, así tenemos:

1. Genética: anomalías en diversos genes del neurodesarrollo (precoz y tardío) que regu- lan diversos procesos madurativos (migración, sinaptogénesis, mielinización, etc.) producen malformaciones en los sistemas neurales im- plicados. Por otro lado, la alteración genéti

ca podría estar relacionada con la codificación de estructuras clave en la neurotransmisión.

2. Ambiental: algunas noxas pre y/o perinatales (virus, toxinas, complicaciones obstétricas, nutrición, etc.) pueden actuar sobre el desa- rrollo y/o maduración de dichos sistemas neu- rales, generando formas de psicosis muy cer- canas a las de origen genético.

Algunos tóxicos (anfetaminas, PCP) y otras noxas, pueden provocar en el individuo adulto normal, una disregulación funcional de estos sistemas neurales, produciendo una fenoco- pia conductual afín al grupo esquizofrénico (“esquizofrenia orgánica”, “secundaria”, “psi- cosis tóxica”, etc.)

3. Formas mixtas de interacción genética - am- biente.

IMPLICANCIA DEL CEREBRO

En la esquizofrenia los hallazgos anatomopa- tológicos son muy dispersos, tanto en la locali- zación como en las formas de anomalías estruc- turales. Esto podría resultar muy complicado si se considera como etiología una teoría única, pero no lo es si consideramos la esquizofrenia como un «síndrome final» al que podemos llegar por diversas vías etiopatogénicas.

Casi todas las estructuras cerebrales han sido implicadas, anatómica o funcionalmente en la fi- siopatología de la esquizofrenia. El hipocampo, el sistema límbico, la corteza temporal y los ló- bulos prefrontales son los que han llamado más la atención, aunque también se ha especulado con la disfunción del tálamo, del estriado ven- tral, el núcleo accumbens, la amígdala, la corte- za entorrinal, el cuerpo calloso, el cerebelo y otras regiones corticales. Asimismo desde la

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ingenua teoría dopamínica inicial hasta nuestros días, los neurotransmisores, receptores y neu- romoduladores referidos como relevantes para la esquizofrenia ha crecido sustancialmente.

En estos últimos tiempos se tiende ha aban- donar las propuestas simplistas como “la lesión”, el “exceso de dopamina”, etc., para considerar la interrelación de estructuras múltiples organi- zadas en circuitos cerebrales y en sistemas fun- cionales complejos, que integren datos neuroa- natómicos, neuroquímicos y neurofisiológicos a la vez, contribuyendo esto al incremento de la complejidad, que puede estar cerca a la confu- sión del panorama.

Hay autores que han propuesto relacionar los sindromes al uso de positivo, negativo y des- organizado con posibles disfunciones de circui- tos concretos; otros, desde un punto de vista neuropsicológico han propuesto diversas va- riantes de “síndrome de desconexión” para ex- plicar la enfermedad. Las propuestas abundan en conceptos planteados, como el de la disfun- ción frontolímbica, dando nuevos datos y ma- yor especificidad.

APORTES REALIZADOS EN LOS ÚLTI- MOS 20 AÑOS

Ahora haremos un repaso de las aportacio- nes hechas en los últimos 20 años, sobre la ex- plicación etiopatogénica de la esquizofrenia; son hipótesis que abren nuevos caminos a la inves- tigación y nos permite elucubrar los cambios posibles del paradigma en la nosología de las psicosis.

Crow, propone una polémica teoría mono- génica del origen de la esquizofrenia. Menciona que existe un gen responsable de la dominancia cerebral ligado al cromosoma X, dicho gen ex

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plicaría desde el punto de vista filogenético, las ventajas de la aparición de la dominancia ma- nual y del lenguaje en homínidos, al mismo tiem- po de la “desventaja” de la esquizofrenia. Esto nos permitiría explicar, entre otras cosas, el enig- ma de la persistencia de la esquizofrenia frente a la reconocida baja fertilidad de los afectados.

Feinberg, hace hincapié en la importancia de los cambios madurativos que se producen en el cerebro en la segunda década de la vida. En la esquizofrenia estarían afectados los procesos de podaje sináptico que se deben producir como correlato de la maduración tardía del cerebro. Esto explicaría la aparición de la enfermedad en postadolescentes con antecedentes y nivel de inteligencia premórbidos perfectamente norma- les. Es posible que, esta fisiopatología dependa de genes específicos que regulan los procesos madurativos tardíos de eliminación sináptica.

Leonhard, psiquiatra alemán, propuso una subdivisión de las psicosis endógenas, diferen- te al modelo Kraepeliano. Separó las “formas sistemáticas” o defectuales de las formas “no sistemáticas”, que curan sin defecto. Luego de un estudio realizado en gemelos se puede infe- rir que la forma sitemática de Leonhard podría corresponder a una etiología ambiental pura de esquizofrenia.

Frith, propone un modelo integrador de la es- quizofrenia, en la cual los síntomas positivos de tipo schneideriano podrían ser explicados como el producto de un síndrome de desconexión en- tre la corteza prefrontal (responsable de la cons- ciencia o metarrepresentación) y otras áreas ce- rebrales responsables de representaciones pri- marias (voces, etc.). Estudios con técnicas de imagen cerebral funcional parecen avalar esta propuesta.

Andreasen, postula en los últimos tiempos un modelo unitario de esquizofrenia basado en el

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concepto de “dismetría cognitiva”, que incluye la etiología genética y la ambiental en un contex- to de neurodesarrollo, teniendo como originali- dad la implicación de un circuito cerebelo-tála- mo-frontal en la patogenia de esta enfermedad. Se fundamenta en hallazgos anatomopatológicos, de imagen cerebral y en la especulación del pa- pel del cerebelo en los procesos cognitivos.

Weinberger, postula la teoría del neurode- sarrollo en la que implica básicamente la rela- ción entre la corteza frontal dorsolateral y es- tructuras diencefálicas, integrándose las altera- ciones del sistema dopaminérgico; la hipofun- ción frontal explicaría la sintomatología negati- va, mientras que la hiperfunción subcortical la sintomatología positiva.

Murray, uno de los pioneros en la defensa de la teoría del neurodesarrollo de la esquizofrenia; en su explicación etiológica del trastorno com- bina la causalidad genética con factores no ge- néticos como la infección viral prenatal o las complicaciones obstétricas.

Por último, para terminar con el lastre cientí- fico del concepto “esquizofrenia”, así como para desaparecer un término socialmente estigmati- zante y complicado de usar, podemos postular una nueva terminología-nosología.

En esta nosología, en forma general se pro- pondría el “síndrome de Kraepelin-Bleuler” en honor a sus fundadores.

En el aspecto etiológico, tendríamos tres formas:

a) Genética

• Genes del neurodesarrollo precoz: enfer- medad de Crow.

• Genes del neurodesarrollo tardío : enferme- dad de Feinberg.

b) No genética

• Enfermedad de Leonhard-Beckam.

c) Mixta

• Enfermedad de Murray.

Clasificación anátomofuncional:

• Síndrome prefronto-límbico-diencefálico.

• Síndrome cerebelo-tálamo-frontal.

• Síndrome témporo-límbico.

• Síndrome de desconexión callosa interhe- misférica.

• Síndrome de desconexión frontotem- poral.

Estos circuitos-sistemas cerebrales pueden ser sustratos fisiopatológicos para diferentes sin- dromes clínicos. Así podríamos inferir que los síntomas de Schneider estén vinculados a una desconexión interhemisférica entre la corteza prefrontal izquierda y la corteza cingulada de- recha, o que el paranoidismo requiera una dis- función específica de circuitos amigdalinocor- ticales, o que la desinhibición, euforia y falta de insight requieran una implicación del circuito orbitofrontal, etc. Asimismo, un brote psicóti- co breve, un estado maníaco, una psicosis “or- gánica” y un cuadro esquizofrénico podrían afectar, en diferentes grados, con variados con- dicionantes temporales y fisiopatológicos, a los mismos sistemas neurales. Los avances cientí- ficos futuros sobre el funcionamiento normal y patológico del cerebro se encargarán de con- firmar o desmentir dichos postulados.

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