Garanta de Calidad de Medicamentos

rea Anlisis de Medicamentos - FCByF-UNR

Tema: Estabilidad de Medicamentos

Preparado por la Dra. Patricia M. Castellano

~ Ao 2014 ~

DEFINICIONES
ESTABILIDAD: es la capacidad que tiene un medicamento o
un principio activo de mantener por determinado tiempo sus
propiedades originales dentro de las especificaciones de
calidad existentes.
FECHA DE CADUCIDAD: periodo de tiempo durante el
cual el medicamento mantiene un mnimo del 90% de p.a. sin
que se aprecien modificaciones fsicas ni desarrollo
microbiano.

Disear, Fabricar y Elaborar

Asegurar una buena

conservacin a lo largo
del tiempo

TIPOS DE ESTABILIDAD
QUMICA: degradacin del p.a.
Prdida de eficacia teraputica
Productos de degradacin txicos
FSICA: alteracin de las formas mecnicas y
aspecto de las formas de dosificacin
BIOFARMACUTICA: cambios en la
biodisponibilidad
BIOLGICA: desarrollo microbiano

CAUSAS DE ALTERACIN DE LOS

MEDICAMENTOS
1.Incompatibilidad entre componentes de la formulacin
2.Condiciones ambientales:
Desarrollo microbiano
Humedad
Temperatura
Oxgeno
Luz

CAUSAS DE ALTERACIN DE
LOS MEDICAMENTOS
1.Incompatibilidades:
Sustancia cida con sustancia alcalina
Sustancia catinica con sustancia aninica
Sustancias oxidantes con sustancias de
carcter reductor
Precipitacin
Formacin de complejos

CAUSAS DE ALTERACIN DE
LOS MEDICAMENTOS
2.Condiciones ambientales
DESARROLLO MICROBIANO
Grupo I: Exentos de microorganismos
Colirios y preparados oftlmicos
Inyectables
Desinfectantes quirrgicos
Grupo II:< 100org/g, sin enterobacterias, Pseudonomas y S. Aureus
Preparados dermatolgicos
Preparados ticos
Preparados nasales
Preparados vaginales
Grupo III: cierta contaminacin controlada
Slidos orales<1000org/g, <100 hongos, ninguna salmonella ni E.coli
Lquidos orales orales<1000org/g, <100 hongos, ninguna salmonella ni E.coli,
ni Pseudomonas ni Estafilococos

CAUSAS DE ALTERACIN DE
LOS MEDICAMENTOS
2.Condiciones ambientales
HUMEDAD
Puede provenir:
Proceso de fabricacin
Materias primas
Medio ambiente
Provoca:
Alteracin de formas slidas: Hidrlisis
Oxidacin
Crecimiento microbiano
Controlar
Humedad ambiente
Envase

CAUSAS DE ALTERACIN DE
LOS MEDICAMENTOS
2.Condiciones ambientales
TEMPERATURA
Acelera los procesos degradativos
Afecta las caractersticas fsico-qumicas del medicamento
Fusin de supositorios
Evaporacin de preparados lquidos
Sedimentacin de frmacos
OXGENO
Reacciones de oxidacin: Catalizadas por

Luz
Metales pesados
Calor

LUZ
Reacciones de fotlisis
Cataliza otras reacciones (ej. Oxidacin)

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
HIDRLISIS
OXIDACIN
DESCOMPOSICIN FOTOQUMICA
POLIMERIZACIN
DESCARBOXILACIN
RACEMIZACIN
DESCOMPOSICIN ENZIMTICA

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
HIDRLISIS
Principios activos suceptibles de sufrirla
Grupos ster: Atropina, AAS, clorhidrato de procana,etc.
Grupos amidas: Barbitricos
Grupos lactamas: cido L-ascrbico
Catalizada por
H+ (cidos)
OH- (bases)
Otras especies cidas o bsicas

MECANISMOS DE
DEGRADACIN DE FRMACOS
HIDRLISIS
H2N

H2O,OH-

O
COCH2CH2N(C2H5)2.HCL
CLORHIDRATO DE PROCANA

H2N
-

HOCH2CH2N(C2H5+)2

+
COOH
p-AMINOBENZOICO

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
OXIDACIN
Proceso de prdida de electrones por parte de la molcula. En
la mayora de los casos esta prdida se produce con la
participacin del oxgeno
Principios activos suceptibles de sufrirla
La mayora de los frmacos se emplean en su forma reducida
Esteroides
Antibiticos

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
OXIDACIN
CH2OH

CH2OH
O2

CHOH

CHOH
O

O
HO

OH

cido Ascrbico

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
OXIDACIN
TCNICAS PARA INHIBIRLA
1.PROTECCIN DE LA LUZ
Envases opacos
2.ELIMINACIN DEL OXGENO
Inyectables desplazar O por N
Slidos: hermeticidad
3.EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS
4.EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS
5.ADICIN DE ANTIOXIDANTES

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
DESCOMPOSICIN FOTOQUMICA
Principios activos suceptibles de sufrirla: hidrocortisona,
prednisolona, cido ascrbico, cido flico, etc.

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
DESCOMPOSICIN FOTOQUMICA
CH2CH2CH2CH3

H2C

hv

Cl

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
POLIMERIZACIN
Molcula1 + Molcula2

Polmero o copolmero

DESCARBOXILACIN
Molcula inestable
Anhdrido carbnico
Favorecida por pH extremo y altas temperaturas

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
DESCARBOXILACIN

COOH

OH

OH
CO 2

NH 2

NH 2
cido aminosaliclico

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
RACEMIZACIN
Transformacin de un compuesto en su enantimero
Diferente grado de actividad teraputica
Ketoprofeno
Ibuprofeno

Dexketoprofeno
Dexibuprofeno

MECANISMOS DE DEGRADACIN
DE FRMACOS
DESCOMPOSICIN ENZIMTICA
Degradacin producida presentes en el producto o aportadas
por bacterias

ASPECTOS CINTICOS
Describir con una ecuacin la velocidad de degradacin de un
medicamento
Determina el perodo de validez del p.a.
Orden total de una reaccin= suma de los exponentes a que estn
elevadas las concentraciones
aA + bB

Productos

Velocidad = K[A]a[B]b

ASPECTOS CINTICOS
REACCIONES DE ORDEN CERO
dC/dt= -k0
Integrando
Ct C0 = -k0t
Ct= C0 k0t
Proceso independiente de la concentracin

ASPECTOS CINTICOS
REACCIONES DE PRIMER ORDEN
dC/dt= -k1C
Integrando
lnCt ln C0 = -k1t
lnCt= lnC0 k1t
Proceso dependiente de la concentracin

ASPECTOS CINTICOS
TIEMPO DE VIDA:
Tiempo requerido para que la concentracin de p.a. en el medicamento se
reduzca a la mitad de su valor original.
C= C0/2 (t1/2)
PERODO DE VALIDEZ:
Tiempo necesario para que se degrade el 10% del p.a. contenido en una
forma de dosificacin (t10%)
Orden cero
Primer orden

t10%= 0,1 C0/k0

t10%= 0,105/k1

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Se efectan para determinar el perodo de tiempo en el cual
las materias primas y los medicamentos son estables.
Se deben emplear mtodos apropiados que permitan
determinar la sustancia en presencia de sus productos de
degradacin.
Se deben considerar los cambios fsicos a lo largo del
tiempo.
Permiten determinar las condiciones de almacenamiento

OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD
Proveer evidencia sobre como la calidad de un frmaco o
producto terminado vara con el tiempo por influencia de
factores ambientales (temperatura, humedad y luz).
Encontrar las condiciones de almacenamiento adecuadas.
Fijar perodo de re-anlisis para principios activos.
Fijar perodo de vida til para el producto terminado.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN PREFORMULACIN
Aportan informacin bsica acerca de la estabilidad fsica y
qumica del principio activo y su compatibilidad con los
excipientes de uso habitual
Estabilidad en disolucin y en fase slida
Compatibilidad con excipientes
Estabilidad de polimorfos
Estabilidad frente a operaciones bsicas

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Acelerada
Conseguir un incremento de la velocidad de la degradacin qumica y los cambios
fsicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamiento extremas.
El objetivo es predecir el perodo de validez en condiciones normales, reduciendo
el tiempo de ensayo.

Tiempo real (largo plazo)

El objetivo es determinar el perodo de validez. Las condiciones son las previstas
de conservacin del producto una vez comercializado (30C2C y 65%5% HR).

En uso
Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su
utilizacin. Perodo de validez una vez reconstituido.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
OBJETIVO DE LOS ESTUDIOS ACELERADOS
Prediccin, caducidad, es decir, tiempo en el que el producto
permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de
temperatura y humedad.
Deteccin rpida de las alteraciones en las distintas formulaciones
elaboradas con el mismo principio activo. Permite seleccionar la que
tenga mejores caractersticas.
Conocimiento rpido de la calidad del producto asegurando la no
produccin de cambios inesperados durante el almacenamiento.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
PERIODO DE VALIDEZ PROVISIONAL
Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripcin en el
Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios
acelerados y a tiempo real (mximo 2 aos).
PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO
Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar
o ampliar el perodo de validez provisional, a partir de los
resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo
(mximo 5 aos).

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
EN QU ENVASES DEBEN HACERSE?
En el envase primario que va a ser comercializado
Si un medicamento se va a comercializar en ms de un
envase, presentar un estudio para cada uno de ellos
En el envase secundario cuando estuviera diseado para
brindar una proteccin complementaria al producto (jeringas
precargadas en blister sellados)

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
DISEOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Seleccin de lotes y toma de muestra
Condiciones de almacenamiento
Frecuencia del anlisis
Mtodos analticos. Especificaciones
Anlisis de datos

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASO GENERAL
Tipo de Estudio Condiciones de
almacenamiento

Largo plazo

Perodo mnimo de
tiempo (meses)

25C2C/ 60%RH5% RH 12
30C2C/ 65%RH5% RH

Acelerado

40C2C/ 75%RH5% RH 6

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES
Frmacos que necesitan almacenarse en frigorfico
Tipo de
estudio

Condiciones de
almacenamiento

Largo
plazo

5C3C

Perodo
mnimo de
tiempo
(meses)
12

Acelerado 25C2C/60%RH5%RH

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
CASOS ESPECIALES
Frmacos que necesita congelador para almacenaje
Tipo de estudio Condiciones de Perodo mnimo
almacenamiento de tiempo
(meses)
Largo plazo

-20C5C

12

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
FRECUENCIA DEL ANLISIS
ESTUDIO ACELERADO: tiempo 0, 3 y 6 meses
ESTUDIO A TIEMPO REAL: tiempo cero, cada tres meses el
primer ao, cada seis meses el segundo ao y posteriormente
cada ao (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60)
ESTUDIO INTERMEDIO: tiempo 0, 3, 6 y 12 meses

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MTODO
ANALTICO
MTODO ANALTICO VALIDADO
Test de idoneidad del sistema
Linealidad del sistema
Rango de concentracin
Lmite de deteccin y cuantificacin
Precisin
Exactitud
Estabilidad
Especificidad
Robustez

FA VII- DEFINICIONES
BALANCE DE MASA: Sumar los valores obtenidos en la valoracin
y en la determinacin de los productos de degradacin para determinar
en que medida la suma se acerca al 100%.
DATOS PRIMARIOS DE ESTABILIDAD: Datos sobre la sustancia o el
producto farmacutico, almacenado en el envase primario final que
apoyan la fecha de reanlisis o el perodo de vida til.
DEGRADACION FORZADA: Estudios que se llevan a cabo para
obtener datos sobre los productos y mecanismos de descomposicin de
la sustancia y verificar la aptitud de los mtodos analticos propuestos.
ESCALA PILOTO: Procedimiento representativo y simulado al que se
aplica en escala de produccin

FA VII- DEFINICIONES
DROGA, PRINCIPIO ACTIVO, FRMACO: Sustancia activa que
puede formularse con excipientes.
ESCALA PILOTO: Lote producido para fines experimentales, de
menor tamao que el de produccin.
ESPECIFICACIONES DE LIBERACIN, LMITES DE LIBERACIN
Conjunto de requisitos fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos
que determinan que un producto terminado es apto para su liberacin.
ESPECIFICACIONES DE VIDA TIL, LMITES DE VIDA TIL:
Conjunto de requisitos fsicos,qumicos, biolgicos y microbiolgicos
que una droga debe cumplir hasta la fecha de reanlisis o un producto
terminado durante el perodo de vida til.

FA VII- DEFINICIONES
ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADO: Estudios para aumentar la
velocidad de degradacin o los cambios fsicos usando condiciones de
almacenamiento extremo.
ESTUDIO DE LARGA DURACIN (en tiempo real):evaluacin de las
caractersticas de estabilidad fsica, qumica, biolgica y microbiolgica
de frmaco o producto terminado que cubre el perodo de re-anlisis y el
de vida til.
FECHA DE RE-ANLISIS: Fecha en la cual la muestra debe someterse a
un nuevo anlisis para verificar que es apropiado para su uso
FECHA DE VENCIMIENTO: fecha indicada en el rtulo de un producto
terminado.

FA VII- DEFINICIONES
FORMA FARMACUTICA: Producto farmacutico, contiene droga y
excipientes.
PERODO DE RE-ANLISIS: Perodo de tiempo durante el cual una
droga permanece dentro de las especificaciones.
PERODO DE VIDA TIL: Intervalo de tiempo en el cual un producto
farmacutico permanece dentro de sus especificaciones.
PRODUCTO TERMINADO: Producto que ha sido sometido a todas las
etapas de produccin, incluyendo el envase y rotulado.
ZONAS CLIMTICAS: se refiere a dividir al mundo en cuatro zonas para
las cuales se definen las condiciones climticas.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE
FRMACOS (FA VII)
Son los estudios recomendados para las drogas que se registran por
primera vez.

Degradacin forzada: Determinan la estabilidad intrnseca de la

molcula, para detectar productos de degradacin y poder evaluar la
capacidad indicadora de estabilidad de los procedimientos analticos
empleados.
Seleccin de Lotes: se deben usar 3 lotes.
Procedimientos y criterios: las pruebas deben cubrir las caractersticas
fsicas, qumicas y microbiolgicas. Los mtodos indicadores deben ser
validados.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE
FRMACOS (FA VII)
Especificaciones: los lmites de aceptacin deben definirse a partir
de los ensayos preclnicos y clnicos. Se deben incluir lmites
mximos individuales y totales para impurezas y productos de
degradacin.
Condiciones de almacenamiento durante el estudio: la duracin
del estudio y las condiciones de almacenamiento deben cubrir la
distribucin, el almacenamiento y el perodo de uso.
TIPO DE ESTUDIO
Estudios de larga duracin
Estudios Intermedios
Estudios acelerados

T C
25 2C
30 2C
40 2C

HUMEDAD
60% 5%
60%5%
75%5%

TIEMPOS
12 meses
dentro 6 meses
6 meses

Frecuencia de los ensayos: Estudios de larga duracin ensayos cada 3

meses durante el primer ao, cada 6 meses durante el segundo y luego
anualmente.
Envases: Deben utilizarse los mismos que para la distribucin de
drogas.
Evaluacin: Se deben emplear mtodos estadsticos para probar la
bondad del ajuste de los datos sobre todos los lotes y lotes combinados
de las curvas o rectas obtenidas. Es posible extrapolar datos del estudio
de larga duracin ms all del perodo de observacin para poder
extender la fecha de re-anlisis, asumiendo que las caractersticas
cinticas permanecen invariables.
Rotulado: Debe incluir: rango de temperatura de almacenamiento,
requisitos especficos para drogas que no admiten congelamiento,
perodo de re-anlisis.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA

PRODUCTOS TERMINADOS (FA VII)
El diseo se basa en los estudios durante la pre-formulacin.
Seleccin de lotes: 3 lotes piloto en los envases propuestos.
Procedimientos y criterios: Deben cubrir las modificaciones durante
el almacenamiento. Los procedimientos deben ser validados e
indicadores de estabilidad. Determinar la eficacia y el contenido de los
conservantes.
Especificaciones: Los lmites deben determinarse a partir de la vida til.
Se deben incluir los lmites mximos para los productos de degradacin,
tamao de partcula y disolucin.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA

PRODUCTOS TERMINADOS (FA VII)
Condiciones de almacenamiento durante el estudio: Los estudios
deben cubrir las condiciones de almacenamiento durante la distribucin
almacenamiento y el perodo de uso.

TIPO DE ESTUDIO

TC

HUMEDAD

TIEMPO

Estudios de larga duracin

Estudios intermedios
meses
Estudios acelerados

25 2C
30 2C

12 meses
60% 5%
60% 5% dentro de 6

40 2C

75% 5%

6 meses

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA

PRODUCTOS TERMINADOS (FA VII)
Estudios intermedios: cuando durante los estudios acelerados se
producen los siguientes cambios:
Prdida del 10% de potencia del valor inicial de valoracin
Cualquier producto de degradacin que exceda los lmites
El producto excede sus lmites de pH
Los resultados de la prueba de disolucin estn fuera de los lmites
especificados.
El producto no cumple con las especificaciones de apariencia y
caractersticas fsicas.
Frecuencia de los ensayos: estudios de larga duracin cada 3 meses
durante el primer ao, cada 6 durante el segundo y luego anualmente.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD PARA

PRODUCTOS TERMINADOS (FA VII)
Materiales de empaque:
empaque final.

los estudios deben realizarse sobre el

Evaluacin: Se deben emplear mtodos estadsticos para probar la

bondad del ajuste de los datos sobre todos los lotes y lotes combinados
de las curvas o rectas obtenidas. Es posible extrapolar datos del estudio
de larga duracin ms all del perodo de observacin para poder
extender la fecha de vida til, asumiendo que las caractersticas cinticas
permanecen invariables.

RESPONSABILIDAD DEL
FARMACEUTICO EN LA
FARMACIA
Observar fecha de vencimiento.
Rotacin de stock
Almacenar el medicamento en las condiciones ambientales
indicadas en la monografa o como indica el rtulo
Observar el producto para detectar inestabilidad
Rotular los productos re-empaquetados, diluidos o
mezclados con otros
Dispensar en frasco y cierre original
Informar y educar a los pacientes en lo que se refiere a
almacenamiento y uso de los productos