823 COMITE DE EXPERTOS DE LA OMS EN ESPECIFICACIONES PARA LAS PREPARACIONES FARMACEUTICAS 32° informe Ginebra 1992“Traducido por la Orgarzaciin Panamericana de ls Salud ‘Yersin on espa rovaaca apracada por a Uridad Terie: Meccaros Esencies {VTeorobgis san Sooner on a Sane BE) Cetalogncén para blotca J a OMS Comte da Experts de it OMS on Especeacenes para ls PreparaccresFarmecicas "arta per OMS nEpsacans neu Pepwacoos erates (00S, Sara de norma Brine 825) “ncua taranduten _ 2.0988 -rermas Gente oe caidas Sore IeN a2 420873 8, (Cafiacon NIM OV 771) IESN oso 2607 La Organzscon Munda ea Salud dirk coscoracin euy fra as sles de ‘uoreaon pra rvoaucr 0 Yaduer,Iagrarente Sen pan, alguna do ou pbloacence. {Ee setenatay as petionse os onrasen deberan cl ae Oona do Pubsravones, Droaweanion Nurs ce ain, Greors, Suz,‘ tena sano gute en propercenar Pidiracen ds toca sobre wanexcemreauséce ena tim, ples Oo eat, 9 proses yradocoones ya deperks © Organizacién Mundial de la Salud 1992 Las pubicaions de le Organizackin Mince a Saud extn acopaas 2 a rcrzxén Prevtaparleneposcione ectrerarod.acn ae rnaescatPrtocp 2a aeicon ‘versa ore Ouch de Aer Recensdos todos fos Serocnos Ls denominacknosemplodas en ext pubscdn lof en quo aparocn prasntacs log cetos quo coo ho ipican, er pare de & Socata do Organzacen Munal > te Salud, leo alguna sobre corded jorsoa do nase, torre, cudacs 0 ZO, ‘So su atordode, Yospocta dil azado de sos feria OU La meron de diteminadassocicades moran 0 de arrves comerciales do certs proketos mo moles que & Orerenedn Mul Ge Sal a apr ovocorende con BiSerencn.s ares andog, Saka aor omni denormacines de recut alan Faro vn on ns puelcacnes co la OMS era Fie! maylnas Printed in Spain wv B8Eh = Bonet e00Indice 1 Introduccian 2. Prdcticas adecuadas para la fabricacién de productos fermacéuticos «5 Pautas para la Inspeccion de los fabricantes de productos farmacéuticos 4 Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de Ios Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional ‘5. Garantia de calidad de los productos tarmacéuticos y biolégicos fabricados mediante tecnologia recombinante del ADN 6 La farmacopea internacional y actividades afines, 61 Especticaciones de calidad para sustancias y formas farmacéuticas 62 Validacion de los procedimientos analitcos 163 Métodos senaillos de prusbas 64 Laboratorios nacionales de vigilancia y control de mecicamentos 485 Contral de la calidad de fos productos derivados de plantas mecicinales 7, Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia y Espectros, Infraroos Internacionales de Referencia 71 Establecimiento de sustancias de referencia 72 Espectros infrerrojos de referencia 18. Estabilidad de las formas farmacéuticas 0. Preparaciones extemporéneas 91 Formas farmacéutcas tépicas 22 Preparacién local en pequafa escala de gotas oftaimicas (aculares) +0, Capacitacién de funcionarios encargados de la reglamentacién farmacéutica 11, Gestiones para efectuar andlis's de medicamentos en forma independiente Nota de agradecimientos Biblicgratia Anexo 1 Practicas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos Anexo 2 Pautas provisorias para la inspeccién de los fabricantes de productos farmacéuticos Anexo 8 Pautas propuestas para la aplicacién del Sistema OMS de Certificacion de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional 10 10 13Anexo 4 Pautas para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos y biolégicos preparados aplicando técnicas de ADN recombinante Anexo 5 \Validacién de los procedimientos analiticos empleados en el examen do los materiales farmacsuticos Anexo 6 Lista de Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia disponibles, Anexo 7 Lista de Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia adoptados Anexo 8 Estudio de la calidad de medicamentos seleccionados en el lugar de uso Cen los paises en desarrollo, 121 131 192Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones Para las Preparaciones Farmacéuticas Ginebra, 10-18 de diciembre de 1990 Miembros Profesor ¥. Aboul-Enein, Cinta Principal y Pesidnte, Laboratorio do Sxbora- cicn de Medicamentos, Hospital de Especial Felsal, Riyach, Arabia Sauctta Or. P. 0. Emato, Consultor Farmacéutico, Ikoyl, Lagos, Nigeria (Presidante) idades y Centro de invostigacion Fey Or. P. K. Gupta, inspector de Medicamentos (India), Diraccién General, Servicios de ‘Salud, Ministerio de Salud y Bienestar Farifar, Gobiemo dele India, Nueva Delhi, Incl lator) Dr. T. Layiof, Director, Divsién de Analisis de Medicarnentos, Food and Drug Admi- Fistration, St Louis, MO, Estados Unidos de América (Vicgpresidente) Dr. Ng Tu Li, Director, Departamento de Servicios Cientficos, Instituto de Ciencia y Medicina Forense, Singapur Profesor T. Paal, Director General, nsttuto Nacional de Farrnacia, Budapest, Hungria (icepresidente) ‘Sra, M.L, Rabouhans, Subsecretaria y Directora Cientifica, Comision de la Farmaco pea Briténica, Londres, Inglaterra Protosor Yang Zhong-Yuan, Director, Laboratoria de Investigacion, Instituto Municfpal ‘Wuhan para et Control de los Medicamentos, Wuhan, China Representantes de otras organizaciones* Asociacién Farmacéutica del Commonwealth (CPA) y Fadracién intemacional Farmacsutica (FP) Sr. G. F. Philips, Superintendent, Servicios Ambientales y Forenses, Laboratorio dat Quimico Gubernamental, Teddington, Middlesex, Inglaterra Conssjo de Europa Dr, P. J. Schom, Secretario, Comisién de la Farmaccpea Europea, Estrasburgo, Francia Asooiacién Europea dle Libre Comercio (EFTA), CConvancién de inspeccion Farmacéuitica (PIO) Sr. L.G. Kinnander, Inspector Farmacéutico Principal, Agencia de Productos Médions, Uppsala, Suocia FFederacion internacional de fs Industria det Medlcamento (IFPMA) Sila, M. Cone, Vicapresidenta para Asuntos Cientifioes, Ginebra, Suiza Fondo de las Naciones Unidas para fa Infancia (UNICEF) Dr. P. Carievaro, Oficial de Medicamentos Esenciales, Nueva York, Estados Unidos de América Sr. D, Haliday, Director, Divisiin de Suministros, Copechague, Dinamarca Sr. V. Srdanovic, Jefe, Adquisicones, Division de Suministos para la Salud y la Nutricién, Copenhague, Dinamaroa * No puso asst! epresentants dela Comisiinde las Comunidades Eurcoeas (CC, Bruslas, BoeCOrganizacién de las Naciones Unidas para e Desarrollo Industral (NUD!) ‘Se R,O.B, Wijesekera, Asosor Técnico Especial, Unidad de Industias Famacéuticas, Seocién Quimica, Departamento de Operaciones Industriales, Viena, Austria Secretaria Or. J. F, Dunne, Director, Division de Administracion y Politicas de Mecicamentos, OMS, Ginebra, Suiza’ Dr. J. A. Halperin, Director Ejecutivo, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, Estados Unidos de América (Asesor temporero) Sr. M.L. Hayes, Jefe, Division de Précticas Adecuadas de Fabricacién y Garantla de la Calidad, Oficina de Viglncia Farmacéutica, Direccién de Medicamentos, Seo- cién de Proteccién dela Salud, Salud y Blenestar, Ottawa, Ontario, Canada (Asesor temporero} Dr. K, Kawamura, Suibgorente General, Produccién, Dhisién Farmacéutica, Takeda ‘Chemical Industries, Ltd, Chuo-ku, Tokio, Japen, y Vicepresidante, Comité PAF, ‘Asociacion Farmacéutica Japanesa, Takia, Japén (Asesor temporero) Dr. A. Mechkovski, Ofcial Farmacéutico Principal, Preparaciones Farmacéuticas, (OMS, Ginebra, Suiza (Cosecretario) St, M. K. V, Shah, Director Gerente, Regal Pharmaceuticals Ltd., Nairobi, Kenya (Asesor temporero) Sra. A. Went, Oficial Farmacsutico Principal, Preparaciones Farmacéutioas, OMS, Ginebra, Suiza (Cosecretaria) Sra. M. Westermark, Directora, Centro Colaborador de la OMS para Sustancias ‘Quimicas intemiacionales cle Referencia, Corporacién Nacional de Farmacias Sue- ‘cas, Laboratorio Central, Estocoimo, Suacia (Asesora temporera) Dr. A. Yegorov, Cientifico Investigador, Departamento de Evaluacién Farmacéutica, Centro Estatal para la Evaluacion da Nuevos Medjeamentos, Ministerio de Salud, Mosc, URSS (Asesor temporero)Introduccién El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas se reuni6 en Ginebra del 10 al 15 de diciembre de 1990, En nombre del Director General, abrié la reunién el Dr. Hu Ching-Li, Subdirec- tor General, quien informé a los presentes de que la estrategia farmacol6gica revisada de la OMS, que surgié de la Conferencia de Expertos sobre Uso Racional de los Medicamentos, reunida en Nairobi en 1985, reconoci6 ple- namente la importante funcisn del Comité de Expertos. Destacé el Subdiree- tor General que dicha estrategia concordaba enteramente con la filosofia del Comité de Expertos, en el sentido de que aboga por un enfoque amplio a Ja garantia de la calidad, ta cual al mismo tiempo que mantenia sus rigurosos procedimientos debia también adaptarse a las necesidades y circunstancias ‘econdmicas de los pafses en desarrollo, Un elemento clave de este enfoque ha sido el Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Interna- ccional, el cual sugiere un procedimiento administrative sencillo que permitia a los paises importadotes obtener informacién acerca de la situacién de registro de un producto en su pais de origen, y contar con una declatacién de que Ia empresa habia sido inspeccionada y estaba operando conforme a los requisitos exigidos por la OMS con respecto a las practicas adecuadas de fabricacién (PAF). El Sistema OMS de Certificacién habia sido promul- gado inicialmente en 1969 y revisado en 1975, y cont6 con la aprobacién de 132 pafses participantes. En 1988 fue enmendado a fin de que incluyera no solamente formas farmacéuticas acabadas, sino también sustancias farma- coldgicas y productos de uso veterinario que tuvieran importancia para la salud pablica. Se dispuso asimismo la inclusién de informacién completa acerca de los productos, de Ta forma como fueron aprobados en el pais de origen respectivo, juntamente con la fecha de aprobacién. EI Dr. Hu destaco Ia importancia de darle contenido y credibilidad al sistema de certificacién y a otros aspectos de la garantia de la calidad, especialmente atendiendo 4 que la Asamblea de la OMS en 1988 habia pedido al Director General «que emprenda programas para la prevencién y deteccién de la exportacién, la importacién y el contrabando de las preparaciones farmacéu- ticas indebidamente etiquetadas, adulteradas, falsificadas o que no se ajusten ‘alas normas de calidad exigidas». Fue por esta razén que se pedia al Comité de Expertos que otorgara prioridad en su agenda a la consideracién de las, pautas para la aplicacién del Sistema de Certificacién, y a otros asuntos relacionados, incluyendo los requisitos revisados para las précticas adecua- «das de fabricacién y las pautas a seguir con respecto a los procedimientos de la inspecci6n farmacéutica Era evidente, sin embargo, que la certificacién de los productos importados y Ia armonizacién de los procedimientos de control, por importantes que Tueran, no podfan por sf solos proporcionar tna garantfa plena de la calidad. De af que continué siendo indispensable contar con instalaciones adecuadas y personal t€enicamente competente para poder Hevar a cabo los anilisis de la farmacopea, Se aseguré a los miembros que, al mantener la Farmacopea 1Internacional como un compendio de normas fundadas en métodos clisicos de analisis, el Comité de Expertos permanecia fuertemente identificado con las necesidades de los patses en desarrollo Practicas adecuadas para la fabricacién de productos farmacéuticos ‘Varios servicios nacionales y regionates de reglamentacién farmacéutica han establecido pautas que indican que el concepto de las PAF de los productos farmacéuticos esté en permanente evolucién. Es importante que las noveda: des que surjan en esa evoluciGn se reflejen en los requisitos que la OMS establece para las PAF, cuyo texto original fue aprobado en 1975 en la 28+ Asamblea de la OMS en la resolucién WHA28.65, bajo el titulo «Pri ficas adecuadas para la fabricacién y ta inspeccién de la calidad de los ‘medicamentos». El texto de la resolucién contiene la base técnica para el Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional (Ilamado Sistema de Certificacién en este informe). A menos que sea revisado para incluir las novedades en la tecno- Jogia de la fabricacidn de productos farmacéuticos, incluyendo las novedades en biotecnologia, el Sistema de Certificacién perder importancia nivel mundial El Comité estudié 1a propuesta de una revisisn del texto de tas PAF a la luz de los comentarios recibidos de las partes interesadas. Considers que el material podria presentarse en un orden més lgico si se cambiase el formato del documento, cuya forma definitiva, aprobada subsiguientemente por los miembros del Comité, se presenta en el Anexo 1, bajo el titulo «Pricticas adecuadas de fabricacién de los productos farmacéuticos» Pautas para la inspeccion de los fabricantes de productos farmacéuticos EL Comité acept6 en principio una propuesta de la Secretarfa de que se establecieran pautas para las inspecciones oficiales de las instalaciones de fabricacién, con ef fin de evaluar el cumplimiento de los requisitos de las PAF. Consideré que dichas pautas serian iitiles, especialmente para las autoridades de los paises que s6lo recientemente se habfan abocado @ la elaboracién de formas farmacéuticas acabadas, y que fortalecerfan y facili tarian la aplicacién del Sistema OMS de Certificacién, EI Comité invit6 a los gobiemos de los paises Miembros a que hiciesen comentarios acerca de Ia versiGn preliminar de las pautas presentada en el Anexo 2, y recomendé que se publicasen las pautas definitivas.Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional El Comité considers y aprobs en principio las pautas para Ta puesta en prdetica del Sistema de Certificacién (como se describe en su 31° infor- me (1), ademas de un conjunto de formas revisadas propuestas para ser uusadas en el proceso de certificacién (Anexo 3), En términos generales, el objetivo de la revision es facilitar un procedimiento que sea aplicable a todas las circunstancias del comercio y que asegure un control mas riguroso, mediante un intercambio de informacién més efectivo. Se proponen tres formas distintas de verificaci6n’ — un certificado del producto, emitido por la autoridad competente del pais, exportador, el cual debe ser solicitado por la autoridad competente det pais importador, principalmente cuando ésta pretende cambiar la licencia © expedir una nueva; tuna declaracién de la ealificacién legal de la licencia, expedida también por Ia autoridad competente del pais exportador, la cual puede ser soli Citada por un agente importador que simplemente necesite confirmar si los productos especificos poseen licencia en el pais de origen, informa- in que es importante cuando se examinan ofertas presentadas en res- puesta a un llamado a licitacién internacional; — un certificad de lote, que por lo general es expedido por el fabricante como garantfa de que un lote especifico de un producto se conforma a las especificaciones documentadas. El Comité considers que se estarian promoviendo los objetivos del Sistema de Certificacién si los tres formularios, una vez aprobados en su forma definitiva, fuesen usados sin modificacién adicional por todos los paises participantes en el Sistema, La Secretaria informé al Comité de que esperaba poder presentar propuestas cen Ia préxima reunign del Comité en 1992 acerca de Ia certificacién de los ingtedientes activos. Actualmente, tales propuestas serfan atin prematuras debido a que los medios de ejercer los controles administrativos necesarios atin estaban siendo estudiados en muchos paises, y porque en el control de los ingredientes activos, a diferencia de las formas farmacéuticas acabadas, influirfan algunas de las revisiones propuestas en el texto de las PAF. Debido a que muchos paises de una u otra manera estén trabajando en 1a claboracién de nuevas sustancias farmacéuticas, el Comité acord6 que debia * En mayo de 1992, ta Asamblea Mundial de Salud reisd las peutes proguestasy aprab6 na resoiveidn (VHA5.20),y expreed su coniormidad con iss ~pautas para la ankcacin del Slotema OMS de Carfeacion, que ser evaluaso y redsada, en merica de la necesara, ‘en consuita con el Cor de Palitcas soba Sustancas Faraciuticas del Conse Ejecutvos, Y encarecié a los Estados Miembros @ wepicar estes paules,y emit cericados dentro de bos préxeros cinco aie sn una forma que se establecer & laluz ce & experionea adaulida ‘on prushas prairinares ofectuadas en al even.6A considerarse la conveniencia de vincular el proceso de eertificacién, no sélo con las PAF sino también con otras normas bisicas que deben observarse cn la claboracién de productos farmacéuticos, incluyendo las précticas elf niicas adecuadas. E! Comité elogi6 a la Secretarfa por haber sometido a una amplia consulta el proyecto de los criterios que definen esos conceptos. Garantia de calidad de los productos farmacéuticos y biolégicos fabricados mediante tecnologia recombinante del ADN El Comité aprobs ef proyecto de pautas que aseguren Ia calidad de los productos medicinales preparados con técnicas de recombinacién de ADN (Anexo 4), proyecto que también habia sido considerado por el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biol6gicos (2). Dicho documento destaca, entre otras cosas, que las preparaciones de referencia necesarias para hacer posible una caracterizacién satisfactoria de los productos recombinantes, siempre que fuera posible, deberian ser a su vez productos fabricados me- jante técnicas de recombinacién de ADN. Se reconoce que, en algunos casos, se requieren preparaciones de referencia adicionales, para hacer po- sible la comparacién con las sustancias que ocurren naturalmente. El Comité acogié con beneplicito un ofrecimiento del Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia de Estocolmo, Suecia, en el sentido de cooperar con el National Institute for Biological Standards and Control de Inglaterra en Ia preparacién de los materiales necesatios.. La Farmacopea Internacional y actividades afines Especificaciones de calidad para sustancias y formas farmacéuticas Teniendo en cuenta que se han preparado y publicado monografias para casi todas las sustancias farmacéuticas contenidas en la tiltima versidn revisada de la Lista Modelo de la OMS de Medicamentos Esenciales (3), os trabajos vinculados con la Farmacopea Internacional estan orientados actualmente hacia las especificaciones para las formas farmacéuticas. El Comité conside- 16 una monograffa sobre formas farmacéuticas semisslidas tépicas y reco- ‘mend6 su publicacién, y tomé conocimiento del progreso alcanzado en el establecimiento de monografias sobre preparaciones oftalmolégicas, suposi torios, y la prueba de esterilidad de las preparaciones no inyectables. Acords asimismno que debja estudiarse més detenidamente una nueva prueba de desintegracién para supositorios y que debian efectuarse estudios cooperati- vos para comparar los resultados obtenidos por este método con aquéllos obtenidos mediante técnicas ya establecidas.62 63 64 65 Validacién de los procedimientos analiticos Los procedimientos analiticos empleados en el control de sustancias y formas farmacéuticas deben comprobarse adecuadamente. Fl Comité, al aprobar las putas sometidas a su consideracién por la Secretaria (Anexo 5) destacé que el objetivo del anilisis determina el grado de necesidad de la comprobacién. En consecuencia, Ia decisién acerca del grado en que deben ser aplicadas Jas pautas se debers adoptar sobre la base de caso por caso, En la actualidad, Jas pautas estin destinadas principalmente al examen de los atributos qaimi 0s y fisico-quimicos, pero muchos de los principios generales también son aplicables a los procedimientos mictobiolégicos y biolégicos Métodos sencillos de pruebas Dado el interés que existe actualmente en algunos paises en la prevalencia inadmisible de productos farmacéuticos adulterados y de calidad inferior, cel Comité afirmé que debia otorgarse elevada prioridad a la elaboracién de métodos sencillos 0 basicos de pruebas para comprobar la identidad de las sustancias y formas farmacéuticas. Se han publicado detalles de numerosas pruebas (4, 5), y recientemente se han elaborado otras pruebas para formas farmacéuticas de amplia disponibitidad. El Comité destacé especialmente el hecho de que a la inspeccién visual se le habfa acordado Ia debida importancia, y sugitié que se elaboraran pruebas complementarias para de- tectar o eliminar la degradacién importante. Laboratorios nacionales de vigilancia y control de medicamentos En el 29° informe del Comité (6), publicado en 1984, se incluyeron recomen- daciones sobre la organizacién de dos tipos de laboratorios modelo para el ‘control de Ia calidad de las sustancias farmacéuticas, disefiados especifica- mente para los pafses en desarrollo, como también recomendaciones acerca del personal necesario para su funcionamiento. Fl Comité hizo notar que la informacién sobre el costo estimado de los equipos especificados habia sido periddicamente actualizada por la Secretaria con posterioridad a esa fecha, ¥ recomend que el costo de las provisiones y materiales necesarios para el ‘continuo funcionamiento y mantenimiento deberfan también ser estimados yy actualizados, a fin de tener una idea més completa acerea del costo general ‘de operacién de dichos laboratorios. Control de la calidad de los productos derivados de plantas medicinales EI Comité resalt6 1a necesidad de preparar recomendaciones acerca del ‘control de la calidad de las sustancias provenientes de plantas, especialmente teniendo en cuenta la ereciente demanda y el aumento del comercio interna- nal de los medicamentos tradicionales y «productos naturales». Mientras que por lo general es posible idemtificar y evaluar individualmente las plantas y los productos derivados de ellas, es dificil normalizar una formula que ‘ontenga derivados de varias plantas 0 de sus componentes.vA El Comité recomend que la OMS dé a conover recomendaciones generales acerca de la garantfa de la calidad de los productos provenientes de plantas medicinales, y que se consulte a especialistas en el tema antes de la redaccién final de los proyectos de documentos. En primer lugar se debe procurar establecer el grado de disponibilidad de las plantas medicinales selecciona- das, antes de determinar los criterios para su identificacién y evaluaciGn. La normalizacién de tas formulas compuestas debe dejarse para una etapa ulterior de esta actividad. EI Comité tomé nota de la intenci6n de la ONUDI de colaborar estrechamente con Ia OMS en este campo. Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia y Espectros Infrarrojos Internacionales de Referencia Establecimiento de sustancias de referencia EI Comité revis6 el procedimiento para establecer las Sustancias Quimicas Internacionates de Referencia contenido en su 31° informe (7), y recomendé ademds lo siguiente: Las Sustancias Quimicas Intemacionales de Referencla propuestas por el Cen- tro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia, sobre la base del andlsis y caracterizacién adecuadas, estén includas en el informe ‘anual del Centro. Elinforme se enwia a diversas personas, entre las que iguran tos mismbros del Grupo Asesor de la OMS da Exportos on la Farmaconea Intemacional y en las Preparaciones Farmacéutcas, a quienes se pide que Consideren cuidadosamente las propuestas,juntamente con la dacumentacion analitica acjunta, y que notifguen al Centro si ienen resenvas 0 comentarios adversos, dentro de los tres moses de la focha del envio postal, En estos casos, el Centro provederd con sus consuitas 0 andisisadicionales necesarios para la comprobacién Sino se reciben comentarios acversos dentro de! mancionado plazo de tes ‘meses, se consideraré que la nueva Sustancia Quimica Intemacionel de Rete- rencia ha sido provisoriamente aprobada. Su aprobacion final seré considerada ‘en la subsiguionta reunién del Comité de Experts. FI Comité agradecié al Centro Colaborador de la OMS el trabajo realizado y expresé su satisfaecidn porque habia continuado la colaboracién con otros laboratorios, especialmente con el de la Farmacopea Europea. Sicte nuevas Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia fueron aprobadas por el Comité," el cual hizo notar que, después de su 31° reunién, se habian introducido lotes de sustitucién para ocho sustancias de referencia previa- mente establecidas. La coleccién total se compone actualmente de 147 Sus- * Clomidrato de clorotetracicina, clrhicrata de emetina, clrhidrata de propranolol citato de clomifeno, crato de comifeno Zssémer (zuciomifend, cromogicato de sod, y metisulato de neostgrina,72 tancias Quimicas Internacionales de Referencia y 13 Sustancias de Referen- cia de Punto de Fusién (véase el Anexo 6) Con el fin de promover un uso més eficiente de las Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia, el Comité recomend la revisién de las «Pau- tas generales para el establecimiento, mantenimiento, y distribucién de las Sustancias Quimicas Internacionales de Referencia» (8), que fueron publi das inicialmente en 1982. Sugiri6 asimismo gue se facilitara mayor informa- cidn acerca del establecimiento, calibracién, y uso de materiales secundarios de referencia, y que se extendiera el asesoramiento acerca de su certificacién, Es preciso asimismo que s¢ considere la modificacién de algunos de los métodos de caracterizar las sustancias de referencia Espectros infrarrojos de referencia El Comité expresé su satisfaccién por el reciente progreso logrado en la provisién de Espectros Infrarrojos de Referencia, que tienen por objeto ser utilizados con las monografias de la Farmacopea Internacional para confir- mar la identidad de las sustancias especificas. Fl primer grupo de 40 espec- {ros fue preparado en una fase experimental por Ia Escuela de Farmacia, del Instituto Federal de Tecnologia de Zurich, Suiza. Los espectros fueron subsiguientemente evaluados por 15 laboratorios gubernamentales e indepen- dientes de control de la calidad de los medicamentos, y luego revisados por los miembros del Grupo Asesor de la OMS en Farmacopea Internacional y Preparaciones Farmacéuticas. El primer grupo de 40 espectros fue finalmente adoptado por el Comité en su reunién actual, ef cual recomend6 que este procedimiento fuera establecido como base para la adopcisn de otros espe: tros. El Comité aprobé los planes de publicar una breve guia sobre el uso de los Espectros Infrarrojos de Refeerencia y emprendis Ia revisién del pro- yecto sobre Ia base de nuevas experiencias. Los espectros incluidos en el Anexo 7 pronto estaran disponibles en el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimicas de Referencia, Estocolmo, Suecia. Estabilidad de las formas farmacéuticas El Comité tomé nota de que, con posterioridad a las deliberaciones de sw 31* reunién, los servicios nacionales oficiales de reglamentacion farmacéu- tica suministraron alguna informacién preliminar sobre los problemas rela- cionados con la estabilidad de los productos. Asimismo, el Comité presté Su apoyo a los planes de llevar a cabo un estudio més detallado acerca de Jos productos de estabitidad dudosa incluidos en la Lista Modelo de Medi- camentos Esenciales publicada por la OMS. Se tratard de adquirir informa- cign sobre la frecuencia con que se detectan existencias de ciertos productos especificos que por ser de calidad inferior son rechazados; obtener, siempre que sea posible, informacién precisa acerca de las causas de tos defectos; ¥ correlacionar Ios diversos tipos de defectos con las condiciones climaticasea prevalecientes. Se procuraré distinguir entre los defectos que son el resultado de la formulacién insatisfactoria y aquéllos causados por el almacenamiento inapropiado. El estudio tiene una doble finalidad. En primera instancia, los resultados serén empleados para alertar a los fabricantes, distribuidores, y servicios nacionales de reglamentacién farmacéutica acerca de la naturaleza precisa y Ta magnitud de cualesquiera problemas que se detecten. Ulteriormente esos resultados se utilizarin en el asesoramiento acerca del envasado y del almacenamiento y, en algunos casos, para clasificar a los productos dentro de una determinada clase terapéutica, segiin sus caracteristicas de estabi liad. Asimismo, el Comité prest6 su decidido apoyo a los planes de la Secretarfa de efectuar un estudio conjunto con UNICEF acerca de un tema més amplio, que es el de la calidad de ciertos productos seleccionados en el punto de uso en los pafses en desarrollo. En el Anexo 8 se presenta el protocolo detallado. El Comité destacé la necesidad de que todos los fabricantes de medicamentos, como también aquellas personas que tuvieran alguna respon sabilidad en Ia subsiguiente distribucién tanto de materias primas como de productos acabados, tomaran todas las precauciones posibles para garantizar Ia calidad del producto hasta el instante de su administracién o entrega al paciente 0 al consumidor. Preparaciones extemporaneas Formas farmacéuticas tépicas El Comité reconoci6 que con frecuencia se pide a los farmacéuticos que preparen pequeiias cantidades de formas farmacéuticas especificas para si fisfacer necesidades inmediatas, especialmente en los paises en desarrollo, Si bien en ningin caso ha condonado Ta formulacisn de medicamentos en laboratorios inapropiados especialmente aquellos medicamentos que deben ser estériles-, el Comité reconocié que es preciso que los farmacéuticos y ‘tro personal de salud involucrados en esa actividad dispongan de un manual adecuado acerca de Ia preparacién extemporinea de formas farmacéuticas LGpicas no estérites EL Comité insisti6 en que al atender esa necesidad, las recomencdaciones se dirijan y se canalicen explicita y exclusivamente a los farmacéuticos que se dedican a la preparacién y expendio de medicamentos y no a los fabricantes, comerciales, ya que la garantfa efectiva de la calidad de los medicamentos debe ser considerada como un componente obligatorio del proceso de fabri- cacién. El Comité sugiri6 que los prineipios generales relacionados con este {ema sean sometidos a consulta antes de comenzar a trabajar en la preparacisn de un manual defintivo.92 Preparacién local en pequefia escala de gotas oftalmicas (oculares) En el mismo contexto general, el Comité analizé las propuestas sobre Ia preparacién local en pequefa escala de gotas oculares, cuyo proyecto habia sido preparado por un grupo de trabajo de la OMS' (9). Reconocié que, cuando no se dispone de preparaciones oftilmicas t6picas incluidas en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales, entonces se hace imposible aten- der problemas oculares basicos. En estas circunstancias, que se presentan con frecuencia, Ia tinica altemativa practica es la de producir preparados especiticos en los hospitales locales, mediante el empleo de métodos senci- los pero adecuados, bajo la supervisién de un farmacéutico debidamente capacitado. El Comité considers importante que cualesquicra pautas cone nientes a dicho procedimiento sean suministradas a los farmacéuticos y otro personal de salud abocados a la atencidn de las poblaciones necesitadas. Debido a problemas muy serios que puede causar la contaminacién micro- biana, debe prestarse el maximo cuidado posible a la produccién y manipu- lacién de las gotas oftalmol6gicas. La produccién local debe siempre man- fenerse a una escala suficientemente pequeiia como para garantizar tanto la esterilidad inicial como la répida utilizacién del producto. En todos los casos, es preciso tener muy en cuenta la relacién costo-eficacia del proceso de fabricacién y la adecuacién de los sistemas de control de la calidad Capacitacién de funcionarios encargados de la reglamentacién farmacéutica El Comité expres6 su convencimiento de que la principal necesidad en lo que respecta a la capacidad de controlar los medicamentos en los paises radica en el adiestramiento de los funcionarios principales en todos los aspectos relacionados con la reglamentacién farmacéutica y su cumplimicn- to. Reconocié que Ia coordinacién a nivel internacional, tanto de los progra- mas de capacitacién como de la produccidn de materiales didacticos, es un factor esencial para el éxito. El Comité recomend asimismo que se otorgara prioridad a los siguientes elementos: # Elaboracién de presupuesto y administracién de pequetis laboratorios de control de la calidad, Fl 29 informe del Comité (4) contiene las especificaciones para dos tipos de pequefios laboratorios nacionales de control de Ta calidad de Tos medicamentos. Siguen siendo convincentes Jos argumentos que favorecen el establecimiento de tales laboratorios en los paises que atin no los tienen. Igualmente relevante es la necesidad de ‘mejorar la capacidad administrativa de los directores de Ios laboratorios, ya que es sumamente importante que todos Ios gastos de capital y los ‘ostos operativos sean racionalizados y presupuestados con la méxima eficiencia y seguridad posibles. * Capacitacién de téenicos de laboratorio. En los trabajos que ineluyen analisis comunes son de importancia clave los técnicos que han recibido adiestramiento local. Sin embargo, como necesitan capacitacién especifi ca en los métodos que recomienda la farmacopea, es de vital relevancia 9que los laboratorios més importantes ya establecidos en los paises en desarrollo sirvan como centros regionales © subregionales capaces de ofrecer capacitacién adecuada en grupos ‘© Mantenimiento de equipos. E| mantenimiento de equipos complicados es causa de grandes dificultades si el fabricante no posee instalaciones de ‘mantenimiento dentro del pais. Donde existe este problema, deben adop- tarse medidas para adiestrar a técnicos locales para realizar trabajos esen- ciales de mantenimiento. © Fomento del empleo del Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio Internacional. Ahora «que las pautas para el empleo del propuesto Sistema en su versién ampliada estan listas para su aprobacién, es de importancia primordial que se orga- nicen seminarios y talleres para fomentar el empleo del Sistema, EI Comité resalt6 la importancia del apoyo que diversos orgunismos no gubernamentales, incluyendo la Fundacidn Alemana para el Desarrollo Inter- nacional, la Federacin Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Medicamentos, y el Centro Colaborador de la OMS para Sustancias Quimi: cas de Referencia, contintan otorgando a los programas de capacitacidn de funcionarios encargados de la reglamentacién farmacéutica, los cuales son de suma importancia, Gestiones para efectuar anilisis de medicamentos en forma independiente En caso de duda emergente de una reaceién adversa imprevista a un medi- camento 0 de signos fisicos de deterioro de un producto, un pais puede verse obligado a recurrir a un laboratorio extranjero para que un presunto defecto sea confirmado por medio del andlisis. EI Comité expres6 su satis- faccién por los esfuerzos que realiza la Secretaria para establecer una red de laboratorios nacionales colaboradores que estén preparados, bajo algunas condiciones especificas, para Hevar a cabo anilisis confirmatorios. Es de esperar que gestiones de este tipo puedan extenderse a todos los productos, incluidos en el Sistema OMS de Certificacién, y que en los casos en que tales andlisis puedan influir en la salud pablica, los directores de los labora torios que integran la red tengan la autoridad discrecional para gestionar su realizacién a precio de costo o aun gratuitamente. Nota de agradecimientos 10 Bi Comité expresé su especial agradecimiento at Dr. 8. Kopp-Kubel, Preparaciones Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suza, y ala Sita. M. Schmid, Oficial Técnico, Prope raciones Farmacéuticas, OMS, Ginebra, Suiza, por sus valisisimas aportaciones a Ta proparacién y celebracién de la reunién, Comité agradecié asimismo las importantes contribuciones hechas a su por as siguientes instituciones y personas: fabaloCentro Colaborador de ia OMS para el Control de la Calidad de fos Medicamentos, LLaboratorios de la Administracion de Bienes Terapeuticos, Departamento de Servicios CComunitatios y Salud, Woden, Australian Capital Terrtory, Australia; Centro Colabo- rador de la OMS para la Garantia de la Calidad de los Medicamentos, Instituto Nacional para el Control de los Productos Farmacéuticos y Blolégicos, Tempio del Cielo, Bejing, China; Centro Colaboradior de la OMS para los Aspectos Biofarnacéu- ticos del Control de la Calidad de los Medicamentos, Laboratorio Biotarmacéutico, Facultad de Farmacia, Urvversidad de Ciermant-Ferrand, Clermont-Ferrand, Francia: Centro Colaboradior de la OMS para Estudios de Estabiliad co los Modicamentos, Centro Hospttaario Regional y Universitario, Nantes, Francia; Centro Colaboracor de la OMS para Informacion y Garantia de la Cafcdad do los Medicamentos, Instituto "Nacional de Farmacia, Budepest, Hungria; Centro Colaborador de la OMS para la Garantfa de la Calidad de los Medicaientos Esenciales, Laboratorio Central de Mo- , siendo «garantfa de la calidad» Ia que veneralmente abar tos tales como estructura organizativa, procedimientos, y procescs. Los conceptos de garantia de Ia calidad, PAF, y control de la calidad constituyen aspectos de Ia administracién de la calidad que se relacionan entre sf. Se los describe en este informe con el fin de hacer resaltar su fundamental importancia y su relacién con la fabricaci6n y el control de los productos farmacéuticos. 1. Garantia de la calidad 1.1 Principio. ). ‘Auditoria de los proveedores 9.8 En el departamento de control de Ia calidad y en otros departamentos pertinentes recaerd la responsabilidad de la aprobacién de los proveedores a quienes se pueda confiar la responsabilidad de prover materias primas y de envasado que retinan las especificaciones establecidas, 9.9 Antes de que un proveedor sea aprobado e incluido en las especificacio- nes, debe ser evaluado, En esta evaluacién se deben tener en cuenta los antecedentes del proveedor y la naturaleza de los materiales requeridos. Si es necesaria una auditorfa, en ella debe determinarse la capacidad del pro: veedor de cumplir con las normas de las PAF con respecto alos ingredientes farmacéuticos activos (véase Ia secci6n 18) Personal 10.1 Principio. Elestablecimiento y mantenimiento de un sistema de gatan- tfa de la calidad adecuado, como también Ia apropiada fabricacién y control de los medicamentos dependen de los recursos humanos. De ahi que se debe 33contar con suficiente personal calificado para que el fabricante pueda realizar las tareas de las cuales es responsable. Todas las personas involucradas deben comprender claramente sus responsabilidades, las cuales deben deter- minarse por escrito. Ademés deben conocer los principios de las PAF que Jes incumben. Generalidades 10.2 El fabricante debe contar con un niimero suficiente de empleados que posean la experiencia y las calificaciones adecuadas. Las responsabilidades encargadas a cada persona no deben ser tan numerosas como para constituir tun riesgo para la calidad. 10.3 El fabricante debe preparar un organigrama, y las tareas especificas de cada individuo deben definirse por escrito. Ademas, cada uno debe poseer la suficiente autoridad para cumplir con sus responsabilidades. Las respec tivas tareas pueden ser delegadas, siempre que lo sean a personas idéneas. No debe haber vacfos ni superposiciones en las responsabilidades del perso- nal en Jo que respecta al cumplimiento de las PAF. 10.4 Todo el personal debe conocer los principios que rigen las PAF con relacidn a su trabajo, y debe recibir adiestramiento inicial y continuado para satisfacer sus necesidades laborales, incluyendo capacitacién en cuestiones relacionadas con la higiene. Se debe motivar al personal para que se esfuerce en establecer y mantener normas de calidad adecuadas. 10.5 Deben adoptarse las medidas necesarias para impedir el ingreso de personas no autorizadas a las éreas de producci6n, almacenamiento, y control de la calidad. El personal que no trabaja en dichas éreas no debe utilizarlas como pasillos para ir @ otras dreas Personal principal 10.6 El personal principal incluye al jefe de produccién, al jefe de control de la calidad, y la(3) persona(s) autorizada(s). Normalmente, Ios cargos més importantes deben Henarse con personal a tiempo completo. El jefe de produccién debe ser independiente del de control de la calidad, En compaiiias muy grandes, tal vez sea necesario delegar algunas de las funciones, pero Ja responsabilidad no puede ser delegada 10.7 FI personal principal encargado de supervisar Ia fabricacién y de los productos farmacéuticos y el control de su calidad debe poser una educacién cientifica y experiencia préctica adecuadas y acordes con las exigencias de la legislacién nacional. Su educacién debe incluir el estudio de una combi- nacién adecuada de las siguientes ciencias: a) quimica (analitica u organica) xquimica, b) ingenieria quimica, c) microbiologia, d) logia farmacéuticas, e) farmacologia y toxicologta, f) fisiologt: cs. Debe poseer también experiencia préctica en la fabricacign de Ia calidad de los productos farmacéuticos. A fin de obtener esa experiencia, puede ser necesario un periodo preparatorio, durante el cual ejerzan sus responsabilidades bajo la orientacién de un profesional. Un experto debe poseer educacidn cientifica y experiencia practica que le per- mitan tener criterio profesional independiente, basado en la aplicacién dePrincipios cientificos a los problemas pricticos que se planteen en la fabri- cacién y control de la calidad de los productos farmacéuticos. 10.8 Los jefes de los departamentos de produccién y control de la calidad ‘generalmente comparten algunas responsabilidades relacionadas eon la cali- dad, Estas pueden incluir, segiin las reglamentaciones de cada pats: 4a) autorizacién de procedimientos escritos w otros documentos, incluyendo modificaciones; ) vigilancia y control del lugar de fabricacién; ©) hiigiene de la planta; @) validacién del proceso y calibracién de los instrumentos de andlisis; ¢) capacitacién, abarcando los principios de la garantfa de calidad y su aplicaci6n; A) aprobacién y vigilancia de proveedores de materiales; 's) aprobaci6n y vigilancia de los fabricantes contractuales; jiento y vigilancia de las condiciones de almacenamiento de materiales y productos; 1) tetencién de registros; 4) vigilancia del cumplimiento de las exigencias de las PAF; 1) inspeccién, investigacién y obtencidn de muestras con el fin de controlar los factores que pudiesen influir en a calidad de los productos. 10.9 El jefe del departamento de produccién tiene generalmente las siguien- tes responsabilidades: 4@) asegurar que los productos se fabriquen y almacenen en concordancia con la documentacién apropiada, a fin de obtener la calidad exigida; +b) aprobar las instrucciones relacionadas con las operaciones de fabricacién, incluyendo los controles durante el procesado, y asegurar su estricto cumplimiento; ©) asegurar que los registros de produccién sean evaluados y firmados por a persona designada, antes de que se pongan a disposicién del departa- mento de control de a calidad; @) vigitar ef mantenimiento del departamento en equipos; ©) asegurar que se leven a cabo las debidas comprobaciones del procesado y las calibraciones de los equipos de control, como también que esas Comprobaciones se registren y que los informes estén disponibles; A) asegurar que se leve a cabo a capacitacién inicial y continua del personal de produccién, y que dicha capacitacién se adapie a las necesidades, sneral, instalaciones: y 10.10 El jefe del departamento de control de la calidad por lo general tiene las siguientes responsabilidades: @) aprobar 0 rechazar las materias primas, de envasado, intermedios, a sgranel, y productos acabados; 5) evaluar Ios registros de los lotes; ©) asegurar que Se Heven a cabo todas las pruebas necesarias; @) aprobar las especificaciones, las instrucciones de muestreo, los métodos de pruebas, y otros procedimientos de control de Ia calidad; ©) aprobar y controlar los anzlisis llevados a cabo por contrato;DP vigilar el mantenimiento del departamento, las instalaciones y los equi pos; 8) asegurar que se efectiien las validaciones apropiadas, incluyendo las correspondientes a los procedimientos analiticos, y de los equipos de control; ‘h) asegurar que se realice Ta capacitacién inicial y continua del personal, y que dicha capacitacién se adapte a las necesidades. tras funciones del departamento de control de ta calidad se describen en Ta secci6n 3.2, Capacitacion 10.11 El fabricante debe llevar a cabo la capacitacién del personal sobre la base de un programa escrito preparado para todos os empleados cuyas responsabilidades incluyen el ingreso a las dreas de produccién o los labo- ratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza), y también para todos aquellos cuyas actividades puedan influir en la calidad del producto, 10.12 Ademés de la capacitacién basica acerca de la teoria y préctica de las PAF, el personal nuevo debe recibir capacitacién adecuada a las respon- sabilidades que se le asignan, La capacitacin debe ser continua y periddi- camente debe evaluarse su efectividad. Los programas de capacitacién deben estar al alcance de todo el personal, y deben ser aprobados por el jefe de produccién o el de contro! de la calidad, segin corresponda. Asimismo, se debe llevar un registro de dichos programas. 10.13 Deben oftecerse programas especiales de capacitacién para el perso nal que trabaja en reas donde existe peligro de contaminacién como, por ejemplo, las areas que deben permanecer limpias, y aquellas donde se ma- nipulan materiales altamente activos, txicos, y sensibles. 10.14 Durante las sesiones de capacitacién deben discutirse cuidadosamente el concepto de garantia de la calidad y todas aquellas medidas que puedan elevar la comprensién y aplicacién de dicho concepto. 10.15 Es preferible que a los visitantes y al personal no especificamente capacitado no se les permita el ingreso a las reas de produccién y de control de calidad. Si ello es inevitable, esas personas deben ser bien informadas de antemano, especialmente acerca de las exigencias de higiene y de uso de ropas adecuadas, Ademés, dicho ingreso debe supervisarse cuidadosa- mente Higiene personal 10.16 Todo ef personal, antes de ser contratado y durante el tiempo de empleo, debe someterse a eximenes médicos. Ademis, el personal que realice inspecciones visuales debe someterse a exsmenes oculares. 10.17 Todo el personal debe recibir adiestramiento en las pricticas de la higiene personal. Todas las personas involucradas en el proceso de fabrica- cin deben observar un alto nivel de higiene personal. En especial, se debe instruir al personal a que se laven las manos antes de ingresar a las éreas1". de produccién. Se deben colocar carteles alusivos a esa obligacién y se deben cumplir las instrucciones. 10.18 Si una persona muestra signos de estar enferma o sufte lesiones abiertas, de tal forma que pueda verse afectada la calidad de los productos, no debe permitrsele manipular materias primas, de envasado, 0 de procesa- do, o bien productos farmacéuticos, hasta que se considere que la condicién hha desaparecido. 10.19 Se debe encarecer a todos los empleados a que informen a su super- visor inmediato acerca de condiciones (relativas a las instalaciones, equipos, 6 personal) que consideren que puedan influir negativamente en los produc: tos 10.20 Se debe evitar el contacto de las manos del operario con materias primas, materiales primarios de envasado, y productos intermedios 0 a ‘granel. 10.21 Para asegurar la protecci6n del producto contra la contaminacién, of personal debe vestir ropas adecuadas a las labores que realiza, incluyendo ccobertores para la cabeza. Una ver usadas, las ropas que volverdn a usarse ‘deben colocarse en contenedores separados y cetrados hasta que sean lavadas y, si fuere necesario, desinfectadas o esterilizadas. 10.22 Debe prohibirse el fumar, comer, beber, 0 masticar, como también ‘el mantener plantas, alimentos, bebidas o elementos de furnar, o bien medi camentos personales, en las éreas de produccién, laboratorio y almacena- miento, o en cualquier otra drea donde esas actividades puedan influir nega- tivamente en la calidad de los productos. 10.23 Los procedimientos relacionadas con Ia higiene personal, incluyendo €l uso de ropas protectoras, se aplican a todas las personas que ingresan a las dreas de produccidn, ya se trate de empleados temporales o permanentes, ‘© no empleados, como por ejemplo empleados de contratistas, visitantes, administradores 0 inspectores Instalaciones 11.1 Principio. 1.as instalaciones deben ser ubicadas, designadas, construi- das, adaptadas, y mantenidas de tal forma que sean apropiadas para las ‘operaciones que Se realizarén en ellas, Es necesario que en su planificacisn y disefio se trate de reducir al mfnimo el riesgo de error, y de permitir una adecuada limpieza y mantenimiento del orden, a fin de evitar Ia contamina- cin cruzada, el polvo y la suciedad, y en general toda condicidn que pueda influir negativamente én la calidad de los productos, Generalidades 11.2 Las instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal que, consi- deradas en conjunto con las medidas destinadas a proteger las operaciones de fabricacién, ofrezcan el minimo riesgo de contaminar materiales 0 pro- ductos. a711.3 Las instalaciones usadas para la fabricacién de productos farmacéuticos deben estar diseftadas y construidas para facilitar el saneamiento adecuado. 11.4 Las instalaciones deben mantenerse en buen estado de conservacién, y se debe asegurar que las operaciones de mantenimiento y reparacién no Pongan en peligro la calidad de los productos. Las instalaciones deben limpiarse adecuadamente y, en caso necesario, desinfectarse de acuerdo a procedimientos detallados por escrito, 11.5 La provisi6n de electricidad y las condiciones de iluminacién, tempe- ratura, humedad y ventilacién deben ser tales que no influyan negativamente, ‘ya sea directa o indirectamente, en los productos farmacéuticos durante su Tabricacién y almacenamiento, 0 en el funcionamiento apropiado de los equipos, 11.6 Las instalaciones deben ser disefadas y equipadas de tal forma que ofrezcan la méxima proteccién contra el ingreso de insectos y animales. Areas accesorias 11.7 Las éreas destinadas a des Tas demas. 0 y refrigerio deben estar separadas de 11.8 Las instalaciones destinadas al cambio de ropa y su guarda, como también las de limpieza y arreglo personal, deben ser facilmente accesibles y adecuadas al ntimero de usuatios. Los baiios no deben comunicarse direc: tamente con las reas de produccién o almacenamiento. 11.9 Si fuere posible, tos talleres deben estar separados de las dreas de produccisn Si las herramientas y repuestos se guardan en el area de produc cidn, deben guardarse en cuartos separados 0 en armarios destinados exclu- sivamente al efecto. 11.10 Los lugares destinados a los animales deben permanecer aislados de las demis éreas con entradas separadas (accesos pars animales exclusivamen- te) y contar con aparatos de control del aire. ‘Areas de almacenamiento 11.11 Las dteas de almacenamiento deben poseer la capacidad suficiente para el almacenamiento ordenado de materiales y productos de diversas categorfas, es decir, materiales de partida y de envasado, materiales interme- dios y a granel; productos acabados, en cuarentena, autorizados para expe- dicién, devucltos, o retirados del mercado. 11.12 Las reas de almacenamiento deben disefiarse o adaptarse para asegu rar las buenas condiciones de almacenamiento. En particular, deben estar limpias y secas, y mantenidas a temperaturas aceptables. En los casos en que se requieren condiciones de almacenamiento especiales (determinada temperatura y humedad, por ejemplo), éstas deen establecerse, controlarse, y vigilarse. 11.13 En los lugares de recepcién y despacho, los productos y materiales deben estar protegidos de las condiciones del tiempo. Las reas de recepciéneben disefiarse y equiparse de tal forma que los contenedores de materiales puedan limpiarse si fuere necesario antes de su almacenamiento. 11.14 Las éreas separadas donde se almacenan los productos sometidos cuarentena deben estar claramente marcadas y el acceso a las mismas debe Jimitarse al personal autorizado. Todo sistema destinado a sustituir a Ia cuarentena debe offecer condiciones equivalentes de seguridad. 11.15 Normalmente debe existir un drea de muestreo para las materias primas que esté separada de las dems. Si el muestreo se efectia en el érea de almacenamiento, debe hacerse de tal forma que se impida la contamina- cién y la contaminacién cruzada, 11.16 El almacenamiento de materiales o productos rechazados, retiados del mercado, 0 devueltos debe efectuarse por separado. 11.17 Los materiales sumamente activos, naresticos, otros fiirmacos peli- £70508, y las sustancias que presentan riesgos especiales de uso indebido, incendio, o explosién deben almacenarse en lugares seguros y bien prote~ gidos 11.18 Los materiales de envasado impresos son considerados sumamente importantes con respecto a la concordancia de los medicamentos con sus respectivas etiquetas, y debe prestarse especial atencidn al almacenamiento seguro y resguardado de dichos materiales, ‘Areas de pesaje (pueden ser parte det drea de almacenamiento 0 de! érea de produccién) 11.19 El pesaje de las materias primas y la estimacin de su rendimiento mediante esa operacién generalmente se realizan en areas separadas dest: nadas al pesaje, con dispositivos especiales para controlar el polvo, por ejemplo. ‘Area de produccién 11.20 Con el objeto de reducir al mfnimo el riesgo de peligro médico serio causado por la contaminacién cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y auténomas para la fabricaciGn de ciertos productos farma- céuticos, tales como los materiales altamente sensibilizantes (la penicilina, ‘por ejemplo) o preparaciones biolégicas (microorganismos vivos, por ejem- plo). La fabricacién de algunos otros productos, tales como algunos antibi6- ticos, hormonas, sustancias citotSxicas, productos farmacéuticos sumamente activos, y productos no farmacéuticos, no debe efectuarse en las mismas instalaciones. Asimismo, la fabricacién de venenos técnicos, tales como pesticidas y herbicidas, normalmente no debe efectuarse en instalaciones cempleadas en la fabricaci6n de productos farmacéuticos. En casos excepcio- nales, puede permitirse el principio del trabajo «en campaiia», es decir, con intervalos de tiempo y limpieza adecuada entre una y otra produccién, en las mismas instalaciones, siempre que se tomen precauciones especiales y se efecttien las vatidaciones necesarias. 11.21 Es preferible que las instalaciones estén ubicadas de tal forma que Ja produecién pueda Hlevarse a cabo en un orden I6gico y concordante con 39Ta secuencia de las operaciones de produccién. Asimismo, deben reunir las condiciones exigidas de limpieza 11.22 Las reas de trabajo y de almacenamiento durante el procesado deben permitir la légica ubicacién de los equipos y materiales, de tal forma que se reduzca al minimo el riesgo de confusidn entre los distintos productos ¥ sus componentes, s¢ evite fa contaminacién cruzada, y se reduzca el riesgo de omisin y aplicacién errénea de cualquiera de las operaciones de fabrica- cién 0 contol. 11.23 Los materiales primarios de envasado y los productos a grane! inter ‘medios que estén expuestos al ambiente, las superficies interiores (Paredes, pisos, y cielorrasos) deben tener un terminado suave y estar libres de grietas y aberturas, y no despedir particulas. Ademés, deben ser féciles de limpiar adecuadamente y, si es necesario, de desinfectar. 11.24 Las caferfas, artefactos luminicos, puntos de ventilacién, y otros servicios deben ser disefiados y ubicados de tal forma que no causen dificul- tades en la limpieza. Siempre que sea posible, por razones de mantenimiento, se debe tener acceso a los mismos desde fuera de las éreas de produccién, 11.25 Los drenajes deben ser de tamaiio adecuado y no deben permitir ka contracorriente, En lo posible se debe tratar de evitar Ia instalacién de canales abiertos, pero si esto €s inevitable deben ser de poca profundidad para facilitar la limpieza y la desinfeccién 11.26 Las dreas de produccién deben tener una ventilacién efectiva, con instalaciones de control de aire Cincluyendo el control de la temperatura y, donde sea necesario, de la humedad y de las filtraciones) adecuadas a los productos que en elas se manipulan, a las operaciones realizadas, y al ambiente exterior. Dichas dreas deben ser vigiladas regularmente durante el proceso de produccién y fuera de él, con el fin de asegurar el cumplimiento de sus especificaciones de disefo, 11.27 Las instalaciones de envasado de productos farmacéuticos deben estar diseftadas y planificadas de tal forma que se eviten confusiones y contami- naciones cruzadas. 11.28 Las reas de produccién deben estar bien iluminadas, especialmente donde se efectian los controles en Iinea de produ ‘Area de control de calidad 11.29 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de Tas reas de produccién. A su vez, las dreas donde se emplean métodos de prueba biolégicos, microbiolégicos o por radioisétopos, deben estar separa- das entre si 11.30 Los laboratorios de control deben estar disefiados de conformidad con las operaciones que en ellos se habran de efectuar. Se debe contar con espacio adecuado de almacenamiento para muestras, patrones de referencia (si fuere necesario, con refrigeraciOn), y registros 11.31 En el disefo del laboratorio debe contemplarse e1 empleo de materia- les de construccién adecuados. Ademiés, se debe prever una adecuada ¥tilacién y prevenir la formacién de vapores nocivos. Los laboratorios biol6- zicos, microbiolégicos, y de radioisétopos deben contar con instalaciones independientes, entre ellas las de control de aire. 11.32. Podria ser necesario contar con un cuarto separado para los instrumen- tos, a fin de protegerlos de las interferencias eléctricas, las vibraciones, la humedad excesiva, y otros factores extemnos, o bien para el caso de que sea necesatio aistarlos Equipos 12.1 Principio. Los equipos se deben disefiar, construir, adaptar, ubicar, y mantener de conformidad a las operaciones que se habran de realizar. El disefo y ubicacién de los equipos deben ser tales que se reduzca al minimo el riesgo de que se cometan errores, y que se pueda efectuar eficientemente 1a limpieza y mantenimiento de los mismos, con el fin de evitar la contami nacién cruzada, el polvo y la suciedad, y en general todo aquello que pueda influit negativamente en la calidad de los productos. 12.2 La instalacin de Tos equipos se debe hacer de tal manera que el riesgo de error y contaminacién sea minimo. 12.3 La cafierfa fija debe tener carteles que indiquen su contenido y, si es posible, la direccién del flujo. 12.4 Todas las caferfas y otros artefactos de servicios deben marcarse de- bidamente y, cuando se trata de gases y liguidos, debe prestarse especial atencién a que se empleen conexiones 0 adaptadores que no sean intercam- biables entre sf 12.5 Para evar a cabo las operaciones de produccién y control se debe contar con balanzas y otros equipos de medicién, dotados del alcance y precisién adecuados, los cuales deben ser calibrados conforme a un crono- grama fijo. 12.6 Los equipos de produccisn deben ser disefiadlos, manteniclos y ubicados de tal forma que puedan usarse para los fines previstos. 12.7 El disefio de tos equipos de produccién debe ser tal que permita la limpieza fécil y completa sobre ta base de un cronograma fijo. 12.8 Los equipos c instrumentos del laboratorio de control deben ser adecua- dos a los procedimientos de andlisis previstos. 12.9 Deben seleccionarse instrumentos de limpieza y lavado que no consti- tuyan fuente de contaminacién. 12.10 Los equipos de produccién no deben presentar riesgos para los pro- ductos. Las partes de los equipos de produccién que entran en contacto con el producto no deben ser reactivos, aditivos, ni absorbentes, hasta tal punto que puedan influir en la calidad del producto. 12.11 Siempre que sea posible, los equipos defectuosos deben ser elimina dos de las reas de control de la calidad, o al menos identificados claramente como tales. a42 Materiales 13.1 Principio, El principal objetivo de una ticos es fabricar productos acabados para uso de los pacientes mediante una combinacién de materiales (activos, auxitiares y de envasado). Se debe prestar atencién especial a los materiales empleados. Generalidades 13.2 Todos los materiales que ingresan a la fabrica deben ser sometidos a cuarentena inmediatamente después de su recepcién o procesamiento, hasta que sea autorizado su uso o distribucién, 13.3 Todos los materiales y productos deben almacenarse en condiciones apropiadas establecidas por el fabricante, y en un orden tal que pueda efec- tuarse la segregacién de los lotes y fa rotaciGn de las existencias, segiin la regla de que los primeros que legan son los primeros que salen Materias primas* 13.4 La adquisicién de las materias primas es una operacién importante que debe involucrar a personal que posea conocimientos profundos acerca de los productos y sus proveedores, 13.5 Las materias primas deben adquirirse solamente de los proveedores que figuran en ta especificacién respectiva y, siempre que sea posible, directamente del productor. Se recomienda que el tema de Tas especificacio- nes establecidas por el fabricante para Jos materiales de partida sea discutido por éste con los proveedores. Es conveniente que el fabricante y los provee- dores deliberen acerca de todos los aspectos de la produccién y del control de materias primas, incluyendo la manipulacién, etiquetado, requisitos de envasado, como también los procedimientos que deben observarse en caso de queja 0 rechazo. 13.6 En cada envio se deben revisar los contenedores para comprobar que el envase y el sello no hayan sido alterados, y que haya concordancia entre el pedido, la nota de envio, y las etiquetas del proveedor. 13,7 Se deben revisar todos los materiales recibidos, para asegurar que el envio corresponda al pedido. Los contenedores deben limpiarse si fuere necesario, y deben incluirse los datos correspondientes en las etiquetas 13.8 Cualquier dafio en los contenedores u otro problema que pueda influir negativamente en la calidad de un producto debe registrarse y comunicarse al departamento de control de calidad para su debida investigacién 13.9 Si un envio de materiales esté compuesto de diversos lotes, cada Tote debe considerarse independientemente para el muestreo, ensayo, y autori- zacién. 13.10 Las materias primas del érea de almacenamiento deben ser etiquetadas adecuadamente. Las etiquetas deben contener la siguiente informacién, como \Vease también la seccién 18 de la Terra Parte4@) el nombre con que ha sido designado el producto y, cuando fuere aplica- ble, el cédigo de referencia; b) el (los) nimero(s) de lote(s) asignado(s) por el proveedor y, si lo(s) hubiere, el (los) mimero(s) de lote(s) asigado(s) por el fabricante al recibirlo(s); ©) siempre que sea apropiado, la condicién de los contenidos (en cuarentena, ‘en prueba, autorizados, rechazados, devueltos, oretirados, por ejemplo); 4) cuando corresponda, la fecha de caducidad, 0 la fecha después de la cual se hace necesaria una nueva prueba. En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente eom- putarizados, no es necesario que toda la informacién mencionada figure en Ta etiqueta en forma legil 13.11 Deben adoptarse procedimientos 0 medidas adecuados para asegurar la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima, Asimismo, se deben identificar los recipientes de material a granel de los cuales se han retirado muestras 13.12 Se deben utilizar exclusivamente materias primas autorizadas por el departamento de control de la calidad, y que estén dentro de su tiempo de conservacidn 13.13 Las materias primas deben ser expedidas solamente por las personas designadas, de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar que los materiales respectivos sean correctamente pesados y medidos, y colocados en envases limpios y adecuadamente etiquetados. 13.14 El peso y volumen de cada material expedido deben ser controlados y esta operacién debe registrarse, 13.15 Los materiales expedidos pars cada lote del producto final deben ‘mantenerse juntos, y deben ser visiblemente etiquetados como tales. ‘Materiales de envasado 13.16 La adquisicin, manipulacién, y control de los materiales primarios y de los materiales de envasado impresos debe efectuarse de la misma ‘manera que en el caso de las materias primas. 13.17 Se debe prestar especial atencién a los materiales de envasado impre- sos. Deben mantenerse almacenados en condiciones seguras, x fin de impedir que personas no autorizadas tengan acceso a ellos. Para evitar confusién, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben almacenarse y transpor” tarse en contenedores cerrados independientes. Los materiales de envasado deben expedirse solamente a las personas designadas, conforme a un proce- dimiento aprobado y documentado, 13.18 A cada envio o lote de material impreso o de material primatio de envasado se le debe asignar un niimero especial de referencia o marca de identificacién, 13.19 Todo material de envasado primario o material de envasado impreso desactualizado u ebsoleto debe ser destruido, y debe registrarse el destino que se le asigna13.20 Antes de ser utilizados, todos los productos y materiales de envasado deben ser examinados en ocasién de su envfo al departamento de envasado, en lo que respecta a su cantidad, identidad, y conformidad con las respectivas instrucciones de envasado. Productos intermedios y a grane! 13.21 Los productos intermedios y a grane] deben ser mantenidos en con- diciones apropiadas. 13.22 Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel adquiridos como tales deben ser manejados como si fueran materias primas. Productos acabados 13.23 Los productos acabados deben mantenerse en cuarentena hasta su expedicién final, después de lo cual deben almacenarse como existencia utilizable, en las condiciones establecidas por el fabricante 13.24 La evaluacién de los productos acabados y la documentacién necesa ria para que la venta de dichos productos sea autorizada se describen en la seccidn 16, «Pricticas adecuadas de control de la calidad». Moteriales rechazades y recuperados 13.25 Los materiales y productos deben ser identificados como tales y almacenados separadamente en reas restringidas. Deben ser devueltos a los, proveedores 0, cuando sea apropiado, reprocesados oeliminados. Cualquiera sea la determinacién adoptada, ésta debe ser aprobada por la persona auto~ rizada y debidamente registrada. 13.26 Sélo en casos excepcionales habrin de reprocesarse los productos rechazados, El reprocesado sera permitido solamente si no se ve afectada la calidad del producto, si se retinen todas las especificaciones, y si se cefectiia de conformidad con un proceso bien definido y autorizado, una vez hhecha la evaluacién de los riesgos existentes. Se debe registrar el reprocesa~ do, y asignarse un nuevo niimero al lote reprocesado. 13.27 Para poder introducir total o parcialmente lotes, que retinan las con- diciones de calidad exigidas, en otro lote del mismo producto, en una etapa determinada de la fabricacién, se necesita una autorizacién previa. Asimis~ ‘mo, para recuperar un lote por ese medio debe hacerse de conformidad con tun procedimiento determinado, una vez que se hayan evaluados los riesgos, inclusive la posibilidad de que Ta operacién influya en el tiempo de conser vacién del producto. La recuperacién del lote debe registrarse. 13.28 El departamento de control de la calidad debe tener presente 1a ne sidad de llevar a cabo pruebas adicionales de cualquier producto que haya sido reprocesado, o bien de un producto en el cual se haya incorporado un producto reprocesado. Productos retirados 13.29 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados sepa: radamente en un area segura, hasta que se decida su destino. Esta decision debe adoptarse lo més pronto posible.Productos devueltos 13.30 Los productos provenientes del mercado que hi eben ser climinados, a menos que se tenga la certeza de que su calidad es satisfactoria; podré considerarse su reventa, su reetiquetado 0 su inclusién en un Tote subsiguiente, una vez que haya sido evaluado por el departamento de control de la calidad, de conformidad con un procedimiento escrito. En esa evaluacién deberd tenerse en cuenta la naturaleza del producto, cualquier condicién especial de almacenamiento que requiera, la condicién en que se encuentra y su historia, y el tiempo transcurrido desde su expedicisn. Ei caso de existir alguna duda con respecto a la calidad del producto, no poxh considerarse apto para un nuevo despacho 0 uso, aun cuando pueda ser posible un reprocesado quimico bésico para recuperar el ingrediente activo, ‘Todas las acciones efectuadas deben registrarse debidamente. Reactivos y medios de cultivo 13.31 ‘Todos tos reactivos y medios de cultivo deben registrarse al recibirse © al prepararse 13.32. Los reactivos hechos en el laboratorio deben prepararse de conformi- dad con procedimientos escritos y deben etiquetarse debidamente. En la etiqueta se debe indicar la concentracién, el factor de normalizacién, el tiempo de conservacién, la fecha en que debe efectuarse la renormalizacién, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe estar firmada y Fechada por la persona que haya preparado el reactivo. 13.33 Se deben aplicar tanto controles positives como negatives, a fin de verificar si los medios de cultivos son apropiados. El tamaito del inéculo utilizado en los controles positives debe ser apropiado para Ia sensibilidad requerida, Patrones de referencia 13.34 Los patrones de referencia pueden estar disponibles en forma de patrones de referencia oficiales. Los patrones de referencia preparados por el fabricante deben ser analizados, autorizados, y almacenados como patro- nes de referencia oficiales. Asimismo, deben mantenerse en un area segura bajo la responsabilidad de una persona designada al efecto. 13,35 Los patrones de referencia oficiales deben utilizarse sélo para el propésito descrito en la monografia correspondiente: 13.36 Pueden establecerse patrones secundarios o de trabajo mediante el ‘empleo de prucbas y controles adecuados a intervalos regulares, para garan. tizar la normalizacién. Todo patron de referencia preparado en la fibrica misma debe basarse en los patrones de referencia oficiales, cuando éstos estén disponibles. 13.37 Todo patron de referencia debe almacenarse y emplearse de tal forma que no se vea afectada su calidad. 13.38. Deben adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento apro piado y seguro de los materiales desechados hasta ser eliminados. Las sus- 45tancias t6xicas y los materiales inflamables deben almacenarse en contene- dores de adecuado disefio, separados, y cerrados, de conformidad a la legis- lacién de cada pats, 13,39 No se debe permitir Ia acumulacién de materiales desechados. Deben ser recolectados en recepticulos adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera de los edificios, y deben ser eliminades en forma inocua y sanitaria, a intervalos regulates y frecuentes. Miscelénea 13.40 No se debe permitir que insecticidas, agentes de fumigacién, y ma- teriales de saneamiento contaminen equipos, materias primas, materiales de envasado, materiales de procesado, o productos acabados. Documentacién 14.1. Principio. La buena documentacién es una parte esencial del sistema de garantia de la calidad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los aspectos de las PAF. Tiene por objeto definir las especificaciones de todos os materiales y métodos de fabricacién e inspeccién; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricacidn sepa fo que tiene que hacer y cuindo ; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la informa- saria para decidir acerca de la autorizacién de la venta de un lote de medicamentos; y proporcionar a Ja auditoria los medios necesarios para investigar la historia de un lote sospechoso de tener algin defecto. El disefio y la utilizacién de un documento depende del fabricante. En algunos casos todos o algunos de los documentos mencionados a continuacién podrén integrar un conjunto de documentos, pero por lo general permanecerén separados Generalidades 14.2 Todos los documentos deben ser disefiados, revisados, y distribuidos cuidadosamente, Deben cumplir con las exigencias pertinentes enunciad cn las autorizaciones de fabricacién y comercializacién 14,3 Los documentos deben ser aprobados, firmados, y fechados por tas personas autorizadas. Ningtin documento debe modificarse sin autorizacién. 14.4 El contenido de los documentos debe estar libre de expresiones ambi- ‘guas: deben expresarse claramente el titulo, la naturaleza y el propésito. Deben redactarse en forma ordenada y deben ser ficiles de verificar. Las copias de los mismos deben ser claras y legibles. Los documentos de trabajo reproducidos a partir de los originales no deben contener errores originados en el proceso de reproduccién. 14.5 Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse actualiza- dos, $i se modifica un documento, se debe establecer un sistema por el cual se impida el uso accidental de documentos que ya hayan sido modificados: 14.6 Cuando en un documento deben ingresarse datos, éstos deben ser claros, legibles, e indelebles. Debe haber suficiente espacio para el ingreso de todos los datos solicitados.14.7 Si se modifica un documento, la modificacién debe sex firmada y fechada, y se debe poder leer la informacién original que ha sido modificada, En caso que sea apropiado, debe expresarse el motivo de Ia modificacién. 14.8 Debe mantenerse un registro de todas las acciones efectuadas 0 com- pletadas, de tal forma que se pueda tomar conocimiento de todas las activi- dades importantes relacionadas con la fabricacién de productos farmacéuti- cos. Todos los registros, incluyendo los referentes a Ios procedimientos normalizados de operacién, se deben mantener por un aiio, como minimo, después de la fecha de caducidad del producto acabado. 14.9 Esté permitido registrar datos por medio de sistemas electrénicos de procesamiento de datos, 0 bien por sistemas fotograficos u otros medios confiables. Las formulas maestras y los procedimientos normalizados de operacién detallados que se refieran al sistema en uso deben estar dispor bles, y debe verificarse Ia exactitud de los registros. Si la documentacién ‘se maneja a través de métodos de procesamiento de datos, sélo las personas autorizadas podrin ingresar nuevos datos en la computadora 0 modificar los existentes, y se debe mantener un registro de las modificaciones y supresi res; para el acceso al sistema debe establecerse un santo y sefia u otro medio de restringirlo, y el ingreso de datos importantes debe verificarse indepen- dientemente. Los registros de lotes archivados electrénicamente deben ser protegidos mediante una grabacién de reserva en cinta magnética, microfil- ime, impresos, u otros medios. Es especialmente importante que, durante el perfodo de retencién, pueda disponerse ficitmente de los datos pertinentes. Documentos exigidos Etiquetas 14.10 Las etiquetas colocadas en los recipientes, equipos, o instalaciones deben ser claras € inequivocas, y preparadas de conformidad con el formato establecido por Ia compaiifa. A menudo resulta conveniente que en las ctiquetas se usen colores, ademés de palabras, para indicar la condicién en que se encuentra el producto (en cuarentena, aceptado, rechazado, o estéril, por ejemplo). 14.11 Todos los productos farmacéuticas acabados deben ser identificados mediante la etiqueta, de Ia forma exigida por las leyes del pais respectivo, ¥ conteniendo Ios siguientes datos, como mfnimo: @) el nombre del producto farmacéutico; ') una lista de los ingredientes activos (con sus respectivas denominaciones comunes internacionales, cuando corresponda) con indicacién de la can- tidad de cada uno y una declaracién de los contenidos netos, como, por ‘ejemplo, el niimero de unidades farmacéuticas, peso 0 volumen; ©) miimero de lote asignado por el fabricante; @) fecha de caducidad en forma no codificada; ©) condiciones especiales de almacenamiento o manipulacién que pudieran ser necesarias; J) indicaciones de uso, y advertencias precauciones que pudieran ser necesarias; y ar8) nombre y diteccién del fabricante o de la compafia o la persona respon- sable de’colocar el producto en el mercado. 14.12 Pata los patrones de referencia, a etiqueta o documento adjunto debe indicar la concentracién, fecha de fabricacién, fecha de caducidad, fecha cen que el cierre se abre por primera vez, y condiciones de almacenamiento, en os casos apropiados. Especificaciones y procedimiontos de prueba 14.13 Los procedimientos de prueba descritos en los documentos deben ser comprobados en el contexto de las instalaciones disponibles antes de que sean adoptados para las pruebas correspondientes. 14.14 Deben estableverse especificaciones adecuadamente autorizadas y fe- chadas, incluyendo pruebas de identidad, contenido, pureza, y calidad, tanto para las materias primas y de envasado como para los productos acabados; ‘cuando sea apropiado, se establecerin también especificaciones para los productos intermedios 0 a grane!. Deben incluirse también especificaciones para agua, disolventes, y reactivos (dcidos y bases, por ejemplo) usados en la produccisn 14,15 Cada especificacién debe ser aprobada y mantenida por la unidad de control de la calidad. En las secciones 14.18-14.21 se hace referencia a las especificaciones para las materias primas, productos intermedios, y produ tos a granel y acabados, 14.16 Tal ver. sea necesario efectuar revisiones periddicas de las especifica- ciones para estar de acuerdo con las nuevas ediciones de la farmacopea del pais u otros compendios oficiales 14.17 En el laboratorio de control de la calidad deben estar a disposicién farmacopeas, pattones de referencia, espectros de referencia, y otros mate- riales de referencia, Especiicaciones para los materiales de partida y de envasado 14.18 Las especificaciones para los materiales de partida y primarios, 0 ppara fos materiales de envasado impresos, deben contener, cuando sea per- tinente, una descripcidn de los materiales, incluyendo: 4) el nombre designado (la denominacién comin internacional, cuando co responda) y el c6digo de referencia interna; ) Ta referencia, si Ia hubiere, a una monografia de la farmacopea; y ©) normas de calidad y cantidad, con los limites de aceptacién, Segtin las précticas de la compaiifa, pueden agregarse otros datos a las especificaciones, tales como: 4@) datos referentes al ptoveedor y al productor original de los materiales; ») una muestra de los materiales impresos; ©) instrucciones para el muestreo y las pruebas, o una referencia a los procedimientos; 4) condiciones de almacenamiento y precauciones que deben tomarse; @) el tiempo maximo de almacenamiento permitido antes de un nuevoLos materiales de envasado deben conformarse a las especificaciones, des- tacando Ja importancia de que dichos materiales sean compatibles con cl producto farmacéutico que contienen. Los materiales deben examinarse para verificar si no tienen defectos importantes, como también si las marcas que los identifican son correctas. 14.19 En los documentos que describen los procedimientos de prucba se debe indicar Ia frecuencia exigida para la revaloracién de cada una de las materias primas, sogtin lo determine su estabilidad. Especificaciones para productos intermedios y @ granel 14.20 Se debe contar con especificaciones para los productos intermedios ya granel en caso de que éstos sean adquiridos o expedidos, 0 si los datos ‘obtenidos de los productos intermedios se utitizan en Ia evaluacién del producto final, Dichas especificaciones deben ser similares a las especi cciones para las materias primas o para los productos acabados, como corres ponda, Especificaciones para productos acabados 14.21 Las especificaciones para productos acabados deben incluir: 4) el nombre designado del producto y el e6digo de referencia, si corres- ponde; b) el (los) nombre(s) designado(s) del (los) ingrediente(s) activors) (y si corresponde, la(s) denominacidn(es) comiin(es) internacional(es)); ©) Ta formula 0 una referencia a Ta formula; @) una descripeién de ta forma farmacéutica y detalles del envase; «) instrucciones para efectuar el muestreo y las pruebas, o una referencia ‘estos provedimientos; J) las normas de calidad y de cantidad, con los limites de aceptabilidad; 'g) las condiciones de almacenamiento y las preocupaciones que deban to- arse, cuando corresponda; y ‘hel perfodo de conservacién, Formulas maestras 14.22 Se debe contar con una férmula maestra oficialmente autorizada para cada producto y tamafio de lote a fabricarse. 14.23 La formula maestra debe inclu 4@) el nombre det producto, con un cédigo de referencia del producto, que se refiera a su especificaci6n; 'b) una descripcién de Ia forma farmacéutica, potencia del producto y tamaio del lote; ‘) una lista de materias primas a emplearse (y si corresponde, con sus respectivas denominaciones comunes internacionales), indicando la can- tidad de cada una, usando el nombre y referencia que son exclusives para cada material (se debe hacer mencién de cualquier sustancia que pueda desaparecer durante el procesado); 4) una indicacién del rendimiento esperado con los limites de aceptabilidad y de los rendimientos intermedios pertinentes, en Jos casos que corresponda;©) indicaci6n det lugar del procesado y de los principales equipos a ser cempleados; A) Tos métodos, o una referencia a los mismos, a ser usados para la prepa raciGn de los principales equipos, como limpieza, por ejemplo (especial- ‘mente cuando ésta se hace después de un cambio de producto), ensam- blaje, calibracién, esterilizacion; 8) instrucciones detalladas de los pasos a seguir en el procesadlo (inspeceién de materiales, tratamientos previos, secuencia cn que se agregan materia- les, ctonograma de las operaciones de mezclado, temperaturas); 1h) instrucciones referentes a los controles durante’ el procesado con sus limites; 1) cuando fuere necesario, normas para el almacenamiento de los productos, incluyendo el contenedor, el etiquetado y cualesquiera otras condiciones de almacenamiento; y JD. precauciones especiales que deben adoptarse Instrucciones de envasado 14.25 Se debe contar con instrucciones de envasado autorizadas oficialmen- te para cada producto, tamaiio del envase y tipo de producto, Normalmente, deben incluir o hacer referencia a: 4@) el nombre det producto: 5) una descripcién de su forma farmacéutica, potencia y método de aplica- cién cuando corresponds; ©) el tamafio del envase en lo que respecta a su niimero, peso o volumen del producto en el recipiente final; & una lista completa de todos Tos materiales de envasado exigidos para un lote de tamafio normal, incluyendo cantidades, tamaiios y tipos, con el cédigo o néimero de referencia relacionados con las especificaciones para cada material de envasado; 6) cuando sea apropiado, un ejemplo o copia de los materiales impresos de envasado correspondientes, con indicacién del lugar donde se han colo- cado el niimero de lote y la fecha de caducidad del producto; JD. precauciones especiales a ser observadas, incluyendo un cuidadoso exa- men del érea de envasado y de los equipos, a fin de cerciorarse de que Ia linea de produccién esté en condiciones adecuadas antes de comenzar las operaciones; '8) una deseripeién de la operacién de provesado, incluyendo cualquier ope- racién subsidiaria importante, y de los equipos a ser usados; ‘h) detalles acerca de los controles durante el procesado con instrucciones para el muestreo y los limites de aceptabilidad. Registros del procesado de lotes 14.26 Debe mantenerse un registro de procesado para cada lote procesado Dicho registro debe basarse en las partes pertinentes de Ia formula maestra aprobada que esté en vigencia. El método de preparacién de tales registros debe disearse de tal forma que se eviten los errores de transcripcién, 14.27 Antes de comenzar una operacién de procesado, se debe verificar si los equipos y el lugar de trabajo estin libres de productos, documentos 0 materiales correspondientes al proceso anterior que ya no se requieren para1 proceso que esti por iniciarse, y que los equipos estén limpios y preparados, para el uso. Dicha verificacidn debe registrarse. 14.28 Durante el procesado y en el momento en que se leva a cabo cada accidn, deben registrarse los datos indicados a continuacién. Una vez com- pletado el procesado, dicho registro debe ser firmado y fechado por la persona responsable de las operaciones de procesado. Los datos exigidos son: 4) el nombre det producto; b) el miimero del lote que se esta fabricando; ©) fechas y horas de inicio de las etapas intermedias importantes y del completamiento de la produccisn; 4) cl nombre de la persona responsable de cada etapa de produccién; 6) las iniciales del (los) operador(es) de las diversas etapas més importantes de la produccién y, cuando corresponda, de la(s) persona(s) que verifies (verificaron) cada una de estas operaciones (control de peso, por ejemplo); A) el németo de lote y/o némero de anélisis de control y las cantidades de cada una de las materias primas que se hayan pesado (incluyendo el riimero de lote y la cantidad de cualquier material recuperado 0 reprace- sado que se haya agregado); 48) cualquier operacién 0 hecho relacionado con el procesado y los equipos utilizados; ‘h) 10s controles efectuados durante el procesado y las iniciales de la(s) persona(s) que los hayan efectuado, como también los resultados obte- nidos; ta cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas pertinentes de Ja fabricaci6n (rendimiento) juntamente con comentarios o explicaciones acerca de las desviaciones significativas del rendimiento esperado; J) notas detalladas acerca de problemas especiales, incluyendo una autori- zacién firmada referente 2 toda desviacién de ta formula maestra Registro del envasado de lotes 14,29 Debe mantenerse un registro del envasado de lotes partes de lotes procesados, Dicho registro debe basarse en las partes pertinentes de las instrucciones de envasado, y el sistema de preparacién del mismo debe tenet por objeto evitar los errores de transcripeién. 14.30 Antes de comenzar una operaciGn de envasado debe verificarse que los equipos y el lugar de trabajo estén libres de productos anteriores, docu- rmentos ¥ materiales que no se requieren para el proceso que esté por iniciarse, Yy que los equipos estén limpios y preparados para el uso. Dicha verificacién debe registrarse. 14.31. La siguiente informacién debe registrarse en el momento de efectuarse ‘cada acci6n y debe identificarse claramente a la persona responsable median te su firma O santo y sefia electrénico: 4) el nombre del producto, el nimero de lote y la cantidad de material a granel a ser envasado, como también el nimero de lote y la cantidad de producto acabado que se espera obtener, la cantidad real obtenida y la conciliacién; 1) 1a(s) fecha(s) y hora(s) de las operaciones de envasado; st82 ©) el nombre de la persona responsable que efectia la operacién de envasado; las iniciales de los operadores de cada una de las etapas significativas; ¢) los controles efectuadios con el fin de verificar la identidad y conformidad ‘con las instrucciones de envasado, incluyendo los resultados de los con- troles durante el procesado; ‘J. los detalles de las operaciones de envasado efectuadas, incluyendo refe- rencias a los equipos y a las lineas de envasado utilizadas y, de ser necesario, las instrucciones para dejar el producto sin envasar 0 bien un registro de Ia devolucién al rea del almacenamiento de un producto que no se haya envasado; de ser posible, muestras de los materiales impresos utilizados en el enva- sado, incluyendo muestras que tienen el némero de lote, fecha de cadu- cidad y cualquier otto dato sobreimpreso; 1h) notas acerca de cualquier problema especial, incluyendo detalles de cual quier desviacin de las instrucciones de envasado, con la autorizacién escrita de la persona responsable, ‘) las cantidades y miimeros de referencia 0 identificacién de todos los ‘materiales impresos usados en el envasado y los productos a granel expedidos, utilizados, eliminados o devueltos al inventario y las cantida- des de producto obtenidas con el fin de hacer posible una adecuada conciliacién. 9 Procedimientos de operacién (normalizados) y registros 14.32 Deben establecerse procedimientos de operacién y registros normali- zados para la recepeién de cada envio de materias primas y de materiales primarios y de envasado impresos. 14.33 Los registros de recepcién deben inelir: 4a) el nombre del material que consta en la nota de envio y en los recipientes b) el nombre ylo cédigo dado al material en el lugar de recepeién si es diferente al del inciso a); ©) la fecha de recepcién; ) el nombre det proveedor y, de ser posible, el del fabricante; @) el niimero de lote o referencia usado por el fabricante; ‘P) ta cantidad total recibida y el ntimero de recipientes recibidos; 'g) el ntimero asignado al lote después de su recepcisn; y /h) cualquier comentario que sea pertinente (la condicién en que se encuen- tran los recipientes, por ejemplo) 14.34 Deben establecerse procedimientos de operacién normalizados para €l etiquetado interno, 1a cuarentena, y el almacenamiento de las materias primas, los de envasado y otros materiales, como sea apropiado 14.35 Deben establecerse procedimientos de operacién normalizados para cada instrumento y equipo y debe colocarse la transcripcisn escrita de los mismos cerca de dichos instrumentos y equipos 14.36 Deben establecerse procedimientos de operacién normalizados para el muestreo, los cuales especifiquen la(s) persona(s) autorizada(s) para reco- ger muestras,14.37 Las instrucciones referentes al muestreo deben incluir: 4) el método y el plan de muestreo; 5) el equipo a ser empleado; ©) precauciones que deben tomarse para evitar la contaminacién del material © el deterioro de su calidad; 4) las cantidades de las muestras a ser recogidas; ) instrucciones referentes a alguna subdivisién de la muestra; J) el tipo de recipientes a usarse para las muestras y si son recipientes aptos para el muestreo aséptico o para el muestreo normal; 9) precauciones especiales que deban tomarse, especialmente en lo referente al muestreo de material estéril 0 nocivo. 14.38 Debe establecerse un procedimiento normalizado de operacién que incluya los detalles del sistema de numeracién de lotes con el objeto de asegurar que cada lote de producto intermedio, a granel 0 acabado se iden- tifique con un nimero de lote especifico. 14,39 Los procedimientos normalizados de operaciones para la numeracién de los lotes que se apliquen a la etapa de procesado y a Ia etapa respectiva de envasado deben estar relacionados entre sf 14.40 Al establecer un procedimiento normalizado de operacién para 1a tnumeracién de los Totes se debe asegurar que no se repitan los mismos ndmeros de lotes; esto se aplica también al reprocesado. 14.41 La asignacién de nimeros a los lotes debe registrarse inmediatamente en un libro diatio de operaciones, por ejemplo. En el registro debe incluirse la fecha de asignacién, Ia identidad del producto y el tamafo del lote. 14.42 Deben establecerse por escrito los procedimientos para los anélisis que se efectiian con materiales y productos en las distintas etapas de la fabricacién, describiendo los métodos y equipos empleados. Deben registrar- se las pruebas efectuadas. 14.43. Los registros de los anilisis deben incluir, como minimo, los siguien- tes datos: a) el nombre del material o producto y, cuando corresponda, de la forma farmacéutica, ») cl niimero del lote y, cuando corresponda, el nombre del fabricante y/o del proveedor; ©) referencias alas especificaciones y procedimientas ce andlisis pertinentes; 4) Ios resultados de los anitisis, incluyendo observaciones y célculos, y referencia a las especificaciones (Ifmites) @) las fechas de los andlisis; J) las iniciales de las personas que efectuaron los anilis 4) las iniciales de las personas que verificaron los andlisis y los célculos, cuando correspond; /h) una indicacién clara de 1a autorizacién o rechazo (0 alguna otra disposi- cin sobre la condicién del material o producto) y la fecha y ta firma de la persona designada como responsable.14.44 Deben establecerse por escrito los procedimientos de autorizacién y rechazo de los materiales y productos, y especialmente el procedimiento para la autorizacién de venta de un producto acabado por una persona autorizada 14.45 Deben mantenerse registros de a distribucién de cada lote de un producto a fin de facilitar el retiro del lote si fuere necesario, 14.46 Deben establecerse procedimientos normalizados de operaciones y registros de las acciones efectuadas, como también, cuando sea apropiads, de las conclusiones resultantes acerca de lo siguiente: 4) ensamblaje de equipos y su comprobacién; ») aparatos de andlisis y su calibracién; ©) mantenimiento, limpieza y saneamiento; 4) cuestiones relativas al personal, incluyendo idoneidad, capacitacién, ves- timenta c higiene; ©) controt del medio ambiente; J, control de animales e insectos nocivos; 8) quejas; Ti) retitos de productos del mercado; y #) devoluciones. 14.47 Deben mantenerse libros diatios de operaciones con os equipos im- portantes ¢ indispensables, y en ellos deben registrarse, como sea apropiado, Jas comprobaciones, calibraciones, mantenimiento, limpieza o reparaciones, incluyendo fechas ¢ identidad de las personas que leven a cabo esas opera: ciones. 14.48 Deben registrarse debidamente y en orden cronolégico el uso dado [os equipos importantes ¢ indispensables y las areas en que han sido procesados los productos. 14.49 Deben establecerse por escrito procedimientos por los cuales se asigne la responsabilidad por el saneamiento, describiendo detalladamente los ho- rarios de limpieza, métodos, equipos y materiales a ser empleados, y las instalaciones objeto de la limpicza. Dichos procedimientos escritos deben cumplirse. Segunda Parte. Practicas adecuadas de produccién y control de la calidad 16. Practicas adecuadas de produccién' 15.1 Principio. De conformidad con las autorizaciones de fabricacion y comercializacién, en las operaciones de produccién se deben cumplir pro- cedimientos claramente definidos con el objeto de obtener productos que rejinan Tas condiciones de calidad exigidas "Para a abricactin de productos estes, wlase la seccién 17 de la Tercera Parte, Para la fabricacién de ingredientesfarmacéutcos actvos suslancias farmantutlas a grano), vase la seccion 18 de la Tercera ParteGeneralidades 15.2 Todas las operaciones de manejo de materiales y productos, tales como cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, despacho, procesado, envasado y distribucién, deben efectuarse de contormidad con pracedimien- tos 0 instrueciones escritas y, cuando sea necesario, registrarse, 15.3 Siempre que sea posible, debe evitarse cualquier desviacién de las ins- trucciones o procedimientos. Cuando haya que efectuar alguna desviaci6n, ésta debe ser aprobada por escrito por la persona designada, con participacién del departamento de control de la calidad, cuando sea apropiado. 15.4 En la medida de lo necesario, debe efectuarse el contro! de los rendi- imientos y la conciliacién de las cantidades para asegurar que no haya disere~ pancias que superen los limites aceptables, 15.5. No deben Ilevarse a cabo operaciones con diferentes productos simul- tanea o consecutivamente en la misma habitacién, a menos que no haya riesgo alguno de confusién o contaminacién eruzada, 15.6 En todo momento durante el provesado, todos los materiales, recipien- tes a granei, equipos principales y, cuando sea apropiado, las habitaciones utilizadas deben ser identificadas con carteles 0 de otra forma, con indicacién del producto 0 material que se esté procesando, st actividad (si corresponde), y el miimero del lote. Si fuere apropiado, dicha indicacién debe también ‘mencionar la etapa en que se encuentra la produccién, 15.7 El acceso al recinto donde se efectiia la produccién debe limitarse al personal autorizado. 15.8 En circunstancias normales, no deben fabricarse productos no medica- mentosos en las areas donde se fabrican productos farmacéuticos, 0 con ‘equipos destinados a la produccién de éstos. 15.9 Los controles durante el procesado se realizan mayormente dentro del frea de produccién. No deben presentar riesgo alguno para la calidad del producto. Prevencién de la contaminacién cruzada y de la contaminacién bacteriana ‘en la produccién 15.10 Cuando en Ia produccién se emplean materiales secos, deben tomarse precauciones especiales para prevenir la generacién de polvo y su disemi- nacién, 15.11 Se debe evitar Ja contaminacién de un material de partida o de un producto por otro material de partida © producto. Este riesgo de contamina- cidn cruzada accidental surge de la generacién incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles, u organismos provenientes de materiales y productos durante las operaciones de procesado, como también de residuos que quedan en Tos equipos, de insectos que se introducen en el ugar, y de contaminantes provenientes de las ropas y de la piel de los operarins, etc. La importancia de dicho riesgo varia segiin el tipo de contaminante y el producto que se contamine. Entre los contaminantes més peligrosos se encuentran los mate- riales altamente sensibilizantes, las preparaciones biol6gicas, tales como 55organismos vivientes, ciertas hormonas, sustancias citot6xicas, y otros ma teriales sumamente activos. Los productos en los cuales la contaminacién serfa més significativa son los que se administran mediante inyeccién 0 se aplican a las heridas abiertas, y los administrados en grandes dosis y/o por largo tiempo. 15.12 Se debe evitar la contaminacién cruzada mediante la adopeisn de las, siguientes medidas técnicas y administrativas, entre otras. Se recomienda: ‘@) que la produccién se Hleve a cabo en freas segregadas (Io cual puede ser necesario para productos tales como penicilinas, vacunas vivas, prepara- ciones bacterianas vivas, y ciertas sustancias bioldgicas), y «por eampa- fias» (es decir, con intervalos de tiempo), y limpieza adecuada entre una y otra produccién; +b) que se establezcan dreas herméticas, con diferencias de presiOn, y dotadas de extractores de aire; ©) que se reduzca al minimo la contaminacién causada por la recirculacién © el reingreso de aire no tratado o insuficientemente tratado; ) que se utilice vestimenta apropiada en las dreas donde se procesan los productos que corren un riesgo especial de contaminacién; 6) que se empleen procedimientos de limpieza y descontaminacién de efica- cia conocida, ya que la limpieza incorrecta de los equipos constituye una fuente comiin de contaminacién: A) que se instituya un «sistema cerrado» de produccién; 'g) que se lleven a cabo pruebas para verificar si quedan residuos; 1h) que se usen etiquetas que indiquen el estado de limpieza de los equipos. 15.13 Debe verificarse periddicamente Ia eficacia de las medidas destinadas a prevenir Ia contaminacién cruzada. Dicha verificacién se debe hacer de conformidad con procedimientos de operacién normalizados. 15.14 Las éreas donde se procesan productos susceptibles deben ser some- tidas periédicamente a operaciones de control microbiolégico. Operaciones de procesado: productos intermedios y a granel 15.15 Antes de iniciar una operacién de procesado, deben adoptarse las medidas necesarias para asegurar que el 4rea de trabajo y los equipos estén limpios y libres de materiales de partida, productos, residuos de productos, etiquetas, © documentos, que no sean necesarios para la nueva operacién, 15.16 Se deben Ievar a cabo y registrarse todos Ios controles durante el procesado y los controles ambientales. 15.17 Deben adoptarse medidas destinadas 4 indicar la existencia de fallas cn los equipos 0 servicios (la provisidn de agua y gas para los equipos, por ejemplo). Los equipos defectuosos deben retirarse del uso hasta que el defecto haya sido corregido, Los equipos de produccién deben limpiarse de conformidad con procedimientos detallados por escrito, y guardarse limpios y secos, 15.18 Los recipientes a ser Henados deben limpiarse antes del llenado. Sedebe prestar especial atencién a la eliminacién de contaminantes tales como fragmentos de vidrio y particulas metélicas. 15.19 Cualquier desviacién significativa del rendimiento esperado debe ser registrada e investigada 15.20 Debe comprobarse que Jas tuberias y otros equipos destinados al transporte de productos de un area a otra estén conectados correctamente. 15.21. Las tuberfas usadas para agua destilada desionizada y, cuando sea apropiado, otras tuberias de agua deben ser desinfectadas de conformidad con pracedimientos escritos que detallen los Ifmites de la contaminacion microbiol6gica y las medidas que deben adoptarse. 15.22 Los equipos e instrumentos de medicién, pesaje, registro, y control deben someterse a servicios de mantenimiento y calibracién a intervalos preestablecidos, y debe mantenerse un registro de estas operaciones. Para asegurar el funcionamiento satisfactorio de los instrumentos, éstos deben ser controlaclos diariamente o antes de su empleo en analisis. Deben indicarse claramente las fechas en que se efectiian los trabajos de mantenimiento y calibracion y las fechas en que deba efectuarse tna recalibracién. 15.23 Las operaciones de mantenimiento y reparacién no deben presentar ringtin riesgo para la calidad de 1os productos, Operaciones de envasado 15.24 Al establecer un programa de envasado, se debe tratar encarecidamen- te de reducir al minimo el riesgo de la contaminacién cruzada, de confusio- nes, y de sustituciones. El envasado de un producto no debe hacerse muy cerca del envasado de otro producto distinto, a menos que se trate de lugares separados 0 vigilados por medios electr6nicos.. 15.25 Antes de iniciar las operaciones de envasado deben adoptarse medidas para asegurar que el area de trabajo, las lineas de envasado, las méquinas impresoras, y otros equipos estén limpios y libres de productos, materiales, ‘6 documentos previamente usados que no son necesarios para Ia nueva ‘operacién. Mediante una lista de control apropiada debe verificarse que dichas lineas estén listas, y esta operacién debe registrarse 15.26 El nombre y mimero de lote del producto que se esté manejando deben ser exhibidos en cada estacién o Iinea de envasado, 15.27 En condiciones normales, el etiquetado debe efectuarse lo mis pronto posible después de las operaciones de envasado y cierre, Si se demora el etiquetado, se deben adoptar medidas apropiadas para asegurar que no haya confusién o error en el etiquetado. 15.28 Se debe verificar si es correcta la impresi6n (de los c6digos y fechas de caducidad, por ejemplo), ya sea que se efeettie en forma independiente ‘0 como parte del proceso de envasado, y esa verificacidn debe registrarse Si la impresin se efecttia manualmente, debe verificarse a intervalos regu- lates. sr15.29 Se debe prestar especial atencién cuando se utilizan etiquetas sueltas, yy cuando se efectéa una sobreimpresién fuera de la linea de envasado, y en ‘operaciones de envasado manual. Normalmente, y para evitar confusiones, es preferible utilizar las etiquetas dispensadas en rollos, antes que las sueltas. Si bien la verificacién por medios electrénicos autométicos de todas las ctiquetas en la linea de produccién puede ser ttl para evitar errores, se debe controlar este sistema, cerciordndose de que los instrumentos de lectura electrénica de cédigos, los contadores de etiquetas, u otros aparatos similares estén funcionando correctamente. 15.30 La informacién impresa o estampada en los materiales de envasado debe ser bien clara y no debe borrarse 0 destefirse con facilidad. 15.31 El control de los productos en la Ifnea de produccién debe incluir como minimo la verificacién de lo siguiente: 4) si es apropiada Ia apariencia general de los envases; 5) si los envases estin compleios; ©) si se han usado los productos y materiales de envasado correctos; 4) si la sobreimpresién se ha hecho debidamente; @) sis correcto el funcionamiento de los controles de Inea. mu tras recogidas de la linea de envasado deben ser devueltas 15.32 Los productos que se han visto involucrados en un acontecimiento inusual durante el envasado deben reintroducirse al proceso solamente des- pués de que hayan sido inspeccionados, investigados y aprobados por perso- nal autorizado. Se debe mantener un registro detallado de esta operacién 15.33 Si durante la conciliacién se observa alguna discrepancia significativa © inusual entre la cantidad del producto a granely los materiales de envasado impresos y el niimero de unidades producidas, el hecho debe investigarse hasta encontrar una explicacién satisfactoria antes de autorizar la expedicién de Tos productos 15.34 Una vez completada una operacién de envasado, todos los materiales de envasado que tengan el cédigo del lote envasado deben ser eliminados y este hecho debe registrarse. Si los materiales impresos no codificados son devueltos al inventario, se debe seguir un procedimiento escrito. Practicas adecuadas de control de la calidad 16.1 Principio. En cl control de la calidad se encuentran involucrados el muestreo, las especificaciones, y las pruebas, como también los procedi- mientos de organizaciGn, documentacién, y autorizacién que aseguren que se Tleven a cabo todas las pruebas pertinentes, y que no se autorice e uso de materiales ni la expedicién de productos para su venta o provisidn, sin que se haya establecido que su calidad es satisfactoria. El control de la calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que debe estar involucrado en todas las decisiones vinculadas con la calidad del producto.Se considera fundamental que el control de Ia calidad sea independiente de la produccién.! Control de materias primas y de productos intermedios, a granel, y acabados 16.2 En todas las pruebas deben cumplirse las instrucciones dadas en el procedimiento escrito para cada material o producto. El resultado debe ser ‘erificado por el supervisor antes de que e! material o producto sea autorizado 0 rechazado. 16.3 Las muestras deben ser representativas de los lotes de material de los cuales han sido recogidas, de conformidad con el procedimiento escrito aprobado, 16.4 El muestreo se debe llevar a cabo de tal-forma que se evite la conta- minacién otros problemas que puedan influir negativamente en la calidad del producto, 16.5 Durante el muestreo se debe tener especial cuidado en evitar la conta- minacién 0 confusién de los materiales sometidos al muestreo. Deben estar Timpios todos los equipos de muestreo que entran en contacto con los mate riales. Es probable que deban tomarse precauciones especiales con algiinos materiales excepeionalmente peligrosos o potentes. 16.6 Los equipos empleados en el muestro deben limpiarse y, si fuere necesario, esterilizarse, antes y después de cada uso, y deben almacenarse cn forma separada de los dems equipos de Taboratorio, 16.7 Cada contenedor de muestra debe tener“una etiqueta que indique: @) el nombre del material sometido a muestreo; ») el ndimero del lote; ©) el miimero del contenedor de donde se ha recogido la muestra; 4) Ia firma de la persona que ha recogido la muestra; y ¢) Ia fecha del muestreo. Requisitos exigidos en las pruebas Materiales de partida y de envasado 16.8 Antes de autorizar el uso de materiales de partida o de envasado, el Jefe de control de la calidad debe cerciorarse de que se ha comprobado que los materiales resinen las especificaciones referentes a la identidad, actividad, pureza, y ottos indicadores de la calidad. 16.9 Una muestra proveniente de cada contenedor de material de partida debe someterse a prueba (véase también Ia seccién 13.11). 16.10 Cada lote de materiales de envasado impresos debe ser examinado inmediatamente después de su recepcién. 16.11 En reemplazo de la prueba efectuada por el fabricante, puede aceptar- se un certificado de andlisis suministrado por el proveedor, siempre que el fabricante establezca la confiabilidad de dicho andlisis mediante una compro- " Véase tambien la seentin @ de fa mara Part,bacién periédica de los resultados de las pruebas efectuadas por el proveedor (wéanse las secciones 9.8 y 9.9), y una auditoria in situ de la capacidad del proveedor. (Esto no afecta lo dispuesto en la seecién 16.9.) Los certificad: deben ser originales, no fotocopias, a no ser que éstas estén autentia fehacientemente. Los certficados deben contencr la siguiente informacién: 4) identificacién del proveedor, firma de funcionario competente y declara- cién de Ja idoneidad det primero; B) nombre y niimero de lote del material sometido a prueba; ©) indicacién de las especificaciones y métodos empleados; y 4d) indicacion de los resultados obtenidos en las pruebas y fecha de las Contro! durante el procesado 16.12 Deben mantenerse registros de los controles efectuados durante ef procesado, los cuales formarin parte de los registros de los lotes (véase la seccién 15.2) Productos acabados 16.13. Antes de Ia autorizacién de cada lote de productos farmacéuticos, debe determinarse debidamente en el laboratorio que dicho lote se conforma a las especificaciones establecidas para los productos acabados, 16.14 Los productos que no se conforman a las especificaciones establecidas (a los criterios de calidad pertinentes deben ser techazados. Pueden some terse los productos rechazados a un reprocesamiento, si esto es viable, pero los productos reprocesados deben cumplir con todas las especificaciones y otros criterios de calidad antes de que sean aceptados y autorizados. Examen de los registros de produccién' 16.15 Los registros de produccién y control deben ser examinados y, si un lote no cumple con las especificaciones establecidas, debe someterse a una Investigacion completa. Esta investigacién debe, si es preciso, extenderse 2 ottos lotes del mismo producto y de otros productos que pudieran haber tenido alguna vinculacidn con el defecto o la diserepancia. La investigacién efectuada debe registrarse por escrito, incluyendo las conclusiones de la misma y su seguimiento. 16.16 Las muestras recogidas de cada lote de producto acabado deben ser retenidas por un minimo de un aiio después de la fecha de caducidad. Normalmente los productos acabados deben mantenerse en su envasado final y almacenados en las condiciones recomendadas. Si se producen envases excepcionalmente grandes, podrén guardarse muestras mas pequefias en recipientes apropiados. Las muestras de materias primas activas deben ret nerse por un aio por lo menos después de la fecha de caducidad del corres- pondiente producto acabado. Siempre que su estabitidad lo permita, otras materias primas (salvo los disolventes, gases, y agua) deben retenerse por tun minimo de dos aftos. La cantidad de las muestras de materiales y produc- tos retenidos debe ser suficiente para que éstos puedan ser sometidos a dos nuevos exdmenes completos, como mfnimo, ‘Se cono0e también como examon do ltes.Estudios de estabilidad 16.17 El departamento de control de la calidad debe Hevar a cabo una evaluaci6n de los productos farmacéuticos acabados y, cuando fuere necesa- rio, de los materiales de partida y productos intermedios. 16.18 El departamento de control de la calidad debe establecer fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservacién, sobre ta base de pruebas de estabilidad referentes a las condiciones de almacenamiento. 16.19 Debe prepararse por escrito y ponerse en préctica un programa perma- nente de determinacién de Ia estabilidad, que inclaya elementos tales como Jos siguientes: 4) una descripeién completa del medicamento objeto del estudio; ) los parametros y métodos completos de pruebas, que describan todas las pruebas de actividad, purezat, y caracteristicas fisicas, como también evidencias documentadas de que esas prucbas indican estabilidad; ©) disposicion de que se incluya un nimero suficiente de lotes; ) cronograma de pruebas para cada medicamento; @) disposicién de que se establezcan condiciones especiales de almacena- miento; A) disposicién de que se retengan muestras apropiadas; y 'g) un resumen de todos los datos obtenidos, incluyendo las evaluaciones y conclusiones del estudio. 16.20 La estabilidad debe determinarse antes de la comercializacién, y también después de cualquier modificacién significativa de los procesos, equipos, materiales de envasado, ete Tercera Parte. Pautas complementarias y de apoyo 1%. Productos farmacéuticos estériles Explicacién Si bien estas pautas no reemplazan a ninguna de las secciones de la Primera Parte ni de la Segunda, hacen resaltar algunos puntos especificos para la fabricacién de preparaciones estériles, con el objeto de reducir al minimo los iesgos de la contaminacién microbiolégica, por particulas, y pirogénica, Generalidades 17.1. La produccién de preparaciones estériles debe Hevarse a cabo en éreas limpias, el ingreso a las cuales debe efectuarse a través de cierres de aire hherméticos, tanto para el personal como para los materiales. Las dreas limpias deben mantenerse de conformidad con normas apropiadas de limpieza, a las cuales se debe suministrar solamente aire que ha pasado por filtros de com: probada eficiencia 617.2 Las diversas operaciones de preparacién de componentes (tales como recipientes y cierres), preparacién de productos, llenado, y esterilizacién deben levarse a cabo en zonas separadas dentro del area limpia 17.3. Las dreas limpias destinadas a la fabricacién de preparaciones estériles se clasifican, segiin las caracteristicas exigidas del aire, en grados A, B, C, y D (véase el Cuadro 1), Ouacro 1 ‘Sistema de clasificacién del aire en la fabrica do productos estériles ‘Maximo nimerocde parca permits por? Maximo rime, EE domicroorgarisios vablos Grado ‘permis po A 3500 ninguna menos de 1 (Estacion de trabajo de coriente de are laminar B 3500 ninguna 5 c 350000 2000, 100 D 3600000 20000 500 62 Para obtener aire que posea las caracteristicas exigidas, deben emplearse los métodos indicados por las autoridades del pais respective. Debe mencio- narse que: ‘© Los sistemas de corriente de aire laminar deben suministrar una velocidad de aire homogénea de aproximadamente 0,30 m/s para la corriente vertical y de aproximadamente 0,45 m/s para la corriente horizontal, pero ta precision de la velocidad del aire dependerd del tipo de equipo empleado, * Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el miimero de cambios de aire debe ser generalmente més alto que 20 por hora en una habitacién con tun buen patton de corriente de aire y filtros de aire particulado de alta eficacia (HEPA), ‘© Los valores bajos para los contaminantes son confiables solamente cuando se recoge un elevado nimero de muestras de aire. © La orientacién dada con respecto al nfimero maximo de partfculas permi- tido corresponde, aproximadamente, al Patron Federal de los Estados Unidos 209E (1992) como sigue: Clase 100 (grados A y B), Clase 10 000 (grado C) y Clase 100 000 (grado D). Tal vez no siempre sea posible demostrar que se ha cumplido con un patrén determinado del aire al punto de lenado durante el proceso de enado, debido a que del producto mismo se generan partfculas o pequefias gotas, 17.4 Cada operacién de fabricacién requiere un nivel apropiado de limpieza del aire, para reducir al minimo los riesgos de la contaminacién particulada © microbiana del producto o de los materiales que se estén manipulando. En la seccidn 17.5 se consignan los grados minimos de aire requeridos para las diferentes operaciones de fabricacién. Cuando el producto se expone all ambiente, las condiciones particuladas y microbianas indicadas en el Cua- dro 1 deben mantenerse en Ia zona inmediatamente vecina al producto. Estascondiciones deben mantenerse también en todo el entomo del producto si cel personal no esti presente en el érea de procesamiento y, si las condiciones se deterioran por cualquier raz6n, debe ser posible volver @ las condiciones recomendadas después de transcurrido un breve perfodo de «limpieza». El ‘empleo de tecnologia de proteccidn absoluta y de sistemas automatizados para reducir al minimo la intervencién humana en las fens de procesamiento puede facilitar considerablemente el mantenimiento de Ta esterilidad de los productos fabricados. Cuando se emplean dichas técnicas también tienen vigencia las recomendaciones contenidas en estas pautas complementarias, cen especial las que se refieren a la calidad del aire y su control, con una interpretaci6n apropiada de los términos «sitio de trabajo» y «ambiente. Fabricacién de preparaciones estériles 17.5 En esta seccién las operaciones de produccién se dividen en tres cate- gorias: la primera, en la cual la preparacién se sella en su recipiente final y Se somete a una esterilizacién terminal; la segunda, en la cual la preparacién se esteriliza por filtraci6n; y Ia tercera, en la cual la preparacién no puede esterilizarse ni por filtracidn ni en forma terminal y, por consiguiente, debe producirse con materiales de partida estériles y en una forma aséptica. Los zgrados ambientales, segiin se especifica en las secciones 17.5.1-17.5.3, ddeben ser fijados por el fabricante sobre la base de series de comprobacién (lenados en medios estériles, por ejemplo). Productos esteriizados en forma terminal 17.5.1 Por lo general, las soluciones deben prepararse en un ambiente de grado C, con el objeto de obtener conteos microbianos y particulados bajos, aptos para filtracién y esterilizacién inmediatas. Las soluciones pueden pre- ararse en ambientes de grado D, siempre que se hayan tomado medidas adicionales para reducir al minimo Ta contaminacién, como por ejemplo el uso de frascos cerrados. Cuando se trata de preparaciones parenterales, el Menado debe efectuarse en una estacién de trabajo de corriente de aire Taminar (grado A), en un ambiente de grado C. La preparacién de otros productos estériles como, por ejemplo, ungiientos, eremas, suspensiones y ‘emulsiones, y el Nenado de los recipientes generalmente deben hacerse en ambiente de grado C antes de la esterilizacién terminal. Productos estéries fitrados 17.5.2 La manipulacién de las materias primas y la preparacién de solucio- nes deben efectuarse en un ambiente de grado C. Estas actividades pueden efectuarse también en un ambiente de grado D, siempre que se hayan adop- tado medidas adicionales para reducir al mfnimo la contaminacion, como por ejemplo el uso de recipientes cerrados antes de la filtracién. Lucgo de la filtraci6n estéril, el producto debe manipularse y cargarse en recipientes bajo condiciones estériles en un frea de grado Ao B, con ambiente de grado B oC, respectivamente. Otros productos esténiles preparados con materias primas ‘en forma aséptica 17.5.3 La manipulaci6n de materias primas y todo procesado posterior debe efectuarse en un érea de grado A o B, en ambientes de grado B o C, respectivamente.Personal 17.6 Sélo el niimero mfnimo necesario de personal debe estar presente en las reas limpias; esto es especialmente importante durante los procesos asépticos. De ser posible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde fuera de las dreas respectivas. 17.7 Todos los empleados (incluyendo el personal de limpieza y manteni- miento) que trabajan en dichas drcas deben someterse regularmente a progra- mas de capacitacién en disciplinas relacionadas con la correcta fabricacién de productos estériles, incluyendo la higiene y conocimientos bésicos de microbiologfa. En caso de que sea necesario el ingreso a las reas de personas cextrafias que no hayan recibido dicha capacitacién (personal de construccin © mantenimiento contratado afuera), deben ser supervisadas cuidadosa- mente. 17.8. El personal que haya estado involucrado en el procesado de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los usados en el presente proceso de fabricacién no debe ingresar a las areas de prepa- raciGn de productos estériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos y claramente definidos de descontaminacién, 17,9 Deben mantenerse elevados niveles de higiene y limpieza personal, y Jos empleados involucrados en ta fabricacién de preparaciones estériles deben recibir instrucciones de que tienen la obligacién de informar sobre cualquier situacién que pueda causar el desprendimiento de un nimero anormal de contaminantes, o de contaminantes de diversos tipos; es conveniente que se efecttien exdmenes periddicos para determinar si existen dichas condiciones. ‘Una persona competente designada especialmente debe responsabilizarse de decidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto al personal que podrfa estar causando situaciones anormales de peligro microbiolégico. 17.10 A las dreas Timpias no deben ingresar personas que visten ropas de calle, y el personal que ingresa a los cambiadores debe vestir ropas protec~ toras de uso en la fabrica. Con respecto al cambio de ropas y al aseo personal, se deben seguir procedimientos escritos. 17.11 El tipo de ropas y la calidad de las mismas deben conformarse al tipo de proceso de fabricacién y de lugar de trabajo, y las ropas deben vestirse de tal forma que los productos estén protegidos de la contaminacién, 17.12 Las personas que ingresan en las dreas limpias no deben usar reloj de pulsera ni joyas, ni tampoco cosméticos de los cuales puedan desprenderse particulas. 17.13 La vestimenta de las personas en el lugar de trabajo debe ser acorde al grado del aire del dea respectiva, A continuacidn se describen las ropas exigidas para cada grado de aire’ Grado D: El cabello y, cuando corresponda, la barba deben cubrirse. Se deben usar ropas de proteccién y calzados 0 cubrecalzados apro- piados. Deben adoptarse medidas apropiadas para evitar la conta- minacién proveniente de fuera del drea limpiaGrado C: El cabello y, cuando cortesponda, Ia barba deben cubritse. Se deben usar trajes de una o dos piezas, cerrados en las musiecas y con cuello alto, y calzados 0 cubrecalzados apropiados. De la Vestimenta empleada no debe desprenderse virtualmente fibra 0 particula alguna, Grado B: Un cobertor de cabeza debe cubrir totalmente el cabello y, cuando conresponda, la barba; los bordes inferiores de dicho cobertor deben meterse dentro del cuello del traje; debe usarse una mascara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarse guantes esterilizados de goma o material plistico que no estén recubiertos de talco, como también calzados esterilizados o desin- fectados; las bocamangas de los pantalones deben meterse dentro de los calzadlos y los extremos de las mangas de las ropas deben meterse dentro de los guantes. De la vestimenta empleada virtual- mente no debe desprenderse fibra o partfcula alguna, y ella debe reiener toda particula que se desprenda del cuerpo huimano. 17.14 A cada empleado de la sala de grado B se le debe suministrar vesti- ‘menta protectora limpia y esterilizada para cada sesién de trabajo, o al menos luna vez al dia si tos resultados del control lo justfican. Los guaantes deben Gesinfectarse regularmente durante las operaciones, y las mascaras y los guantes deben cambiarse para cada sesidn de trabajo, como minimo. Es posible que sea necesario utilizar ropas desechables, 17.15 La limpieza y el lavado de las ropas utilizadas en Las éreas limpias deben efectuarse de tal forma que no se les adhieran particulas contaminantes ‘que posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Es conveniente Contar con instalaciones separadas para dichas ropas. Silas ropas se deterio- ran debido a la limpieza o lavado inadecuados, puede aumentar el riesgo de que de ellas se desprendan particulas. Las operaciones de lavado y esterilizacign deben efectuarse de conformidad con procedimientos oper: vos normalizados, Instalaciones 17.16 De ser posible, todas las instalaciones deben disearse de tal forma ‘que se evite el ingreso innecesario de personal de supervisién o control. El disefio de las éreas de grado B debe permitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior. 17.17 En las reas limpias, todas Tas superficies expuestas deben ser suaves, impermeables y sin grietas, para reducir al minimo el desprendimiento la acumulacién de particulas o microorganismos y permitir la aplicacién cons- tante de sustancias limpiadoras y desinfectantes, donde sea apropiado, 17.18 Para teducir la acumulacién de potvo y para facilitar la limpieza, no debe haber lugares que no puedan limpiarse, ¥ las instalaciones deben tenet ‘un minimo niimero de repisas, estantes, anagueles, y equipos. Las puertas deben estar construidas de tal forma que no tengan superficies que no puedan limpiarse; por esta razén son inconvenientes las puertas correderas.17.19 En caso de existir cielorrasos falsos, éstos deben cenrarse hermética- mente para prevenir la contaminaci6n proveniente del espacio libre. 17.20 En la instalacién de tuberias y conductos no deben quedar huecos iles de limpiar. 17.21 Siempre que sea posible, se debe evitar la instalacién de sumideros y drenajes, 0 bien excluirlos de las éreas donde se efectian operaciones asépticas. Donde haya necesidad de instalarlos, deben diseftarse, ubicarse ¥y mantenerse de tal manera que se reduzca al minimo el riesgo de contami- inacién microbiana; deben contar con trampas con cierres de aire que sean eficientes y féciles de limpiar, con el fin de prevenir el sobreflujo. Todo canal ubicado sobre el piso debe ser de tipo abierto y de fécil limpieza, y estar conectado con drenajes que estén fuera del érea, para impedir el ingreso de contaminantes microbianos. 17.22 Las habitaciones destinadas al cambio de vestimenta deben estar discfiadas como esclusas de aire, para separar las diferentes etapas de dicho cambio, con miras a reducir al minimo posible la contaminacién de las ropas| de proteccién con microbios y particulas. Dichas habitaciones deben limpiar- se eficientemente con descargas de aite filtrado. A veces es conveniente contar con salas cambiadoras independientes para la entrada y para la salida de las reas limpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben estar ubicadas solamente en las salas de cambio de vestimenta, nunca en los lugares donde se efectiian trabajos asépticos. 17.23 Lasesclusas de aire no deben abrirse simulténeamente. Se debe contar con un sistema de cierre interbloqueado y con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir la apertura de més de una puerta a la vez. Equipos 17.24 Debe mantenerse una presidn de aire positiva con relacién a las éreas circundantes en todas las condiciones de operacién, mediante cl suministro de suficiente cantidad de aire filtrado y su limpieza efectiva con descargas del mismo. Ademés, se debe prestar especial atencién a la proteccién de la zona dle menor riesgo, es decir, al ambiente inmediato al cual estén expuestos ¥y con el cual toman contacto los productos y los componentes limpios. Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferencias de presién tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario albergar materiales tales como los patogénicos, los muy t6xicos, los radioactivos, © materiales viricos 0 bacterianos vivos, Para algunas ‘operaciones tal vez sea preciso contar con instalaciones de descontaminacién y de tratamiento del aire que sale de un érea limpia. 17.25 Debe demostrarse que los patrones de corriente de aire no presenten riesgo de contaminacién; asf, por ejemplo, se debe tener especial cuidado ‘para asegurar que las corrientes de aire no distribuyan particulas provenientes de personas, maquina, u operaciones que generan partfculas hacia um érea de mayor riesgo para los productos. 17.26 Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una falla en el suministro de aire. Entre una y otra érea donde la diferenciade presi6n de aire es importante, debe instalarse un indicador de presién, y Jas diferencias deben registrarse regularmente 17.27 Debe tenerse en cuenta la posibilidad de restringir cl acceso innece- sario a las éreas muy importantes de Hlenado, como por ejemplo en las zonas de llenado de grado A, donde podrian colocarse barreras para el efecto. 17.28 No debe permitirse que una correa transportadora pase a través de una particién colocada entre un dea de gratlo B y un érea de procesado de ‘menor grado de esteilidad., a menos que dicha correa se someta a estetiliza- cin continua (en un tine de esterilizacién, por ejemplo) 17.29 De ser posible, para el procesado de productos estériles deben esco- ‘gerse equipos que puedan ser eficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco, w otros métodos 17.30 Siempre que sea posible, el montaje de los equipos y el mantenimicnto de los mismos deben ser tales que las operaciones, manténimiento y repara- ciones puedan llevarse a cabo fuera del dreaestéril. Los equipos que necesitan ser desmantelados para su mantenimiento deben ser nuevamente esterilizados después del reensamblaje, si esto es viable. 17.31 Cuando el mantenimiento de los equipos se efectia dentro de un drea estéril, deben emplearse instrumentos y herramientas estériles, y el rea debe ser esterilizada y desinfectada, cuando sea apropiado, antes de volver a iniciar el procesado, en caso de que no se hayan mantenido los patrones de esterilizacién ylo asepsis durante el trabajo de mantenimiento, 17.32 Todos los equipos, incluyendo esterilizadores, sistemas de filtracién de aire, y sistema de tratamiento de agua, incluso destiladores, deben ser sometidios a un plan de mantenimiento, comprobacién, y control; debe regis trarse la autorizacién de uso otorgada después del mantenimiento de los mismos. 17.33 Las plantas de tratamiento de agua deben ser disefiadas, construidas, y mantenidas de tal forma que se asegure la produccién confiable de agua de calidad apropiada. En su funcionamiento dichas plantas no deben exceder Ja capacidad para la cual fueron disefiadas. En la producci6n, almacenamiien- to, y distribucidn se debe procurar impedir el crecimiento microbiano, recu rriendo a una circulacién constante de 80°C 0 a no més de-4°C, por ejemplo, ‘Saneamiento 17.34 Es sumamente importante el saneamiento de las éreas limpias, Deben limpiarse en forma completa y con frecuencia, y de conformidad con un plan escrito aprobado por el departamento de control de Ia calidad. En caso de que se empleen desinfectantes, debe usarse mas de un tipo, cambindolos periddicamente. Deben efectuarse controles periddicos a fin de detectar cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada eficacia, la luz ultravioleta no debe usarse en sustitucién de la desinteccién quimica 17.35 Los desinfectantes y detergentes deben controlarse para detectar su posible contaminacién microbiana; las diluciones deben mantenerse en reci- pientes limpios y no deben ser guardadas por mucho tiempo a no ser que 7hayan sido esterilizadas. Si un recipiente esta parcialmente vacfo no debe rellenarse. 17.36 La fumigacién de las dreas limpias puede ser dil para reducir Ia contaminacién microbiolégica en los lugares inaccesibles. 17.37 Durante las operaciones, las dreas limpias deben controlarse a inte valos preestablecidos, mediante el conteo microbiano del aire y de las super- ficies; cuando se llevan a cabo operaciones asépticas, dicho control debe set suficientemente frecuente como para asegurar que el ambiente esté dentro de las especificaciones. Deben fenerse en cuenta los resultados del control cen la evaluacién de los lotes para su posterior autorizacion. Se debe controlar también regularmente la calidad del aire con respecto al contenido de part culas. A veces es conveniente efectuar controles adicionales, aun cuando no se efectiien operaciones de produccién, como por ejemplo después de la comprobacién de los sistemas, de la esterilizacién, y de la fumigaci6n. Procesado 17.38 Durante todas las etapas del procesado deben adoptarse precauciones para reducir al minimo la contaminacién, incluso durante las tapas anterio: res a Ia esterilizacisn. 17.39 No deben fabricarse preparaciones que contengan organismos micro- bioldgicos vivos en dreas usadas para el procesamiento de otros productos farmacéuticos, ni tampoco efectuarse el Henado de recipientes con dichas preparaciones; sin embargo, puede efectuarse el Henado de recipientes con vacunas de organismos inactivados 0 de extractos bacterianos en el mismo recinto que otros productos fatmacéuticos estériles, siempre que la inactiv cin haya sido comprobada y se hayan efectuado procedimientos comprob: dos de esterilizacién. 17.40 Fl empleo de medios nutrtivos que estimulan el crecimiento micro- biano en ensayos destinados a simular las operaciones asépticas (Ilenado de ‘medios estériles, «llenado de caldos») constituye un factor importante en la comprobacién general de un proceso aséptico. Tales ensayos deben reunir Tas siguientes caracteristicas: 4) Deben simular lo mas fielmente posible operaciones reales, teniendo en cuenta factores tales como la complejidad de las operaciones, el nimero de empleados que estén trabajando, y el tiempo de duracién. 'b) Debe ser posible que en el (los) medio(s) seleccionado(s) se pueda cultivar tun amplio espectro de microorganismos, incluyendo aquellos que se cesperarfa encontrar en un ambiente donde se efectiia el Tlenado, ©) Deben incluir un nimero suficiente de unidades de produccién para que se tenga un alto grado de seguridad de que, de existir, podrian ser detectados aun los niveles bajos de contaminacién, Se recomienda la inclusién de un minimo de 3000 unidades de produccién en cada llenado de caldo. Se debe procurar llegar al nivel cero de crecimiento, debiendo ser considerada inaceptable cualquier cifra superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminacién debe ser investigada. Los Ule- nados de caldo deben repetirse a intervalos regulares, y siempre que tengaque efectuarse una comprobacién como resultado de alguna alteracién sig- nificativa en la produccién, instalaciones, equipos u operaciones de pro- cesado. 17.41 Se debe cuidar de que las comprobaciones no incidan negativamente en el proceso, 17.42 Deben controlarse regularmente las fuentes de provisién de agua, los cequipos de tratamiento de agua, y el agua tratada, para verificar si existen suistancias quimicas, contaminacién bioligica, o contaminacién con endoto- xinas, con el fin de asegurar, antes de usarla, que el agua cumple con las especificaciones correspondientes al uso que se le quiere dar. Deben mante- nerse registros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas, 17.43 Las actividades efectuadas en dreas estériles deben reducirse al mi ‘mo, especialmente cuando se estin efectuando operaciones asépticas, y el movimiento de personal debe ser metédico y controtado, con el fin de evitar el excesivo desprendimiento de particulas y organismos por efecto de la actividad demasiado vigorosa. Dehido a la naturaleza de ta vestimenta em- plead, 1a temperatura y Ia humedad del ambiente no deben ser tan altas {que causen incomodidad 17.44 Es preciso reducir al minimo la contaminacién microbiolégica de las materias primas, y la «carga biolégica» debe ser verificada antes de la esterilizaciGn. En las especificaciones se deben incluir normas de calidad microbiol6gica, cuando los resultados de las operaciones de control ast 1o aconsejan. 17.45 La presencia de recipientes y materiales que pueden desprender fibras debe reducirse al minimo en las freas estériles, y evitarse completamente ‘cuando se esti efectuando un trabajo aséptico. 17.46 Después del proceso final de esterilizacién, el manejo de los compo- nentes, recipientes de productos a granel, y equipos debe efectuarse de tal forma que no se contaminen nuevamente, Debe identificarse debidamente Ja etapa del procesado de componentes, recipientes de productos a granel, ¥y equipos. 17.47 El intervalo entre el lavado y el secado y la esterilizacién de los componentes, recipientes de productos a granel, y otros equipos, como también el intervalo entre la esterilizacién y el uso, deben ser lo més breves posibles, y deben someterse a un Ifmite de tiempo acorde con las condiciones de almacenamiento comprobadas. 17.48 El tiempo transcurrido entre et inicio de la preparacisn de una solucién y Su esterilizaci6n o filtracién a través de filtros retenedores de bacterias debe ser lo mas breve posible. Debe establecerse un tiempo maximo acep- table para cada producto, teniendo en cuenta sti composicién y el método de almacenamiento recomendado. 17.49 Todo gas utilizado para purgar o recubrir un producto debe pasarse através de un filtro esteriizador.70 17.50 La contaminacién microbiolégica de los productos («carga biolégi- ca») debe ser minima antes de la esterilizacién. Debe establecerse el limite funcional al que puede legar la contaminacién inmediatamente después de la esterilizacién, el cual debe estar relacionado con la eficiencia del método a ser empleado y con el riesgo de sustancias pirogénicas. Todas las solucio- nes, especialmente las parenterales de gran volumen, deben pasar por un filtro que retiene microorganismos, de ser posible inmediatamente antes del proceso de lenado. Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados herméticamente, deben estar protegidos todos los orificios de salida de presi6n, como por ejemplo los filtros microbianos hidrofébicos, 17.51 Todos los componente, recipientes de productos a granel, y cualquier otro articulo que sea necesario en las areas estériles donde se efectian trabajos asépticos se deben esterilizar y, de ser posible, introducir a dichas freas a través de esterilizadores de dos puntas embutidos en Ia pared. En algunas circunstancias podrian ser aceptables otros procedimientos que dan los mismos resultados en lo que respecta a impedir Ia contaminacién (el envoltorio triple, por ejemplo). 17,52 Debe validarse la eficacia de cualquier sistema nuevo de procesado, y esa validaci6n debe repetirse a intervalos regulares, y especialmente cuando Sea hecho un cambio importante en el procesado 0 en los equipos utilizados, Esteriizacién 17.53 Se puede efectuar la esterilizacién por medio del calor himedo seco, del Gxido de acetileno (u otro agente esterilizador gaseoso apropiado), por filtracién y cl subsiguiente lenado aséptico de los recipientes finales estériles, o por irtadiacién con radiacién ionizante (pero no con radiacién ultravioleta, a menos que este procedimiento haya sido totalmente compro- bbado). Cada método tiene sus aplicaciones y limitaciones particulares. De ser posible y conveniente, el método de eleccién debe ser la esterilizacion térmica, 17.54 Todos los procedimientos de esterilizacién deben ser validados. Se debe prestar especial atencién cuando el método de esterilizacién adoptado no se conforma a las normas nacionales o a las de la farmacopea, 0 bien cuando se emplea con una preparacién que no sea una simple solucién acuosa o aceitosa. En todo caso, cl método de esterilizacién debe conformar- se a las autorizaciones de fabricacién y comercializacién, 17.55 Antes de aprobar un método de esterilizacion, debe demostrarse que es adecuado para el producto en cuestién y que es eficaz para alcanzar los, niveles de esterilizacién deseados en todas las partes de cada tipo de carga a ser procesada. Este trabajo de verificacién debe repetirse a intervalos preestablecidos, anualmente como ménimo, y también cuando se han introducido modificaciones importantes en los equipos. Asimismo, deben mantenerse registros de los resultados obtenidos. 17.56 Los indicadores biolégicos deben ser considerados solamente como factores adicionales para el control de la esterilizacién, En caso de que se uitilicen, deben tomarse precauciones estrictas para evitar que sean causa de contaminacién microbiana,17.57 Se debe contar con un medio inequivoco de distinguir los productos que han sido esterilizados de los que no lo han sido. Cada canasta, bandeja, 1 otro tipo de transportador debe ser claramente etiquetado con él nombre del material, el ntimero del lote, y una indicacién de si ha sido 0 no esteri- lizado. Pueden usarse indicadorés tales como cinta de autoclave, cuando sea apropiado, para indicar si un lote (o sublote) ha sido sometido 0 no a un proceso de esterilizacitin, pero este sistema no proporciona una indicacién confiable de que un lote es, en realidad, estéril Esteritzacion térmica 17.58 Cada ciclo de esterilizacién térmica debe ser registrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisién, como por ejemplo, en una tabla de tiempo/temperatura con una escala de tamaiio adecuado. La tempe~ ratura debe registrarse mediante una sonda colocada en el punto mas frio de la carga o de la cémara cargada, habiéndose determinado este punto durante la validacién; preferiblemente la temperatura debe ser verificada, comparandola con otra temperatura tomada mediante otra sonda indepen dente colocada en la misma posicién. La mencionada tabla de tiempo/tem- peratura, o bien una fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote, Pueden emplearse también indicadores quimicos o biolégicos, pero éstos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios fisicos. 17.59 Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterlizacién. Para cada tipo de carga debe determinarse dicho tiempo. 17.60 Luego de la etapa de alta temperatura de un ciclo de esterilizacion ‘térmica, se deben tomar precauciones para evitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento. Todo Iiguido o gas de enfriamiento que toma contacto con el producto debe esterilizarse, a menos que pucda demostrarse que no se autorizaria el uso de un recipiente que pierde. Esteniizacién con calor humedo 17.61 La esterilizacién con calor hiimedo es apropiada solamente para ma- teriales que pueden mojarse con agua y para soluciones acuosas. Para con- trolar este proceso deben tenerse en cuenta tanto la temperatura como la presin, Normalmente el instrumento que registra Ia temperatura debe ser indepencliente del utilizado para el control, y se debe utilizar un indicador de temperatura también independiente, cuya lectura debe compararse regy- larmente con el registrador de la tabla durante el periado de esterilizacisn. Si se trata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cémara, tal vez. sea necesario registrar también Ia temperatura en esta posicisn, durante todo el perfodo de esterilizacién. Cuando forma parte del ciclo una fase al vacio, entonces deben efectuarse controles regulares para verificar sila camara pierde. 17.62 Los productos a ser esterilizados, siempre que no se trate de recipien- tes herméticamente cerrados, deben envolverse en un material que permita Ja eliminacién del aire y la penetracién de vapor, pero que impida Ia recon- taminacién después de la esterilizacién. Todas las partes de la carga deben nn estar en contacto con el agua o el vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido, 17.63 Se debe asegurar que el vapor empleado en la esterilizacién sea de la calidad adecuada y que no contenga aditivos en un nivel tal que puedan ser causa de contaminacién del producto 0 de los equipos, Esteriizacién con calor seco 17.64 Cuando se emplea el proceso de esteriizacién con calor seco, el aire debe circular dentro de la cémara, manteniéndose una presién positiva para impedir la entrada de aire no estéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retenga microorganismos. Si el proceso de esterilizacién con calor seco tiene por objeto también la eliminacién de pirégenos, como parte de la comprobacién deberan efectuarse pruebas de impugnacién em- pleando endotoxina Esteriizacién por radiacion 17.65. La esterilizacién por radiacién se usa principalmente para la esterili- zacién de materiales y productos sensibles al calor. Debido « que muchos productos farmacéuticos y materiales de envasado son sensibles a la radia- Cidn, se permite emplear este método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto ha sido confirmada experimentalmente. La radiaci6n ultra- violeta no es un método aceptable de esterilizacién terminal. 17.66 Si la esterilizacién por radiacién se encarga a un contratista indepen- diente, el fabricante es responsable de asegurar que se cumplan las notmas de la seecién 17.65, y que el proceso de la esterilizacién sea comprobado. Deben especificarse las responsabilidades del operador de la planta de radia. cin (de emplear la dosis correcta, por ejemplo). 17.67 La dosis de radiacién debe ser medida durante el procedimiento de radiaci6n, Con este fin, se deben emplear dosimetros que sean independien: tes de la tasa de radiacién, que indiquen una medida cuantitativa de la dosis recibida por el producto mismo. Los dos{metros deben insertarse en la carga en nimero adecuado, y suficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosimetro en la cémara en todo momento. Cuando se trata de dosimetros plisticos, deben emplearse dentro del tiempo Iimite después de su calibracién. Deben verificarse las absorbencias del dosimetro poco des- pués de su exposicién a la radiacién, Los indicadores biolégicos pueden emplearse solamente como un control adicional. Los discos de colores sen- sibles a la radiacién pueden usarse para distinguir entre los envases que han sido sometidos a Ia radiacién y aquellos que no; dichos discos no son indicadores de una esterilizacién adecuada. La informaci6n obtenida debe formar parte del registro del lote. 17.68 En los procedimientos de validacin se debe asegurar que se tengan cen cuenta debidamente los efectos de las variaciones en Ia densidad de los 17.69 Los materiales deben manipularse de tal forma que se evite la confu- sién entre los materiales que han sido irradiados y los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiacién gue indique que ha sido sometido al tratamiento con radiaci6n.17.70 La dosis total de radiacién debe administrarse dentro de un lapso preestablecido. Esterllzaci6n por dxido de etileno 17.71 Diversos_ gases y productos fumigantes pueden cmplearse para lt esterilizacién, El 6xido de etileno debe utilizarse tinicamente cuando ningtin ‘tro método es viable. Durante el procedimiento de validacién debe demos: trarse que el gas no surte ningtin efecto nocivo para el producto y que las, condiciones y el tiempo asignado a la desgasificacin son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reaccién hasta limites aceptables, definidos para el tipo de producto o material. Dichos Ifmites deben ser incorporados a las especificaciones. 17.72 Es esencial el contacto entre el gas y las células microbianas; deben tomarse precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan estar envueltos en materiales tales como cristales o proteina seca. La natu- raleza y cantidad de los materiales de envasado pueden influ significativa- mente en el proceso 17.73 Antes de su exposicién al gas, debe establecerse un equilibrio entre los materiales y la humedad y temperatura requeridas por el proceso. El tiempo empleado en esta operacién debe considerarse en relacién con la necesidad de teducir al minimo posible el tiempo transcurrido antes de Ta esterilizacién, 17.74 Cada ciclo de esterilizacién debe ser controlado mediante indicadores biol6gicos, utitizando un mimero adecuado de piezas de prueba en toda la carga. La informacin obtenida por este medio debe integrar el registro del Tote. 17.75 Los indicadores biol’gicos deben ser almacenados y usados de con- formidad con las instrucciones del fabricante, y su desémpefio debe ser verificado mediante controles positivos. 17.76 Para cada ciclo de esterilizacién deben mantenerse registros del tiem- ‘po empleado para completar el ciclo, de la presidn, de la temperatura, y de Ja humedad dentro de la cémara durante el proceso, como también de la concentracién de gas. La presion y la temperatura deben registrarse en una tabla durante todo el ciclo, Estos datos deben formar parte del registro del lote 17.77 Después de ta esterilizacién, la carga debe ser almacenada en forma controlada y con la debida ventilacién, para permitir que el gas residual y los productos de reacci6n disminuyan hasta el nivel detinido, Este proceso debe comprobarse Fittracion de productos farmacéuticos que no pueden ser esteriizados en su recipiente final 17.78 Siempre que sea posible, los productos deben ser esterilizados en el recipiente final, preferiblemente por esterilizacin térmica. Ciertas so- luciones y Ifquidos que no pueden ser esterilizados en el recipiente final, pueden ser filtrados a través de un filtro estéril con poros de tamaito nominal 8" 0,22 um (o menos), o de uno que tenga caracteristicas equivalentes de reten cin de microorganismos, y cargados en recipientes previamente esteriliza- dos. Mediante tales filtros pueden eliminarse bacterias y moho, pero no todos los virus y micoplasmas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de comple- rmentar el proceso de filtracién con algiin grado de tratamiento térmico. 17.79 Debido a los potenciales riesgos adicionales que podria significar el ‘empleo del método de filtracién, a diferencia de otros métodos de esteritiza- ci6n, seria aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtraciGn o efectuar tuna segunda filtracién con otro filtro retenedor de microorganismos, inme- diatamente antes del llenado. La filtraci6n final estéril debe Mevarse a cabo Jo mas cerca posible al punto de Henado. 17.80 No deben emplearse filtros que desprenden fibras. El uso de filttos que contienen asbestos debe descartarse totalmente. 17.81 Debe controlarse la integridad del filtro empleando un método apro- piado, tal como la prueba de punto de burbujeo inmediatamente después dle cada uso (también seria conveniente verificar el filtro de esta manera antes del uso). El tiempo requerido para filtrar un volumen conocido de solucién fa granel y la diferencia de presién a ser empleada a lo largo de Ia filtracign deben determinarse durante la validacién y, si existen diferencias significa- tivas, étas deben consignarse en el registro del lote 17.82. No debe usarse el mismo filtro durante més de un dia de trabajo, a menos que se compruebe la inocuidad del uso adicional 17.83 El filtro debe ser de naturaleza tal que no afecte al producto climinan- do alguno de sus ingredientes 0 agregéndole sustancias. ‘Acabado de productos estériles 17.84 Los recipientes deben ser cerrados mediante métodos debidamente comprobadlos. Se debe verificar la integridad de algunas muestras empleando procedimientos adecuados. 17.85 Los recipientes cerrados herméticamente al vacio deben verificarse ‘mediante el control de muestras de los mismos, para establecer si el vacio se ha mantenido después de tanscurrido un tiempo predeterminado, 17.86 Los recipientesllenos de productos parenterales deben inspeccionarse individualmente, Sila inspeccion es visual, debe efectuarse bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminacién. Los inspectores deben someterse a controles regulares de vista, con anteojos puestos silos usan normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Si se utilizan ‘tros métodos de inspeccién, ésios deben comprobarse y los aparatos emplea- dos deben ser controlados @ intervalos regulares. Control de ta calidad 17.87 En la prueba de esterifidad deben incluirse no slo muestras represen- tativas de todo el Tote, sino también muestras tomadas de las partes del lote consideradas como ms expuestas al riesgo de contaminacién, como por ejemplo:18 @) en el caso de productos que han sido Henados asépticamente, entre las. :muestras se deben incluir las provenientes de recipientes lenados al inicio yal final del lote y luego de alguna interrupcién importante del trabajo; 5) 8i se trata de productos que han sido esterilizados en sus recipientes finales, deben obtenerse muestras de la parte que potencialmente sea Ta mds fria de la carga. 17.88 La prueba de esterilidad a la que se somete el producto acabado debe ser considerada sélo como Ta tiltima de una serie de medidas de control mediante las cuales se asegura la esterilidad, y slo puede interpretarse como parte de un conjunto que incluya los registros de las condiciones ambientales y el procesado de los lotes 17.89 Los lotes que no pasan la prueba inicial de esterilidad no pueden ser aprobados sobre Ia base de una segunda prueba, a menos que se leve a cabo una investigacién del tipo de organismo encontrado, ¥ de los registros sobre las condiciones ambientales y el procesado de Ios lotes, y como resultado de la misma se demuestre que la prueba original no era vilida, 17.90 Cuando se trata de productos inyectables, se debe considerar el control del agua y de Tos productos intermedios y acabados para verificar si no contienen endotoxinas, empleando un método bien establecido de Ta farma- copea, que haya sido comprobado para cada tipo de producto. Para las soluciones de infusién de gran volumen, el control del agua o de los produc- tos intermedios debe efectuarse en todos Ios casos, ademés de las pruebas exigidas para obtener la autorizacién de comercializacién det producto aca- bado. Cuando una muestra no pasa la prucha, debe investigarse la causa y adoptarse las medidas correctivas necesarias Practicas adecuadas de fabricacién para ingredientes farmacéuticos activos (sustancias farmacéuticas a granel) Explicacién Debido a que existen diferencias fundamentales entre la produecién de ingre- dientes farmacéuticos activos y la formulacién de productos farmacéuticos acabados, no siempre es conveniente ni necesaria la estricta aplicacién de las PAF como se indica en la parte principal de esta guia. Las presentes ppautas complementarias describen los procedimientos y précticas que los fabricantes deben poner en practica para asegurar que los métodos, instala- ciones, y controles empleados en la produccisn de ingredientes farmacéuticos activos sean operados o manejados de tal forma que los productos posean la calidad y la pureza apropiadas para su uso en los productos farmacéuticos, acabados. Generalidades 18.1 Para asegurar la calidad en la fabricacién de los ingredientes farmacéu ticos activos, es esencial el control general de las operaciones. No puede permitirse el descuido en la fabricacién de sustancias que pueden emplearse para salvar vidas o restaurar o promover la salud. 7578 18.2. Més adelante se detallan las précticas recomendadas para la fabricacién de ingredientes farmacéuticos activos. La observacién de esas priicticas, que ‘complementan las prucbas de control efectuadas desde et inicio hasta el final del ciclo de produccién, contribuirdn sustancialmente a la produccién perma- niente de lotes uniformes de ingredientes farmacéuticos activos de alta c Tidad. 18.3 El fabricante tiene ta obligacién de asumir la responsabilidad por la calidad de los ingredientes farmacéuticos que produce. Solamente el fabr cante puede evitar errores y prevenir contratiempos mediante la imposicién del cuidado necesario tanto en el proceso de produccién como en los proc dimientos de control. Fl fabricante debe ofrecer pruebas fehacientes de haber cumplido con las PAR, a partir de la etapa en que el proceso o los materiales de partida empleados influyen de manera significativa en la calidad del ingrediente farmacéutico en cuestién. Este paso debe determinarse en cada caso individual mediante un acuerdo entre la autoridad competente y el fabricante. 18.4 Las pricticas adecuadas descritas mas adelante deben ser tomadas ‘como orientaciones generales. Siempre que sea necesario, pueden modificar- se para adapiarlas a las necesidades individuales, toda vez. que se logren los patrones de calidad establecidos para los ingredientes farmacéuticos activos. La intencién es que dichas pricticas adecuadas se apliquen a los procesos de fabricacién (incluyendo el envasado y el etiquetado) empleados en la produccién de ingredientes farmacéuticos activos. 18.5 Existen casos en que varias compaiiias colaboran en la produecién de tun ingrediente farmacéutico activo (incluyendo el envasado y el etiquetado). Puede ocurrir también que un ingrediente farmacéutica activo acabado, en- vasado y etiquetado sea reenvasado y/o reetiquetado y designado con un nuevo riombte. Dado que tales procedimientos constituyen parte de una ‘operacién de fabricacién, deben someterse a las pautas pertinentes descritas a continua 18.6 El objetivo de las pricticas descritas a continuacién es que sean apli cadas a los ingredientes farmacéuticos activos tanto para preparaciones de uso humano como veterinario. Personal 18.7 Cada compaiifa debe contratar personal que posea las calificaciones y la competencia apropiadas para la produccién y control de Ta calidad de tos ingredientes farmacéuticos activos. Cada una debe contar con el nimero adecuado de empleados que posean Ia educacién, los conocimientos técnicos, y la experiencia préctica para llevar a cabo la tarea que les correspond 18.8 Cada compaiifa debe poseer una organizacién bien definida que est representada en un organigrama. Las responsabilidades de cada empleado deben describirse por escrito para asegurar que no existan lagunas ni repe- ticiones. Las responsabilidades asignadas a un sola persona no deben ser tan vastas como para poner en peligro la calidad del producto,18.9 El personal de todos los niveles debe estar adecuadamente capacitado para Hevar a cabo las tareas y responsabilidades que se le asigna. 18.10 Deben adoptarse medidas para asegurar que ninguna persona afectada por una enfermedad contagiosa 0 que tenga lesiones abiertas en las partes expuestas del cuerpo esté involucrada en alguna etapa de la produceién en la que esté en contacto directo con ingredientes farmacéuticos activos. Instalaciones 18.11 Todas las instalaciones, incluyendo las éreas que contengan tanques abiertos, deben estar construidas apropiadamente, Asimismo deben ofrecer tun ambiente adecuado para efectuar las operaciones de produccién, y ser suficientemente amplias y aptas para el uso a que estan destinadas. Las stalaciones no deben constituir factores que contribuyan a la confusi6n 0 contaminacién real 0 potencial de los ingredientes farmacéuticos activos. Ademés, deben estar planificadas de tal forma que permitan un ordenamiento légico de las operaciones, 18.12 Para fines especiales, tal como a fabricacién de productos estériles y de ciertos antibidticos, hormonas, y sustancias citostéticas, la compatifa debe contar con areas separadas, disefiadas especificamente, cerradas, y dotadas de sistemas independientes de provisién de aire. 18.13 A fin de mantener condiciones laborales higiénicas, 1a compaiifa debe ofrecer instalaciones apropiadas para cl cambio de vestimenta, asco personal y bafios, como también lugares especiales para comer, beber y fumar. Equipos 18.14 El disefio, construccién, ubicacién, y mantenimiento de los equipos destinados a Ta fabricacién de productos deben realizarse de tal forma que dichos equipos: 4) sean apropiados para el uso a que estan destinados; ) puedan limpiarse debidamente sin dificultad; 6) faciliten la reduccién al minimo del riesgo de contaminacién de productos y recipientes durante el proceso de produccién; y ) permitan una operacién eficiente y, si coresponde, comprobada y con- fiable 18.15 Los equipos destinados a la produceién y a la realizacién de pruebas deben limpiarse, esterilizarse en caso necesatio, usarse, y mantenerse de conformidad con instrucctones especificas consignadas por escrito. Los equi- pos de uso miltiple deben ser sometidos a limpieza e inspeccién de limpieza antes de iniciar la fabricacién de otto producto. Deben mantenerse registros de tales procedimientos, 18.16 De ser necesario, debe comprobarse de antemano que los equipos destinados a la produccién y a la realizaci6n de pruebas son aptos para estos fines, 18.17 En caso necesario se debe contar con equipos de control del proceso de produccién. Los equipos destinados a la medicion, registro, y control "778 deben calibrarse y verificarse a intervalos regulares y empleando métodos adecuados. Deben mantenerse registros adecuados de estas operaciones. 18.18 Los equipos defectuosos deben marcarse inmediatamente con etique- tas alusivas, y repararse o retirarse lo mas pronto posible. Las operaciones de mantenimiento técnico y reparacién deben documentarse debidamente. ‘Saneamiento 18.19 Se debe contar con programas escritos de saneamiento. Estos deben incluir procedimientos comprobados de limpieza de las instalaciones y los equipos, normas de calidad para el agua, instrucciones referentes a la higiene en la fabricacién y manipulacién de productos, e instrucciones relacionadas con la salud, précticas higi timenta del personal, y procedimientos de disposicion de materiales desechados y residuos no utilizables. 18.20 Dichos programas deben ser puestos en préctica, como asimismo ponerse a conocimiento del personal involucrado, y destacarse su importan. cia en las sesiones de capacitacién permanente de funcionarios. 18.21 Las personas deben usar ropas de proteccién y otros articulos de proteccién apropiados pars las operaciones respectivas. 18.22 En las dreas donde se efectian las operaciones de produccién no se debe permitir comer, fumar, ni desarrollar actividades antihigiénicas Documentacién Formulas maestras 18.23 Es necesario contar con instrucciones escritas acerca de cada una de las etapas de fabricacién, almacenamiento, y control de la calidad de los productos. Dichas instrucciones deben ser actualizadas en la medida de Io 18.24 Se debe preparar una férmula maestra, con instrucciones escritas relacionadas con las materias primas y los materiales de envasado (con referencia a la calidad y a la cantidad), como también detalles acerca de los procedimientos de fabricacién y control de la calidad para cada ingrediente farmacéutico activo. De ser posible, Ia formula maestra debe prepararse para los tamafios de lotes normatizados. 18,25 El contenido y la distribucidn de las instrucciones y de las formulas ‘maestras dentro de la compatiia deben estar a cango de personas competentes que posean suficiente experiencia en la produccidn y el contro! de la calidad. ‘Tanto las instrucciones como las formulas maestras deben estar debidamente firmadas y fechadas, 18.26 Las formulas maestras desactualizadas deben ser retiradas y guardadas para referencia. Deben prepararse copias de las férmulas maestras, de tal forma que se elimine la posibilidad de error en la transeripeién. 18.27 En algunas circunstancias, como por ejemplo en los primeros lotes de produccién, tal vez no sea necesario modificar la férmula maestra. Cual- quiet modificacién debe ser autorizada y firmada por la(s) personas) auto-rizadas(s). El documento modificado debe ser remplazado Io antes posible por una nueva formula maestra Documentacién de os lotes 18.28 Durante la produccién de cada lote de productos intermedios y de ingredientes farmacéuticos activos debe completarse un registro de fabrica- cidn. El registro debe contener las partes pertinentes de Ia formula macstra, ¢ incluir los siguientes datos: 4) el nombre del producto (y la denominacién comiin internacional, si co- rresponde) 0 etapa, y el tamaiio y niimero de lote; 5) las fechas de as distintas etapas de produccién; ©) los detalles de la produecién, incluso una referencia a los principales ‘equipos utilizados, y los rendimientos; 4) el miimero de lote 0 e! de referencia (0 el nimero de! anélisis de control), silo hubiere, de las materias primas empleadas en Ia produccién; ¢) un registro de los controles efectuados durante el procesado y de los resultados obtenidos; A) los detalles de cualquier desviacién de la formula maestra, y autorizacisn firmada para la misma (0 bien de cualquier desviacién no prevista que haya sido sometida a investigacin en lo que respecta a la calidad del producto); 8) informacion sobre los materiales recuperados, y sobre los procedimientos empleados; 1h) las iniciales de los operadores y la firma de Ia persona responsable de las operaciones de produccién, y la fecha de la firma; 1) todos los registros analiticos relacionados con el lotc, o una referencia que permita obtenerlos;, J) la decision de autorizar o rechazar el lote en cuestién, con la fecha y 1a firma de la persona responsable de la decisién; &) informacion sobre el examen de los registros de produccién (véase Ia seceidn 16.15) 18.29 En caso de que haya sido necesario llevar a cabo la produccién y el control bajo contrato, debe incluirse esta informacidn en el registro del lote. 18.30 Toda la informacién puede ser registrada por medio de sistemas de procesamiento de datos o bien por medios fotogriticos u otros medios con- fables. Las frmulas maestras y los procedimientos detallados y normaliza- dos de operacién relacionados con el sistema deben estar disponibles y debe verificarse la exactitud de los registros. Si la documentacién se maneja por sistemas de procesamiento electtSnico de datos, solamente las personas autorizadas deben tener la posibilidad de ingresar o modificar datos compu- tarizados, y se debe Hevar un registro de las modificaciones y supresiones; el acceso a los datos debe estar protegido por cédigos u otros medios, y el ingreso de datos importantes debe controlarse independientemente. Los datos referentes a los lotes que se registren electrénicamente deben estar protegidos por archivos de seguridad grabados en cinta magnética, microfilm, impresos ¥ otros medios de protecciGn. Es sumamente importante que, durante el periodo de retencién, sea fécil el acceso a los datos. EyRetencin de registros y muestras de referencia 18.31 Los registros deben mantenerse de tal forma que puedan recuperarse los datos sobre las actividades relacionadas con la produccién y el control de la calidad de los ingredientes farmacéuticos activos. 18.32 Los registros y Is muestras de referencia de los ingredientes farma- céuticos activos y, si es necesario, de los productos intermedios, deben retenerse por lo menos por un afio después de la fecha de caducidad del producto acabado o por un tiempo especffico si el producto no tiene fecha de caducidad Produccién Procedimientos de procesado 18.33 El procesado debe efectuarse de conformidad con la formula maestra, 18.34 Deben definirse los pasos que son de importancia critica para la calidad de los ingredientes farmacéuticos activos y deben comprobarse los procedimientos aplicados. 18.35 El procesado debe ser supervisado y Mevado a cabo por personas competentes: 18.36 Durante el procesado, los frascos, los recipientes, y los equipos im- portantes deben ser etiquetados en forma inequivoca a identificados con e nombre del producto y el niimero det Lote. 18.37 Ademas de ta documentacién relacionada con el Tote, debe estar disponible Ia informacién concerniente a las actividades diarias de cada departamento de procesado. ‘Materias primas 18.38 Una vez recibidas, las materias primas deben ser sometidas a cuaren- tena y muestreo, examinadas para verificar si se han cumplido las especiti caciones establecidas, como también autorizadas o rechazadas, almacenadas, etiquetadas y despachadas, todo conforme a instrueciones escritas. 18.39 Es posible que algunos materiales no sean sometidos a las pruebas de cumplimiento, debido a los peligros que ello involucra (como por ejemplo, al pentacloruro fosforoso y el dimetil sulfato). Esto es aceptable cuando se dispone de un certificado de anilisis de lote expedido por el vendedor, y ‘cuando hay una razén basada en la seguridad w otras consideraciones vilidas Productos intermedios 18.40 Siempre que sea necesario, los productos intermedios deben someter- se a prueba, de conformidad con las especificaciones correspondientes; ade- més, deben estar conspicuamente identificados, etiquetados y almacenados Ingredientes farmacéuticos actives 18.41 Cada lote acabado de ingredientes farmacéuticos activos debe cumplir con las especificaciones establecidas con respecto a la calidad, pureza, iden- tidad, y actividad, incluyendo, cuando corresponda, las especificaciones para pruebas y limites de residuos de disolventes y otros18.42 En Io que respecta a Ja produccién de ingredientes farmacéuticos activos, es posible que la seccién 17 («Productos farmacéuticos estériles») sea aplicable a aquellas etapas del procedimiento que puedan ejercer una influencia de importancia critica en los aspectos cualitativos del producto farmacéutico acabado. Envasado 18.43 Se debe tener mucho cuidado en a seleccién de los materiales de envasado para los ingredientes farmacéuticos activos. Esos materiales no deben ejercer ninguna influencia negativa sobre las sustancias, y deben protegerlas de los factores externos y de la contaminacién. Se debe contar ccon especificaciones apropiadas consignadas por escrito, 18.44 En todas las etapas de la produccidn se debe prestar atencién especial a la prevencién de errores de envasado. Deben establecerse procedimientos ‘comprobados para proteger Ia calidad del producto en la etapa de envasado, Yy para asegurar que se apliquen las etiquetas correctas a los envases. 18.45 Los recipientes deben estar marcados en forma conspicua con los siguientes datos: 4@) el nombre del producto; 4) su calidad, si se especifica; ) el niimero del Note; ) Ia fecha de caducidad 0 de nueva prueha, si se especifica;, @) advertencias, de ser necesario; A) condiciones de almacenamiento, si se especi 'g) el nombre del fabricante y el del proveedor. Control de la calidad 18.46 Cada fabricante debe contar con una unidad independiente de control de la calidad. EI jefe de dicha unidad depende directamente de la gerencia de Ia compafia. Las principales atribuciones de la unidad de control de la calidad son las siguientes: @) Aprobar: ') las especificaciones y métodos de prucba de las materias primas, productos intermedios, materiales de envasado y, si corresponde, de los ingredientes furmacéuticos actives; ii) los procedimientos de muestreo; ili) las instrucciones referentes al saneamiento y a la higiene; iv) los métodos de reprocesado de los lotes rechazados o de los materiales, recuperados; ¥) otras instrucciones referentes a la calidad de los productos. ') Autorizar 0 rechazar las materias primas, los ingredientes farmacéuticos aetivos, los materiales de envasado y, de ser necesario, los productos. intermedios. ©) Asegurar que la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos sea controlada. 4) Investigar las quejas referentes a la calidad de los ingredientes farmacéu- ficos activos. at18.47 Cada fabricante debe tener acceso a un laboratorio de control de ta calidad. Este laboratorio debe contar con personal y todos los equipos nece- sarios para efectuar todas las pruebas de control de Ia calidad requeridas, las cuales deben efectuarse de conformidad con procedimientos escritos comprobados. Todos los instrumentos deben calibrarse a intervalos adecua- dos y los reactivos deben ser de calidad apropiada. 18.48 Si las circunstancias exigen el uso de laboratorios independientes, este hecho debe consignarse en los registros de andlisis Estudios de estabilidad 18.49 Debe establecerse un programa escrito de prueba de la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos. Deben emplearse sistemas indicado- res de la estabilidad. 18.50 Las muestras deben almacenarse en recipientes adecuados y en reci- pientes comerciales simulados, a temperatura ambiente o a I temperatura recomendada, y bajo condiciones de tensién 18.51 Por lo general no es necesario establecer fechas de caducidad para los ingredientes farmacéuticos activos. Si las pruebas no indican un periodo razonable de conservacién, como por ejemplo dos afios o més en las condi- ciones previstas de almacenamiento, entonces se puede ctiquetar el producto ‘con una fecha arbitraria apropiada de caducidad, sometiéndolo a una prueba cen esa fecha o antes. Autoinspeccién y auditorias de calidad 18.52 Con el fin de cumplir estrictamente con las PAF y todos los procedi- Iientos y controles previstos, es recomendable que una compaiiia designe ‘un expérto oa un grupo de expertos que efectiien regulurmente inspecciones independientes de sus procedimientos de produccién e inspeccién. Dichos expertos deben actuar con la mayor independencia posible en su labor de inspeccién de los procedimientos de produccidn e inspeccién 18,53 Las autoinsper cidn 9). ‘Almacenamiento 18.54. Los ingredientes farmacéuticos activos deben almacenarse en las con diciones establecidas por el fabricante sobre la base de estudios de estabi: lidad 18.55 Deben mantenerse registros de la distribucién de cada lote de un ingrediente farmacéutico activo, con el propSsito de facilitar el retiro del Tote si fuere necesario, conforme a procedimientos escrit Quejas y detectos 18.56 El fabricante debe establecer procedimientos escritos para la atencién de las quejas y defectos relacionados con la calidad de los ingredientes, farmacéuticos activos nes y las auditorfas deben registrarse (véase la sec 18.57 Todas las acciones correspondientes deben adoptarse inmediatamen- te, como también investigarse a fondo todas las quejas, y registrarse toda la informacién respectiva18.58 El fabricante debe establecer un sistema que contemple la inspeccién de todos aquellos productos que hayan podido ser objeto de errores o falas repetidas en los procedimientos de la compaifa, Materiales rechazados 18.59 FI fabricante debe establecer instrucciones por escrito acerca de la forma como deben manejarse los materiales rechazados, sean éstos materias primas, productos intermedios, materiales de envasado o ingredientes farma- ‘éuticos aetivos. Los materiales rechazados deben ser claramente identifica- dos como tales y almacenados bajo estricto control hasta su eliminacién, reprocesamiento, 9 devolucién al proveedor.Anexo 2 Pautas provisorias para la inspeccién de los fabricantes de productos farmacéuticos stas pautas tienen por objeto promover Ia armonizacién de las prcticas de inspeccién farmacéutica entre los Estados Miembros de la OMS. Estin dirigidas a los inspectores gubernamentales (7), en especial a Jos que son funcionarios de los pequeiios servicios nacionales de reglamentacién farma- céutica, para ayudarles a evaluar el cumplimiento de las précticas adecuadas de fabricacién (PAF) (2) por parte de los fabricantes. También sera tiles para los propios fabricantes, en lo que respecta a la autoinspeccién o aui- tora Dichas pautas se refieren a la inspeccién y control de las formas farmacéu- ticas finales 0 de los productos farmacéuticos destinados a uso médico y veterinario, como también de las sustancias farmacéuticas (ingredientes far- macéuticos actives o sustancias farmacé ranel) empleadas en su fabricaci6n. Tal vez sea necesario ampliar su alcance dentro del contexto nacional, dado que a menudo se utilizan reglamentaciones similares para el control de productos farmacéuticos y biol6gicos, instrumentos médicos, productos diagndsticos, alimentos, y aditivos alimentarios. En todos los casos rigen los mismos principios fundamentales. La inspeccién y autorizacién de las instalaciones de fabricacién sobre la base del cumplimiento de las PAF constituyen un elemento vital en el control de los medicamentos. Son también sumamnente importantes en el funciona- miento del Sistema OMS de certificacién de Ia calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional, el cual exige una declaracién de la autoridad competente en el pafs exportador en el sentido de que un producto se fabrica en instalaciones adecuadas y conforme a las PAF Las mencionadas pautas también guardan relacién con otros factores, inclu: yendo los siguientes: * Ia autoinspeccién o la auditorfa interna de una ftbrica o de parte de el Tlevada a cabo por el propio personal de la compaiita ‘* a inspeccién realizada por una persona o grupo de personas independicn: tes, a manera de revisién del sistema de control de la calidad de una compafiia, en cumplimiento de las normas establecidas por la International Organization for Standardization (ISO 9000-9004 (4)) 0 por la British Standards Institution (BS 5750 (5)) o por otros patrones nacionales equi- valentes; © la auditoria de un fabricante 0 proveedor realizada por agentes autorizados del cliente, La inspeceién del gobierno es el drgano ejecutivo del servicio nacional de reglamentacién farmacéutica. Su funcism es la de asegurar que los fabricantes cumplan con todas las reglamentaciones previas a la autorizacisn y especial- mente con las PAR, Sus objetivos son asegurar que se cumplan jas normas generales de producciGn, y otorgar autorizacién para la fabricacién de pro- dluctos farmacéuticos espectficos. El primero de dichos objetivos incluye un‘examen de Ta secuencia de las actividades de produccién ¢ inspeccién sobre la base de las PAF establecidas por la OMS 0 de Tas normas determinadas por las autoridades nacionales correspondientes. Fl segundo exige que se verifique si los procedimientos de produccién y control de la calidad emplea- dos en la fabricacién de productos especificos se llevan a cabo correctamente, y si se conforman a los datos suministrados en las solicitudes de autorizaci6n de comercializacién de los productos. La inspeccién dependeré, por supuesto, de las leyes y reglamentaciones nacionales y/o de los recursos disponibles. EI papel del inspector EI inspector debe poseer capacidad y experiencia préctica en la fabricacién ‘ylo control de Ia calidad de Tos productos farmacéuticos. Podrfan ser consi- erados para ocupar ese cargo los graduados en farmacia, quimica 0 los cientificos con antecedentes en Ia industria farmacéutica, La capacitacién en el cargo debe incluir un periodo de aprendizaje bajo la rientacién de inspectores experimentados, con visitas a fabricas y patti cin en cursos y seminarios sobre temas pertinentes, incluyendo tecnolo} farmacéutica, microbiologia y aspectos estadisticos del control de la calidad. La principal responsabilidad del inspector es ta de presentar un informe detallado y completo acerca de los patrones que rigen la fabricacién ¢ inspec- cidn de determinados productos. Sin embargo, Ia inspeccién no debe limi- tarse a compilar un inventario de faltas, irregularidades y discrepancias. Siempre que se acttie de conformidad con las polfticas nacionales, y que no se violen los acuerdos de confidencialidad de Ia informacién que tiene valor comercial, el inspector puede ofrecer asesoramiento acerca de la forma de mejorar los procedimientos de fabricacién y control. Bs de esperar, por ejemplo, que el inspector preste asesoramiento acerea de cémo mejorar el procedimiento de pruebas durante el procesado, o bien ofrecer otto tipo de asistencia que, en su opinién, sea de interés piiblico. La inspeccién debe ‘considerarse como una oportunidad de colaborar con el fabricante y motivatle ‘a que corrija deficiencias especificas y cumpla con las PAP. El proceso de la inspeccién La planificacién, Ia organizacidn, el método de trabajo y ef formato del informe resultante deben ser determinados por el objetivo preciso que pers gue la inspeceiGn, La naturaleza de la inspecci6n varfa segin el objetivo, a saber: La inspeccién habitual Se trata de una inspeecién de todos los componentes pertinentes de las PAF y de las condiciones que deben cumplirse para la autarizacién del producto. Podirfa ser necesaria cuando el fabricante: — esti recign establecido como tal; — solicita la renovacién de su licencia como fabricante;ha introducido nucvos productos 0 Iineas de productos, ha modificado en forma significativa sus métodos o procedimientos de fabricacién, 0 bien ha hecho cambios importantes de personal, instalaciones, equipos, etoétera; — tiene antecedentes de no cumplir con las PAF — no ha sido objeto de inspecciones en los iltimos 3-5 aiios. La inspeccién concisa Pueden ser objeto de una inspeccién concisa los fabricantes que tienen antecedentes de cumplir uniformemente con !as PAF, lo cual ha sido com- probado mediante inspecciones habituales. La inspeceién breve se centra en la verificacién de un nimero Timitado de las pricticas adecuadas de fabrica- in, seleccionadas como un indicador del cumplimiento general de éstas, adems de la identificacién de cualquier modificacién significativa que se haya efectuado con posterioridad a la ditima inspeccién. La informacion asi obtenida ha de ser un pardmetro de la actitud general de la compaiifa con respecto a las PAF. Si durante una inspeccién breve se comprueba que existen indicios de cumplimiento insatisfactorio de las PAF, entonces debe efectuarse una inspecci6n mas amplia Inspeccién de seguimiento (reevaluacién 0 reinspeccién) Las visitas de seguimiento se efectian con el fin de verificar los resultados de las acciones correctivas. Normalmente se llevan a cabo de seis semanas a seis meses después de la inspeccidn inicial, dependiendo de la naturaleza de los defectos que deban ser corregidos y al trabajo que se ha de efectuar. Dichas visitas se limitan a verificar el cumplimiento de las PAF que no habfan sido cumplidas 0 aplicadas debidamente La inspeccién especial posible que sea necesario realizar verificaciones aleatorias como conse- cuencia de quejas o retiros de productos, motivadas por Ta sospecha de que Jos productos tienen defectos de produccién. Las reacciones adversas causa- das por algin medicamento también pueden ser indicativas de que no todo anda bien. Dichas inspecciones tal vez se centren en un solo producto, en un grupo de productos relacionados entre si, 0 bien en operaciones especi- ficas tales como la mezcla de sustancias, In esterlizacién o el etiquetado. También pueden efectuarse visitas especiales destinadas a establecer emo se fabrica un producto especifico, como un requisito previo a la autorizacién de comercializacién 0 a la expedicién de un permiso de exportacién Otro motivo que puede dar lugar a una visita expecial es Ia nevesidad de recoger informacién 0 de investigar acerca de operaciones especificas y de asesorar al fabricante con respecto a determinadas normas exigidas por las reglamentaciones. Examen de los sistemas de calidad El examen de los sistemas de calidad es un concepto relativamente nuevo. ‘Tiene por objeto describir un sistema de garantfa de calidad cuya operacién satisfactoria ha sido comprobada. Incluye la descripcién de un sistema decalidad y de las normas que deben observarse, que por lo general figura en ‘un manual que detalla la politica del fabricante con respecto a la garantfa de la calidad. Debe definir asimismo la estructura administrative necesaria para la aplicacién de dicha politica, juntamente con los procedimientos que deben imponerse en cada area administrativa para asegurar que se establezcan rnormas de calidad adecuadas para et producto, que se definan correctamente los procesos de fabricacién, que se mantengan registros y que se apliquen Tos procedimientos de control de ta calidad y otros procedimientos que garanticen la calidad. Frecuencia y duracién de las inspecciones La frecuencia y 1a duracién de las inspecciones dependen del tipo de inspec- cién que se requiera, como también de Ia cantidad de trabajo que debe efectuarse y del nimero de inspectores disponibles. Las nuevas fabricas deben someterse a una inspeccién antes de que se autorice su funcionamiento, al igual que las nuevas instalaciones antes de iniciar la produecién. E] ideal es que todas las compaifas se sometan a inspecciones anuales en fechas prefijadas. Si se trata de grandes compafifas que fabrican una amplia variedad de pro- dluctos, la inspeceién de las instalaciones puede comprender varias visitas durante un perfodo de tiempo mas largo, de cinco atios, por ejemplo, cuando sea éste el tiempo de validez de la licencia de operaci6n o de los certificados de PAF. La duracién de una inspeccién depende del tamaiio de la compaiia y del objetivo de la visita, Puede ser desde unos pocos dias hasta dos semanas 0 mis. Dicha duracién depende también det niimero de inspectores designados para realizar la inspeccién, En muchos paises, uno o més inspectores ef tan Ia inspeccién, a veces con ta colaboracién de un especialista cuando se trata de inspeccionar la fabricacién de productos biol6gicos, las éreas estériles, u otras instalaciones especiales Preparacién para la inspeccién El procedimiento de inspeecién de los medicamentos se inicia en el escritorio del inspector, donde se examinan los documentos relacionados con la com- paifa, los cuales pueden obtenerse de los servicios nacionales de reglamen- tacién. Entre los documentos se incluyen la licencia, las carpetas de autori- zaciones de comercializacién pata los principales productos, los informes de reacciones adversas a los medicamentas, los resultados de las pruebas reglamentarias (vigilancia), y los informes de inspecciones anteriores Los documentos de la compaiifa constituyen valiosas fuentes de informacisn, incluyendo el informe anual para los accionistas, e] archivo de quejas, y los informes de autoinspeccién y auditoria interna. Estos iltimos, dependiendo de tas Teyes del pais, pueden no entregarse al inspector. En algunos paises se Tlega a un acuerdo con el inspector, mediante el cual la compaia entrega a éste Tos informes de la auditorfa interna como informacién general, pero después de que el inspector haya terminado la versién final de su propio arinforme. En todo caso, debe ser posible verificar la frecuencia de las autoins- pecciones, y las partes de las instalaciones objeto de las mismas Inspeccién Las inspecciones preanunciadas consisten en visitas regulares para evaluar ‘nuevas compaiiias y nuevas lineas de produccién, y para tomar decisiones acerca de la renovacién de licencias. Las inspeeciones sin previo aviso corresponden alas visitas especiales breves y de seguimiento En ciertos paises se ha adoptado ta politica de no anunciar Tas visitas regu- Tares. La visita de inspeceién por lo general se inicia con una reunién entre el (los) inspector(es), los representantes de la compaiiia 0 gerentes de planta, Y los responsables de los productos que serén sometidos a inspeccién. Deben resentarse las credenciales respectivas, deben examinarse las cartas de autorizacion, y debe explicarse el motivo de la inspeccin. Es conveniente para la compafifa nombrar uno o més «acompafiantes», que sean las personas directamente involucradas en Ta preparacién de los produc tos objeto de la inspeccidn. Deben seleccionarse acompaiantes que tengan ‘conocimientos generales sobre los sistemas de calidad de la empresa, y que estén directamente invotucrados en el programa de autoinspeccién, La reunién inicial puede ser seguida por un breve examen de los documentos. de la compafifa 0 un recorrido de las instalaciones 0 ambas cosas. Esto permitiré al inspector concretar su plan de inspeccidn. Se recomienda que cl inspector desarrolle su plan y 1o ponga en prictica independientemente, sin asesoramiento de la gerencia de la empresa. A continuacién se exponen algunas reglas basicas para efectuar la inspeccién ‘* En lo posible, la inspeccién debe cefirse al plan original; es probable que algunos puntos que son especificos de ciertas dreas de las instalaciones, tales como las pruebas durante el procesado y tos documentos de trabajo, tengan que ser examinados en el lugar en que se realiza la operacién. Se debe tener euidado en abarcar ciertas actividades, tales como el suministro de agua, el almacenamiento de las muestras y Ia comprobacin. # Es aconsejable seguir la linea de produccién desde 1a recepcién de los materiales de partida hasta la expedicién de los productos acabados. Se debe tomar nota cuidadosamente de la frecuencia de la devolucién y retiro de productos. ‘* Es preciso que algunos documentos se verifiquen cuidadosamente, como por ejemplo las formulas maestras, las especificaciones de las pruebas, los procedimientos de opetacién normalizados, y los registros de los lotes (incluyendo los protocolos de los anilisis,etc., y los documentos referen- tes a los materiales impresos y a las operaciones de etiquetado). Sin perjuicio de la necesidad de verificar la documentacién, es esencial que Ta inspeccién se base en Ia observacin y que abarque ef horario laboralcompleto de la fabrica. Se recomienda que el inspector empiece su recorrido de las instalaciones lo mas pronto posible después de su llegada. Es conveniente que el inspector cuente con una breve lista de puntos a cubrir para asegurar que se han investigado todas las operaciones. Para la capaci- tacién de inspectores es sumamente «itil poseer una lista detallada de puntos basados en las PAP, La experiencia ha demostrado que si el inspector se basa estrictamente en una lista demasiado detallada, puede pasar por alto algunas fireas vulnerables del sistema de garantia de la calidad que sean exclusivas de la empresa objeto de la inspeccién. Para un inspector con experiencia, la intuicién y ef conocimiento de los puntos débiles de un fabricante pueden ser més valiosos que una lista detallada de puntos a inspeccionarse. Pueden apreciarse distintos tipos de listas en las publicacio- nes y documentos del Apéndice 1 Programa de pruebas de estabilidad. El inspector debe comprobar la exis: tencia de un programa documentado de aplicacién continua que contemple especificumente la obtencisn regular de muestras de todas los productos de 1a linea de produccién para ser sometidos a las pruebas de estabilidad. En cl calendario de pruebas de las muestras almacenadas debe preverse el establecimiento de condiciones apropiadas de temperatura y tensién lumini- ca, como también el empleo de métodos analiticos apropiados que indiquen las condiciones de estabilidad, las cuales permitan obtener conclusiones consecuentes con perfodo de actividad declarado. Los sistemas empleados deben hacer posible la reevaluacidn de la estabilidad det producto después de que se hayan introducido modificaciones en el proceso de fabricacién 0 en ta frmula Se debe tomar nota de las modificaciones significativas en las instalaciones, equipos, productos y personal principal que hayan tenido lugar a partir de la altima inspeccidn. La idea es que las modificaciones podrian ser indica- tivas de la existencia de problemas en algunas éreas, o de la falta de cum- plimiento de las PAF. Asi, Ia adquisicion de equipos nuevos podria dar lugar a cambios en los procedimientos; nuevas lineas de produccién pueden requerir nuevos archivos maestros; y el alejamiento de personal superior, como el del gerente de control de la calidad. por ejemplo, podria tract cambios de procedimientos 0 de comportamiento det personal En ocasiones, puede ser necesario que ef inspector tenga acceso a otros lugares, documentos, 0 informacién acerca de la compaiifa. Idealmente, la autoridad del inspector debe ser determinada por Ia legislacién, pero en ausencia de leyes 0 reglamentaciones claras, se recomienda el empleo de las PAF como gufa, en cuyo caso el inspector debe tener el derecho de verificar el cumplimiento de cada una de las précticas adecuadas de fabri- cacidn. El inspector no deberia preocuparse de las ‘reas no cubiertas por las PAF, como por ejemplo finanzas y personal, siempre que esto no infrinja las responsabilidades de 1a comparifa o en la educacién y capacitacién del personal.Las fotografias o videos tomados durante la visita del inspector pueden constituir excelente materia? ilustrativo para el informe. Las leyes nacionales deben estipular que el inspector tiene el derecho de obteneé registros visuales durante la inspeccidn, que servirin como documentos concemientes a los laboratorios y otras instalaciones En muchos casos, el inspector puede obtener de la compat aérea de la falbrica y zonas aledafias, como también otros mater tes, para su inclusidn en su informe. una fotografia s pertinen- Recoleccién de muestras. Es habitual que durante su visita el inspector obtenga muestras para ser examinadas por el laboratorio oficial de control de la calidad. Por lo general las muestras se recogen de productos cuya comercializacién ha sido autorizada (provenientes del almacén de productos acabados, por ejemplo), pero también pueden obtenerse de las existencias de materias primas 0 de materiales que estin siendo procesados. Con el objeto de proteger Ia integridad de las muestras, en todo protocolo oficial © legal deben incluirse los procedimientos a seguir para la recoleccién, anélisis, y documentacién de las mismas. Deben incluirse los siguientes datos: — el (los) nomibre(s) de la(s) muestra(s), el (Ios) ntimero(s) del (los) lote(s), Ja fecha, el origen, el ntimero de muestras y comentarios acerca del tipo de envasado y de las condiciones de almacenamiento; — las circunstaneias que rodean a la recoleccién de las muestras, por ejem- plo los presuntos defectos en Ia calidad, procedimientos habituales de control, verificacién del cumplimiento de las PAP; — las instrucciones para la colocacidn de cierres en los recipientes de los materiales de muestra; — confirmacién escrita de ta recepeién de las muestras por el inspector (posiblemente junto con los certificados de andlisis del fabricante y cualquier otro documento corroborante). Es conveniente sugerir que el fabricante, representado por el «acompaiiante» designado por la compuiifa, recoja muestras duplicadas proveniente del (Ios) mismo(s) lote(s), para someterlas a pruebas dentro de la compafia si més tarde aparece un problema, Se recomienda que una vez. terminada la inspeccién, pero antes de que cl inspector abandone la compafiia, se celebre una reunién entre éste y Ta gerencia de la compania. Si es posible, el inspector debe presentar un informe sobre los hallazgos insatisfactorios, como también describir cual: quier irregularidad, o hacer observaciones, @ todo lo cual la gerencia podria tener deseos de responder. Informes Se recomienda que los informes se dividan en cuatro partes: informacién general acerca de la compaiiia o fibrica, descripcién de la inspeccién, obser vaciones, y conclusiones. Los anexos pueden contener informacién comple- ‘mentaria (una lista de los productos fabricados, un organigrama, el informe anual de la compaiifa, fotograffas, etc.). La tercera y cuarta partes puedencombinarse. El Apéndice 2, que es un extracto del documento preparado para la Convencién de Inspeccién Farmacéutica, constituye un ejemplo de Ja forma y contenido que debe tener un informe de inspector. Con el fin de ahorrarle tiempo al inspector, la primera parte del informe, que contiene datos bisicos, puede ser preparada le antemano por la compa iifa, siempre que esto se indique claramente en el informe, y que la informa- cin suministrada sea verificada por el inspector durante su visita. Un ejem: plo de los puntos cuya inclusin debe considerarse se presenta en el Apéndi- ce 2, seccisn C, titulada «Archivo maestro del lugar» En la segunda parte se debe describir et procedimiento completo de 1a inspeccién, paso por paso, documentando qué partes de Ia fabrica, almace- nes, laboratorios, registros, documentos, ete., se han inspeccionado. La tercera parte debe contener las observaciones. El inspector debe hacer notar los cambios, mejoras, y ejemplos de deterioros que han tenido lugar desde la ingpeccién anterior. Entre las observaciones positivas se deben describir los procedimientos que a compaiifa esta desarrollando correctamente, los cuales podrfan ser consi- derados como ejemplos de une practica adecuada de fabricacién Con respecto a las observaciones negativas (falta de cumplimiento de las PAF) hay que determinar si el defecto radica en el sistema propiamente dicho o bien en la falta de cumplimiento del mismo. Cuando se ha determi- nado que la Timpieza no es Sptima, por ejemplo, es importante saber si los procedimientos son inapropiados, o si aunque apropiados, el personal no Jos esta cumpliendo debidamente. En Ja parte final del informe, el inspector debe incluir un resumen de las doficiencias, précticas inadecuadas, etc. (detallndolas en orden de importan- cia), sugerit medidas correctivas, y hacer recomendaciones. El gerente de Ja compatifa y las personas autorizadas responsables deben analizar con el inspector esta parte final y la tercera parte El inspector debe suministrar a la gerencia de la compaiia un informe completo por escrito, juntamente con una carta introduetoria, previa aproba- cidn del supervisor respectivo. Debe facilitar también @ la gerencia una lista de las medidas correctivas a adoptarse, con un plazo para su cumplimiento, Dependiendo de lo que establezcan las leyes del pais, los informes de las inspecciones pueden ser considerados documentos confidenciales. En algu- nos acuerdos interacionales se estipula que estos informes pueden inter cambiarse entre los diversos servicios nacionales de reglamentacién farma- céutica, Medides regulatorias Con arreglo a Ja legislacién del pais respectivo, los servicios nacionales de reglamentacién pueden adoptar medidas destinadas a corregir las pricticas inapropiadas para evitar la distribucién de productos con presuntos defectos de calidad o fabricados en condiciones que no se conforman a las PAF. En casos extremos, puede ser necesario el cierre de una Fabrica. En la prictica aesto ocurre solamente en casos excepcionales, cuando las operaciones cons- tituyen un peligro para ta salud. En muchos pafses, los servicios nacionales de reglamentacién farmacéutica poseen legalmente la facultad de suspender o revocar Ia autorizacién de comercializar un producto cuando el fabricante no cumple con las PAF. ‘Ademés, puede demorarse la autorizacién de fabricacién o comercializacién icencias), el nuevo registro de los productos y la licencia de variacién o de un cettificado de cumplimiento de las PAF, hasta tanto la compaiiia adopte medidas apropiadas, y posiblemente hasta que esto tiltimo se confirme ‘mediante una nueva inspeccién. No obstante, por regla general el fabricante tiene derecho a apelar una decisiGn. Referencias 1. Principios orientadores para los pequeiios senicios nacionales de reglamentacién farmacéutica, En: Comité de Expertos de la OMS en Especticaciones para las Preparaciones Farmacsuticas. 31° informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1990: 64-79 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N° 790). 2. Practicas adecuadas de fabricacién de los productos farmacéuticos. En: Comité ‘de Expertos de la OMS en Especticaciones para las Preparaciones Fammacéuticas. 31° informe. Ginebra, Organizacién Mundial de la Salud, 1992: 15-83 (OMS, Serie de Informes Técnicas, N° 823), 3. Sstema OMS de Centicacion de la Calidad de los Productos Farmacéuticos (Objeto de Comercio Intemacional. En: Comité de Expertos de la OMS en Especi- ficaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 31° informe. Ginebra, Organiza con Mundial dela Salud, 1990:57-63 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N°790} 4. Intemational Standards: Quality management and quality assurance standards ~ Guidelines for selection and use (iSO 9000}; Quality systems ~ Mode for quality assurance in desigr/development, production, instalation and servicing (ISO 9001): (Quality systems — Mods! for quality assurance in production and instalation [SO 9002}; Quaity systems ~ Model for quailty assurance in final inspection and test (ISO 9003}; Quaity management and quality system elements ~ Guidelines (ISO 9004). Ginebra, Organizacién Intemacional de Normalizacién, 1987 (tev. 1990), 5. Quality systems, Part 2. Soeciication for mariufacture and instalation (BS 5750: Part 2). Londres, British Standards Institution, 1979. Apéndice 1 Publicaciones y documentos recomendados ASEAN manual for inspection of GMP. Acociacion de Naciones del Sureste Asitico, 1988, Drug manufacturer's sett-inspection manual as to conformity with GMP requirements. En: GMP regulations of Japan, rd ed., Toko, Ministerio de Salud y Bienestar, 1986: 101-195, Good orug manufacturing practices (GMP), audit check-ist. Gobierno de! Brasil, Mi risterio de Salud, 1983 Grundregein flr die Herstelung von Wirkstoften und die Sicherung ihrer Quali Fragebogen 2u den Grundregeln fir dia Herstellung van Wirkstoffen und die Sicherungihrer Quaitat [Reglas basicas para la produccién de ingredientes actives y la garantia de su calidad; Ista de contro! pare audtoria. con respacto a las,regias baisicas para la produccién de ingredients activos y la garantia de su calidad]. Phamazeutische Industrie, 1981, 49: 537-542 (publcada nuevamente en: Oeser W., Sander A. Phar- ‘ma-Betriebsverorcnung, Kommentar [comentarios sobre las PAF], Stuttgart, Wisson schaftiche Veriagsgesalschaft, 1988) Guide to inspection of bulk pharmaceutical chemical manufacturing. Food and Drug Administration, US Department of Health and Huan Services, Public Health Services, 1987. ‘Steinborn, L. Quality assurance manual for the pharmaceutical and medical device industries. Butfaio Grove, IL, Interphatm Press, 1986. Apéndice 2 Forma y contenido del informe del inspector’ ‘A. Informacién del inspector 1, Fecha de la(s) inspeccién(es) en las cuales se basa la informacién y nombro(s) del (los) inspector(es). Breve informe de las actividades de inspeccién efectuadas. ‘Muestras obtenidas y resultados. Evaluacién del archivo maestro de la fabrica (véase Ia seccién C). Retiros del mercado de cualquier producto relacionado con las PAF en tos altimos dos afios ween B. Resumen y conclusiones 1. Impresién general del inspector acerca de la compafia y evaluacién de la aceptabilidad del estado en que se encuentra con respecto a las PAP, para toda la gama de productos en cuestidn. 2. Incumplimiento de la Guia PIC de las Practicas Adecuaclas de Fabricacién (en orden de importancia), incluyendo los plazos fijados para que los errores sean corregidos por el fabricante. . Archivo maestro del lugar El archivo maestro del Tugar es un documento preparado por el fabricante, ‘que contiene informacién especffica y concreta sobre las PAF con respecto 4 Ta produccién y/o control de tas operaciones de fabricacién de sustancias farmacéuticas efectuadas en el lugar respectivo, como también cualesquiera ‘operaciones estrechamente integradas, efectuadas en edificios adyacentes cercanos. Si sélo se leva a cabo una parte de una operacién farmacéutica cen el lugar, en el archivo maestro del lugar es necesario describir solamente ‘esa parte, como andlisis © envasado, por ejemplo. El archivo maestto del lugar debe ser conciso, y de ser posible, no debe exceder 25 paginas del tipo Ad Extraldo (con autorizacién y con aigunos caméios menores) de un documento into (PH 6/81), preparado nor la Converaan oe inspec ice, novembre de 1981 931. Informacién general 1.1 Breve informacién acerca de la compafia (incluyendo el nombre y el domicilio), la relacién con otros lugares y, en especial, toda informacién que sea itil para comprender las operaciones de fabricacién, 1.2 Actividades de fabricacién de sustancias farmacéuticas autorizadas por los servicios nacionales de reglamentacién farmacéutica, 1.3 Cualesquiera otras actividades de fabricacién que se efectdan en el lugar, 1.4 Nombre y direccidn exacta del lugar, incluyendo los mimeros telefni cos, Fax ¥ mtimeros telefénicos que funcionan las 24 horas del dia 1.5 Tipo de productos fabricados en el lugar, incluyendo informacién sobre cualquier sustancia t6xica o nociva que se manipula en el lugar, mencio- nando la forma en que son fabricados (en instalaciones especia destinadas a ello o sobre la base de «campatia») 1.6 Breve descripcién del lugar (tamafio, ubicacién, ambiente inmediato que le rodea, y otras actividades de produccicn efectuadas en el lugar). 1.7 Nimero de empleados involucrados en la produccién, control de la calidad, almacenamiento y distribucién. 1.8 Empleo de asistencia cientifica, analitica u otro tipo de asistencia técnica proveniente de fuera de la fabrica relacionada con la produccién y el andlisis. 1.9 Breve descripcién del sistema de administraci6n de la calidad de la compaiifa responsable de la produccién 2. Personal 2.1 Onganigrama que indique los procedimientos relacionados con la garan- tia de la calidad, incluyendo la produccién y el control de la calidad. 2.2 Calificaciones, experiencia y responsabilidades del personal principal. 2.3 Descripcidn de los procedimientos empleados para la capacitacién basi- ca y en el servicio y de cémo se mantienen los registros.. 2.4 Normas de salud exigidas para el personal involucrado en la produeci6n. 2.5. Normas de higiene personal, incluyendo las referentes a la vestimenta, 3. Instalaciones y equipos Instalaciones 3.1 Plano sencillo o descripcién de las freas de produccién, con indicacién de la escala empleada (no se precisan planos arquitecténicos o de inge- nierfa), Naturaleza de la construceién y terminado de la misma. Breve descripcién de los sistemas de ventilacin. Deben incluirse mas detalles para las dreas criticas que offecen riesgos potenciales de conta- minacién agrea (es conveniente incluir esquemas grificos de los siste mas). Es necesario mencionar la clasificacién de las habitaciones em- pleadas para la fabricacin de productos estériles, 3.4 Descripcisn de las reas destinadas a la manipulacién de materiales altamente téxicos, nocivos y sensibilizantes. 3.5 Breve descripcién de los sistemas de agua (es conveniente adjuntar cesquemas grificos de los mismos), incluyendo los de saneamiento. 3.6 Descripcién de los programas preventivos de mantenimiento previstos para las instalaciones y del sistema de registro,Equipos 3.7 Breve descripcién de los principales equipos empleados en los labora- torios de produccién y control (no es necesario incluir una lista de los equipos). 3.8 Deseripcién de los programas de mantenimiento preventive previstos y del sistema de registro, 3.9 Descripcisn de los sistemas de calificacién y calibracién, incluyendo el sistema de registro y de los procedimientos de comprobacién compu- tadorizados Saneamiento 3.10 Disponibilidad de especificaciones y procedimientos es limpieza de las éteas de produccién y de los equipos. ‘4, Documentacién 4.1. Procedimientos para la preparacién, revisién, y distribucién de la docu- ‘mentacién necesaria para la produccién, 4.2 Cualquier otra documentacién relacionada con fa calidad del producto que no haya sido mencionada en otra parte (por ejemplo, controles micrabiol6gicos del aire y del agua) 5. Produccion itos para la 5.1 Breve descripcidn de las operaciones de produccién incluyendo, si es posible, diagramas y cuadros del proceso de produccién que especifi- 4quen los pardmetros mas importantes 5.2 Procedimientos para la manipulacién de las materias primas, los mate- riales de envasado y los productos a granel y terminados, incluyendo el muestreo, Ia cuarentena, la autorizacién y el almacenamiento. 5.3 Procedimientos para la manipulacin de materiales y productos recha- zados. 5.4 Breve descripcién de la politica general con respecto al proceso de comprobacién. 6. Contro! de ta calidad 6.1 Deseripcisn del sistema de control de Ia calidad y de las actividades del departamento de control de la calidad, Procedimientos para la auto- rizacién de los productos acabados. 7. Fabricacién y andilsis por contrato 7.1 Descripeién de la forma de evaluar el cumplimiento de las PAF por parte del contratista. 8. Distribucién, quejas y retiro del producto 8.1 Procedimientos y sistema de registro pars la distribucién, 8.2 Procedimientos para el manejo de las quejas y retiro de! producto del mercado. 9. Autoinspeccién 9.1 Breve descripcién del sistema de autoinspeceién,Anexo 3 Pautas propuestas para la aplicacién del Sistema OMS de Certificacién de la Calidad de los Productos Farmacéuticos Objeto de Comercio internacional’ 1. Disposiciones y objetivos 1.1 Un sistema completo de garantfa de ta calidad debe estar cimentado en un sistema fiable de autorizacién’ y en él anélisis independiente del producto acabado, asf como en la garantia obtenida a través de la inspeccisn indepen- diente de que todas las operaciones de fabricacién se Tlevan a cabo de conformidad con las normas aceptadas, tituladas «précticas adecuadas de fabricacién» (PAF). 1,2. En 1969, la 22* Asamblea Mundial de la Salud ratified en su resolucién WHA22.50 los requisitos de las «pricticas adecuadas para la fabricacién y la inspeccidn de Ta calidad de os medicamentos» (J) (tituladas PAF por recomendacién de Ia OMS). Estas comprenden normas interacionalmente reconocidas y respetadas cuya adopeidn y aplicacién se ha solicitado a todos los Estados Miembros. Desde entonces se las ha sometido a dos revisiones. La primera fue aprobada en 1975 por la Asamblea de la Salud en la resoluci6n WHA28.65, y la segunda revisidn de los requisitos se discuti6 en Ja reunién de diciembre de 1990 del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas (2) 1.3 Estas normas estén plenamente de acuerdo con las vigentes en los paises participantes en la Convencién sobre el Reconocimiento Mutuo de la Inspec- cidn con Respecto a la Fabricacién de Productos Farmacéuticos y en otros de los principales paises industrializados. También forman la base del tema OMS de cettificacién de la calidad de los productos Farmacéuticos objeto de comercio internacional (1) (que de aqui en adelante se titulard «el Sistema»), recomendado inicialmente en la resolucién WHA22.50. El siste- ‘ma es un instrumento administrativo que requiere que todo Estado Miembro participante que reciba una solicitud de una parte comercialmente interesada certifique a la autoridad competente de otro Estado Miembro participante que: se ha autorizado la colocacién en el mercado de un producto determinado dentro de su jurisdiccién o, en caso contrario, indicar las razones por las cuales no’se ha concedido la autorizaci6n; — el establecimiento fabril en que se produce se someters a inspecciones periddicas oportunas para establecer que el fabricante se atiene a las PAF recomendadas por la OMS; y — toda la informacion presentada sobre el producto, inclusive la rotulacién, esté actualmente autorizada en el pais que extiende el certificado. Paticado en mayo de 1992 parla Asamblea Munch dla Saluten la resolucn WHAAS 29, 1 ene a cual Jer sistema roglamontaro. 1 cones previa para colocarun producto farmactution ono marcace,1.4 El sistema, modificado en 1975 (3) y 1988 (4) por las resoluciones WHA28.65 y WHAAI.18, es aplicable a las formas farmacéuticas definitivas de productos farmacéuticos destinados al uso humano o administrados a animales de los que se obtienen alimentos. 1.5 La provisi6n de certficacién de ingredientes activos también esta com- prendida dentro del campo de aplicacién del sistema, Esto sera tema de ppautas y certificados por separado. Participacién de los Estados Miembros 2.1 Todo Estado Miembro que resuelva participar en el sistema notificaré por escrito al Director General de la OMS acerca de: — su deseo de participar en el sistema; — cualquier reserva importante en relacién con su participacién; y — el nombre y direccién del servicio nacional de reglamentacién u otra autoridad competente 2.2. Estas notificaciones se anuncian Iuego en el boletin titulado WHO phar- maceuticals newsleter. En este boletin se publicaré anualmente una lista consolidada al dia que los gobiernos pueden obtener en cualquier momen- 1211 Ginebra 27, Suiza 2.3 Un Estado Miembro puede optar por parti ipar s6lo para controlar la importacién de productos y sustancias farmacéuticas. En ese caso hard ex- plicita su intencién en la notificacién a la OMS. 2.4 Un Estado Miembro que resuelva utilizar el sistema para prestar apoyo ala exportacidn de productos farmacéuticos deberd primero tener la certeza de que posee ‘* un sistema nacional de autorizacién, no sélo de productos farmacéuticos, sino también de fabricantes y distribuidores responsables; ‘© normas de PAF consonantes con las recomendadas por 1a OMS a las que deben conformarse todos los fabricantes de procluctos farmacéuticos ma~ nufacturados; © controles eficaces para vigilar la calidad de los productos farmacéuticos registrados © manufacturados dentro del pais, ineluido el acceso a un laboratorio independiente de control de la calidad; © una inspeccién nacional de productos farmacéuticos que funciona como luna rama del servicio nacional de reglamentacién farmacéutica y que tiene la idoncidad, experiencia y recursos para valorar si las PAF y otros controles estin siendo debidamente aplicados y la facultad juridica de realizar las investigaciones que correspondan para cerciorarse de que los fabricantes cumplen con estos requisitos, como, por ejemplo, examinar locales y registros y tomar muestras: «© la capacidad administrativa para extender los certificados requeridos, ini- ciar indagaciones en caso de quejas. y notificar prontamente a la OMS y ala autoridad competente de cualquier Estado Miemibro que baya impor- 7tado un determinado producto relacionado luego con un defecto de calidad uw otro peligro potencialmente grave. 2,5 Cada Estado Miembro asume la responsabilidad de determinar, por autoevaluacién, si satisface 0 no estos requisitos previos. El sistema no contiene en ninguna circunstancia disposiciones relativas 4 la inspeccin 0 evaluacién externa, sea de una autoridad nacional competente 0 de un esta blecimiento fabril 3, Solicitud de certificado 3.1 Pueden solicitarse tres documentos dentro del campo de aplicacién det Sistema: — un cettificado de producto farmacéutico, — una declaracién sobre el estado de la licencia del producto o productos farmacéuticos, y — un certificado de lote de un producto farmacéutico. 3.2. Los formatos propuestos para estos documentos se presentan en los ‘Apéndices 1, 2 y 3 de estas pautas. Se insta a todos los paises participantes aque adopten estos formatos para facilitar la interpretacién de la informacién certificada. Se desaconseja solicitar certificados que ofrecen exposiciones mis limitadas, como por ejemplo, que el fabricante cumple con Tas PAF 0 que se autoriza la «venta libre» del producto dentro det pats de exportacién, 3.3. Como se indica en la secci6n 2.2, puede obtenerse de la OMS una lista de direcciones de los servicios nacionales de reglamentacién que participan en el sistema a los que compite el registro de productos farmacéuticos y veterinarios, junto con detalles de cualquier reserva que hayan declarado respecto de Su participacién en el sistema 3.4. La autoridad competente de cada pais participante en el sistema deberd ‘emitir pautas para todos los agentes responsables de Ta importacién de pro- ductos farmacéuticos destinados a uso humano o veterinario que operan bajo su jurisdiceién, incluidos los encargados de las compras del sector piiblico, afin de explicar la contribucién de la certificacién al proceso de reglamen: tacidn farmacéutica y las circunstancias en que se requerira cada uno de los: tres tipos de documentos, Certiicade de producto fermacéutico 3.5 El centificado de producto farmacéutico (Apéndice 1) emitido por el pais exportador se destina al uso de la autoridad competente dentro del pats importador en dos situaciones: indo cl producto en cuestion esté en consideracin para el otorgamien- to de la autorizacién que permitiré su importacién y venta; — cuando se requiere una medida administrativa para renovar, extender, variar 0 revisar esa autorizaci6n 3.6 Todos los pedidos de certificado deberdn canalizarse a través del agente del pafs importador y del titular de Ia licencia del producto u otra partecomercialmente interesada del pafs exportador («el solicitante»). El solicitan- te debera presentar la siguiente informacién por cada producto: — nombre comercial, — nomibre genérico (si no existe la denominacién comin internacional), — nombre y direccién del establecimiento fabril, — formuilacisn (si no existe licencia del producto o sila formulacién difiere de la del producto autorizado), — informacidn sobre el producto aprobada en el pais exportador para los profesionales médicos y para los pacientes, — etiguetas sobre los envases para la venta al por menor y al por mayor, y — acondicionamiento para el comercio minorista, 3.7 El certificado es un documento confidencial. Como tal, puede ser exten- dido por la autoridad competente del pais exportador («la autoridad cert catoria») s6lo con permiso del solicitante y, si no son Ia misma persona, del titular de Ta Ticencia del producto. 3.8 El certificado est destinado a incorporarse en la solicitud de autoriza- i6n del producto del pafs importador. Una vez preparado, se transmite a la autoridad peticionante a través del solicitante, y cuando corresponda, a través del agente del pais importador 3.9 Si surge alguna duda acerca de Ia validez del cettificado, la autoridad competente del pais importador deberd pedir una copia directamente a la autoridad certificatoria, como se prevé en la seceién 4.9 de estas pautas. 3.10 En ausencia de un acuerdo especifico, cada certificado se prepararé exclusivamente en el idioma o idiomas de trabajo de la autoridad que extiende el certificado, BI solicitante se responsabilizaré de suministrar la traduccisn autenticada por notario que pueda requerir la autoridad soticitante 3.11 Puesto que Ia preparacién de certficados impone una considerable carga administrativa a tas autoridades certificatorias, tal vez sea necesario que el servicio se financie con las tarifas impuestas a los solicitantes. 3.12 Se obtendrin certificaciones suplementarias s6lo a juicio de la autori- dad certificatoria y con permiso del solicitante. La autoridad certificatoria no tiene ninguna obligacisn de suministrar informacién adicional. Los pedi- dos de informacidn suplementaria debertin, por lo tanto, referirse al sot tante, y s6lo en circunstancias excepcionales, a la autoridad certficatoria. Declaracién sobre el estado de Ia licencia 3.13 La declaracién sobre el estado de la licencia del producto 0 productos farmacéuticos (Apéndice 2) atestigua sélo que se ha autorizado el uso de tun producto o productos determinados en el pats exportador. Esté destinada alos agentes de importacién que consideran ofertas propuestas en respuesta a una licitacién internacional, en cuyo caso la debera solicitar el agente como condicidn de la licitacién. Tiene como tnico objeto facilitar la selec- cin y preparacién de informacién, La importacién de cualquier producto elegido provisoriamente por medio de este procedimiento se determinara en base a un certificado de producto farmacéutico.Cortiticado de lote 100 3.14 El certificado de lote de un producto farmacéutico (Apéndice 3) para un lote individual de un producto farmacéutico es emitido normalmente por el fabricante y slo excepcionalmente por la autoridad competente del pais exportador. El certificado de lote esté destinado a acompafiar y surinistrar tuna certificacién referente a la calidad y Ia fecha de caducidad de un lote 0 envio determinado de un producto ya autorizado en el pais importador. El certificado de lote deberé contener las especificaciones del producto definitivo en el momento de ponerse en circulacién el lote y los resultados de un andlisis completo del lote en cuestién. En la mayorfa de los casos el fabricante extiende estos certificados al agente importador (0 sea, el titular de la licencia del producto en el pafs importador), pero deben otorgarse a pedido de la autoridad nacional competente o en el curso de una inspeccién efectuada en nombre de ésta, Emisién de certificados 4.1. La autoridad certificatoria se responsabiliza de garantizar ta autenticidad de los datos certificados. En los certificados no debe aparecer el emblema de la OMS, pero siempre figuraré en ellos una declaracién que confitme si el documento se ha emitido 0 no en el formato recomendado por la OMS: 4.2 Sicl solicitante es el fabricante de la forma farmacéutica acabada, antes de atestiguar que se han aplicado las PAP, Ia autoridad certificatoria deber cerciorarse de que el solicitante: 4) aplica normas idénticas en la produccién de todos tos lotes de los produc tos farmacéuticos fabricados dentro del establecimiento, incluidos todos los exclusivamente destinados a la exportacién; b) consiente, si Mega a identificarse un defecto de la calidad consonante con los criterios establecidos en la seccién 5.1, en dara conocer en forma confidencial los informes sobre la inspeccién’a In autoridad competente del pais importador, si asi lo requiere éste 4.3 Si el solicitante no es el fabricante de 1a forma farmacéutica acabada, la autoridad certificatoria deberd igualmente cerciorarse -en cuanto tiene autoridad para inspeccionar los registros y actividades conexas del solicitan- te= de que tiene el consentimiento del solicitante para poner en circulacién los informes pertinentes en las condiciones descritas en la seccisn precedente 4.26) 4.4 En lay PAF recomendadas por la OMS se asigna al fabricante de la forma farmacéutica acabada la responsabilidad de garantizar la calidad de los ingredientes aetivos. Los reglamentos nacionales quiz requieran que en la licencia del producto se identifique a los proveedores dle los ingredientes activos, pero la autoridad competente no esta facultada para inspeccionarlos. 4.5 No obstante esta situaci6n, la autoridad certificatoria quiz decida de manera diserecional y voluntaria, y solicitud del fabricante, evar a cabo tuna inspeccién del fabricante de los ingredientes activos para satisfacer ciertos requisitos de una autoridad solicitante. © bien, hasta que se formulenpautas especificas para ingredientes farmacSuticos activos, Ia autoridad cer- tificatoria puede atestiguar que el fabricante vende desde hace tiempo la sustancia en cuesti6n a los fabricantes de Tas formas farmacéuticas acal que tienen autorizacién para venderlas y distribuirlas dentro de su juris- diccién. 4.6 Siempre que un producto se compre a través de un agente u otro inter- mediario, 0 cuando en Ia fabricacisn y envasado de un producto se aplique mis de una serie de premisas, Ia autoridad certificatoria deberd considerar siha recibido o no informacién suiciente para cerciorarse de que los aspectos de la fabricacién del producto que no estén bajo la responsabilidad directa del solicitante se han abordado aplicando las PAF recomendadas por la OMS 4.7 La autoridad certificatoria deberd sellar y fechar oficialmente todas las copias de la informacién sobre el producto que se le han hecho Hegar en respaldo de Ia solicitud de certificado. Se hard todo lo posible para asegurar que los certficados y toda la documentacién anexa concuerden con Ia versiGn de la autorizacién del producto vigente en la fecha de emisién 4.8 Todo anexo adicional al certificado presentado por el solicitante, como listas de precios de productos para los que se presentan ofertas, deberén identificarse claramente y no formarsn parte de la exposicién de la autoridad certificatoria, 4.9 A finde prevenir posibles abusos del sistema, frustrar cualquier tentativa de falsificacién, hacer superflus la autenticaciGn habitual de certificados por ‘una autoridad independiente y permitir que la autoridad certificatoria man tenga registros completos de los pafses a los-que se han exportado determi nados productos, cada certificado debera nombrar al pais importador y Hevar ‘en cada pagina el sello oficial de la autoridad certificatoria. Esta enviard, a pedido directo de la autoridad del pais importador, una copia idéntica en la ‘que se haya indicado claramente que se trata de un duplicado. Notificacién e investigacién de defectos de la calidad 5.1. Toda autoridad certificatoria se compromete a iniciar indagaciones sobre cualquier defecto notificado de Ia calidad de un producto exportado de acuerdo con las disposiciones del sistema, siempre que: — la queja se transmita, junto con los datos pertinentes, a través de la autoridad competente del pafs importador: — esta titima autoridad considere que la queje es de caricter grave; y — el defecto, si se descubre después de la entrega del producto en el pats importador, no es atribuible a condiciones locales. 5.2. En caso de dudas manifests, la autoridad nacional participante puede pedir a la OMS que asista en la béisqueda de un Laboratorio de control de la calidad para Hevar @ cabo pruebas con este fin 5.3 Toda autoridad certificatoria se compromete a informat a la OMS, y cn lo posible a todas las autoridades nacionales competentes, sobre cualquier peligro grave que aparezca relacionado con un producto exportado en virtud de las disposiciones del sistema o de cualquier abuso criminal del sistema, 108ditigido en particular ala exportacién de productos farmacéuticos con etique- tas falsas, adulterados, falsificados o de calidad deficiente. Al reeibo de esa notificacién, la OMS transmitiré inmediatamente el mensaje a la autoridad nacional competente de cada Estado Miembro. 5.4 La OMS se halla preparada para ofrecer asesoramiento si surgen dificul- tades en Ta ejecucidin de cualquier aspecto del sistema o en la resolucién de ‘una queja, pero no puede ser parte en ningiin litigio ni arbitraje resultante. Bibliogratia 402 1. Control de a calidad delos medicamentos, Ens 22" Asamblea Muncial de la Salud, Boston, Massachusetts, 8-25 do julio de 1969, Parte : Fesoluciones y decisiones, anoxes. Grebra, Orgenizacon Mandal de la Saud, 1968: 89-105 Actas Olas do fa Asamiolea Mundial de la Salud, N° 176), 2, Practicas adecuadas de fabricacién de productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos de fa OMS en Especticaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 32° informe, Ginebra, Organizacion Mundial de la Salud, 1992: 18-83 (OMS, Sere de informes Técnicos, N° 823) 3, Sistema ce certficacién de la calidad de os productos farmacéuticos objeto de ‘Comercio internacional. En: 26% Asamblea Mundial de la Salud, Ginebra, 13-30 do ‘mayo de 1975, Parte : Resoluciones y decisiones, anexos. Ginebra, Organizacién ‘Mundial de la Salud, 1975: 94-95 (Actas Ofciales de la Orgarizacién Mundial de la Salud, N° 226), 4, Sistema OMS de certficacién de la calidad de los productos farmacéuticos objeto {de comercio internacional. En: Comité de Expertos dela OMS en Especiicaciones ‘para las Preparaciones Farmacéuticas. 31°informe, Ginebra, Organizacion Mundial ‘do fa Salud, 1990: 58-63 [OMS, Sorie de Infoxmes Técnicos, N° 790}.feubpd op mann e sexgeayci seou se & sascued seuoorusu Se OsUE=A) neg 81 9p IpUNW UAEZUEDIO B|J0d apepLEUIDDE GJeUUO) P BUlOKIOD 26 OpeEAED eUASAIG 3 B08) KOR 2) 99 Kou} aD SOHELUNN, ud ‘Rpea.0ine BuORIE B 9p SIGUION ‘puwayz09 pepuoine e)ap uonDeag 7 ko .c¥iseno ue oTpnoaId ap LRIPeDURHY | op SoFDRdEE SO] SOO UO AWALOIES We Jod EHEIUAGEAS Up ow as CPPS & 6p PUT URTEZUEEIC Bod sepEpUAIIODD! ve SH aw as (eamrigomuse, ound} go = ceoangcouy onpoid 2 and us uge OHaUEDAAESA Ap BAIS UO} ‘SaoueeonaeID copuemisuca opm cpsarbas | Copeewa oes co eee 1D ayescu _qugpeateane teu arb Jog” AP G> Bq De yweDIS |p UAOROY ‘opeoLs9 B EIOTES. ‘areduco ‘oeAv09 0; 20 "y e4penoes ap L!CeULO}| aecu40 ‘on eUsHe 0580 Ug _JOpELOAKO Sed UB OSHS ‘oarORUE {oquexoyos| sopeuedus sie ,OoNNgDeUUE CJONpoud op opeay!ED (Lopeoyueo]openuod secs ‘opeo4Ue9 6p aN oonngoeuuey oJ9Npoid ep opedyiie9 ep Srepow IPUsK 103104sopeounu ‘opeoy@ un TWOISRUD ap eyDay_ ‘oxonpoud tap ‘e10U991 Bf @P aN (epuodsass09 8) teroiewos eiquion, .(s)onnze (s)o1ue1pe: 169 8 epRauoynE OU 0 ps0 s eIOMIEDN 1 9P Opes 2 a1gOs Uo!EIE}I0q Lopeuedko 88d 6 US os (s)oonngoeuuey (s)o3onpoud (So}) Jop e19ue01] e] ap Opeyse je eaqos ug!oBse]Dep ep OjaPo|, z eo1puedy: 405,‘puodaico uns epez8426 0 ~uncERRSUCD Ue HAO}OE CU -EDHeoe Ov 9998 ‘LINES HP Econ BUABUN OFAN BY 98 04S ¢ suche K sovecmuiga ie aa ep eat seyessr04 Sey Se UPB 95 neon ye) ad somo; 2 ve Epp UpTENLOI 8 ORIBONRIAU EAN 9S ‘eum Rp UpDEAIE A nos Koper) BIS Ana OUD agp LoeUOM BILE eA Seed Se ABOUND ‘s9jes0U06 soujoons}su} 106{eyBed ap exons v seryeoydva sejou se sajeisuad seucicanysy st 28.99) eg ©] ap EIEN URBEAUEEAG Pod NpApUELONE OfAUlO}P AUIOAIOD se OBRONLA URGE ow os ‘soujoeagondso 80] qunipe 0 wedozeuue) ® anbpu| ‘ojnpord peed sepepuouiose1 seoysodso owuaueUooe Ute of ‘ovepunoas ase ap B2aIE VEN ‘upoEOUAE, AP BHLES dep cine BP Gave" ‘jonpaxs op BOLE op ON ‘janpo1d PROVEN DIED TH Jepevodxe sied jo uo opie ojonpord jap OpEoyIueD fap K oronpoid op eIoueRH | ap SeHEIeR. 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Probablemente cada pais desee recurrir a este documento para formular sus propias pautas o requisitos nacionales para los productos derivados del ADNr. El documento no esté destinado a aplicarse en cl control de organis- ‘mos vivos genéticamente modificados para ser directamente usados en seres| humanos como, por ejemplo, vacunas vivas. EI documento tiene como propésito indicar: * los métodos apropiados para la fabricacién y comprobacién de productos derivados del ADNr; y * la informacisn especifica de los productos derivados del ADNr que deberd incluirse en las propuestas presentadas por los fabricantes a los servicios nacionales de inspeccién en respaldo de las solicitudes de autorizacién de los ensayos clinicos y la comercializacién, Se reconoce que la tecnologia del ADNr es un campo en répido desarrollo Y que es importante adoptar un criterio flexible para el control de esos productos, de manera que puedan modificarse los requisitos en vista de la experiencia recogida en Ia produccién y el uso, y del continuo desarrollo de nuevas técnicas. Las pautas que aqui se presentan sustituyen, por lo tanto, las publicadas en 1983 (J) y con ellas se pretende proporcionar una base actualizada y cientificamente solida para la fabricacion inspeccién de los productos medicinales obtenidos mediante las nuevas biotecnologi110 Consideraciones generales Merced a los adelantos registrados en la genética molecular y la quimica de los Acidos nucleicos, los genes que codifican las proteinas naturales biolgicamente activas pueden ahora identificarse, analizarse en gran detalle, transferirse de un organismo a otro y expresarse en condiciones controladas a fin de sintetizar eficientemente los polipéptidos por ellos codificados. El igen se caracteriza por una secuencia especifica de nuclestidos en cada hebra de la molécula de ADN de hebra doble. Cuando se separan las hebras, cada una de ellas forma un molde para la sintesis de una copia complementaria, proporcionando as{ un mecanismo para la fiel reproduccién de los genes mientras conserva al mismo tiempo la secuencia linear de los cuatro mono- nucledtidos, o unidades de construccidn. El proceso por el cual se interpreta esta informacién y se sintetiza el producto génico tiene lugar en dos etapas: i) la transcripcién de la hebra codificadora de ADN en forma de dcido ribonucleico mensajero (ARNm);y ii Ia traduccién de la informacién Hevada por la molécula de ARNm dentro de un polipéptido. Ahora pueden construir- se genes que codifican productos modificados con mayor actividad biol6- gica 0 menos caracteristicas indeseables, as{ como sustancias enteramente Un gen de origen natural o una secuencia de nuclestidos sintéticamente derivada que codifica un producto especifico puede propagarse insertando el ADN cn un vector apropiado, Se usan con este fin enzimas altamente especificas: las endomucleasas de restriccién (que cortan el ADN del vector en regiones predeterminadas) y las ligasas (que unen ta insercién génica al vector), después de lo cual el vector se introduce en un organismo huésped apropiado. Pueden entonces seleccionarse y cultivarse en gran escala los, clones individuales que Hevan el gen deseado a fin de obtener la expresién eficiente del producto génico buscado. Los factores que influyen en la expre- sign de genes extraiios introducidos en un nuevo huésped son, por otra parte, complejos, y un importante objetivo de las investigaciones actuales es la obtencién de una expresién eficiente, controlada y fiel de secuencias clona- das estables de ADN, “Muchos vectores actualmente en uso son plésmidos bacterianos y num clonados de genes se han Ievado a cabo en procariontes. Pero también se than desarrollado otros sistemas celulares de vector-huésped con organismos eucaridticos, inclusive levaduras 0 lineas de células en continua proliferacién (transformadas) de mamiferos o insectos, y en algunos casos ya se las esta usando en operaciones de produccién. Algunos consideran que el empleo de células animales como huéspedes ofrece indudables ventajas en compa racién con los sistemas bacterianos. Pueden, por ejemplo, efectuar modifi- caciones como el agregado de grupos carbohidratos, que puede tener lugar cn las protefnas mamiferas. También son més probables las modificaciones correctas, y la secrecién del producto en el medio de cultivo evita la nece- sidad de desintegrar las células, reduciéndose asf la posibilidad de contami- nacién con las protefnas de la célula huésped. Por otra parte, el uso de ccélulas animales como huéspedes plantea ciertos problemas con la inocuidad (véase més adelante.Giertos factores pueden comprometer la calidad, inocuidad y eficacia de los productos derivados del ADNr y merecen especial atencién, como se indica en los parrafos siguientes. Los productos de genes de origen natural expresados en huéspedes extrafios pueden ser estructural, biolégica o inmunolégicamente diferentes de sus ‘equivalentes naturales. Dichas diferencias pueden surgir sea en el nivel genético, posteriormente a la transeripeién 0 a la traduceién, o durante Ia produccién o la purificacin, dems, los productos derivados del ADNr pueden contener sustancias contaminantes peligrosas que normalmente no se hallan presentes en sus equivalentes preparados por los medios corrientes y que el proceso de put ficacién debe ser capaz de eliminar. Son ejemplos las endotoxinas en produc- tos expresados en células bacterianas y el ADN celular y virus contaminantes en los derivados de células animales. Preocupa especialmente Ia contamina- cin con Acido nucleico procedente de células mam{feras transformadas debido a la posible presencia de ADN potencialmente oncogénico. La elec- cidn del procedimiento de fabricacién influird, por supuesto, en la naturaleza y variedad de posibles contaminantes El «escalamienton de las técnicas de laboratorio para adecuarlas a la produc- cién en gran escala puede afectar apreciablemente la calidad del producto ¥ tener asi importantes repercusiones en ta labor de control y pruebas. La variabilidad accidental del cultivo durante la produccién puede llevar a que se produzcan cambios que favorecen la expresién de otros genes en el sistema de huésped/vector o que causan alteraciones en el producto polipép- tido. Fsas variaciones pueden resultar en la reduccién del rendimiento del producto 0 en diferencias cuanttativas y cualitativas de las impurezas presen- tes, Algo parecido puede decirse del uso de Ja produccién de cultivos con- ‘inuos. Son esenciales, por consiguiente, los procedimientos que aseguren a uniformidad de las condiciones de produccién y del producto definitivo. Campo de aplicacién de las pautas Las pautas se aplican en las tres dreas siguientes: 1, Control del material de partida, inclusive los datos de referencia sobre Ja eélula huésped y sobre el origen, naturaleza y secuencia del gen utilizado en Ia produccién. 2. Control del proceso de fabricacién 3. Control del producto definitivo, A este respecto se considera que los productos derivados del ADNr son semejantes a los productos biol6gicos producidos por los métodos tradicio- nales, como las vacunas bacterianas o virales, en los que la inspeccién adecuada de los materiales de partida y del procedimiento de fabricaci tan necesaria como la del producto. Las pautas ponen, por lo tanto, cons derable Enfasis en Ios controles «durante el proceso» para garantizar la inocuidad y eficacia det producto, asf como en la caracterizacién completa del producto definitivo mismo. También se considera esencial validar deter- minados aspectos del proceso de fabricacién, como la capacidad del proce- at4a dimiento de purific ADN. cién para eliminar ciertos materiales no deseados, como Las normas relativas a los establecimientos en los cuales se fabrican produc- tos biolégicos (por ejemplo, las Normas para Sustancias Biol6gicas r N° 1 (2)) se aplican a los productos derivados del ADNr, como ast as normas generales para el control de la calidad de los productos biol6gicos. Se necesita, por ende, prestar atencin adecuada a Ia calidad de todos Tos reactivos utilizados en la produccién, incluidos los componentes de los medios de fermentacién. Si se utilizan aditivos derivados de animales (suero de ternera, por ejemplo), habri que demostrar que estn libres de agentes adventicios. No es aconsejable emplear en la produccién cualquier agente {que reconocidamente provoca ciertas reacciones que dan sensibilidad espe- cial al organismo de ciertos individuos, como la penicilina u otros antibis cos betalactmicos. Muchas de las normas generales para el control de la calidad de los productos biol6gicos, como pruebas de actividad, toxicidad al, pirogenicidad, estabilidad yy esterilidad, también se aplican a los productos fabricados con técnicas de ADNr. Si bien se considera que las téenicas descritas a continuacién son aplicables ten general, el control de la calidad de cada producto puede presentar proble- mas especiales. La produccién y el control de la calidad de cada producto merecen, por lo tanto, minuciosa consideracién y habra que tener plenamente en cuenta todas sus caracteristicas especiales. Las pautas establecidas para tun producto deben reflejar, ademas, el uso clinico al cual se lo destina, De ‘modo que una preparacién que ha de administrarse reiteradamente por un largo perfodo de tiempo, o en grandes dosis, probablemente necesite some- terse a minuciosas pruebas para investigar la presencia de vestigios de con- taminantes antigénicos. Estaria justificado, sin embargo, aplicar distintos criterios cuando el produeto se ha de administrar séto una vez pero en casos en que peligra la vida En estas pautas el término «producto a granel> se refiere a Ta sustancia en ccuestién después de la purificacién pero antes de la formulacién definitiva, Control del material de partida Vector de expresién y célula huéeped Se ofrecer una descripeién de la célula huésped, su origen-e historia, y del vector de expresin utilizado en la produccién. En ella se presentardn detalles del origen e identidad del gen clonado, como asi también de la construcci6n, genética y estructura del vector de expresin. Se dard una explicacién de la fuente y funciones de las partes componentes del vector, como los origenes de la replicacién, los promotores o marcadores de Ia resistencia a antibi6ticos ¥y un mapa de la digestién de la enzima de restricciGn que indique al menos is regiones utilizadas en la construcci6n. Se proporcionarin detalles del método por el cual se introduce el vector en ta célula huésped y el estado del vector dentro de la eélula, es decir, si esta integrado 0 es extracromosémico, y el nvimero de Ia copia. Se documentara la estabilidad genética de la combinacién huésped-vector,42 4a 54 ‘Secuencia del gen clonado Se indicard tu secuencia de nuctestidos de Ia insercién génica y de las regiones de los flancos de control del vector de expresién. Se delineardn claramente todas tas secuencias expresadas pertinentes. Expresién Se describirin en detalle las medidas empleadas para promover y controlar la expresién del gen clonado en la célula huésped durante la produccién Control de la produccion Banco celular de fabricacion La produccién de un producto de ADNr deberd basarse en un sistema de Tote de siembra con un banco celular de fabricacién derivado del lote de siembra inicial. Se clonaré y utilizaré una eélule huésped que contenga el vector de expresién y se la utilizard para establecer un lote de siembra inicial Durante el establecimiento de la siembra no se manipulard simulténeamente en el mismo laboratorio o porlas mismas personas ninguna otra linea celular. Se suministrard informacién completa sobre el origen, forma, almacenamien- to y esperanza de vida en el ritmo anticipado de uso del material de siembra. ‘También se suministrardn pruebas de la estabilidad del sistema huésped-vec- tor de expresién en las o¢lulas de siembra almacenadas y de las condiciones de recuperacién. Los nuevos lotes de siembra deberiin estar completamente ccaracterizados y se habran establecido los criterios de aceptacién Cuando se utilicen en la produccién células eucaristicas superiores resulta Util valerse de marcadores celulares como isoenzimas especificas o de carac- teristicas inmunolégicas para establecer la identidad de las células. Debers obtenerse y transmitirse informacién sobre la tumorigenicidad de las lineas de eétutas continuas. Cuando se utilicen cultivos microbianos se desceibirén las catacterfsticas fenotfpicas que pueden constitur la hase de identificacién. La secuencia del ADN del gen clonado deberd normalmente haberse confir~ mado en la etapa del lote de siembra inicial. Pero en ciertos casos, como cuando se insertan copias mifliples del gen en el genoma de una linea celular continua, puede que no sea apropiado secuenciar el gen clonado en esta etapa. En tales circunstancias, el anilisis mediante la prueba «Southern blot» del ADN celular total, el andlisis con el «Northern blob de transcripciones que contienen la secuencia del producto, o el andlisis de la secuencia del ARNm relacionado con el producto pueden resultar informativos y habrs ‘que ptestar atenciGn a la caracterizacién del producto final Se suministrardn pruebas de que el lote de siembra estd exento de agentes adventicios bacterianos, micoplasmticos, micéticos, virales y, cuando pro: ceda, de agentes potencialmente oncogénicos. Se prestars especial atencién a los virus que cominmente contaminan la especie animal de Ia que se derivan las lineas celulares. Los lotes de siembra estaran preferiblemente libres de todo agente adventicio. Ciertas Ifneas celulares, sin embargo, contienen virus endégenos, 0 sea, retrovirus. Habré que realizar pruebas 11352 53 "4 capaces de detectar esos organismos, llevéndolas a cabo en una variedad de condiciones que reconocidamente causan su induccién, y comunicarse los resultados. Se demostraré que ciertos contaminantes identificados como agentes endégenos en el lote de siembra inicial, © como parte del vector, han sido inactivados o extraidos por los procedimientos de putificacién empleados en la producci6n. Produccién en pases limitados Deberin describirse en detalle los procedimientos y materiales utilizados para el cultivo de células y para la induccién del producto. Se proporeionarn datos correspondientes a cada ciclo de la produccién sobre el alcanee y la naturaleza de cualquier contaminacién microbiana de los vasos de cultivo inmediatamente antes de efectuarse las suspensiones. Se establecerdn Ifmites aceptables para dicha contaminacién y se indicard la sensibilidad de los métodos empleados para detectarla Se presentardn datos sobre la uniformidad de las condiciones de fermentacién y de crecimiento de los cultivos y sobre el mantenimiento del rendimiento Gel producto. Se estableceriin criterios para el rechazo de lotes de cultivo. Se especificaré el nimero maximo de duplicaciones de células 0 de niveles de pases que se ha de permitir durante la produccién, basindose para ello cen la informacion sobre la estabilidad del sistema célula huéspedivector en subcultivos en serie hasta el nivel empleado en la produccién o por encima de éste Se vigilardn las caracterfsticas de la oélula huésped/vector al final de los ciclos de produceidn, para lo cual puede ser til tener informacién detallada sobre el mimero de copias de plésmidos y el grado de retencidn del vector de expresiGn dentro de Ia célula huésped, asf como el mapeo con Ta enzima de restriccién del vector que contiene el inserto génico. Se determinara cuando corresponda la secuencia de nuclestidos del inserto que codifica el producto derivado de ADNr (véase la seccidn 5.1) por lo menos una vez después del cultivo completo de cada lote de siembra inicial. Si el vector se halla presente en miltiples copias integradas en el genoma de la célula huésped, puede resultar dificil confirmar directamente la secuencia del ADNr. En este caso, debersi considerarse la posibilidad de aislar y determinar Ja sccuencia de nuclestidos del ARNm relacionado con el producto, el anélisis de las transcripciones relacionadas con el producto mediante Ia prucba North, o el andlisis de todo el ADN mediante la prueba Southern, Produccién de cultivos continuos Tal como se recomienda en la seccién 5.2, deberin deseribirse en detalle todos Ios procedimientos y materiales utilizados para el cultivo de células y la induccién del producto. También se prestard especial consideracién a Tos procedimientos empleados en el control de la produccién. La vigilancia es necesaria durante toda la vida del cultivo, aunque Ta frecuencia y el tipo de vigilancia requerida dependen de la naturaleza del sistema de produccién y del producto. Se establecerd la integridad molecular del gen que se esta expresando y de las caracteristicas fenotipicas y genotipicas de la célula huésped después de5a su cultivo prolongado, También se presentardn datos que demuestren que las variaciones de rendimiento no superan los limites especificados. La ‘aceptacién de suspensiones para seguir el proceso de modificacién deberé ‘estar claramente ligada al plan de vigilancia en uso, y se requeriré una definicién precisa de «lote» del producto que se seguiré modificando. Tam- bign se establecerin crterios para el rechazo de suspensiones o la terminacién del cultivo. Se realizarin las pruebas sistemsticas de determinacién de con- taminacién microbiana que corresponda segtin la estrategia seguida para las suspensiones, Se especificaré el perfodo méximo de cultivos continuos baséndose en la informacién sobre la estabilidad del sistema y la uniformidad del producto 1a lo largo y después de este periodo. En los cultivos continuos de larga duracién, la linea celular y el producto deberdn volverse a evaluar integra- mente @ intervalos determinados por la informacién sobre la estabilidad del sistema de huésped-vector y las caracterfsticas del producto. Puriticacién Se describirdn en detalle los métodos utilizados para la suspensién, extrac- cin y purificacién. Se prestaré atenciGn especial a la eliminacién de virus, Acido nucleico y materiales antigénicos indeseados. En los procedimientos con cromatografia de afinidad en la que se utilizan sustancias biol6gicas, como anticuerpos monoclonales, deberdn tomarse las medidas necesarias para que estas sustancias u otros posibles contarninantes erivados de su uso, como virus adventicios, no comprometan la inocuidad del producto final, Deberd investigarse en forma exhaustiva la capacidad del procedimiento de purificacién para extraer proteinas indeseadas relacionadas con el producto ‘© con las células huéspedes, acido nucleico, carbohidratos, virus w otras impurezas, incluidos los componentes derivados de los medios de cultivo y sustancias quimicas indeseables introducidas por el proceso de purificacién mismo, y de la misma manera deberd investigarse la reptoducibilidad del proceso. Probablemente se requieran los datos obtenidos en estudios de validacion sobre los procedimientos de purificacién para demostrar la elimi- nacién de ADN o virus, tanto en cada paso de la purificacién como en su totalidad. En esos estudios piloto se Hevardn a cabo pruebas con un grupo cuidadosamente escogido de virus que exhiben una variedad de caracterfst cas fisicoquimicas representativa de los posibles contaminantes, o con ADN radiomarcado, deliberadamente agregado a la preparacién cruda, Los rest tados indicardn el grado en que estos contaminantes pueden tesricamente extraerse durante la purificacién. Cualquiera sea el proceso de inactivacién de virus utilizado, habré que demostrar que es efieaz y que no compromete 1a calidad det producto. Caracterizacién del producto a granel Debers establecerse la identidad, pureza, actividad y estabilidad del producto a granel. Bl tipo de pruebas necesarias el grado de pureza esperado depen- deran de varios Factores como a naturaleza y ef uso al que se destina el 118,ea 62 116 producto, el método de produccin y purificacién y la experiencia con la produccién de varios lotes del producto Caracterizacién de la sustancia activa purificada Serd indispensable efectuar una rigurosa caracterizacién de Ia sustancia activa Por métodos quimicos, fisicos y biol6gicos. Seri importante utilizar una gran variedad de téenicas analiticas que explotan diferentes propiedades fisicoquimicas de 1a molécula (tamafto, carga, punto isoeléctrico, composi- cin de aminodcidos e hidrofobicidad). También ser necesario realizar pruebas adecuadas para establecer que el producto tiene la conformacin y el estado de agregacién necesarios. Son técnicas apropiadas para ese fin la electroforesis en gel de poliacrilamida; el enfoque isoeléctrico; la cromato- agrafia de exclusion de tamafo, de fase invertida, de intercambio iénico, de interaccién hidrofobica o de afinidad; el mapeo de péptidos; el andlisis de aminodcidos; la dispersién de la luz; y Ia espectroscopia ultravioleta. Con el dicrofsmo circular y otras técnicas espectroscspicas también puede obte- nerse valiosa informacién, Cuando sea pertinente y posible, se comparardn las propiedades del producto con las de la molécula que ocurre en Ia naturaleza. Se demostraré que el producto posee Ia actividad biolégica prevista; ésta seré de In magnitud esperada, y se determinard la actividad prevista del producto en unidades adecuadas.” A esto debe agregarse que la determinacién de la actividad especifica (unidades de actividad/peso del producto) de ma- terial altamente purificado es de especial valor. Se obtendré suliciente informacién de las secuencias para caracterizar el producto, El grado requerido de verificacién de las secuencias dependera del alcance de otras pruebas de caracterizacién, Para algunos fines, la deter- ‘minacién parcial de la secuencia y el mapeo de péptidos puede bastar; para otros, quiz sea necesaria la determinacién completa de Ia secuencia. Se prestara atencién a la posible presencia de metionina de la terminal amino, secuencias sefales 0 lideres y otras posibles modificaciones de las terminales amino y carboxi (como acetilacién, amidacién 0 degradacién parcial por exopeptidasas). Se identificarin y caracterizaran adecuadamente otras modi- ficaciones posteriores a la traduccién, como la glicosilacién. Se considerara seriamente la posibilidad de que esas modificaciones tiendan a diferir de las encontradas en el equivalente natural y puedan influir en las propiedades biolégicas, farmacolégicas e inmunoldgicas del producto, Pureza Deberdin suministrarse datos sobre los agentes contaminantes presentes en el producto, inclusive estimaciones de las concentraciones méximas, Se especificard el grado de contaminacién considerado aceptable y los criterios para el rechazo de un lote de produccién Es importante que las técnicas utilizadas para demostrar la pureza se basen en una variedad lo més amplia posible de propiedades fisicoquimicas. Se prestaré atencién a las pruebas para detectar contaminacién por virus y dcido nucleico, asi como al material que puede haberse agregado durante los7A 72 procesos de produccién o de purificacién, Se especificarsn limites para todas las impurezas detectadas, las que se identificarén y caracterizarin como correspond Las sustancias que se han de administrar de manera reiterada o en grandes dosis deberin someterse a determinaciones de vestigios de constituyentes antigénicos e impurezas relacionadas con el producto, como agregados © productos de degradacién que puedan contaminar el producto final, y se especificardn estrictos limites superiores. Los antigenos contaminantes pue- den detectarse por medio de pruebas tales como valoraciones de inmunoab- sorbencia, radioinmunolégicas y de inmunoabsorbencia ligada a enzimas utilizando anticuerpos de alta afinidad producidos contra el producto, lisados de eétulas huésped, fracciones subcelulares apropiadas y constituyentes del medio de cultivo. Puesto que la deteccién de antigenos estard limitada por In especificidad y sensibilidad de los antisueros utilizados, estas valoraciones inmunolgicas complementarén, pero no reemplazarén, otras técnicas tales como la de tineién de geles usada en Ia electrotoresis en gel de dodecilsulfato sédico/poliaerilamida. Los pacientes que reciben grandes 0 repetidas dosis de un producto durante los ensayos clinicos deberdin mantenerse en observa- cin para detectar la produccién de anticuerpos contra antigenos contaminan- tes y contra el producto, Control sistematico de la forma farmacéutica definitiva Es evidente que no todas las pruebas descritas anteriormente necesitan Ilevat~ se a cabo en cada lote de la forma farmacéutica definitiva. Algunas de las pruebas se requieren slo para establecer Ia validez 0 aceptabilidad de un procedimiento, mientras que otras podrfan reslizarse en una serie limitada de Totes a fin de establecer Ia uniformidad de Ia produccién, De allf que deba efectuarse un andlisis completo de los lotes iniciales de produccién para establecer uniformidad en cuanto a identidad, pureza y actividad; des- ués de haberse establecido la estabilidad de la forma farmacéutica final, puede ser apropiado realizar una serie més limitada de pruebas, como se indica a continuacién Unitormidad Se caracterizard tan completamente como sea posible un ntimero aceptable (cinco, por ejemplo) de lotes sucesivos de la forma farmacéutica definitiva ppara determinar la uniformidad de la composicién. Deberé tomarse nota de ‘cualquier diferencia entre un lote y otro. Los datos obtenidos de esos estudios servirdn de base para la especificacién det producto. Mdentidad ‘Cada uno de los lotes de la forma farmacéutica definitiva deberd someterse a una seleccién de pruebas empleadas para caracterizar la sustancia activa purificada a fin de confirmar Ia identidad del producto. Las pruebas especf- ficas que caractericen adecuadamente cualquier producto particular en un procedimiento de lote por lote depende, sin embargo, de Ia naturaleza del producto y del método de produccidn. Segiin el aleance de las dems pruebas “7ra 14 118 de identificacién, ser necesario verificar la secuencia de varios aminodcidos cn Ia terminal amino y carboxi, 0 recurtir a otros métodos, como el mapeo de péptidos. La pureza La pureza de cada lote de la forma farmacéutica definitiva debers determi- nase y estaré dentro de ciertos Ifmites. El andlisis consistiré en valoraciones sensibles y seguras de ADN originado en células huésped (analisis de hibri- dizacién de ADN contaminante inmovilizada, usando sondas apropiadas, por ejemplo) para cada lote del producto preparado a partir de Iineas conti nuas de células de mamifferos (Iineas celulares transformadas); se especifi- carn estrictos limites superiores para el contenido de ADN del producto. La preocupacién tedrica acerca de la transformacién de ADN derivado de sustratos celulares puede minimizarse con la reduccién de acide nucleico contaminante (3). También deberdn efectuarse anilisis del ADN en cada lote del producto obtenido de otras cétulas eucaristicas, y especificarse limites para el contenido de ADN hasta el momento en que se obtenga ms informacién sobre la inocuidad. Cuando resulte adecuado desde el punto de ta de la calidad e inocuidad del producto, se llevarsin a cabo pruebas del ADN de los sistemas de expresién procaridtica. in cuanto a los productos que se han de administrar por un periodo prolon- gado o en grandes dosis, también habré que determinar las protefnas celulares residuales mediante una valoracién de la sensibilidad y especificarse estrictos, limites superiores, Actividad Se establecerd la actividad de cada lote de la forma farmacéutica definitiva, para lo cual se utilizara en lo posible material de referencia nacional o internacional calibrado en unidades de actividad biol6gica. En ausencia de esas preparaciones, se utilizar una preparacién aprobada en el estableci- miento como patrén de valoracién. EL requisito de biovaloracién in vivo puede ser menos rigido si se han Ilevado ‘a cabo suficientes estudios de correlacidn entre las biovaloraciones fisicoqui- micas, 0 in vitro, y las valoraciones biolégicas, o in vive, que demuestren ue las cstimaciones basadas en prucbas in vitro son suficientemente precisas y exactas. Material de referencia Los estudios descrtos en la seccién 6, junto con Tos de la sevcisn 7, contri buirén a la especificacién definitiva del producto Se caracterizaré completamente un lote apropindo del producto desde el punto de vista de su composicién quimica, pureza y actividad bioldgica, prefirigndose para ello uno que haya sido clinicamente evaluado, y se efec- tard en lo posible la secuenciacién completa de los amino‘icidos; el lote se rotendri para que sitva de material de referencia quimico y biol6gico. Lle- gado el caso estas propiedades se compararin con las de una preparacién altamente purificada de la molécula de origen natural.9. Evaluacién preclinica de la inocuidad El objetivo general de la evaluaci6n preclinica de la inocuidad es determinar si los nuevos productos medicinales tienen o no la capacidad potencial para ‘causar efectos inesperados ¢ indeseables. Pero las pruebas clisicas de inocui- dad y toxicidad recomendadas para las sustancias quimicas pueden ser de importancia limitada para los productos derivados del ADNr. Estos tltimos plantean problemas especiales en relacién con las prucbas de toxicidad en animales, y la evaluacidn de Ia inocuidad tendré que tener en cuenta nume- rosos factores, Ciertas protefnas como los interferones, por ejemplo, son altamente especificas por especie, de modo que las protefnas humanas son ‘mucho mas farmacolégicamente activas en sujetos humanos que en otras especies animales. Ademés, tas secuencias de los aminoscidos de las protet- nas humanas a menudo diferirén considerablemente de las de sus equivalen- tes naturales de otras especies, y lo mismo ocurriré con los grupos catbohi- dratos. Asf es como las proteinas humanas suelen producir respuestas inmu- nol6gicas en huéspedes extratios que en dltima instancia pueden modificar sus efectos biolégicos y producir toxicidad debido a la formacién del com- plejo inmunitario. Esa toxicidad no tendria, naturalmente, mucho que ver con la inocuidad del producto en el huésped humano al que esta destinado, Por estas y otras razones, es probable que se necesite un criterio flexible para la evaluacién preclinica de la inocuidad de los productos derivados del ADNr. Aunque no cabe duda de que se requeririn algunas pruebas para determinar la inocuidad de la mayor parte de los productos, la variedad de pruebas que necesitan Hevarse a cabo se decidird en cada caso en consulta con el laboratorio nacional de inspeccién, Se recurrira, segdn correspond, a una amplia variedad de técnicas de investigacién farmacoldgica, bioquimi- ca, inmunolégica, toxicol6gica e histopatolégica para evaluar los efectos de tun producto en la debida escala de dosis y durante una exposicién aguda y crénica, Pero siempre se tendré en cuenta lo antedicho acerca de la especi- ficidad por especie y Ia formacién de anticuerpos. Cuando se prevea que los estudios han de fener una duracién de més de cuatro semanas, se con:

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