Captulo

Neurociencia y psiquiatra
Steven E. Hyman,

M.D.

Josep T. Coyle, M.D.

Los avances en las investigaciones del cerebro se

han sucedido con un ritmo rpido y creciente durante los ltimos veinte aos y han alcanzado un
punto en que la neurociencia puede considerarse
justificadamente como el fundamento biomdico
de la psiquiatra. El crecimiento logartmico de
nuestra comprensin de la organizacin y el funcionamiento del cerebro ha hecho posible empezar
a analizar la conducta a nivel molecular. Estos
avances han permitido la explotacin fructfera de
metodologas experimentales y diagnsticas centradas en el cerebro como la resonancia nuclear
magntica, la tomografa por emisin de positrones y el anlisis topogrfico de la actividad elctrica cerebral, para caracterizar irregularidades estructurales, metablicas y electrofisiolgicas en
cerebros de pacientes psiquitricos. Adems, los
avances paralelos en gentica humana y en biologa molecular nos permitirn definir las bases genticas de las enfermedades hereditarias del comportamiento, y fundamentalmente, determinar los
mecanismos moleculares y celulares responsables
de estos trastornos. Estos desarrollos estn reduciendo progresivamente la separacin cartesiana
entre mente y cerebro, mejorando nuestra capacidad para correlacionar la experiencia mental con
los procesos cerebrales.
La investigacin en el campo de la neurociencia ofrece importantes oportunidades a la psiquia-

tra por su aplicacin a la asistencia de los pacientes y, a largo plazo, porque aumenta la comprensin de la experiencia y del comportamiento humanos. Por ello, es esencial para la psiquiatra
aprovechar esta rea de conocimiento de rpida evolucin. Por consiguiente, la intencin de este captulo es revisar los aspectos moleculares y celulares
de la investigacin en neurociencia. No es posible,
por limitacin de espacio, tratar en profundidad la
totalidad de los avances en la investigacin del cerebro. Por tanto, hemos preferido abordar los temas
principales y las estrategias ms destacadas de la investigacin en neurociencia, que afectan directamente a la psiquiatra. Esperamos que este estudio
servir como fundamento para entender el cuerpo
de conocimientos actuales y para evaluar crticamente los progresos futuros en esta rama de la ciencia, as como su utilidad para los psiquiatras.

ANATOMA FUNCIONAL DE
LA NEURONA

La neurona es una clula altamente especializada,

tanto anatmica como bioqumicamente, para llevar a cabo la funcin de procesamiento de la informacin. En el sistema nervioso hay cientos de
tipos de neuronas, cada una de las cuales se ocupa
de funciones especializadas. A diferencia de mu3

TRATADO DE PSIQUIATRA

Canal
ligand-gated

Na +
Axn

Axn hilloch

Vesculas de contenido
neurotransmisor

Potencial de accin
Ncleo

Ca ++

Na +

Canales Na +
de apertura
segn el voltage

Dendritas

Na +

Terminal
presinaptico

Pericarin

Figura 1-1. Representacin esquemtica de una neurona. Un canal ligand-gated, posiblemente un receptor de glutamato, se muestra permitiendo la entrada de Na + en el cuerpo de una neurona. Si el equilibrio de cargas positivas y negativas es adecuado para despolarizar la neurona hasta llegar al umbral en la regin del axn proximal o el engrosamiento del axn, los canales de intercambio inico de Na + se abrirn, generando as un potencial de accin. El potencial
de accin se propaga a lo largo del axn debido a la apertura secuencial de los canales Na +. Cuando el potencial de accin invade la terminal presinptica, los canales de intercambio inico de Ca ++ se abren, y la entrada de Ca++ causa una
liberacin de neurotransmisores (ver exposicin en el texto). La repolarizacin de la neurona es el resultado de la apertura en rpida sucesin de los canales de intercambio inico de K + despus de la entrada de Na+.

chos tipos de clulas, como las que constituyen el

hgado, la epidermis o el sistema hematopoytico,
que son capaces de realizar la divisin celular durante toda la vida del individuo, el alto grado de especializacin de la neurona generalmente le impide llevar a cabo la divisin celular una vez esta
clula es completamente madura. Esta incapacidad
de la mayora de las neuronas de experimentar una
mitosis, influye de forma evidente en la irreversibilidad de las lesiones del sistema nervioso.
La neurona puede dividirse en cuatro componentes distintos: el cuerpo celular o soma, las dendritas, el axn y las sinapsis (ver Figura 1-1). En el
soma de la neurona tiene lugar la sntesis de prcticamente todas las protenas y otros componentes
estructurales. Situado en el soma se encuentra el
ncleo, que contiene el material gentico en forma
de cido desoxirribonucleico (ADN). La informacin para la sntesis de protenas est codificada
por los genes que contiene el ADN: esta informacin gentica se lee mediante un proceso llamado
transcripcin en el cual el ADN sirve de plantilla
para la sntesis del cido ribonucleico (ARN). Las
primeras transcripciones de ARN que resultan se
procesan y dan lugar al ARN mensajero (ARNm),
que se exporta del ncleo al citoplasma del soma.
All, el ARNm se traduce en protenas grnulos llamadas ribosomas. La rica concentracin alrededor
del ncleo de este sistema de sntesis de protena
a travs del ARNm explica la presencia de la

sustancia de Nissl, que se observa en el soma de

las neuronas del tejido cerebral al emplear tinciones vitales. La sntesis de protenas ocurre mayoritariamente en el soma, pero los ribosomas activos se han detectado recientemente en dendritas,
lo cual aumenta la posibilidad de que exista un
control local de sntesis de protenas por estmulo
neuronal.
El tamao del soma neuronal es aproximadamente proporcional a la extensin de las proyecciones de las dendritas y de los axones. Hay que
destacar que el soma tan slo contiene un porcentaje muy reducido de volumen neuronal; la parte
principal del volumen celular se distribuye entre
el axn y el rbol dendrtico. Por esta razn, los requerimientos metablicos y sintticos del soma
neuronal son inmensos, ya que el soma neuronal
nutre al resto de la neurona. Los materiales sintetizados en el interior del soma son transportados
a lo largo de los axones y las dendritas por transporte axoplasmtico para reemplazar los componentes inactivados. Por el contrario, los productos
de desecho de las protenas metablicas y estructurales de los axones y las dendritas, se transportan en sentido inverso hacia el cuerpo celular para
ser catabolizados.
El axn es una fina extensin tubular del cuerpo celular por el que circulan impulsos elctricos
hacia la terminacin nerviosa. La neurona emite
solamente un axn, cuya longitud vara desde

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

menos de un milmetro en las interneuronas, hasta

ms de un metro en las neuronas motoras que inervan las extremidades. El axn, cuando se acerca a
su campo de inervacin, puede ramificarse en diversos grados, dependiendo del nmero de neuronas con las que establezca sinapsis. Algunas neuronas pueden tener uniones sinpticas muy
especficas y restrictivas, mientras que los axones
de otras neuronas, como los de las neuronas dopaminrgicas nigrostriadas, pueden ramificarse para
conectar con millones de neuronas en su zona terminal de inervacin.
Las dendritas son extensiones tubulares mltiples del cuerpo celular neuronal que sirven de estructura primaria para la recepcin de uniones sinpticas procedentes de otras neuronas. (Algunas
neuronas, como las clulas Purkinje en el cerebelo y algunos componentes del sistema reticular del
tronco del cerebro, que poseen funciones integradoras, poseen rboles dendrticos muy extensos
que reciben input sinptico de miles de neuronas.
La sinapsis es una estructura especializada en la
que la terminacin nerviosa de una neurona se
pone en contacto con la parte receptora de la neurona adyacente; generalmente, la transmisin se
consigue por mensajeros qumicos llamados neurotransmisores, pero en algunos casos puede tratarse de mensajeros elctricos.
La sinapsis consiste en una evaginacin de las
regiones terminales del axn denominada botn
terminal, que est finamente sujeta a la membrana dendrtica de la neurona adyacente por contactos especializados. La membrana dendrtica de la
sinapsis es muy rica en receptores que responden
al neurotransmisor liberado por el botn terminal.
El propio botn terminal contiene numerosas estructuras celulares que le permiten mantenerse relativamente independiente a nivel metablico y
funcional del cuerpo celular neuronal. As pues,
contiene mitocondrias (unidades energticas de la
celula que generan ATP (adenosn 5 -trifosfato) a
partir del metabolismo de la glucosa), enzimas implicados en la sntesis y en la degradacin del neurotransmisor y vesculas de almacenamiento que
mantienen importantes concentraciones de neurotransmisor en estado protegido. Cuando el tejido cerebral se homogeniza cuidadosamente en una
solucin isotnica de sacarosa, la sinapsis con el
botn terminal y la membrana postsinptica adyacente especializada se separan del resto para formar sinaptosomas. Estas estructuras se han utilizado para estudiar aspectos bioqumicos de la
neurotransmisin sinptica del cerebro.
La propiedad fundamental de todas las neuronas es la naturaleza excitable de su membrana, que
les confiere la capacidad de generar y transmitir
una onda de despolarizacin electroqumica. Esta

propiedad deriva de la naturaleza especializada de

la membrana neuronal, que mantiene un gradiente de voltaje y posee canales de iones sensibles al
voltaje. Dos tipos de protenas son mayoritariamente responsables de la regulacin de iones y por
tanto del voltaje de la membrana neuronal. Estos
son las bombas inicas y los canales de sodio voltaje. Basndose en la clonacin molecular que tienen codificada algunas de estas bombas inicas y
canales de sodio voltaje, parece ser que cada uno
representa una familia de genes que deriva de su
gen ancestral comn. An ms importante, la clonacin molecular ha iniciado una era de estructura y anlisis detallados de la actividad que muy
probablemente conducir a la creacin de frmacos neuroactivos ms eficaces.
Las bombas crticas para establecer el gradiente fisiolgico de iones que se encuentran a lo largo
de la membrana neuronal son una bomba de ATPdependiente, la ATPasa que extrae dos iones de
Na+ por cada ion de K+ que entra; y bombas que extraen Ca++ de la neurona. Durante los descansos,
hay altas concentraciones de Na+ y Cl fuera de la
neurona y una concentracin relativamente alta de
K + dentro de la neurona. La fuente principal de
carga negativa dentro de la neurona proviene de
aminocidos de carga negativa. La membrana se
polariza en su totalidad con una diferencia de voltaje a lo largo de la membrana de aproximadamente
70mV, en comparacin con el exterior de la neurona. Esto se llama el potencial de descanso de la
membrana.
Cuando la membrana neuronal se despolariza
hasta llegar a aproximadamente 35mV, se produce un potencial de accin que representa a la actividad de disparo de la neurona, y es el mecanismo fundamental de la estimulacin neuronal.
Concretamente, a medida que el interior de la neurona se vuelve positivo, los canales especializados
de sodio voltaje se abren, lo que permite que ms
iones positivos entren en la neurona (Figura 1-1).
El potencial de accin representa la extensin de
la despolarizacin por la apertura vectorial de los
canales de sodio. Debido a que cada canal de Na+
que se abre en sucesin proporciona la carga positiva para que el siguiente segmento del axn alcance el umbral para abrir sus canales de Na+, el
potencial de accin es autorregenerador y una vez
ha empezado, se propaga a lo largo del axn sin problemas. Al llegar al terminal presinptico, el potencial de accin causa la apertura de los canales
de Ca++ voltaje que se encuentran all (denominados canales de Ca++ tipo N, en contraposicin con
los canales Ca ++ tipo L, bloqueados por los bloqueantes de canales de Ca++ tipo verapamino utilizados en la clnica). El Ca++ entra e inicia una
serie de procesos bioqumicos complejos pero

TRATADO DE PSIQUIATRA

rpidos que causan una fusin de las vesculas contenedoras de neurotransmisores con la membrana
presinptica y por tanto liberan su contenido en la
sinapsis, permitiendo una transmisin sinptica.
Debido a que la entrada de la carga positiva despolariza la membrana, acercando as la neurona al umbral para disparar un potencial de accin, los receptores de neurotransmisores que permiten la
entrada de cationes como Na+ o Ca++ son excitadores y los que causan la entrada de aniones como Cl,
o la salida de cationes, como K+, son inhibidores.
Las dendritas suman continuamente todos los
potenciales de las aferencias excitadoras e inhibidoras, para determinar si la neurona generar o no
un potencial de accin. La organizacin espacial
de la inervacin de la neurona no es casual sino
que est altamente organizada. Las aferencias excitadoras estn generalmente concentradas en el
extremo distal de las dendritas, mientras que las
aferencias inhibidoras estn localizadas principalmente en el extremo proximal de las dendritas y
alrededor del soma. Esta distribucin espacial significa que las aferencias inhibidoras tienen un
papel predominante al determinar si una neurona
generar o no, un potencial de accin. Debido a que
el potencial de accin es autorregenerador, la decisin de d i s p a r a r un potecial de accin es un
proceso de todo o nada, y cuando el equilibrio se
decanta hacia la despolarizacin adecuada en la regin del axn proximal, donde la densidad de los
canales de sodio es alta, se genera un potencial de
accin (Figura 1-1).

NEUROTRANSMISORES

Aunque no suele apreciarse, cabe recordar que la

psiquiatra, especialidad mdica que se ocupa de
muchos aspectos de la comunicacin, foment la
mayor parte de las primeras investigaciones sobre
los mecanismos de la comunicacin qumica entre
las neuronas. Debemos sealar que la existencia
de neurotransmisores cerebrales fue propuesta por
primera vez con la hiptesis de que la esquizofrenia sera el resultado de una anomala del metabolismo del neurotransmisor adrenalina, por lo que
se generara un metabolito psicomimtico, el adrenocromo. Aunque esta hiptesis finalmente no
pudo probarse, al principio de los aos sesenta promovi numerosos estudios para caracterizar la disposicin metablica de las catecolaminas cerebrales. Ms recientemente, esta estrategia de estudio
de la comunicacin neuronal en el cerebro ha conducido a la identificacin de un conjunto rpidamente creciente de sustancias que actan como
neurotransmisores. As pues, a mediados de los

TABLA 1-1. CRITERIOS QUE DEBE CUMPLIR UN NEUROTRANSMISOR

1.
2.
3.
4.

La neurona contiene la sustancia. *

La neurona sintetiza la sustancia.*
La neurona libera la sustancia en la despolarizacin. *
La sustancia es fisiolgicamente activa en las
n e u r o n a s .*
5. La respuesta fisiolgica postsinptica a la sustancia es
idntica a la del neurotransmisor liberado por la neurona.
* Todas las sustancias enumeradas en las tablas 1-2 y 1-3 cumplen

con este criterio.

aos sesenta se crea que slo un reducido nmero

de sustancias satisfacan el criterio de neurotransmisores cerebrales putativos. El trmino putativo se refiere al hecho de que es muy difcil satisfacer todos los criterios para que una sustancia se
considere sin lugar a dudas un neurotransmisor cerebral (ver Tabla 1-1). Durante la ltima dcada, el
nmero ha crecido aproximadamente diez veces
(ver una lista parcial en las Tablas 1-2 y 1-3). Adems, actualmente disponemos de un dato convincente y es que la mayora de neuronas liberan ms
de un neurotransmisor, a menudo una pequea molcula neurotransmisora y uno o ms pptidos.
La siguiente exposicin se centra en ejemplos
representativos de los dos tipos principales de neurotransmisores en el cerebro: a) los neurotransmisores clsicos como la adrenalina, que se sintetizan localmente en las terminaciones nerviosas,
y b) los neurotransmisores neuropptidos como la
beta-endorfina, que se sintetizan en el soma neuronal. Para un estudio detallado, ver Nestler (1993)
y Cooper et al. (1991).

Catecolaminas
El sistema de neurotransmisores mejor estudiado
desde el punto de vista de la sntesis, el almacenamiento, la liberacin y el metabolismo, es el sistema catecolaminrgico. Los principios establecidos para la neurotransmisin catecolaminrgica
perifrica y central tienen una aplicabilidad general al resto de los sistemas de neurotransmisores
clsicos. Los neurotransmisores catecolaminrgicos comprenden la dopamina, la noradrenalina y la
adrenalina. Aunque cada uno de ellos acta como
neurotransmisor diferenciado en los sistemas neuronales especficos del cerebro, todos ellos forman
parte de una misma ruta biosinttica (Figura 1-2).
Las enzimas responsables de la sntesis de catecolaminas se sintetizan en el soma de la neurona y
se transportan a lo largo del axn hasta los terminales presinpticos. Las neuronas que usan dopamina como neurotransmisor poseen las primeras

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

TABLA 1-2. NEUROTRANSMISORES CLSICOS

Acetilcolina
Histamina
Serotonina
Dopamina
Noradrenalina
Adrenalina

cido asprtico
cido gamma-aminobutrico
cido glutmico
Glicina
Homocistena
Taurina

dos enzimas de la ruta, tirosina hidroxilasa y dopa

decarboxilasa. Las neuronas que liberan noradrenalina presentan una tercera enzima, dopamina-betahidroxilasa, y las neuronas que producen adrenalina presentan una cuarta enzima, feniletanolamina
N-metil transferasa (PNMT). Debido a que la tirosina hidroxilasa es una enzima de flujo limitado y
altamente controlado, los mecanismos reguladores
generales que determinan la disponibilidad del neurotransmisor son comunes para todos los neurotransmisores de este grupo.
Las rutas sintticas de los neurotransmisores
clsicos, generalmente, aunque no de manera invariable, implican la conversin de un precursor
inactivo en cuanto a capacidad de transmisin de
informacin en un neurotransmisor cargado de
informacin. En el caso de las catecolaminas, acta
como precursor el aminocido no esencial L-tirosina. La tirosina hidroxilasa es el paso limitante de
la tasa de sntesis y virtualmente se satura por los
niveles cerebrales de este aminocido. Por tanto,
el incremento de los niveles de este aminocido en
el cerebro no afectar significativamente la biosntesis de las catecolaminas. Adems, para prevenir un crculo vicioso de sntesis y de degradacin de catecolaminas, la tirosina hidroxilasa est
sujeta a un mecanismo de retroalimentacin negativo regido por el producto final. De este modo,
cuando la concentracin de catecolaminas en la
terminacin nerviosa sobrepasa su capacidad de almacenamiento, el exceso de catecolaminas inhibe
la actividad de la tirosina hidroxilasa, evitando que

Figura 1-2. Va de la biosntesis de las catecolaminas. Obsrvese que la tirosina hidroxilasa se activa por la accin
de las proten-quinasas y que la sntesis de feniletanolamina-N-metil transferasa depende de los corticosteroides.

prosiga la sntesis de catecolaminas. Esta retroalimentacin asegura que siempre exista una concentracin constante de catecolaminas frente a la demanda de liberacin de las mismas de la sinapsis.
Por tanto, cuando las neuronas catecolaminrgicas
no transmiten, la sntesis de catecolaminas se detiene. Por otra parte, cuando se liberan catecolaminas y se agotan las reservas, esta retroalimentacin
inhibidora desaparece y la sntesis se reanuda.
Se hace patente, sin embargo, que actan tambin otros mecanismos durante los perodos de
mayor demanda en la liberacin de catecolaminas.
Los disparos repetidos de la neurona catecolaminrgica producen la activacin de sistemas de segundos mensajeros y por tanto de protenas quinasas (ver ms adelante). La fosforilacin de la enzima
tirosina hidroxilasa por las protenas quinasas reduce su sensibilidad para la retroalimentacin inhibidora e incrementa su afinidad por el cofactor crtico pterina (Nose et al., 1985). Los perodos de
incremento prolongado de la actividad neuronal catecolaminrgica provocan la puesta en marcha de un
segundo mecanismo, la sntesis de molculas enzimticas adicionales en la va de biosntesis de las catecolaminas. Este segundo proceso est regulado a
nivel del soma de las neuronas catecolaminrgicas,
donde el ARNm adicional codificado por la tirosina
hidroxilasa es copiado a partir del ADN del ncleo.
As, se hace patente que la sntesis de catecolaminas est sometida a una regulacin dinmica que, a
su vez, est firmemente coordinada por la actividad
elctrica de la neurona catecolaminrgica. Despus
de que en el citosol del nervio terminal se haya producido la sntesis enzimtica de las catecolaminas,
estas sustancias se concentran en vesculas, pequeos sacos membranosos localizados en la terminacin nerviosa. El almacenamiento vesicular es un
proceso activo que requiere energa y que resulta inhibido irreversiblemente por el frmaco antihipertensivo reserpina. Las vesculas de almacenamiento cumplen dos funciones. Primero, protegen a las
catecolaminas de ser degradadas por el enzima monoamino-oxidasa (MAO). Segundo, las vesculas influyen en la descarga cuntica de catecolaminas por
liberacin mediante exocitosis, cuando un potencial
de accin llega al nervio terminal.
Adems de la enzima intraneuronal MAO, una
segunda enzima que inactiva catecolaminas se encuentra en la superficie externa de la membrana
neuronal, as como en la superficie externa de muchos otros tipos de neuronas. Esta enzima, catecolO-metiltransferasa (COMPT), cataliza la inactivacin de las catecolaminas por metilacin de uno de
los grupos co/anillo hidroxil.
Sin embargo, la degradacin enzimtica no es
el mecanismo ms significativo por el cual se ter-

TABLA 1-3. NEUROPPTIDOS NEUROTRANSMISORES

PUTATIVOS
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)
Angiotensina II
* Beta-endorfina
Bombesina
Bradiquinina
Carnosina
Colecistoquinina
* Dinorfina
Factor liberador de corticotropina
Galinina
Gastrina
Glucagn
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Insulina
* Leu-encefalina
* Met-encefalina
Neuropptido
Neurotensina
Pancreostatina
Pptido natriurtico auricular
Pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
Pptido vasoactivo intestinal (VIP)
Somatostatina
Sustancia P
Vasopresina
* Miembros de la familia de las endorfinas.

mina la accin de catecolaminas en la sinapsis. El

mecanismo ms crtico es una recaptacin activa
de las catecolaminas por la propia terminal nerviosa que las ha liberado. La recaptacin se lleva a
cabo gracias a una protena transportadora especfica que cambia las catecolaminas con un proceso
dependiente de energa impulsado por el gradiente de sodio a travs de la membrana neuronal (Pacholczyk et al., 1991). Los transportadores dopaminrgicos y la noradrenalina son miembros de
una misma familia gentica de protenas que tambin incluye los transportadores serotoninrgicos
y de GABA (cido gama-aminobutrico) (Revisado
por Giros y Caron, 1993).
Los procesos implicados en la sntesis, almacenamiento, liberacin e inactivacin de los neurotransmisores clsicos se resumen en la Figura 13. Estos procesos interrelacionados aseguran una
disponibilidad estable del neurotransmisor en la
terminal nerviosa, sea cual sea la demanda y la
inactivacin del neurotransmisor liberado, a fin de
que no pueda difundirse fuera de la hendidura sinptica en cantidades significativas.
Ha sido demostrada la operatividad de los mismos principios en un grado importante, aunque variable, para los otros neurotransmisores clsicos,
incluyendo la serotonina, la acetilcolina y la histamina. Los neurotransmisores de tipo aminocido, sin embargo, representan una excepcin importante del principio de acuerdo con el que los

TRATADO DE PSIQUIATRA

neurotransmisores son sintetizados a partir de precursores neurofisiolgicamente inactivos. El aminocido glutamato parece ser el neurotransmisor
excitador predominante en el cerebro; y los aminocidos como el GABA (cido gamma-aminobutrico), la glicina y posiblemente la taurina parecen
ser los neurotransmisores inhibidores ms destacables. Estas molculas estn presentes en el plasma y son precursores importantes en la sntesis de
protenas. Estas caractersticas pareceran ser contradictorias con las de un neurotransmisor, que
debe poseer una accin altamente localizada sobre
los receptores apropiados. Sin embargo, se gasta una
cantidad considerable de energa para mantener procesos de transporte selectivo y la accin de enzimas
catablicos, con el objeto de mantener concentraciones de estos neurotransmisores aminocidos extremadamente bajas en el espacio extracelular del
cerebro. La importancia de esta proteccin se ilustra por el hecho de que la concentracin intracelular de cido glutamtico en ciertas regiones del cerebro es mayor de 10 mM, mientras que la
concentracin en el lquido cefalorraqudeo (CSF)
es aproximadamente de 0,1 M, lo que representa
un gradiente 100.000 veces mayor.

Neuropptidos
El hecho de que las protenas pequeas, como por
ejemplo los pptidos, sean utilizadas en el cuerpo
como seales, es bien conocido por su funcin como
hormonas en la hipfisis y en varias glndulas endocrinas. El posible papel de los pptidos como
neurotransmisores procede del descubrimiento de
que los factores de liberacin que controlan la secrecin de diversas hormonas hipofisiarias fueran,
de hecho, pptidos sintetizados por neuronas en
el ncleo arqueado del hipotlamo. Sin embargo,
el descubrimiento decisivo que provoc un am-

Figura 1-3. Procesos que intervienen en la sntesis, la accin sinptica y la inactivacin de los neurotransmisores
clsicos.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

plio inters en relacin con los pptidos como posibles neurotransmisores fue el hallazgo de las endorfinas, pptidos opiceos endgenos, que se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema
nervioso central (SNC) (Hughes et al., 1975). Desde
el descubrimiento de las endorfinas hace una dcada, el nmero de pptidos que se cree que actan como neurotransmisores en el cerebro se ha incrementado considerablemente, y en la actualidad
es superior a cuarenta.
La investigacin de los neuropptidos (para una
revisin, ver Hokfelt, 1991) en la ltima dcada ha
revelado varios principios generales. A diferencia
de los pequeos neurotransmisores moleculares
que se sintetizan por procesos enzimticos localizados dentro de la terminal nerviosa, los neuropptidos se sintetizan dentro del cuerpo neuronal
(Figura 1-4). Esto refleja el hecho de que la sntesis
de los neuropptidos, que son pequeas protenas,
se dirige por ARNm que ha sido transcrito del
ADN nuclear. Los niveles de neuropptidos en la
terminal nerviosa dependen completamente de la
sntesis, el procesamiento y el transporte de los
pptidos del soma neuronal. Asimismo, parece que
las neuronas peptidrgicas son menos propensas a
responder rpidamente a aumentos prolongados en
la liberacin a causa del retraso en la sntesis y
transporte de neuropptidos suplementarios que
deben llegar desde el soma neuronal.

Figura 1-4. Secuencia de la sntesis de neuropptidos.

En el ncleo, el gen del neuropptido precursor se transcribe en ARNm. EL ARNm se transporta desde el ncleo
al citoplasma, donde se fija a los ribosomas. Posteriormente, el ARN se transcribe merced a la sntesis proteica en los ribosomas del retculo endoplasmtico rugoso.
En el aparato de Golgi, el pptido precursor se modifica
enzimticamente para convertirse en neuropptido, que
se almacena en vesculas para su transporte axoplasmtico hasta las terminaciones nerviosas.

Uno de los hallazgos ms sorprendentes en relacin a la sntesis de neuropptidos es que un solo

gen a menudo da lugar a mltiples pptidos activos
y, adems, que la gama de pptidos producidos por
un solo gen puede variar en cuanto al tipo de neuronas. La diversidad empieza despus de la transcripcin del gen que codifica el precursor del pptido. En neuronas eucariotas la mayora de genes
tienen sus secuencias codificadas de protenas (llamados *exones) interrumpidas por secuencias no-codificadas (llamadas *itrones). Cuando se transcribe
un gen, la transcripcin principal es co-lineal con el
ADN y por tanto contiene *exones e *itrones. Antes
de que el ARN parta del ncleo para ser traducido,
los *itrones se expulsan y los *exones se parten para
formar el ARNm. Se ha visto que la primera transcripcin de ciertos genes neuropptidos se parte de
maneras distintas en diferentes tipos de neuronas.
Al incluir o excluir exones concretos en el ARNm
citoplsmico, se pueden producir pptidos de ARNm
con diferentes codificaciones. Por ejemplo, los pptidos calcitronin y CGRP son productos del mismo
gen derivado de esta divisin alternativa.
La codificacin de neuropptidos maduros de
ARNm se traduce, en el retculo endoplasmtico
rugoso para producir precursores grandes llamados
poliprotenas. Estos precursores (es decir, pre-proopiomelanocortina o pre-proencefalina) contienen
una secuencia, casi siempre en el terminus de
amino de la protena, que dirige la protena por la
va secretoria de la neurona. Esta secuencia lder o
pre-secuencia se parte rpidamente por una endopeptidasa y deja el resto del precursor (pre-proopiamelano cortina o pre-proencefalina). Este precursor
lleva a cabo ms particin proteoltica y por lo tanto
qumicamente modificada (es decir, glicosilacin,
amidacin, acetilacin o fosforilacin) dentro del
retculo endoplasmtico rugoso y el aparato de
Golgi para ceder numerosos pptidos biolgicos activos para liberar.
As como la divisin alternativa de ARNm permite la regeneracin de mltiples molculas de estimulacin a partir de un solo gen, el procesamiento diferencial de los precursores de pptidos permite
la regeneracin de mltiples molculas de estimulacin de un mismo pptido precursor. Dentro de los
pptidos precursores, hay pares de residuos de aminocidos bsicos (lisina o arginina) reconocidos por
los enzimas procesadores como zonas de divisin.
La familia de enzimas responsable de procesar den tro de las neuronas mamferas ha sido descubierta
recientemente y por tanto no estn completamente
caracterizadas. Sin embargo, parece ser que ciertas
enzimas tienen mayor afinidad por algunos pares de
residuos dibsicos que por otros. Por tanto, dependiendo de los enzimas que se expresan en un tipo

10

neuronal particular o endocrino, los precursores

grandes pueden ser divididos en diferentes pptidos activos con diferentes papeles fisiolgicos.
Entre los neurotransmisores pptidos, los pptidos opiceos endgenos son los ms estudiados
y tienen una clara relevancia para la psiquiatra debido a su papel en la respuesta al estrs, en las conductas motivadas y en la analgesia. Hughes et al.
(1975) identificaron los primeros opiceos endgenos met y leu encefalina. Desde entonces, se han
aislado y caracterizado aproximadamente 20 pptidos opiceos activos de cerebros de mamferos y
de glndulas pituitarias y adrenales. Todos estos
opiceos endgenos contienen los mismos cuatro
aminocidos cuyo grupo amino terminal es TirGli-Gli-Fe, seguidos por Met o Leu (Met-encefalina, Leu-encefalina). Todos los pptidos opiceos
derivan de uno de tres grandes precursores poliprotenicos, cada uno codificado en un gen separado. Los precursores son la pro-encefalina (que tiene
codificadas seis copias de la secuencia de Met-encefalina y una de las secuencias de Leu-encefalina), la prodinorfina (que es el precursor de la *dinorfina opicea endgena y pptidos relacionados)
y la pro-opiomelanocortina. La pro-opiomelanocortina (POMC) es particularmente interesante
porque contiene las secuencias de pptidos activos
con funciones biolgicas aparentemente diferentes, el pptido opiceo beta-endorfina y el no-opiceo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH), y porque se procesa para producir diferentes tejidos
(Figura 1-5).
En el lbulo anterior de la pituitaria, slo un
subgrupo de las zonas de divisin dibsicas dentro
de la pro-opiomelanocortina es reconocido por la
enzima que est presente. En este tejido, el precursor produce un pptido terminal-N de funcin bio-

Figura 1-5. Procesamiento de la pro-opiomelanocortina (POMC). La protena precursora POMC, que contiene
165 aminocidos, se divide enzimticamente para convertirse en los pptidos fisiolgicamente activos que se
indican. En funcin de la localizacin (hipfisis anterior,
hipotlamo, terminales nerviosas del mesencfalo), algunos de estos neuropptidos se expresan y otros no. (Ver
Watson et al., 1985).

TRATADO DE PSIQUIATRA

lgica desconocida junto con ACTH y la hormona

beta-lipotropina. La beta-lipotropina se somete a
otra divisin para procesar el pptido opiceo betaendorfina. Por tanto, cuando la ACTH es liberada
por la glndula pituitaria, las beta-endorfinas tambin son liberadas. Muchos mamferos (pero no los
humanos) tienen un lbulo pituitario intermedio
que contiene una enzima procesadora adicional.
En el lbulo intermedio, la ACTH se somete a otra
divisin para procesar un pptido llamado pptido
del lbulo intermedio tipo corticotropina (CLIP) y
la hormona melanocito estimulante (MSH). Este
proceso, sin embargo, no ocurre en los humanos.

Co-localizacin
Antes se crea que cada neurona usa un neurotransmisor, y slo uno. Sin embargo, en los ltimos
aos se ha asistido a un rpido crecimiento de la
lista de excepciones a este principio, y se ha demostrado que las neuronas contienen y liberan ms
de un neurotransmisor. Generalmente, la demostracin de la co-localizacin de dos o ms neurotransmisores en la neurona, comporta que uno de
ellos sea un neurotransmisor clsico y el otro un
neuropptido. Pero adems en la actualidad existen
ejemplos en los que dos neurotransmisores clsicos, como la serotonina y el GABA, coexisten en la
misma neurona. Es importante entender que los
mismos neurotransmisores no estn co-localizados.
Por ejemplo, se ha demostrado que la encefalina,
pptido opiceo, est co-localizado en determinadas neuronas noradrenrgicas del sistema nervioso
simptico y en algunas neuronas serotoninrgicas
del cerebro. Se ha demostrado tambin que en el cerebro la *colescistocinina est co-localizada en las
neuronas dopaminrgicas que inervan el sistema
corticolmbico, pero no en las neuronas dopaminrgicas que inervan el estriado. Con el gran nmero de neurotransmisores putativos en el cerebro,
el nmero de posibles combinaciones es inmenso
y sugiere un grado mucho mayor de complejidad en
la neurotransmisin sinptica del que haba sido
considerado con anterioridad. Los mecanismos claramente diferenciados implicados en la sntesis de
los neuropptidos comparados con los de los neurotransmisores clsicos sugieren que los neurotransmisores co-localizados pueden desempear
funciones algo diferentes, pero complementarias.
Algunos estudios sugieren que los neuropptidos se
liberan slo durante los perodos de marcada actividad neuronal, mientras que los neurotransmisores clsicos se liberan en proporcin al flujo de los
impulsos. Sin embargo, actualmente la comprensin de los mecanismos implicados en la comunicacin compartida contina siendo rudimentaria.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

RECEPTORES

La identificacin, caracterizacin y, ms recientemente, la cenificacin molecular de los receptores

de los neurotransmisores, constituyen un gran
avance en la neurociencia, produciendo un impacto considerable en la comprensin de la elaboracin de informacin en el cerebro y los lugares de
accin de las sustancias neuroactivas, incluyendo
los frmacos psicotrpicos. Aunque habitualmente los neurotransmisores son descritos como excitadores o inhibidores, como si esta accin fuese inherente a su estructura molecular, la naturaleza de
la respuesta neuronal a un neurotransmisor depende en ltimo trmino de la presencia de un receptor unido a un transductor. Dependiendo del
tipo de receptor-transductor que posea una neurona dada, un neurotransmisor puede ejercer efectos
inhibidores, excitadores o moduladores.
Los receptores neuronales son protenas situadas en la superficie externa de la membrana neuronal. Estas protenas tienen regiones de fijacin
del ligando accesibles a los mensajeros extra-celulares y a otras regiones involucradas en la transduccin de la interaccin de unin a un efecto intercelular. La unin reversible del neurotransmisor
con la zona de reconocimiento del receptor causa
un cambio de conformacin que desencadena la posibilidad de que la membrana sea atravesada. Este
hecho puede implicar la apertura de los canales inicos que atraviesan la membrana neuronal o la activacin de una protena-G estimuladora de transduccin (ver ms adelante) que se asocia a la
superficie interna de la membrana. Los receptores
que actan de va de entrada en un canal inico intrnsico se llaman canales ligand-gated; los receptores que actan va las protenas-G se llaman receptores protenas-G linked. Como en el caso de
otros tipos importantes de molculas mencionadas
anteriormente en este captulo, como los canales
inicos sensibles al voltaje y los transportadores de
neurotransmisores, los canales ligand-gated, los receptores pro-lin-G y las protenas-G forman grandes familias independientes de molculas con estructuras homlogas. Se cree que cada una de estas
familias de genes empez con un nico predecesor
primitivo (es decir, un canal ligand-gated ancestral)
que, despus de duplicaciones y mutaciones de
genes dio lugar a un gran nmero de genes y por
tanto a protenas con funciones especficas pero relacionadas, permitiendo una complejidad creciente de estimulacin neuronal durante la evolucin.

La fijacin del ligando

Puesto que los receptores se unen con el neurotransmisor con el que interaccionan, de forma

11

vida, especfica, reversible y saturable (por ejemplo, el nmero de zonas receptoras est limitado),
los neurocientficos han aprovechado estas caractersticas al utilizar ligandos radioactivos para marcar los receptores de una manera especfica. Si la
avidez de la interaccin especfica entre el ligando
marcado radioactivamente es suficientemente alta,
dicho ligando puede quedar atrapado en el receptor de forma lo bastante intensa como para que el
complejo radioactivo resultante pueda ser aislado.
Esta estrategia ha facilitado enormemente los estudios orientados a examinar las caractersticas de
estas interacciones entre receptor y neurotransmisor y su localizacin en el sistema nervioso. Por
ejemplo, la afinidad relativa entre los frmacos o
sustancias parecidas a los neurotransmisores y al
receptor, puede determinarse midiendo su potencia para la unin de un ligando radioactivo con su
receptor. Con este mtodo, Snyder y sus colaboradores demostraron una correlacin precisa entre las
afinidades de los frmacos antipsicticos con los receptores dopamnicos tipo D2 y la potencia clnica
de estos frmacos en el tratamiento de trastornos
psicticos (Figura 1-6). Los mtodos de fijacin del
ligando combinados con modelos tridimensionales
de receptores clonados deberan facilitar una comprensin de la estructura precisa de las molculas
requeridas para un reconocimiento ptimo en la
zona del receptor y, por tanto, a la larga, un diseo
farmacolgico racional.
Como ciertos radioligandos se unen estrechamente a sus receptores especficos, ha sido posible
visualizar la distribucin de los receptores en el cerebro mediante tcnicas autorradiogrficas. Con
este mtodo, cortes finos de tejido cerebral son incubados con el ligando radioactivo en un tampn
fisiolgico. A continuacin, el corte se lava con un
tampn libre de radioligando para eliminar la parte
de ste unida de forma no especfica y laxa, que es
fcil y rpidamente reversible. En el tejido queda
el radioligando especficamente asociado con el receptor. Esta asociacin puede entonces ser revelada por aposicin del corte del tejido con una pelcula sensible a los rayos X, con lo que se produce
la precipitacin de los grnulos de plata de la emulsin de la fotografa en aquellas zonas donde estn
situados los ligandos radioactivos. La Figura 1-7
presenta un autorradiografa de la distribucin de
los receptores muscarnicos evaluados por la fijacin del antaponista muscarnico 3H especfico y
muy potente denominado quinuclidinil benzilato
en una seccin parasagital del cerebro de mono.
Con el desarrollo de los mtodos de imagen asistida por ordenador capaces de localizar la fuente de
emisiones radioactivas de positrones en un espacio
tridimensional, ha sido posible emplear las tcnicas de fijacin de ligando y receptor in vivo, con

12

TRATADO DE PSIQUIATRA

pecficos. Esta dificultad deriva del hecho de que

las interacciones entre el receptor y el transductor
a menudo no pueden ser determinadas cuando se
estudian al mismo tiempo amplias poblaciones de
receptores, como sucede en los estudios de fijacin
de ligandos, ya que pueden estar asociados con diferentes transductores en las distintas neuronas. En
consecuencia, tcnicamente es ms complicado
medir la respuesta fisiolgica provocada por la activacin de receptores neuronales especficos.
Se han desarrollado varios mtodos para medir
las consecuencias electrofisiolgicas de la aplicacin local de neurotransmisores en neuronas concretas. Con micropipetas mltiples formadas por
un electrodo de registro y un conjunto de pipetas
adosadas entre s, colocadas en una neurona en el
cerebro, el neurotransmisor o el frmaco es envia-

Figura 1-6. Correlacin entre la potencia clnica de los

neurolpticos y su afinidad por los receptores dopaminrgicos D-2. Las ordenadas muestran la dosis media diaria de neurolpticos administrados para tratar la esquizofrenia y las abcisas indican la afinidad de los neurolpticos
por el receptor dopaminrgico D-2 (vase el texto). (Por
cortesa de S. Snyder).

objeto de determinar la distribucin de los receptores de los neurotransmisores en el cerebro del

hombre. Por ejemplo, usando spiperona marcada
con carbono 11 y emisora de positrones, que es un
neurolptico con una alta afinidad por los receptores de dopamina-2, Wong y sus colaboradores (1986)
han visualizado la distribucin de estos receptores
para la dopamina en el cerebro humano (Figura 18). A medida que se vayan desarrollando ligandos
emisores de positrones suficientemente vidos para
otros receptores, podrn ser utilizados tambin para
la visualizacin de las correspondientes zonas cerebrales con las tcnicas tomogrficas por emisin
de positrones. Estas tecnologas ofrecen la posibilidad de estudiar cambios en los receptores in vivo
en estados patolgicos y en respuesta a la ingesta
de frmacos.

Neurofisiologa
Los transductores, con los que interacciona el receptor de un neurotransmisor, determinan en ltimo trmino la respuesta fisiolgica resultante de la
unin del neurotransmisor al receptor en una neurona dada. La relativa facilidad con que los estudios
de fijacin de ligando son capaces de caracterizar
las interacciones entre los receptores y los neurotransmisores, no elimina la tarea ms ardua de definir los transductores acoplados con receptores es-

Figura 1-7. Corte coronal de un cerebro de mono que

muestra los receptores muscarnicos. El corte se incub
con (3N)-quinuclidinil benzilato, un potente antagonista de los receptores muscarnicos. A continuacin el
corte se coloc sobre una pelcula de rayos X para revelar el autorradiograma. Esta imagen negativa pone de manifiesto los receptores muscarnicos en forma de puntos
de color blanco: las reas de alta densidad de receptores,
como el ncleo caudado (C), el putamen (P) y el crtex
(Cx) aparecen de color blanco; las reas de baja densidad
de receptores como el cuerpo calloso (CC) aparecen de
color negro.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

do desde las micropipetas hacia la neurona. Con

este procedimiento pueden ser determinados los
efectos del neurotransmisor o del frmaco administrados tpicamente sobre la actividad espontnea de la neurona o la respuesta de sta ante una
aferencia excitadora o inhibidora.
Para obtener una informacin ms precisa acerca de los canales inicos concretos implicados en
las alteraciones de la respuesta electrofisiolgica,
los investigadores han empleado cada vez ms las
tcnicas de registro intracelular, en las que una fina
micropipeta es insertada en el cuerpo neuronal para
medir los cambios de voltaje a travs de la membrana neuronal que se producen como respuesta a
la aplicacin del neurotransmisor sobre la superficie de la neurona. Los estudios de registro intracelular en el animal intacto son sumamente difciles, es como pretender pinchar una uva colgada de
un palo de 30 metros de altura. De acuerdo con
esto, los investigadores estn trabajando en la actualidad con estudios de cortes finos del tejido cerebral que se conservan vivos durante varias horas,
por perfusin mediante un medio fisiolgico oxigenado. En este tipo de preparaciones, las neuronas que nos interesan pueden observarse directamente con un microscopio de contraste de fases, y
el electrodo de registro intracelular puede ser in-

13

sertado en las neuronas previamente identificadas,

bajo control visual directo.
Finalmente, un procedimiento nuevo para obtener informacin lo ms precisa posible sobre el acoplamiento entre receptores concretos con un canal
inico determinado, es el pinzamiento de canal en
el que un fragmento microscpico de membrana
neuronal es mantenido por medio de aspiracin en
la punta de una micropipeta. Con este mtodo, el
flujo de corriente a travs de los canales inicos individuales puede ser controlado mediante la exposicin del canal de la membrana a los receptores antagonistas. Modificando la composicin inica, es
posible determinar los canales inicos especficos
que estn afectados por la influencia del antagonista (sodio, potasio, calcio) y la influencia cintica del
antagonista sobre la dinmica del canal (tiempo de
apertura, tiempo de circulacin, dimetro del canal,
etc.). Aunque las propiedades del canal inico pueda
parecer que estn lejos de la psiquiatra clnica, proporcionan la base fisiolgica para la estimulacin
neuronal. Por tanto, la funcin de los canales es una
consideracin importante cuando se habla de la fisiopatologa de los trastornos psiquitricos y los
efectos globales de frmacos psicotrpicos. De
hecho, el frmaco anticonvulsivo carbamacepina,
utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar,
tiene como principal accin un efecto directo sobre
la puerta de entrada de ciertos canales de Na+.

Canales Ligand-gated

Figura 1-8. Tomografa por emisin de positrones de los

receptores dopaminrgicos D-2 en un cerebro humano. Se
ha utilizado como marcador (11 C)-espiperona. Obsrvese
la intensa fijacin del caudado-putamen (C-P), una regin
notablemente densa en receptores D-2. (Por cortesa de L.
Tune).

Los canales ligand-gated son protenas receptoras

neurotransmisoras que contienen una zona de unin
y un poro en el canal. Para formar el poro, cada subgrupo de la protena atraviesa la membrana cuatro
veces. Los receptores parecen estar formados por
cinco subgrupos diferentes ordenados en forma de barril. La activacin de este tipo de receptores, que contienen canales inicos intrnsicos de rpida respuesta, es responsable de la transmisin rpida de
informacin de extremo a extremo del cerebro. El
neurotransmisor excitador ms importante en el cerebro parece ser el glutamato. Un subgrupo de receptores de membrana cierran directamente los canales de Na+ de manera que cuando el glutamato se
une al receptor, el canal trans-membrana de la molecula receptora se abre para dejar entrar la afluencia
de sodio, despolarizando as la neurona. Otros canales ligand-gated importantes en el sistema nervioso
incluyen los receptores de acetilcolina nicotnicos.
El neurotransmisor inhibidor ms importante en el
cerebro es GABA, y en la mdula espinal el aminocido relacionado glicina. Los canales receptores de
GABA y glicina admiten Cl, lo que, en consecuencia, produce una hiperpolarizacin de la membrana
neuronal.

14

Receptores unidos a una protena G

(G-protein linked)
La neurotransmisin excitadora rpida en el cerebro parece ser llevada a cabo por una pequea cantidad de neurotransmisores, especialmente por glutamato. En comparacin, con slo una excepcin,
(el receptor serotoninrgico 5-HT3), los receptores
para todos los monoaminos y neuropptidos no cierran directamente los canales inicos, pero actan
a travs de protenas estimuladoras de transduccin asociadas a la membrana llamadas protenas
G. Como se ver, los receptores unidos a las protenas G estn constantemente involucrados en un
proceso de modulacin de la respuesta de circuitos
neurales. Esto aade una gran complejidad a la rpida transmisin de impulsos excitadores e inhibidores de glutamato, GABA y neurotransmisores
relacionados por todo el sistema neural.
Los receptores unidos a las protenas G que han
sido analizados estructuralmente hasta ahora en
estudios de clonacin molecular tienen una estructura general comn, que cruza la membrana
neuronal siete veces (Kobilka, 1992). El dominio
de fijacin del ligando parece estar en un bolsillo
producido por estos dominios trans-membrana
dentro del plano de la membrana. El acoplamiento a los mecanismos intracelulares de estimulacin tiene lugar en el lado del citoplasma de la
membrana neuronal. Las protenas G, as llamadas
porque unen nucletidos de guanina, se asocian
con el interior de la membrana. La fijacin del ligando al receptor causa un cambio en la conformacin del receptor que activa las protenas G. Las
protenas G, a cambio, transducen la estimulacin
a efectos intracelulares.
Las protenas G son heterotrmeras (es decir,
protenas hechas de tres subunidades diferentes),
las subunidades de las cuales se denominan alfa,
beta y gama. Con muy pocas excepciones, las subunidades alfa, que son muy diversas, son las que
causan especficamente la activacin de protenas
G (Simon et al., 1991; Figura 1-9). En el estado inactivo, las unidades alfa, beta y gama estn unidas y
una molcula de difosfato de guanosina (GDP) se
une a la subunidad alfa. Cuando el GDP se activa
por un receptor, es reemplazado por un trifosfato
de guanosina (GTP) en la subunidad alfa, que luego
se disocia del complejo con beta y gama. Esta subunidad activa permanece asociada con la membrana, donde puede causar la apertura o el cierre
de canales de intercambio inico especficos o la
activacin o inhibicin de enzimas que producen
segundos mensajeros intracelulares.
La accin en particular depende del tipo de subunidad alfa que se activa por un receptor dado.

TRATADO DE PSIQUIATRA

Por ejemplo, los receptores beta-adrenrgicos y dopamnicos D1 activan una protena G llamada Gs.
La protena G entera se nombra por su subunidad
alfa. La subunidad alfa activa puede estimular ciertos canales de intercambio inico de calcio (los canales tipo-L que son el tipo bloqueado por frmacos
tipo verapamino) y adenilciclasa, una enzima que
cataliza la produccin del segundo mensajero, AMP
cclico. La subunidad alfa activa tiene una actividad intrnseca GTPasa que conduce a hidrlisis de
GTP a GDP. Cuando esto ocurre, la subunidad alfa
se reasocia con beta y gama y la accin finaliza.
Los efectos de las protenas G en los canales inicos alteran las respuestas de neuronas a la estimulacin subsecuente a travs de neurotransmisores excitadores o inhibidores, como el glutamato y
el GABA. Por ejemplo, los pptidos opiceos endgenos pueden actuar a travs de un tipo de receptor
(designado mu) para activar un canal K+. Debido a
que la fuerza de conduccin electroqumica de K+
est fuera de las neuronas, estos opiceos decrecen
la carga positiva neta dentro de neuronas diana. La
neurona, por tanto, responde menos al glutamato (es
decir, se muestra menos inclinada a disparar). Este
es un mecanismo por el que las protenas G pueden
alterar la respuesta de los circuitos neurales.
Adems de sus efectos en los canales inicos,
las protenas G regulan las enzimas que producen
los segundos mensajeros. Como ya se ha descrito,
los receptores ligados a Gs inhiben la adenilciclasa para incrementar la produccin de AMP cclico.
Los receptores ligados a Gi inhiben la adenilciclasa. Otra protena G, llamada Gq, activa la enzima
fosfolipasa C, que hidroliza ciertos fosfolpidos en
la membrana para generar segundos mensajeros,
diaciglicerol y trifosfato de inositol (IP3) (Figura 110). Otras vas importantes de segundos mensajeros parecen incluir metabolitos del cido arachidnico y xido ntrico.
Aunque la cantidad de segundos mensajeros que
se encuentra en neuronas es grande, los mecanismos de accin pueden generalizarse conceptualmente. Con pocas excepciones (por ejemplo, el
AMP cclico puede cerrar independientemente ciertos canales inicos del sistema olfativo), los segundos mensajeros ejercen sus efectos biolgicos
principales a travs de protein-quinasas especficas.
Las protein-quinasas son enzimas que mueven grupos de fosfato de ATP a substratos de protena especficos. Basados en su carga y tamao, los grupos
de fosfatos alteran la conformacin de protenas y
por tanto su funcin. Debido a que la fosforilacin
es una modificacin covalente, puede actuar durante una extensin de tiempo muy larga. Los substratos para la fosforilizacin activada del segundo
mensajero incluyen canales inicos, receptores, en-

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

15
Ca ++

GTP

GDP
ATP

cAMP

Proteinquiasa A

Ncleo

PO 4

CREB

PO 4

ARN

PO 4

Tirosina
hidroxilasa

ADN

Figura 1-9. Sistema de segundo mensajero de adenilato. En la parte superior se muestra un esquema de la membrana
neuronal. Los receptores neurotransmisores (trama de puntos grises), los canales (se muestra un canal de Na + en negro),
y adenilciclasa (AC) son protenas integrales de la membrana. Las subunidades de las protenas G heterotrimricas (ver
texto) , y estn asociadas a la superficie interna de la membrana. Se muestra un receptor no ocupado a la izquierda; en esta circunstancia, la subunidad alfa se une a GDP y las subunidades de protena G se asocian totalmente. Con
el ligando de un neurotransmisor (tringulo negro que se muestra a la derecha), el receptor puede activar la protena G.
La GDP se intercambia por GTP, y la subunidad alfa se disocia de beta y gama. Aqu, -s se muestra en el centro activando adenilciclasa que cataliza la sntesis del segundo mensajero intracelular c-AMP de la adenosina trifosfato (ATP).
El c-AMP activa la proten-quinesa A (que se muestra fosforilando el canal de calcio), la enzima sintetizadora de neurotransmisores tirosina hidroxilasa, y el factor de transcripcin CREB en el ncleo de la neurona.

zimas sintetizadas por neurotransmisores, protenas citosquelticas y protenas de control de la

transcripcin gentica. A travs de la activacin de
la fosforilizacin protenica, los receptores ligados
a una protena G regulan diversas funciones dentro de la clula, y al regular la expresin gentica,
incluso regulan los constituyentes protenicos de
la clula. La fosforilizacin que puede, por ejemplo, desactivar los receptores o aumentar o disminuir la probabilidad de apertura de los canales inicos de barrera de voltaje, alterarn el modo en
que las neuronas procesan la informacin, por lo
que alterarn el comportamiento de los circuitos
cerebrales de formas significativas. Claramente, en
consecuencia, el cerebro no es un simple sistema
de alta tensin en donde la informacin se transmite a travs de potenciales excitatorios o inhibitorios. El cerebro est modificando constantemente la forma en que sus neuronas pueden procesar la
informacin. Esta plasticidad del funcionamiento
neuronal es fundamental en procesos como el
aprendizaje y la memoria, aunque probablemente
tambin est implicado en el origen de estados psicopatolgicos (por ejemplo, los cambios de estado
que aparecen al comienzo de la depresin) y, tal

como se describir ms adelante, esta plasticidad

puede ser la base del mecanismo de accin de muchas drogas psicotrpicas.

NEUROANATOMA

Mtodos
Si bien una descripcin detallada de la neuroanatoma del cerebro est fuera de la intencin de esta
revisin, merecen mencionarse algunos temas y estrategias de investigacin nuevos. Hasta hace quince aos, los procedimientos neuroanatmicos estaban restringidos a las tcnicas de tincin que ponan
de manifiesto a las neuronas, en base a unas caractersticas qumicas que no eran exclusivas de ninguna clase particular de ellas. Las conexiones entre
neuronas podan ser deducidas solamente a partir
de mtodos indirectos, por medio de estudios realizados con microscopio electrnico, que resultaban muy laboriosos. Dos adelantos tcnicos principales han facilitado un progreso enorme en el
conocimiento de la organizacin funcional del cerebro. El primero emplea anticuerpos a fin de iden-

16

TRATADO DE PSIQUIATRA

Figura 1-10. Sistema de segundo mensajero fosfatidilinositol. Muchos receptores neurotransmisores estn conectados
va las protenasG Gq y, en ocasiones Go a la enzima fosfolipasa C, que hidroliza fosfatidilinositol 4,5-bis-fosfato (PIP 2)
para generar segundos mensajeros, diaciglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato (Ins 1,4,5 P3, ms a menudo abreviado IP3). El
IP 3 acta en las neuronas liberando calcio de almacenamiento intracelular. Se metaboliza en formas que pueden ser
inactivas, incluyendo inositol 1,4,5-tetrafosfato (Ins 1,3,4,5 P4). Estas formas son metabolizadas eventualmente para
producir tres monofosfatos de inositol diferentes que se distinguen slo por el tomo de carbono al que el grupo de fosfatos se une. La sntesis de inositol de glucosa-6-fosfato tambin debe pasar por un intermediario de monofosfato inositol. Todos los monofosfatos de inositol se metabolizan por la enzima fosfatasa de monofosfato inositol. El litio en
concentraciones teraputicas inhibe esta enzima. Como resultado, en presencia de litio, los monofosfatos de inositol
no pueden desfoforilarse para producir el inositol libre que se necesita para regenerar fosfatidilinositol 4,5-bifosfato.
Tambin se muestra en la figura la habilidad del litio para inhibir una enzima adicional en este ciclo (inositol polifosfato 1-fosfatasa), que se requiere para los dos pasos metablicos anteriores de la va de reciclaje. Adaptado de Hyman y
Nestler, 1993.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

tificar las caractersticas qumicas de las neuronas,

y el segundo revela con facilidad las conexiones
neuronales.
El alto grado de especificidad de las interacciones entre antgenos e inmunoglobulinas, permite
la tincin selectiva de partes concretas del tejido,
como los neurotransmisores, las enzimas, o los
marcadores de superficie contra los que el antisuero
ha sido preparado. La eficacia y especificidad de
estas tcnicas han sido potenciadas por la introduccin de metodologas con capacidad de generar
anticuerpos monoclonales, que reconocen una sola
parte de un antgeno (es decir, un epitope).
Con los procedimientos inmunocitoqumicos
estndar, se prepara el antisuero capaz de reconocer un mayor nmero de epitopes. Aunque puede
perderse algo de especificidad, aumenta la posibilidad de detectar el antgeno de inters. Tanto si se
utilizan anticuerpos monoclonales como policlonales, stos son incubados con secciones de tejido
y unidos al antgeno que reconocen. Esta reaccin
es despus visualizada al incubar este corte con un
segundo anticuerpo, como la inmunoglobulinaovina antirratn, a la que se le ha unido un marcador visualizable como la enzima peroxidasa. A continuacin, los cortes se revelan y puede ser
observado el antgeno en neuronas concretas y en
sus estructuras, ya sea con los procedimientos del
microscopio ptico o electrnico.
La va inmunocitoqumica ha sido explotada en
grado considerable para visualizar la anatoma de
las neuronas que utilizan neurotransmisores especficos, basndose en el desarrollo de anticuerpos
contra el neurotransmisor, contra su enzima de
sntesis especfica, o contra un neuropptido. A diferencia de las tcnicas histolgicas tradicionales
que revelan las neuronas partiendo de una base de
caractersticas comunes a todas ellas, como la presencia de cido nuclico cuando se emplean las tinciones de Nissl, o la capacidad de ser impregnadas
con iones de plata en la tincin de Golgi, la tincin
inmunoqumica para los antgenos relacionados
con neurotransmisores permite la visualizacin de
una neurona y su axn basndose en el tipo de neurotransmisor utilizado (Figura 1-11).
El enfoque inmunocitoqumico est siendo extendido para identificar otros componentes importantes del sistema nervioso, con objeto de entender
mejor su organizacin y funcin a nivel molecular.
Un mtodo adicional para identificar los componentes especficos de las neuronas es la hibridacin
in situ. Esta tcnica explota el principio del emparejamiento de base complementario que caracteriza los cidos nuclicos. Los mensajeros ARNm que
codifican protenas celulares son de una hebra. Un
ARN de una sola hebra o sonda de ADN hibridar

17

slo con un ARNm complentario dentro de una

seccin de tejido bajo las condiciones experimentales correctas. De manera muy similar a lo que
pasa en la autorradiografa del receptor, descrita
anteriormente, la seccin puede despus yuxtaponerse sobre una pelcula. Los granos plateados pueden visualizarse describiendo el ARNm de inters.
Combinada con la inmunohistoqumica, la hibridacin in situ ha revelado muchas especies moleculares que dan a neuronas determinadas sus identidades especficas.

Figura 1-11. Tincin inmunocitoqumica de fibras serotoninrgicas en el crtex somatosensorial del mono. Se
incub un corte de 10 m de crtex de mono previamente
fijado, con un anticuerpo antiserotonina de cobaya. Los
complejos anticuerpo-serotonina en los axones serotoninrgicos se visualizaron mediante un anticuerpo ovino
anti gamma-globulina de cobaya conjugado con fluorescena. Obsrvese la densa red de axones serotoninrgicos
dispuestos aleatoriamente en el campo de observacin
entre las capas I y II.
P = superficie de la pa madre; V = vaso sanguneo.
(Por cortesa de M.A. Wilson y M.E. Molliver.)

18

Un segundo mtodo que ha contribuido considerablemente a la comprensin de la organizacin

cerebral, aprovecha el proceso de transporte axoplasmtico mediante el que las sustancias son
transportadas de forma antergrada desde el cuerpo neuronal hacia la terminacin nerviosa, y de
manera retrgrada desde la terminacin nerviosa
hacia el cuerpo neuronal. Los cuerpos neuronales
individuales pueden dar proyecciones que inerven
distintas reas del cerebro. Para entender el papel
funcional de un ncleo neuronal especfico, es
esencial comprender qu neuronas inerva. Este
tema puede estudiarse tanto con tcnicas de trazado retrgrado como antergrado. Con estos mtodos, se realiza una inyeccin mnima de un colorante o de otro marcador en una regin especfica
del cerebro. El colorante es captado por las terminaciones nerviosas para ser transportado hasta los
cuerpos neuronales en un perodo de 24 a 48 horas.
Despus de este tiempo, los cuerpos neuronales
que envan axones para inervar el rea inyectada
pueden ser identificados en el cerebro debido al colorante. A la inversa, puede ser inyectado un colorante en la zona del cuerpo neuronal, que ser
transportado en direccin antergrada para poner
de manifiesto los axones y las terminaciones nerviosas que proceden de la neurona. Recientemente, estas tcnicas de trazado de vas han sido combinadas con las tcnicas de inmunocitoqumicas
para determinar el circuito neuronal concreto de
los sistemas neuronales de neurotransmisores especficos (Figura 1-12).

TRATADO DE PSIQUIATRA

formacin hard del cerebro, sino con una alteracin de las funciones conductuales, afectivas, de
activacin y cognitivas. Naturalmente, estos hallazgos no impiden pensar en la posibilidad de que
anomalas mucho ms localizadas de las neuronas
que inervan o que estn influidas por las proyecciones del sistema reticular, puedan contribuir
tambin de manera sustancial en la etiologa o en
las manifestaciones sintomticas de muchos trastornos mentales.
Diversos componentes de la formacin reticular han sido muy bien caracterizados en cuanto a

Formacin reticular
Entre los sistemas neuronales de mayor inters para
la psiquiatra estn los componentes de la formacin reticular (Coyle, 1986). Su implicacin en la
fisiopatologa de las enfermedades mentales se basa
en el descubrimiento casual de diversos tipos de
agentes psicofarmacolgicos eficaces cuyo mecanismo de accin se ha atribuido a modificaciones
en la neurotransmisin sinptica de zonas especficas del sistema reticular. Estos descubrimientos
han conseguido validez neurofisiolgica y neuroanatmica en el contexto de una organizacin y funcin inusuales de las neuronas de la formacin reticular del cerebro. Actualmente, la mayora de las
pruebas apuntan a que las neuronas del sistema reticular no participan en la transmisin de informacin especfica, sino que ms bien modulan la
funcin neuronal en amplias zonas del sistema nervioso, especialmente en las regiones cortical y lmbica. Por tanto, la alteracin de sus funciones generalmente no se asocia con signos neurolgicos
focales, habitualmente relacionados con una lesin
de importantes sistemas de procesamiento de in-

Figura 1-12. Tcnica de trazado neuronal retrgado. A)

Se inyecta una cantidad de sustancia marcadora (por
ejemplo, peroxidasa de rbano) en un rea de inervacin
neuronal. Tras un intervalo adecuado para permitir el
transporte retrgado del marcador hacia el cuerpo celular de la neurona, se efectan cortes histolgicos y se examinan los cuerpos celulares de las neuronas. Si una neurona enva axones que inervan el rea inyectada,
contendr el marcador en su cuerpo celular, y en caso
contrario se hallar exenta de marcador. B) Neuronas colinrgicas del septo medio visualizadas mediante microscopio de campo oscuro. Estas clulas haban sido
marcadas previamente con peroxidasa de rbano mediante inyeccin del marcador en el hipocampo, la regin
inervada por estas neuronas septales.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

sus neurotransmisores. Entre ellos, son de particular importancia para la psiquiatra las vas noradrenrgicas, serotoninrgicas, dopaminrgicas y
colinrgicas.

Neuronas noradrenrgicas
Las neuronas noradrenrgicas utilizan la noradrenalina como neurotransmisor principal. En la Figura 1-2 se muestra la va de sntesis de la noradrenalina. El ncleo noradrenrgico principal es el
locus ceruleus, llamado as por su color azul en las
preparaciones frescas de cerebro. El locus ceruleus
se localiza bilateralmente en el suelo del cuarto
ventrculo (Figura 1-13). Existen otros ncleos noradrenrgicos y adrenrgicos (neuronas liberadoras
de adrenalina) esparcidos por la protuberancia, que
inervan en primer lugar el tronco cerebral. Las
40.000 neuronas que se estiman existen en el locus
ceruleus humano son la fuente principal de inervacin noradrenrgica para la mayor parte del SNC,
incluyendo la mdula espinal, el cerebelo y las estructuras del prosencfalo. Se calcula que una amplia arborizacin axonal abarca ms del 95 % del
volumen celular de cada neurona noradrenrgica
del locus ceruleus. Como los otros componentes del
sistema reticular, los axones noradrenrgicos son
expansiones finas y desmielinizadas, que contienen
neurotransmisores en toda su longitud. Los abultamientos arrosariados distribuidos a lo largo de los
axones son zonas de contacto sinptico especializado conocidas con el nombre de sinapsis de paso.
Tal como queda especialmente bien representado
en el crtex cerebral, los axones noradrenrgicos individuales establecen contactos sinpticos con
miles de neuronas, y el rbol axnico aparece como
una densa trama que se ramifica a travs de todas
las capas del crtex cerebral (ver Figura 1-13). Adems, las neuronas noradrenrgicas individua-

19

les envan axones que inervan regiones del cerebro

muy diversas funcionalmente (por ejemplo, crtex
cerebral y cerebelo).
En el cerebro, los efectos de la noradrenalina
estn mediados en gran parte por dos clases de receptores: los receptores alfa y los receptores beta
(Tabla 1-14). Estas categoras estn subdivididas a
su vez, en funcin de sus caractersticas farmacolgicas y sus efectos fisiolgicos, en receptores alfa1, alfa-2, beta-1 y beta-2. La estimulacin de receptores alfa-1 se traduce en una excitacin neuronal
que puede ligarse parcialmente con el movimiento
de fosfoinostidos. La clonidina y la alfa-metilDOPA, son potentes agonistas de los receptores
alfa-2. La activacin de los receptores alfa-2 se asocia habitualmente con una disminucin en la actividad noradrenrgica central y perifrica. Los receptores alfa-2 en el soma noradrenrgico, que son
estimulados normalmente a travs de colaterales
noradrenrgicos recurrentes, inhiben la tasa de descarga de las neuronas noradrenrgicas. Adems, la
activacin de los receptores alfa-2 en las terminaciones noradrenrgicas reduce la cantidad de noradrenalina liberada, seguramente por disminucin
del flujo de calcio durante la despolarizacin de la
terminacin nerviosa. Estos efectos inhibidores de
los alfa-2 agonistas de la clonidina explican su accin ansioltica y su eficacia en la reduccin de ciertos sntomas en la abstinencia aguda de opiceos.
Los receptores beta-1 y beta-2 se distinguen principalmente por una actividad noradrenrgica intrnseca menor en estos ltimos y por su diferente sensibilidad a los antagonistas. En el cerebro, los
receptores beta-1 parecen tener un alto grado de localizacin en las neuronas, mientras que los receptores beta-2 se asocian predominantemente, aunque
no de manera exclusiva, con elementos no neuronales tales como las clulas gliales. La activacin de los
receptores beta se traduce en una estimulacin de la
adenil ciclasa a travs de la protena Gs, y en una elevacin de los niveles intracelulares del AMP cclico.
Por tanto, las respuestas celulares de los agonistas
beta reflejan la activacin de proten-quinasas dependientes del AMP cclico, que alteran transitoriamente la actividad de enzimas especficas a travs de
una fosforilacin reversible. La desensibilizacin de
los receptores beta corticolmbicos sa ha asociado
con el mecanismo de accin de los antidepresivos.

Neuronas serotoninrgicas

Figura 1-13. Proyecciones primarias del locus ceruleus

noradrenrgico.

Las neuronas liberadoras de serotonina tienen sus

somas localizados en un grupo de ncleos que rodean el acueducto en el cerebro medio, conocidos
como Ncleos del rafe (Figura 1-14). Al igual que
las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus, las

20

TRATADO DE PSIQUIATRA

Los efectos serotoninrgicos en el sistema lmbico

pueden tener un papel en el control del estado de
nimo, la ansiedad, la agresin, y en la modulacin
del dolor.

Neuronas dopaminrgicas

Figura 1-14.

Vas de las neuronas serotoninrgicas del rafe.

neuronas serotoninrgicas proporcionan una inervacin formada por numerosos colaterales que se
distribuyen hacia prcticamente todas las reas del
SNC. Sin embargo, los componentes de los ncleos del rafe proporcionan una inervacin ms regionalizada.
Los efectos postsinpticos de la serotonina estn
mediados por varios receptores pre y post-sinpticos
(Tabla 1-4). Los estudios recientes farmacolgicos y
de clonacin sugieren que existen al menos cuatro
tipos de receptores serotoninrgicos (5-hidroxitriptamina (5-HT)) con mltiples subtipos. Los receptores 5-HT1 relevantes en la farmacologa humana son
el receptor 5-HT1a, un receptor mayoritariamente
presinptico, zona de accin del frmaco ansioltico
buspirona; el receptor 5-HT1c, que es tanto pre como
postsinptico; y el receptor 5-HT1d, del cual es antagonista el nuevo frmaco sumatriptano. El receptor 5-HT2 es un receptor postsinptico que parece
ser la zona de accin clave de la dietilamida del cido
lisrgico (LSD), la mescalina y otros alucingenos
relacionados. Los receptores 5-HT1a y 5-HT1d inhiben la adenilciclasa y activan el potencial inico de
los canales de K + a travs de Gi. Los receptores 5HT1c y 5-HT2 activan las vas del segundo mensajero inositol trifosfato/diacilglicerol. El receptor 5-HT3
es el nico receptor monoamino conocido que sea
un canal ligand-gated. El frmaco reciente antiemtico odansetrn antagoniza los efectos excitadores de la serotonina en la recepcin 5-HT3 en la zona
de la mdula qumicamente activada. (El otro tipo
de receptor significativo de estas neuronas es el receptor dopamnico D2; por tanto, los antiemticos
ms antiguos son antagonistas de receptores dopaminrgicos.) No est clara la funcin de los receptores 5-HT4. Las neuronas serotoninrgicas, a travs
de la inervacin del crtex cerebral, han sido asociadas con la regulacin del estado de vigilia.

Para la investigacin psiquitrica, han sido de especial inters tres grandes sistemas dopaminrgicos (ver Figura 1-15). Los cuerpos celulares dopaminrgicos ampliamente pigmentados localizados
en la sustancia negra proporcionan una inervacin
considerablemente densa al caudado y al putamen,
y constituyen aproximadamente un 15% de las sinapsis de dichas estructuras. Esta va de axones
desmielinizados, provista de un gran nmero de
colaterales, se ramifica en una fina filigrana de axones repletos de varicosidades, que proporcionan
millares de sinapsis de paso. Las proyecciones dopaminrgicas negrostriadas estn ntimamente implicadas en la iniciacin, mantenimiento y ejecucin ajustada de las actividades motoras, y pueden
influir de forma similar en las funciones cognitivas, como reflejo de la gran conexin que va desde
el crtex frontal hasta el caudado. La degeneracin
de la va dopaminrgica negrostriada provoca los
sntomas de la enfermedad de Parkinson, y el bloqueo de los receptores dopaminrgicos por los neurolpticos genera intensos efectos colaterales extrapiramidales, lo que indica una alteracin en la
neurotransmisin dopaminrgica del estriado.

Figura 1-15. Las tres principales vas dopaminrgicas.

Comprenden la nigrostriada, la mesocorticolmbica (que
tiene origen en A-10) y la va del ncleo arqueado al
infundbulum.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

Los somas neuronales dopaminrgicos de la regin A-10, situados ms centralmente, inervan

el nucleus accumbens, la zona central del circuito
lmbico, y tambin el crtex frontal, el crtex cingulado y el hipocampo. La inervacin cortical est
mucho ms dispersa que en el estriado y en el accumbens, y parece tener una distribucin complementaria a la de los aferentes noradrenrgicos (Levitt et al., 1984). La proyeccin dopaminrgica de
la regin A-10 al ncleo accumbens se ha implicado como un circuito cerebral de recompensa, que
mediatiza los efectos positivos del abuso de drogas, incluyendo la cocana, la anfetamina y probablemente los opiceos. Las proyecciones dopaminrgicas corticales pueden estar implicadas en la
atencin, la memoria activa y, por inferencia, la
integracin cognitiva. Basndose en las propiedades antagonistas dopamnicas de los frmacos antipsicticos (vase ms adelante), se ha supuesto
que en la esquizofrenia y otros trastornos psicticos existe una disfuncin de los circuitos dopaminrgicos mesocorticolmbicos.
Finalmente, un grupo de cuerpos neuronales dopaminrgicos, localizados en el ncleo arqueado del
hipotlamo, emite axones que terminan en los senos
venosos de la hipfisis. Estas proyecciones dopaminrgicas inhiben, en concreto, la liberacin de la prolactina, una hormona de la hipfisis. Este papel fisiolgico ha sido ampliamente utilizado como
medida perifrica de las alteraciones de la neurotransmisin dopaminrgica central. Es el caso de los
neurolpticos que, como potentes bloqueadores de
los receptores D2 de dopamina, aumentan la liberacin de prolactina. Los efectos sinpticos de la dopamina parecen ser mediados por varios receptores
farmacolgica y fisiolgicamente diferentes (Tabla
1-4). Es probable que no se hayan descubierto todos
los tipos de receptores dopaminrgicos y, actualmente, no existe una nomenclatura establecida. En
base a su estructura (que se deduce de la clonacin
molecular) y sus propiedades farmacolgicas, los receptores dopaminrgicos pueden agruparse en dos familias, llamadas tipo D1 (los receptores D1 y D5, tambin llamados D1a y D1b por algunos) y las tipo D2 (los
receptores D2, D3 y D4, tambin llamados D2a, D2b y
D2c por algunos). Adems, se ha encontrado una
forma larga y una corta del receptor D2 a partir de la
divisin del receptor D2 ARNm, pero no se han aclarado las diferencias funcionales de las dos formas.
Los diferentes tipos de receptores tienen distribuciones que se solapan aunque no son idnticas en las
regiones del cerebro inervadas por las fibras dopaminrgicas. Los receptores D1 y D5 activan la adenilciclasa a travs de Gs. El receptor D2 inhibe la adenilciclasa y activa el potencial inico de un canal de K+
a travs de Gi. Los efectos precisos de segundo

21

mensajero de los receptores D3 y D4 todava no son

claros. Los frmacos antipsicticos son antagonistas de los receptores D2, D 3 y D4. Una observacin
intrigante, que se comenta ms abajo, es que la clozapina, un frmaco antipsictico atpico, tiene una
afinidad particularmente alta para los receptores
D 4 (Van Tol et al., 1991). Su baja afinidad al receptor D2 probablemente explica la falta de efectos extrapiramidales.

Neuronas colinrgicas
La mayor fuente de inervacin colinrgica que recibe el crtex cerebral, el hipocampo y las estructuras
lmbicas, es un complejo de grandes somas neuronales muy sensibles a la acetilcolinesterasa, localizados en la base del prosencfalo (Figura 1-16). El ncleo basal de Meynert, un grupo algo disperso de
somas colinrgicos localizado en la zona ventral y
media del globus pallidus, enva axones que inervan
el crtex cerebral. La banda diagonal de Broca, localizada ms hacia delante, y el ncleo septal medio
inervan la formacin hipocmpica y el crtex cingulado. Las ramificaciones terminales de los aferentes colinrgicos proporcionan una trama de fibras
orientadas al azar, distribuidas hacia todas las capas
del crtex cerebral. Por el contrario, en el hipocampo, aparece una distribucin especfica mucho ms
laminar, especialmente en la circunvolucin dentada. La inervacin densa del caudado y del putamen
no est proporcionada por estas proyecciones ascendentes, sino por neuronas de circuito local, y las ramificaciones de su axn se limitan al ganglio basal.
Los efectos postsinpticos de la acetilcolina en
el prosencfalo parecen estar mediados sobre todo

Figura 1-16. Neuronas colinrgicas prosenceflicas. Las

neuronas colinrgicas de la base del prosencfalo (incluyendo el ncleo basal de Meynert, la banda diagonal de
Broca y el ncleo septal medio) inervan estructuras del crtex cerebral, el hipocampo y el sistema lmbico. El estriado posee un circuito local de interneuronas colinrgicas.

22

TRATADO DE PSIQUIATRA

TABLA 1-4. FARMACOLOGIA DE LOS RECEPTORES DE MONOAMINA Y ACETILOLINA

Agonistas
clnicamente
relevantes

Receptor

Antagonistas
cnicamente
relevantes

Coupling

Receptores adrenrgicos
1-adrenrgicos (4 subtipos)
2-adrenrgicos (3 subtipos)
-adrenrgicos (3 subtipos: 1 en el
corazn; 2 en los pulmones)

Fenilefrina
Clonidina
Isoproterenol

Prazosina
Yohimbina
Propanolol

IP3/DG
cAMP ; K+ canal
cAMP

D 1 ( o D 1A)
D 2 (o D 2A)

SFK38393
Bromocriptina

D3 (o D 2B)
D4 (o D 2c)
D 5 (o D 1B)

Kiniporola
Kiniporola
SFK38393

SCH39166
Antipsicticos tpicos
(selectivos raclopide)
Antipsicticos tpicos
Clozapina

cAMP
cAMP ; + canal ;
Ca++ canal
desconocido
cAMP
cAMP

Receptores dopaminrgicos

Receptores serotoninrgicos (5-HT)

5-HT1A

cAMP ; K+ canal

Agonista parcial buspirona

(8-OH-DPAT selectivo)

5-HT1B
5-HT1D
5 - H T 1E
5-HT1F

cAMP
cAMP
cAMP
cAMP

Sumatriptan

-Metilo-5-HT
-Metilo-5-HT
-Metilo-5-HT

Ritaserin (selectivo)
Clozapina (no selectivo)
Clozapina (no selectivo)

IP3/DG
IP3/DG
IP3/DG

5-HT3
5-HT4

2-Metilo-5-HT
5-Metoxitriptamina

Odansetron

Canal Catinico intrnseco

cAMP

Receptores muscarnicos

Oxotremorina

Atropina

M1
M2
M3

Oxotremorina
Oxotremorina
Oxotremorina

M4

Oxotremorina

Pirenzepina selectivo
Metroctamina selectivo
Hexahidrosiladifeidol
selectivo
Tropicamide

5 - H T 2A
5 - H T 2B
5-HT2c (antes 5-HT

1C)

IP3/DG
cAMP ; K+ canal
IP3/DG
cAMP

Nota: DG = Diacilglicerol; 8-OH-DPAT = hidroxi-2-(di-u-propilamino)tetraln.

por los receptores muscarnicos. Aunque en el cerebro puede ser demostrada la existencia de respuestas nicotnicas, este tipo de receptores parecen ser distintos a los que median los efectos de la
acetilcolina en la unin neuromuscular perifrica.
Aparte del propio efecto psicotrpico central de la
nicotina, todava se conoce poco la influencia de
los receptores nicotnicos en el cerebro.
Por lo menos se han identificado cuatro tipos
de receptores muscarnicos colinrgicos gracias a
los estudios farmacolgicos y de clonacin (M1-M4)
(Tabla 1-4). Un quinto receptor muscarnico identificado por clonacin no se ha establecido todava
como funcional. Los receptores muscarnicos que
median los efectos de la acetilcolina en las prolongaciones colinrgicas corticales y del hipocampo tienen una funcin integradora en las funciones
cognitivas ms elevadas, especialmente en la me-

moria a corto plazo y su traduccin en memoria a

largo plazo. As pues, los frmacos que bloquean
estos receptores, o la destruccin de las prolongaciones colinrgicas de la base del prosencfalo en
animales de experimentacin, provocan defectos
selectivos en las funciones de la memoria reciente. Hay que sealar que una prdida importante de
axones colinrgicos del crtex y del hipocampo parece ser una alteracin habitual de la enfermedad
de Alzheimer, y puede contribuir al deterioro cognitivo tpico de esta enfermedad (Coyle et al.,
1983). El sistema colinrgico se ha relacionado
tambin con los estados de nimo, ya que los antagonistas de los receptores muscarnicos mejoran
el estado de nimo en el hombre, mientras que la
fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa de accin central, se ha descrito que provoca un
estado de nimo depresivo. Finalmente, las pro-

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

yecciones colinrgicas tienen un papel en el sueo,

especialmente en el sueo REM. Durante ste, las
neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus estn
tnicamente inhibidas, mientras que las neuronas
colinrgicas estn activas. Los frmacos colinrgicos estimulan el REM, y los frmacos anticolinrgicos lo antagonizan. El hecho de que la latencia
del REM disminuya durante una depresin mayor
(consistente con una hiperactividad de las neuronas colinrgicas) hace ms evidente que los sistemas colinrgicos pueden tener un papel en la regulacin y en los trastornos del estado de nimo.

Aminocidos
En el cerebro, los principales neurotransmisores
excitadores e inhibidores son los aminocidos Lglutmico y GABA. Su amplio papel en el procesamiento de la informacin indica que estn localizados en un gran nmero de sistemas neuronales
distintos en todo el cerebro, al revs que las neuronas de la formacin reticular, cuyos somas estn
concentrados principalmente en ncleos concretos dentro del tronco cerebral.

GABA
Las neuronas GABArgicas son especialmente importantes para la psiquiatra porque numerosos sedantes, ansiolticos y anticonvulsivantes ejercen sus
efectos a travs de la activacin de los receptores
GABA (ver ms adelante). En el crtex cerebral, el
hipocampo y las estructuras lmbicas, las neuronas
GABArgicas son predominantemente neuronas de
circuito local que tienen tanto sus somas como sus
terminaciones axnicas dentro de dichas estructuras (ver Figura 1-17). En realidad, domina en ellas la
neurotransmisin inhibidora GABArgica, dado que
el bloqueo farmacolgico de los receptores para el
GABA con el frmaco bicuculina provoca una desinhibicin difusa y convulsiones. Las neuronas
GABArgicas pueden ser tambin neuronas con proyecciones de largo recorrido en otras reas del cerebro. Por ejemplo, las eferencias principales que
desde el caudado-putamen se dirigen hacia el globus pallidus y la sustancia negra, son neuronas GABArgicas. Aparte de su vulnerabilidad en la enfermedad de Huntington, lo que contribuye a los
sntomas discinticos de esta enfermedad, descubrimientos recientes indican que en la discinesia
tarda se produce la prdida de la eferencia GABArgica de largo recorrido. Los sntomas cerebelosos, tales como la ataxia que se manifiesta con una
dosis excesiva de barbitricos, reflejan seguramente la potenciacin de la neurotransmisin GABArgica en este tipo de eferencias del cerebelo.

23

Glutamato
El glutamato es el neurotransmisor excitador ms
importante del cerebro. Algunos ejemplos estudiados de neuronas que utilizan glutamato, incluyen
las clulas piramidales en el crtex cerebral, las clulas hipocmpicas (Figura 1-18), y los aferentes
sensoriales primarios. La mayor parte de la neurotransmisin excitadora en el cerebro utiliza receptores de glutamato que son canales ligand-gated.
Estos receptores han sido llamados por sus antagonistas farmacolgicos, cainato, cido--amino-3-hidroxil-5-metil-4-fosfonobutrico (AMPA), y Nmetil-D-aspartato (NMDA). Los subtipos de estos
receptores son en la actualidad sujeto de intensa investigacin basada en la clonacin molecular de las
subunidades receptoras nuevas (Nakanishi et al.,
1990). Tambin hay receptores de glutamato que
activan las protenas G, actualmente conocidas
como receptores de glutamato metabotrpicos.
Los estudios sobre clonacin tambin han identificado mltiples subtipos de estos receptores.
La unin del glutamato causa que los receptores de cainato y AMPA abran un canal intrnsico
de Na +, aunque ciertos subtipos tambin pueden
admitir Ca ++. Los receptores de NMDA son nicos porque su canal, que puede permitir la entrada de Na+ y Ca ++, es bloqueado por Mg+ en ciertas
condiciones. La activacin de los receptores de
NMDA slo puede ocurrir cuando dos hechos se
dan simultneamente: el glutamato debe adherirse al receptor y la membrana debe despolarizarse
(por activacin de los receptores de glutamato noNMDA que lo rodean), lo cual permite que el Mg+
salga por el canal. Debido a que hacen falta dos hechos simultneos para la activacin del receptor

Figura 1-17. Principales vas GABArgicas. El neurotransmisor inhibidor GABA (cido gamma-aminobutrico)
se sintetiza en un circuito local de clulas estrelladas del
crtex cerebral, en las clulas cerebelosas de Purkinje y en
las neuronas nigrostriadas.

24

NMDA (el receptor es un detector de coincidencias), los receptores NMDA se han considerado
como un posible substrato para el aprendizaje asociativo.
El glutamato ha sido implicado en un nmero
creciente de trastornos neurolgicos y psiquitricos. Un hallazgo interesante para la psiquiatra es
que los efectos psicotomimticos de la droga PCP
penciclidina y los componentes relacionados son
debidos a la habilidad de estos para bloquear el
canal de receptores NMDA (Martin y Lodge, 1985).
Debido a que el gutamato es el neurotransmisor de
las neuronas piramidales corticales e hipocmpicas, se ha supuesto que los efectos disociativos y
psicotomimticos del PCP pueden reflejar una interferencia con la neurotransmisin glutamatrgica en esos sistemas.
Olney (1969) fue el primero en demostrar que la
inyeccin perifrica de glutamato en animales recin nacidos produca un modelo selectivo de degeneracin neuronal que afectaba a las neuronas del
ncleo arqueado del hipotlamo, los rganos circumventriculares del cerebro, y las capas ms internas de la retina. Propuso que la neurotoxicidad
del glutamato era el resultado de una excitacin excesiva de las neuronas, mediada por receptores de
glutamato excitadores. Estudios posteriores pusieron de manifiesto que la inyeccin intracerebral de
agonistas, de los tres subtipos principales de receptores glutmicos (cido canico, cido quisculico
y receptores de NMDA) mataban las neuronas prximas al lugar de la inyeccin pero no los axones
de las neuronas alejadas o elementos no neurona-

TRATADO DE PSIQUIATRA

les tales como las clulas gliales. Segn la localizacin de la inyeccin cerebral, estas excitotoxinas
podan reducir la patologa de diversas enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de
Huntington, la epilepsia del lbulo temporal y la degeneracin espinocerebelosa (Schwarz y Meldrum,
1985).
Estas observaciones llevaron a los cientficos a
preguntarse si el glutamato y otros neurotransmisores excitadores endgenos afines podan causar
una degeneracin neuronal en el cerebro, en ciertas circunstancias, como resultado de una liberacin excesiva o de una inactivacin insuficiente.
Con el desarrollo de antagonistas potentes y especficos de los receptores de NMDA, ciertos hallazgos recientes muy esperanzadores han ratificado
esta hiptesis. El tratamiento con antagonistas de
la NMDA previene la degeneracin de las neuronas del sistema lmbico causada por ataques persistentes en la degeneracin a neuronas del estriado como consecuencia de una hipoglucemia aguda,
y del hipocampo como resultado de cinco minutos
de isquemia completa. Estos resultados auguran el
desarrollo de nuevas clases de medicamentos neuropsicotrpicos que puedan prevenir o restringir
sensiblemente el dao cerebral como consecuencia de la hipoxia y la isquemia, las causas ms frecuentes de morbilidad aguda y muerte como consecuencia de infartos de miocardio y enfermedades
vasculares (Robinson y Cole, 1988).

Purinas
As como ciertos aminocidos que construyen grupos de protenas (por ejemplo, el glutamato o la glicina) pueden actuar como molculas estimuladoras en el sistema nervioso, se ha visto que ciertos
grupos de purinas construidos a partir de cidos nuclicos tambin pueden actuar como neurotransmisores. La adenosin purina acta a travs de dos
tipos de receptores ligados a protenas G. Se ha establecido que los efectos estimulantes de la cafena son el resultado de su accin como un antagonista competitivo de los receptores de adenosina.
Adems, parece ser que el ATP, la principal fuente de energa de las neuronas, tambin puede actuar como neurotransmisor. Un tipo de receptor
ATP ha mostrado ser un canal ligand-gated.

Endorfinas

Figura 1-18. Va glutamatrgica principal. El neurotransmisor excitador cido L-glutmico se libera en numerosas
neuronas, como las clulas piramidales corticales e hipocmpicas, las clulas granulares cerebelosas, las fibras trepadoras cerebelosas y las aferentes sensoriales primarias.

Tal y como se describe en este captulo, los neuropptidos ms importantes para la psiquiatra son
las endorfinas. Esta familia de neuropptidos fue
descubierta originalmente en estudios destinados
a determinar si existan sustancias cerebrales endgenas que sirvieran como agonistas de los re-

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

ceptores de narcticos. Los pentapptidos met y

leuencefalina fueron los primeros pptidos opiceos endgenos descubiertos, aunque estudios posteriores han revelado la existencia de una familia
completa de estos pptidos con distintos efectos
sobre las diversas subclases de receptores opiceos. En la Tabla 1-3 se indica una lista de los pptidos opiceos identificados en el cerebro.
Las encefalinas se encuentran principalmente
en neuronas de circuito local en diversas reas del
SNC, pero tambin se encuentran en neuronas de
proyeccin. Las encefalinas se encuentran en la
sustancia gris situada alrededor del acueducto en
el cerebro medio, que es una importante estacin
de relevo para los estmulos dolorosos. Las interneuronas que contienen encefalina que liberan
neuronas dopaminrgicas VTA de la inhibicin tnica a travs de las neuronas GABArgicas, pueden presentar parte del sustrato de la recompensa
cerebral inducida por opio y, por tanto, de abuso y
adiccin opicea. Las encefalinas se hallan tambin en altas concentraciones en el caudado, el putamen y en el globus pallidus, reas probablemente relacionadas con procesos motores.
El pptido opiceo endgeno de mayor tamao,
la beta-endorfina, tiene una doble localizacin en
el cerebro. La beta-endorfina se localiza en un grupo
de neuronas dentro del hipotlamo que emiten axones que se proyectan hacia las reas lmbicas. Adems, la beta-endorfina es segregada por los corticotropos en la hipfisis anterior. La colocalizacin de
ACTH y beta-endorfina refleja el origen comn de
estos dos pptidos a partir del precursor POMC. Durante etapas de estrs, la liberacin de ACTH y betaendorfina por parte de la hipfisis se incrementa notablemente. Y los altos niveles de beta-endorfina
circulante pueden explicar la analgesia relacionada
con el estrs. Es ms, las alteraciones hipotlamohipfisis-adrenales observables en las depresiones
mayores, implican una secrecin excesiva de betaendorfina as como de ACTH y cortisol.

NEUROBIOLOGA MOLECULAR

Quizs los descubrimientos ms interesantes de la

investigacin neurocientfica reciente procedan del
uso creciente de las tcnicas de la biologa molecular (Hyman y Nestler, 1993). Estos mtodos abren
considerables esperanzas para poder salvar el lapso
entre la gentica clnica en psiquiatra, y los procesos moleculares que regulan la estructura y la
funcin cerebral. Estos mtodos poderosos incluyen el anlisis de acoplamiento con los polimorfismos del DNA para localizar los genes que pueden ser responsables de trastornos psiquitricos,

25

mtodos para identificar los genes que codifican

las protenas implicadas en la estructura y funcin
del cerebro, y los mtodos para estudiar la regulacin de la expresin gentica por estmulos ambientales, incluyendo drogas. Con el conocimiento, rpidamente creciente, acerca de la localizacin
de los genes importantes para el funcionamiento
cerebral en el genoma humano, habr probablemente en la prxima dcada una convergencia de
informacin que aclarar la base molecular y celular de muchas enfermedades psiquitricas y de
conductas no patolgicas.

Clonacin molecular
La aproximacin ms utilizada para identificar y localizar los genes ms importantes en relacin con el
cerebro requiere la purificacin de la protena que interesa. La protena puede ser una enzima relacionada con la ndole del neurotransmisor, un receptor, un
neuropptido o una protena estructural. La protena, o un fragmento importante de aproximadamente 20 aminocidos de longitud, es secuenciada para
determinar la serie de aminocidos. Dado que se conocen los cdigos del ADN para cada aminocido en
particular, es posible sintetizar un filamento de ADN
capaz de codificar la secuencia entera de aminocidos. Debido a que se conoce el cdigo gentico, la secuencia de protena puede ser traducida a la inversa
en una secuencia de ADN y ser utilizada para generar sondas de ADN sinttico marcadas radioactivamente (es decir, oligonucletido) que pueden utilizarse para identificar el gen que interese. Esto se
consigue utilizando la sonda para la hibridacin de
un fragmento de ADN complementario (ADNc) dentro de lo que se llama la biblioteca de ADNc.
En resumen, el proceso de la clonacin molecular requiere enzimas llamadas endonucleasas de restriccin que cortan el ADN en secuencias especficas, y enzimas llamadas ligasas que pueden unir los
fragmentos de ADN. Una biblioteca de ADNc contiene una mezcla de fragmentos de ADN que representan todos los genes expresados en un determinado tejido o tipo neuronal. Para desarrollar una
biblioteca de ADN, un tejido particular (por ejemplo,
una regin cerebral) se disecciona y homogeniza, y
su ARNm es extrado qumicamente. Una muestra
de tejido del ARNm da una representacin de todos
los genes contenidos que han sido transcritos (o expresados). De manera que, por ejemplo, una muestra
de estriatum contendra receptores dopaminrgicos
codificados, pero no as el ARNm que codifica la hemoglobina. Las copias de ADN complementarias de
cada ARN se producen luego en un proceso que incluye la enzima inversora transcriptasa (as llamada
porque transcribe a la inversa ARN a ADN).

26

Cada uno de los ADNc que salen como resultado deben ser propagados (es decir, clonados) insertndolos en un plsmido bacterial o en virus bacterifago de ADN. Ambos pueden servir de vector
que puede replicarse de forma autnoma en bacterias como la Escherichia coli. Los plsmidos son pequeos crculos de ADN que contienen solo unos
pocos genes; los plsmidos utilizados en la clonacin se disearon a partir de plsmidos resistentes
a los antibiticos que ya se encontraban en la bacteria. La endonucleasa de restriccin se utiliza para
abrir el vector de clonacin. Cada vector se vuelve
a cerrar con ligasas despus de introducir un ADNc.
La poblacin de plsmidos o bacterifaga, cada uno
con un contenido de una copia de ADNc de un gene
expresado en el tejido de inters, se vuelve a introducir en una Escherichia coli, donde se duplica.
Cuando la bacteria se cultiva en un medio agar,
cada una crecer hasta formar una colonia que contiene mltiples copias de un solo ADNc, la llamada biblioteca de ADNc. Se puede hacer un cribado
en la biblioteca para hallar genes concretos utilizando sondas que detectarn secuencias particulares por emparejamiento de base complementaria.
Un ejemplo del poder de este mtodo era la clonacin del gen que codifica la protena amiloidea,
el mayor componente de las placas seniles neurticas en la enfermedad de Alzheimer. La protena
amiloidea se purific de los cerebros de pacientes
con la enfermedad de Alzheimer determinndose
la secuencia de aminocidos. De esta secuencia, se
sintetiz y utiliz una sonda para cribar una biblioteca de ADNc cerebral. Sin embargo, el poder
de estos mtodos va ms all. Pueden utilizarse
para la clonacin de ADNc para protenas que
nunca han sido purificadas. Tal y como se ha descrito anteriormente, muchas protenas importantes en el sistema nervioso son miembros de familias relacionadas evolutivamente. stas incluyen
receptores, transportadores y canales inicos. Recientemente, los transportadores de GABA y la noradrenalina se purificaron y clonaron (Pacholczyk
et al., 1991). Entonces fue posible comparar sus secuencias y determinar qu regiones se conservaron
entre las dos protenas transportadoras. Las regiones de conservacin de secuencias compartidas por
protenas relacionadas generalmente representan
dominios funcionales crticos que han sido preservados de la tendencia mutacional por la seleccin natural. Las sondas sintticas de ADN que codifican estas regiones conservadas se utilizan luego
para cribar bibliotecas bajo condiciones que toleran un pequeo grado de desparejamiento entre la
sonda y su complemento; alternativamente, la
sonda se puede utilizar en un proceso que amplifica los ADNc a los que une una solucin (una tc-

TRATADO DE PSIQUIATRA

nica que se llama reaccin en cadena polimerasa,

o RCP). Explotadas las secuencias transportadoras
conservadas derivadas de transportadores de GABA
y noradrenalina, transportadores de serotonina y
dopamina y otros transportadores desconocidos se
clonaron. Se utilizaron tcnicas similares para la
clonacin de la famila entera de receptores dopamnicos (Van Tol et al., 1991).

Poliformismos del ADN

Los avances recientes han proporcionado diferentes
mtodos para localizar los genes responsables de enfermedades hereditarias que no requieren ningn
conocimiento previo acerca de la expresin del producto gentico defectuoso responsable de la enfermedad (Wexler et al., 1991). Dado que en psiquiatra habitualmente se conoce muy poco acerca de
los productos genticos alterados que pueden ser responsables de un nmero creciente de enfermedades
psiquitricas, tales como la enfermedad bipolar, la
esquizofrenia o el sndrome de la Tourette, sobre las
que hay evidencia de una predisposicin hereditaria, este mtodo representa una poderosa herramienta para aclarar los mecanismos involucrados
en dichas enfermedades. La tcnica permite la identificacin del locus cromosmico relacionado estrechamente con la manifestacin fenotpica de un
defecto gentico, y por tanto resulta prometedora
para identificar de forma definitiva los genes alterados responsables de las enfermedades. Una vez
identificado el gen, puede ser caracterizada su funcin, lo que en muchos casos implicar un producto gentico deficiente o alterado.
Estos mtodos representan un tipo especial de
anlisis de la cadena gentica, excepto que el vnculo no es a un marcador fenotpico como el tipo
HLA, sino a un marcador ADN polimrfico. Estos
marcadores son regiones detectables de cromosomas que contienen variaciones en la primera secuencia de ADN (es decir, polimorfismos) en la poblacin humana. Dos de los tipos ms importantes
de polimorfismos de ADN de uso comn en estos
anlisis son los polimorfismos de longitud de los
fragmentos de restriccin (RFLP) y los polimorfismos en nmeros de secuencias repetidas, ms a menudo repeticiones de dinucletidos, pero tambin
secuencias ms largas llamadas nmeros variables
de repeticiones en tndem (VNTR). Los marcadores
de ADN polimrficos pueden utilizarse en el anlisis de cadenas, observando la co-segregacin de un
rasgo de inters (por ejemplo, el trastorno bipolar)
dentro de un pedigr con un marcador particular.
En el mtodo RFLP, la demostracin de la variacin de secuencias entre individuos depende de
las endonucleasas de restriccin, las enzimas men-

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

cionadas anteriormente que reconocen secuencias

particulares en el ADN y lo dividen dentro o cerca
de la secuencia (Botstein et al., 1980). Si ocurre una
variacin dentro de la secuencia en el genoma humano en la secuencia de reconocimiento de una
enzima de restriccin, aunque altere tan slo una
sola base, la enzima ya no se dividir en esa zona.
Alternativamente, la variacin puede crear una secuencia de reconocimiento donde no exista previamente. Una prdida o ganancia en la zona de
restriccin, producir fragmentos de diferentes tamaos cuando el ADN sea digerido por la enzima.
Son estos fragmentos de diferentes tamaos los que
se llaman RFLPs.
En la prctica, la enzima de restriccin se utiliza para digerir ADN de los linfocitos provenientes
de un sujeto concreto. Una enzima de restriccin
dada puede dividir el ADN del genoma humano total
en ms de un milln de veces y producir un nmero inicialmente no-interpretable de fragmentos de
ADN de muchos y variados tamaos. Sin embargo,
los fragmentos pueden ordenarse por tamaos utilizando electroforesis de gel. En la electroforesis, el
ADN, que tiene una carga negativa, migra hacia un
ctodo en un campo elctrico aplicado. Debido a que
el ADN pasa por un gel que retrasa su movimiento,
los fragmentos pequeos de ADN son los que migran ms rpido. Los fragmentos especficos de ADN
pueden identificarse entonces por la tcnica secante Southern. En este procedimiento, el ADN se
transfiere por accin capilar, del gel al filtro de la
membrana al cual se adhiere irreversiblemente. El
filtro pasa a incubarse con una sonda de ADN marcada radioactivamente desde una localizacin cromosmica conocida que hibridar slo aquellas hebras de ADN en el filtro que contengan secuencias
complementarias a la sonda. El secante se expone
entonces a una pelcula de rayos-X, que revela la localizacin de los fragmentos de ADN marcados radioactivamente. La ganancia o prdida de la zona de
restriccin cambia los patrones migratorios porque
cambia la longitud de los fragmentos de ADN (es
decir, los RFLP) detectados por la sonda radioactiva
(Figura 1-19). Con la hibridacin sistemtica utilizando un panel de sondas que cubre el genoma humano, puede demostrarse que un patrn de RFLP
en concreto (o, alternativamente, una repeticin
dinucletida) cosegrega con la enfermedad en un
pedigr dado. Si la cadena de unin es fuerte, se
puede obtener informacin de la localizacin general del gen vulnerable a la enfermedad dentro
del genoma. El siguiente paso es aislar el gen y determinar su funcin.
El inters de esta tcnica radica en que no requiere una identificacin previa de la patofisiologa del trastorno, sino que depende ms bien de la

27

herencia de secuencias de bases alteradas suficientemente prximas al gen, de modo que puede
considerarse muy probable que sean heredadas
junto con el gen. La secuencia en cuestin ha sido
utilizada con xito para encontrar los genes que
causan la enfermedad de Parkinson y la fibrosis
qustica. Este mtodo, sin embargo, supone una
gran cantidad de trabajo. Puede emplearse una estrategia alternativa para identificar los genes enfermos si se dispone de una buena informacin
patofisiolgica que proporcione pistas sobre las
protenas especficas que pueden ser potencialmente anormales en la enfermedad estudiada. Los
genes que codifican estas protenas pueden ser
clonados y utilizados como genes candidatos de
la enfermedad. Los poliformismos que se identifican en o cerca de estos genes, se utilizan posteriormente en un anlisis de cadena. Este anlisis no slo es ms eficaz, sino que, si el gen
candidato resulta ser el gen enfermo, no hace falta
ms trabajo para pasar del marcador de unin
hasta el gen enfermo. En el caso de la enfermedad
de Huntington, el intento continuado de ir desde
el marcador fuertemente ligado al gen enfermo
dur una dcada. Una vez se ha identificado el
gen enfermo, su accin en el cerebro debe ser investigada. Existe una gran variedad de sistemas,
incluyendo la posibilidad de expresar el gen humano en otras especies, ms comunmente en ratas,
o inactivar el gen implicado en un modelo con
ratas con una tcnica llamada recombinacin homloga. Estos mtodos suelen permitir un estudio

Figura 1-19. Tcnica de los polimorfismos de la longitud

de los fragmentos de restriccin. El ADN aislado de los
linfocitos se divide mediante incubacin con una endonucleasa de restriccin especfica. Los fragmentos se separan segn su tamao (por ejemplo, la longitud) mediante electroforesis en gel de agarosa. A continuacin, estos
fragmentos de ADN se transfieren a nitrocelulosa, a la que
se fijan firmemente, y se incuban con una sonda de cADN
marcada radioactivamente. La sonda de cADN se fijar
slo al fragmento(s) al que sea complementaria. La sonda
de cADN libre se eliminar por lavado y la(s) banda(s) a las
que se haya fijado el cADN radioactivo se identificar(n)
mediante autorradiografa.

28

TRATADO DE PSIQUIATRA

FACTORES DE TRANSCIPCION

ARN
ARN POLIMERASA

ADN

FACILITADOR

PROMOTOR

SECUENCIAS TRANSCRITAS

Figura 1-20. Regulacin de la expresin del gen. Se requieren ciertas regiones de ADN, los facilitadores y los promotores designados, para la transcripcin precisa de los genes y para determinar la velocidad a la que se expresarn los genes.
Una funcin especfica del gen promoter es la de determinar la zona precisa en la que empezar la transcripcin por la
ARN polimerasa. Los promoters y los enhancers son secuencias de ADN que funcionan sirviendo zonas especficas de
ligando para las protenas involucradas en la regulacin de la transcripcin (es decir, los factores de transcripcin).

detallado de la accin de la protena codificada por

el gen, lo que proporciona pistas sobre la patofisiologa del trastorno humano.

Regulacin de la fosforilacin de protenas

y expresin neural del gen por
neurotransmisores y frmacos
Una de las propiedades ms importantes del sistema nervioso es su plasticidad: puede adaptarse a
los cambios en el ambiente y puede formar recuerdos. Hay descrito un buen ejemplo de adaptacin en la explicacin de la hidroxilasa tirosina, la
enzima que controla la velocidad en la biosntesis
de catecolaminas. En circunstancias en que las
neuronas de noradrenalina o dopamina deben disparar a velocidades rpidas, se adaptan incrementando la actividad de tirosina hidroxilasa y, adems, producen ms molculas de esta enzima. La
primera adaptacin se debe a la fosforilacin de
protenas y la segunda a la regulacin de la expresin gentica. Juntas constituyen los mecanismos
ms significativos que regulan la adaptacin a largo
plazo y, probablemente, toda forma de memoria en
el sistema nervioso. La regulacin de la expresin
neural gentica por neurotransmisores, hormonas
y frmacos puede producir potencialmente alteraciones de larga duracin en prcticamente todos
los aspectos del funcionamiento de las enzimas
sintetizadoras de neurotransmisores, neurotransmisores pptidos, canales inicos, protenas estimuladoras de transduccin y otras protenas neurales crticas.
La fosforilacin de protena y la regulacin de
la expresin gentica a menudo estn relacionadas.
En la mayora de los casos, es la fosforilacin dependiente de proten-quinasas la que acopla estmulos ambientales a cambios en la expresin gentica neural. (El otro mecanismo importante que

regula la expresin gentica neural se produce a

travs de hormonas esteroides, como se describe
ms adelante). Aunque la expresin gentica se regula a muchos niveles, el control de la iniciacin
de la transcripcin parece ser el mecanismo ms
importante que regula la informacin desde el genoma a la produccin de protenas celulares. La regulacin del inicio de la transcripcin incluye dos
procesos crticos: 1) la colocacin de la polimerasa, la enzima que transcribe el ADN en ARN, en
la zona correcta de partida de los genes, y 2) el control de la eficacia de las iniciaciones para producir
la velocidad transcripcional apropiada. Estas funciones de control son favorecidas por extensiones
cortas de ADN (elementos cis-regulatorios) dentro
de los genes (Figura 1-20) que actan como lugares
de fijacin especficos para las protenas que regulan la transcripcin, generalmente llamados factores de transcripcin. Los anlisis de mutaciones
han demostrado que cada gen tiene una combinacin particular de elementos cis-regulatorios. La
naturaleza, el nmero y el arreglo espacial de los
elementos cis-regulatorios determinan el patrn de
expresin nico de cada gen, incluido los tipos de
neuronas donde se expresarn, los niveles basales
en los que se expresarn y la respuesta a los estmulos del ambiente (Mitchell y Tijan, 1989).
Como se ha descrito en una seccin anterior,
la estimulacin de los receptores ligados a protenas G activa o inhibe los sistemas de segundo
mensajero y, en consecuencia, la proten-quinasa. Cuando son activadas, ciertas proten-quinasas no slo actan en el citoplasma neuronal sino
que se trasladan al ncleo de la neurona donde
pueden fosforilar factores de transcripcin. Estos
factores de transcripcin que se activan (o desactivan) por la fosforilacin pueden unir la estimulacin de receptores neurotransmisores a cambios en la expresin gentica.

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

Aquellos elementos cis-regulatorios que ligan

los factores de transcripcin que son regulados fisiolgicamente (es decir, por fosforilacin) y que,
por tanto, otorgan una capacidad de respuesta a un
neurotransmisor, una hormona o un segundo mensajero en los genes, a menudo se llaman elementos de respuesta. Quizs el ejemplo mejor caracterizado de la respuesta de un elemento de un segundo
mensajero es el que confiere la activacin por AMP
cclico (y por tanto la proten-quinasa dependiente
del cclico) en aquellos genes que la poseen (Comb
et al., 1987). El descubrimiento y anlisis de los elementos que responden al AMP cclico (CRE) de muchos genes, depende de la habilidad de mutar las secuencias de ADN in vitro, y reintroducirlas
posteriormente en neuronas en cultivo (un proceso
que se llama corte transversal). Pueden observarse
entonces los efectos de las mutaciones en las secuencias de ADN respecto a la habilidad del AMP
cclico para activar el gen. Utilizando tales mtodos se descubri que los CRE contienen la secuencia CGTCA de ADN o secuencias relacionadas, y
que esta secuencia de nucletidos puede ligar una
protena llamada CREB (protena ligadora CRE).
Cuando se une a un CRE, la CREB activa la transcripcin al ser fosforila da por una proten-quinasa
dependiente del AMP cclico. Muchos elementos
de respuesta adicionales y factores de transcripcin
han sido caracterizados.

Receptores de la hormona esteroide

Una familia importante de elementos de respuesta del ADN que no incluyen necesariamente la fosforilacin son los elementos de respuesta de los
gluocorticoides (GRE) y otros elementos de respuesta de hormonas esteroideas. A diferencia de
otros neurotransmisores u hormonas pptidas, que
se unen a receptores en la superficie de las neuronas, los glucocorticoides y otras hormonas esteroides son hiposolubles y entran directamente en
las neuronas. Actan unindose a receptores especficos dentro del citoplasma de la neurona. Los receptores esteroideos citoplasmticos incluyen receptores glucocorticoides, receptores estrognicos,
receptores mineralocorticoideos y otros parecidos.
Debido a que las hormonas esteroideas se expanden ampliamente, la especificidad de la respuesta
depende de la presencia o ausencia de receptores
especficos dentro de cada tipo de neurona. Cuando son activados por fijacin hormonal, los receptores esteroideos pasan al ncleo, donde se unen a
GRE (u otros elementos de respuesta a las hormonas esteroideas) contenidas en genes concretos. La
unin del receptor al ADN aumenta o disminuye
la velocidad con que estos genes diana se transcriben. Por tanto, los receptores de hormonas este-

29

roideas actan como factores de transcripcin sensibles a hormonas. La mayora de los efectos conocidos de los glucocorticoides, los esteroides gonadales, la hormona tiroidea y la vitamina D en la
funcin neuronal, son mediados por sus acciones
en la expresin gentica.

PSICOFARMACOLOGA MOLECULAR

El descubrimiento de medicamentos que reducen

de forma selectiva los sntomas de diversas enfermedades psquicas ha proporcionado una batera
productiva de pruebas farmacolgicas para estudiar
las funciones potenciales de los sistemas neurales
especficos en relacin con la patofisiologa de los
trastornos psiquitricos. Naturalmente, no puede
asumirse de forma directa que el lugar de accin
molecular o celular de un medicamento psicotrpico localice el defecto patofisiolgico responsable
de la enfermedad. Es posible que el sistema neuronal afectado por el frmaco est implicado slo
de forma secundaria, y que la alteracin farmacolgicamente inducida de su funcin compense una
alteracin bsica en otros lugares del sistema nervioso. Sin embargo, nuestra capacidad para identificar los puntos diana moleculares y los sistemas
neurales en donde actan los frmacos psicotrpicos, ha potenciado el desarrollo de teoras patofisiolgicas importantes y de descubrimientos fundamentales en el campo de la neurociencia bsica.
En este apartado se revisan los conocimientos actuales de los mecanismos de accin de tres grandes grupos de frmacos psicotrpicos, haciendo
particular hincapi en los mtodos de investigacin utilizados para aclarar sus funciones.

Neurolpticos
El descubrimiento de que la reserpina (un alcaloide de la rauwolfia) y la fenotiacina-clorpromazina,
reducen drsticamente la agitacin, las alucinaciones y los delirios en las psicosis esquizofrnicas agudas, abri la moderna era de la psicofarmacologa hace 35 aos. En la dcada siguiente, la
industria farmacutica sintetiz un gran nmero
de frmacos con posibles efectos antipsicticos.
Aunque muchos de estos frmacos eran variaciones estructurales de la clorpromazina, se desarrollaron tambin estructuras nuevas, tales como el
grupo de la butiroferona, con el haloperidol como
ejemplo. Puesto que se desconoca la causa de la
esquizofrenia, y que el mecanismo de accin de
estos medicamentos era poco claro, el uso clnico
se basaba en gran medida en la reduccin emprica de los sntomas evitando en lo posible los efectos secundarios.

30

A principio de los aos sesenta, la US Veterans

Administration y el National Institute of Mental
Health emprendieron un ambicioso estudio para
demostrar de manera inequvoca la eficacia clnica de los medicamentos antipsicticos. Para prevenir las apreciaciones subjetivas, se utilizaron estudios con la tcnica de doble ciego y el uso de
placebos, considerada hoy en da como la regla de
oro a la que se someten la mayora de los frmacos nuevos (Kurland et al., 1961). Las drogas presuntamente activas se comparaban con el placebo
para determinar si la droga era ms efectiva que
una sustancia inerte, un objetivo de gran inters
para estudios relacionados con enfermedades cuyos
sntomas aumentan y disminuyen a lo largo del
tiempo. Para evitar que la propia situacin de estar
en tratamiento influyera positivamente sobre los
sntomas, no se inform a los pacientes acerca de
si reciban una droga activa o un placebo. Para eliminar factores conscientes o inconscientes que pudieran afectar la respuesta al tratamiento, tanto los
mdicos como los evaluadores tampoco fueron informados acerca de si el paciente estaba siendo tratado con una sustancia activa o con un placebo.
Estos estudios generaron una gran cantidad de
informacin que fue esencial para comprender el
mecanismo de accin de los frmacos antipsicticos. En primer lugar, establecieron que la sedacin
por s misma no explica la eficacia teraputica, ya
que el fenobarbital fue ineficaz. En segundo lugar,
revelaron que la presencia de la estructura de la fenotiazina no era suficiente ya que la prometazina
era relativamente ineficaz comparada con la clorpromazina. En tercer lugar, estos y otros estudios
posteriores que comparaban otros neurolpticos
con la clorpromazina, pusieron de manifiesto que
todos los antipsicticos eran igualmente eficaces
desde el punto de vista cualitativo, aunque haba
una diferencia de casi 50 veces referida a su potencial clnico. Por tanto, dichos estudios generaron una herramienta decisiva, la relacin entre estructura y actividad de los frmacos antipsicticos,
que poda ser utilizada para investigar los mecanismos de accin del frmaco y disear nuevos
compuestos activos.
A principio de los aos sesenta, varias observaciones dispares implicaban a las neuronas dopaminrgicas del cerebro anterior en el mecanismo
de accin de los neurolpticos. Hornyekiewicz
(1966) acababa de demostrar que la enfemedad de
Parkinson se asociaba con una gran disminucin
de dopamina en la sustancia negra y el caudadoputamen. Se hall que la reserpina, un antipsictico que no tena relacin estructural con las fenotiazinas, causaba una marcada deplecin de
aminas bigenas, incluida la dopamina, en el cerebro de los animales de experimentacin. Por l-

TRATADO DE PSIQUIATRA

timo, los efectos colaterales de tipo neurolgico

ms comnmente observados en la administracin
de frmacos antipsicticos eficaces, eran sntomas
de tipo parkinsoniano.
En estudios realizados con clorpromazina y haloperidol, Carlsson observ que, mientras que estos
antipsicticos no mermaban la dopamina del cerebro, como haca la reserpina, producan un incremento sustancial en el flujo de dopamina. Enlazando ambas evidencias, Carlsson fue el primero
en proponer que los frmacos antipsicticos pueden ejercer sus efectos teraputicos bloqueando los
receptores cerebrales de la dopamina (Carlsson y
Lindqvist, 1963). Esta hiptesis recibi apoyo, aunque algo indirecto, a travs de los estudios psicofarmacolgicos del comportamiento. De este
modo, fenmenos tales como la estereotipia y el
vmito, que son inducidos en animales de experimentacin por frmacos que aumentan directa o
indirectamente la neurotransmisin dopaminrgica central, pueden prevenirse con la administracin de neurolpticos.
Las especulaciones sobre las interacciones entre
los frmacos antipsicticos y los receptores dopaminrgicos quedaron a la espera de una validacin
directa hasta que, en los aos setenta, se desarrollaron mtodos para caracterizar bioqumicamente los receptores de los neurotransmisores. Con el
precedente de que los beta-receptores estn ligados
a la adenil ciclasa, Kebabian et al. (1972) demostraron que la dopamina estimulaba la formacin
de AMP cclico en homogeneizados preparados a
partir del caudado-putamen, un rea cerebral rica
en inervacin dopaminrgica, pero no noradrenrgica. En estos homogeneizados, el propanolol, antagonista de los beta-receptores, mostraba unos
efectos dbiles bloqueando la formacin de AMP
cclico, mientras que los neurolpticos del grupo
de las fenotiazinas eran potentes bloqueadores de
la actividad de la adenilciclasa. Adems, debido a
que la potencia en este ensayo era proporcional a
la eficacia clnica como antipsicticos, se concluy que las fenotiazinas actuaban sobre un receptor
dopaminrgico. Sin embargo, la conclusin de que
este receptor de la dopamina mediaba los efectos
antipsicticos de los neurolpticos, qued socavada por la observacin de que potentes neurolpticos del grupo de las butiroferonas, tales como el
haloperidol, eran desproporcionadamente dbiles
como antagonistas.
El uso de haloperidol radioactivo como ligando
para identificar los receptores de la dopamina por
tcnicas de fijacin del ligando, revel la existencia de un receptor claramente distinto. El 3H haloperidol se una con una gran afinidad a una serie
de zonas de reconocimiento que eran bastante
abundantes en regiones cerebrales que reciban

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

inervacin dopaminrgica. A pesar de que la propia dopamina tena una afinidad 1.000 veces menor
por esa zona que el 3H haloperidol, la dopamina
era el neurotransmisor ms activo en dicha zona.
Es ms, cuando se examin el espectro total de
neurolpticos clnicamente eficaces, se observ
una correlacin ms que notable entre su potencia
clnica como antipsicticos y su afinidad por esta
zona de reconocimiento del receptor, independientemente de la clase de frmaco (Creese et al.,
1976). Actualmente se sabe que estos dos tipos de
receptores son estructuralmente distintos: el primero, ligado a la adenil ciclasa, se ha designado
como receptor D1, y el segundo, que constituye el
lugar de accin de los neurolpticos, se conoce
como receptor D2. La accin de las fenotiazinas
sobre los receptores D1 refleja la falta de especificidad, ms que una accin teraputica crtica. Subsecuentemente se demostr que el receptor D2 inhibe la adenilciclasa y activa un canal de K+ a
travs de Gi. Como se ha descrito en una seccin
anterior, sin embargo, estudios recientes de clonacin molecular han identificado al menos tres
receptores dopaminrgicos adicionales. Estos estudios se plantean si el antagonismo D2 es necesario o tan siquiera suficiente para la accin del
frmaco antipsictico. Esto es debido a que el frmaco antipsictico atpico clozapina, que puede
tener un efecto singular en la esquizofrenia pero
est relativamente libre de efectos extrapiramidales, se une con baja afinidad a los receptores D2,
pero con una alta afinidad a los recientemente descubiertos receptores D4. Resulta que casi todos los
frmacos que interactan con los receptores D2
tambin interactan con los receptores D3 y D 4. La
afinidad relativamente baja de la clozapina al receptor D2 explica la falta de efectos secundarios extrapiramidales, y quizs la singular eficacia en el
tratamiento de sntomas negativos de la esquizofrenia, tales como el repliegue emocional, que
de hecho pueden estar causados por el antagonismo del receptor D2. La importancia relativa de bloquear D2, D 3, D4, o incluso los receptores dopaminrgicos todava desconocidos para la accin
antipsictica es, en estos momentos, objeto de una
investigacin intensiva.
Existe una observacin adicional sobre la accin de frmacos antipsicticos que es de importancia crtica para entender el mecanismo. Todos
los frmacos antipsicticos requieren unas semanas de administracin antes de conseguir su mximo efecto teraputico. Los pacientes que toman
clozapina pueden seguir mejorando incluso durante meses, lo que implica que el bloqueo de receptores dopaminrgicos (el tipo resulta ser muy
importante) representa la interaccin inicial de los
frmacos antipsicticos con el sistema nervioso.

31

Sin embargo, todo esto forma parte de la todava

desconocida respuesta adaptativa de aparicin lenta
del sistema nervioso al bloqueo del receptor dopaminrgico, lo que representa el actual mecanismo
por el cual los sntomas psicticos se alivian. Los
mecanismos ms probablemente involucrados se
centran en la posibilidad de que el bloqueo de receptores dopaminrgicos conduzca a cambios significativos en las protenas (es decir, los canales inicos, los receptores, las enzimas) contenidas por
neuronas diana (que pueden ser la neurona dopaminoceptiva misma u otras neuronas alejadas por
una o dos sinapsis). Se postula que tales cambios
conducen a funcionamientos alterados del circuito
lmbico crtico. Esta aparicin lenta y los cambios
de larga duracin en el funcionamiento neuronal
probablemente incluyan cambios mediados por segundos mensajeros en la expresin del gen.

Antidepresivos
Las primeras pistas sobre el mecanismo de accin
de los frmacos antidepresivos fueron resultado directo de los estudios fundamentales del Dr. Julius
Axelrod en el National Institute of Mental Health.
En un experimento destinado a controlar el catabolismo de la noradrenalina radioactiva en vivo,
Axelrod se dio cuenta de que una pequea cantidad de la noradrenalina administrada por va sistmica era retenida por los tejidos perifricos, sin
ser metabolizada (Axelrod et al., 1959). La cantidad de noradrenalina radioactiva secuestrada por
estos tejidos era proporcional al grado de inervacin simptica. En estudios posteriores se demostr que las neuronas noradrenrgicas tenan un
proceso de transporte de alta afinidad para la noradrenalina y que los antidepresivos tricclicos
eran potentes inhibidores de este proceso de transporte. Se observ que las neuronas centrales noradrenrgicas, las dopaminrgicas y las serotoninrgicas tenan protenas transportadoras especficas
para sus neurotransmisores; estos transportadores
actualmente clonados, son el mecanismo principal para que el neurotransmisor liberado en el espacio sinptico deje de ejercer su accin.
Estudios detallados desarrollados a lo largo de
los aos han puesto de manifiesto que los antidepresivos tricclicos y los antidepresivos heterocclicos, introducidos ms recientemente, son antagonistas poderosos de los transportadores de la
noradrenalina y/o la serotonina, y que de esta manera potencian la accin de estos dos neurotransmisores en el espacio sinptico. Ms recientemente, se han introducido inhibidores selectivos de la
serotonina como la fluoxetina y sertralina. Los estudios sobre los antidepresivos tricclicos han confirmado la importante distincin entre la identifi-

32

cacin del lugar de accin de un frmaco y la comprensin del mecanismo de su accin teraputica.
Mientras que la inhibicin de la captacin, y por
tanto, de la potenciacin de la neurotransmisin
noradrenrgica y serotoninrgica, debera ser una
consecuencia bastante inmediata de la administracin de antidepresivos, existe una considerable
evidencia clnica de que se produce un retraso sustancial de dos o tres semanas antes de que aparezcan mejoras sintomticas en una depresin mayor.
La demora evoca la accin de los frmacos antipsicticos mencionada anteriormente.
La demora en la aparicin de efectos clnicos
llev a los cientficos a investigar sobre los efectos
de los antidepresivos que slo aparecan bajo una
administracin crnica de frmacos. El primer efecto con inicio demorado que se observ fue una desensibilizacin de los receptores beta-adrenrgicos
en el crtex cerebral en ratas. Es interesante el
hecho que esta desensibilizacin acompaa prcticamente todos los tratamientos eficaces de las depresiones mayores, incluyendo los antidepresivos
tricclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa, diversos antidepresivos atpicos, y el tratamiento electroconvulsivo. Subsecuentemente, se demostr que la destruccin selectiva de neuronas
serotoninrgicas del cerebro causa una desensibilizacin de beta-receptores inducido por antidepresivos, lo que demuestra una unin funcional entre los
sistemas serotoninrgicos y noradrenrgicos (Janowsky et al., 1982). Subsecuentemente, se ha demostrado que algunos tratamientos antidepresivos,
aunque no todos, desensibilizan los receptores adrenrgicos alfa-2 y los receptores serotoninrgicos 5HT2 (ver subseccin anterior sobre neuronas serotoninrgicas para un repaso de los receptores
serotoninrgicos).
A medida que se han acumulado pruebas, parece posible que estas alteraciones en la sensibilidad
del receptor sean marcadores de los efectos antidepresivos crnicos, aunque probablemente no representen el mecanismo de accin teraputica. Los hallazgos sobre receptores, sin embargo, sugieren
posibilidades para la investigacin. Por ejemplo, se
sabe ahora que la desensibilizacin del receptor
beta-adrenrgico se debe a los incrementos de actividad del AMP cclico dependiente de la protenquinasa y otras quinasas con alta especificidad para
el beta-receptor mismo. La activacin de estas quinasas es probablemente el resultado de una estimulacin noradrenrgica aumentada de los beta-receptores mismos, a consecuencia de la accin inicial
de los antidepresivos (por ejemplo, el bloqueo de la
recaptacin o inhibicin de la MAO). Por tanto, la
desensibilizacin de los beta-receptores es un marcador neuronal que muestra que la administracin
crnica de antidepresivos lleva a un aumento

TRATADO DE PSIQUIATRA

de activacin de la proten-quinasa en las neuronas inervadas noradrenrgicamente. Ahora podemos investigar otras funciones de dichas quinasas,
incluyendo factores de transcripcin que pueden
alterar la expresin gentica neural. Tambin
hacen falta estudios complementarios a nivel de
los sistemas, como por ejemplo anlisis del estado
de receptores de monoamina en pacientes deprimidos que pueden abordarse con tcnicas de TEP
o quiz con imgenes por resonancia magntica.
Juntos, estos mtodos prometen grandes posibilidades para conocer aspectos de la accin de los antidepresivos en la prxima dcada.

Litio
El mecanismo preciso de la accin del litio en el
tratamiento de la enfermedad manaco-depresiva
es desconocido, pero existen pistas cientficas interesantes. En concreto, parece ser que el litio es
el nico psicofrmaco que acta directamente
sobre las protenas G y los sistemas de segundo
mensajero. Muchos receptores neurotransmisores,
incluyendo los receptores adrenrgicos y los 5-HT2,
estn ligados a travs de protenas G (mayoritariamente Gq) a la activacin de la fosfolipasa C, una
enzima que hidroliza un fosfolpido de la membrana, el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) para producir dos segundos mensajeros, el diaglicerol y el
inositol trifosfato (IP3). Como muestra la Figura 110, el litio inhibe ciertos pasos en el ciclo fosfatidilinositol, y algunos autores han planteado la hiptesis de que estas acciones son responsables de
los efectos antimanacos y antidepresivos del litio.
El fosfatidilinositol bifosfato se sintetiza a partir de inositol libre y de grupos de lpidos para ser
subsecuentemente fosforilatado. La mayora de las
clulas obtienen inositol libre para la sntesis directamente del plasma, pero las neuronas no pueden porque el inositol no cruza la barrera de sangre
del cerebro. Como resultado, las neuronas deben
reciclar inositol o sintetizarlo de nuevo de la glucosa-6-fosfato, un producto de la glicolisis. Como
muestra la Figura 1-10, tanto el reciclaje como la
sntesis requieren desfosforilacin de fosfatos de
inositol. Sin embargo, utilizado en concentraciones teraputicas, el litio inhibe ciertas fosfatasas.
Por tanto, las neuronas expuestas al litio tienen una
capacidad disminuida de regenerar PIP2 despus de
que haya sido hidrolizado como respuesta a la activacin del receptor neurotransmisor (Berriche et
al., 1989). Se ha propuesto que cuando la velocidad
de disparo de las neuronas es excesivamente alta,
las neuronas tratadas con litio se vacan de PIP2
ms rpidamente, y la neurotransmisin dependiente de este sistema de segundo mensajero se
frena. Esta hiptesis de la reduccin de inositol es

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

atractiva porque los efectos del litio pueden evidenciarse slo en las neuronas con velocidades
anormalmente altas, y porque el litio frena los
efectos de mltiples sistemas de neurotransmisores, por lo que podra tratar tanto los estados manacos como los depresivos. Sin embargo, aunque
est hiptesis sea correcta permanece incompleta.
Las neuronas crticas que son el blanco de la accin teraputica del litio siguen sin conocerse, y
no est claro qu sistemas de neurotransmisores
dependientes de fosfatodilinositol deben ser frenados para que el litio tenga efectos teraputicos.
Adems de los efectos en el ciclo del fosfatidilinositol, el litio altera el acoplamiento de algunos
receptores neurotransmisores a las protenas G, alterando as la funcin de mltiples vas de transduccin de neurotransmisores estimuladores en el
cerebro (Avissar et al., 1988). A diferencia de la hiptesis de reduccin de inositol, sin embargo, no
hay actualmente una teora que explique de qu
forma los efectos del litio sobre las protenas G producir a efectos especficos en los estados manaco y depresivo.
El litio tambin inhibe la adenilciclasa. Sin embargo, las concentraciones que se requieren para
ejercer este efecto en el cerebro se encuentran a niveles ms altos de los conseguidos clnicamente.

Ansiolticos
A pesar de que la benzodiazepina prototpica, el
clordiazepxido, fue descubierta por azar, pronto
se observaron las notables propiedades de sta y
otras benzodiazepinas sintetizadas ms tarde, y su
superioridad frente a los barbitricos, utilizados
comnmente como sedantes y ansiolticos. Las
benzodiazepinas muestran una ratio mucho ms
favorable, un mayor ndice teraputico y menos
riesgo de dependencia y sntomas serios de abstinencia comparadas con los barbitricos.
La comprensin de las zonas moleculares de accin de las benzodiazepinas, as como de los barbitricos, dependi de la elucidacin de los mecanismos fisiolgicos y de los receptores que
mediaban los efectos del GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. La aplicacin
local del GABA en neuronas concretas produce una
inhibicin de la descarga, causada por la hiperpolarizacin que sigue a la apertura de los canales de
cloro en la membrana neuronal, hiperpolarizando
as la neurona. Utilizando tcnicas de fijacin de ligando con GABA radioactivo, se detect un receptor de GABA entre las membranas cerebrales. Adems, utilizando diazepam radioactivo fue posible
marcar directamente las zonas de reconocimiento
para las benzodiazepinas. Despus de investigaciones adicionales, se estableci que el receptor de las

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benzodiazepinas representaba una zona de unin

en el receptor GABAA, una gran protena con mltiples subunidades que sirve como el principal receptor del GABA en el sistema central nervioso
(Levitan et al., 1988). El receptor GABAA est formado por mltiples subunidades, que han sido denominadas (basndose en estudios de clonacin)
alfa, beta, gama y delta. Los receptores GABAA son
probablemente pentmeros compuestos de dos unidades alfa, dos beta y una gama o delta. Las subunidades del receptor GABAA muestran un extraordinario grado de heterogeneidad; hasta la fecha, al
menos siete subunidades alfa diferentes, cuatro subunidades beta diferentes y dos subunidades gama
han sido clonadas. Las diferentes subunidades
estn expresadas diferencialmente en varias regiones del sistema nervioso central y muestran diferentes propiedades funcionales.
El receptor GABAA contiene por lo menos tres
zonas de unin relevantes para la psicofarmacologa. La zona de unin para el GABA est en la subunidad beta del receptor; las benzodiazepinas se
juntan con la subunidad alfa. Sin embargo, la subunidad alfa no es capaz de unirse a las benzodiazepinas a menos que una subunidad gama est presente en el complejo, presuntamente, por la regulacin
alostrica de la subunidad alfa por la subunidad
gama (Pritchett et al., 1989). Las benzodiazepinas
no abren directamente el canal del receptor CL.
Ms bien actan aumentando la afinidad de la zona
de unin de GABA en la subunidad beta de GABA,
y por tanto realzan la accin sinptica de GABA.
Los barbitricos tambin se unen al receptor
GABAA, pero en una zona que es fsicamente distinta de la de las benzodiazepinas, y por tanto
ambos frmacos pueden unirse al receptor a la vez.
Los barbitricos pueden ejercer una influencia en
el receptor similar a la de las benzodiazepinas, aumentando la afinidad del receptor para GABA y por
tanto aumentando la habilidad del GABA para activar el canal receptor de CL. Sin embargo, a diferencia de las benzodiazepinas, altas dosis de barbitricos pueden causar la apertura del canal CL
directamente, en ausencia de GABA. Esto puede
explicar por qu los barbitricos pueden causar una
depresin ms seria en el sistema nervioso central
(con ms probabilidad de ser letal) que una sobredosis de benzodiazepinas. Adems de aumentar la
afinidad del receptor GABAA para el GABA, las
benzodiazepinas y los barbitricos aumentan la afinidad del receptor mtuamente.
El alcochol etlico produce efectos en el sistema nervioso central a concentraciones de sangre
mucho ms altas que cualquier otra sustancia psicotrpica ampliamente utilizada. En concentraciones de alcochol asociadas con intoxicacin, las
alteraciones en las propiedades de la membrana

34

neuronal probablemente afectarn el funcionamiento de una amplia gama de protenas de la

membrana como receptores, canales y transportadores. Sin embargo, existen pruebas cada vez mayores de que un pequeo nmero de neurotransmisores receptores y quizs de canales inicos que
son particularmente susceptibles a los cambios inducidos por el etanol en la membrana, son responsables de los efectos conductuales del etanol.
En concreto, en concentraciones farmacolgicas
relevantes, el etanol inhibe la accin de un tipo de
receptor (es decir, el receptor NMDA) que hace de
mediador de los efectos importantes sobre el neurotransmisor excitador principal del cerebro, el glutamato. Todava ms pronunciados son los efectos
facilitadores del etanol sobre el receptor GABAA.
En concentraciones bajas, el etanol altera el funcionamiento del receptor GABA tanto como las
benzodiazepinas y los barbitricos: el receptor
tiene una mayor afinidad para el GABA. Como los
barbitricos, el etanol en grandes concentraciones
puede causar la apertura del canal Cl i n d e p e ndientemente del GABA. Adems, el etanol aumenta la aparente afinidad del receptor tanto para
las benzodiazepinas como para los barbitricos.
Nuestra creciente comprensin de la farmacologa de este receptor racionaliza un nmero de observaciones clnicas. La similitud de las acciones
entre los frmacos con baja dosis de etanol, de los
ansiolticos y los sedantes es consistente con el uso
de etanol que hacen muchos individuos para aliviar la ansiedad, para sobreponerse a las inhibicione sociales y para conseguir dormir. (Este uso es
mal interpretado ya que, a medida que las concentraciones de alcohol en la sangre caen, frecuentemente tienen lugar sntomas de rebote reflectivos
de tolerancia a la dosis. Por tanto, la ansiedad puede
volverse mucho peor que antes de haber tomado alcohol y el sueo puede interrumpirse). La zona de
accin comn entre el etanol, las benzodiazepinas
y los barbitricos tambin explica por qu estos frmacos producen tolerancia y dependencia cruzadas, caractersticas explotadas en el uso de benzodiazepinas para la desintoxicacin de etanol.
Tambin explica por qu estos frmacos potencian
sus efectos mutuamente, haciendo que la sobredosis de una combinacin de ellos sea tan arriesgada.

@ CONCLUSIONES
La psiquiatra, como especialidad mdica dedicada principalmente al diagnstico y el tratamiento
de los trastornos conductuales, debe incorporar necesariamente la neurociencia en sus fundamentos
cientficos. Basndose en el creciemiento casi logartmico de la investigacin neurocientfica en la

TRATADO DE PSIQUIATRA

ltima dcada, los progresos en el conocimiento de

la estructura, de la organizacin y del funcionamiento del cerebro prometen ofrecer poderosos mtodos nuevos para el diagnstico de enfermedades
psiquitricas, aclarando su fisiopatologa y desarrollando teraputicas ms especficas y eficaces.
Parecen infundados los temores de que estos
avances, que se basan en aproximaciones cada vez
ms reduccionistas, pueden minar la tradicin humanstica de la psiquiatra y nieguen la importancia
de la relacin entre el paciente y el mdico. En primer lugar, incluso cuando sean factibles las tcnicas
diagnsticas de base gentica para diagnosticar algunas de las enfermedades mentales hereditarias ms
importantes, el mtodo clnico usado actualmente
para el desarrollo de diagnsticos provisionales todava ser necesario para determinar qu personas
deben ser sometidas a pruebas. En segundo lugar, el
diagnstico no puede hacerse ni aceptarse de manera mecnica; elaborar un diagnstico definitivo requiere un tratamiento psicolgico humano y continuado. En tercer lugar, la investigacin clnica sobre
los tratamientos psicofarmacolgicos de ciertas enfermedades psiquitricas est demostrando que la
farmacoterapia sola es insuficiente para el tratamiento completo y eficaz de los pacientes. Se va haciendo cada vez ms evidente que los mtodos especficos conductuales, psicolgicos y psicosociales
deben asociarse a la farmacoterapia para conseguir
resultados ptimos en el tratamiento de enfermedades psiquitricas. En cuarto lugar, los mtodos para
establecer de forma rigurosa la eficacia de las terapias somticas se aplicarn a las terapias conductuales y psicolgicas a fin de determinar las intervenciones ms eficaces en cada enfermedad en
particular. As pues, los mdicos podrn usar los tratamientos, sean somticos o psicolgicos, con una
confianza creciente en su especificidad y eficacia.
Aunque los progresos en neurociencia y en biologa molecular pueden contemplarse acertadamente como causantes de un cambio paradigmtico en la psiquiatra, hay que mirar ms all para
considerar la siguiente serie de cuestiones que
estos conocimientos traern consigo. Por lo que se
refiere al cerebro, un rgano sensible de manera
nica a la experiencia vital, es probable que se despierte de nuevo el intenso inters sobre los acontecimientos vitales durante el desarrollo, ya que
stos ejercen una influencia crtica en la expresin
fenotpica de los genes y en ltimo trmino, afectan a los sistemas neuronales cerebrales relacionados con los impulsos, los afectos y las funciones
cognitivas. Es ms, ser posible someter este tipo
de cuestiones a riguroso estudio. El desvelamiento de los mecanismos moleculares implicados en
la psicopatologa originar una infinidad de cues-

NEUROCIENCIA Y PSIQUIATRA

tiones acerca de los mecanismos de proteccin que

modifican o previenen la expresin de enfermedades psiquitricas en personas genticamente vulnerables. Por consiguiente, la profundizacin en la
fisiopatologa de la enfermedad mental y en la disparidad entre las caractersticas fenotpicas y genotpicas conducir en ltima instancia a una mejor
comprensin de los factores que determinan tanto
el bienestar mental como la enfermedad mental.

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