NEOPLASIAS: Molecular

(Robbins)
EPIDEMIOLOGA DEL CA
INCIDENCIA: Los tumores ms frecuentes en los hombres son el de prstata, pulmn y
colorrectales. En la mujer los ms frecuentes son los de mama, pulmn, colon y recto. Los CA
de pulmn, mama, prstata, colon y recto constituyen ms del 50% de los diagnsticos y
muertes por CA. Es notable el aumento de carcinoma de pulmn en ambos sexos (por el
tabaco). El CA de mama en las mujeres tiene una mayor incidencia pero debido a las
diferencias de curacin con el CA de pulmn, este ltimo es la principal causa de muerte. La
disminucin de la muerte por CA de cuello de tero se atribuye a un mejor diagnostico (PAP) y
mayor n de curaciones. La disminucin de los CA de estomago se atribuye a la disminucin de
carcingenos con la dieta o cambios de hbitos dietticos. Las muertes por CA heptico han
aumentado en los ltimos aos (hepatitis B). Pueden definirse algunos grupos de riesgo de
ciertos CA entre ciertas razas. En los ltimos aos se vio una sustancial disminucin de la
mortalidad por CA en la ltima dcada de los afroamericanos entre otros ej.
FACTORES GEOGRFICOS Y AMBIENTALES: La tasa de mortalidad por CA de estomago es mucho
mayor en Asia (Japn, Corea) que en Amrica (EEUU, Argentina), en cambio la tasa de
mortalidad por CA de pulmn es mucho mayor en EEUU q en Japn y en Blgica es mayor q en
EEUU. La mayora de las diferencias geogrficas son consecuencia de las influencias
ambientales y culturales ms q una predisposicin gentica. Factores q se hallan en el
ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos, en los hbitos personales. En Japn beben
las bebidas muy calientes, los yanquis fuman mucho ms que los japoneses. Muchos frmacos
y los rayos UV tienen capacidad carcinognica y estos pueden encontrarse en el estilo de vida
y en la exposicin personal (los tenistas y guardavidas tienen ms melanoma que el resto de la
poblacin). El alcohol incrementa el riesgo de CA orofaringeo, laringe y esfago, y la cirrosis
puede producir hepatocarcinoma. El tabaquismo: CA de boca, faringe, laringe, esfago,
pncreas, vejiga y CA de pulmn. El riesgo de CA de cuello est ligado a la edad de la primera
relacin sexual y al n de parejas sexuales.
EDAD: la mayora de los tumores ocurren en los ltimos aos de vida (> o = a 55 aos). Es la
principal causa de muerte en mujeres de 40 a 79 aos y en hombres de 60 a 79 aos. Cada
grupo tiene cierta predileccin a ciertos tumores. La leucemia aguda, linfomas y las neoplasias
del SNC son las ms frecuentes dentro de los menores de 15 aos. Las neoplasias comunes de
la lactancia e infancia son el neuroblastoma, tumor d Wilms, retinoblastoma, leucemias agudas
y rabdomiosarcoma. Adolescentes: linfoma de Hodgkin y osteosarcoma primario.
PREDISPOSICIN GENTICA AL CA: para un gran nmero de CA adems de influencias
ambientales tambin existe predisposicin hereditaria. Por ej el CA de pulmn se relaciona
claramente con el tabaquismo pero se ha visto q existe una incidencia del mismo mayor en
parientes no fumadores de los pacientes con CA de pulmn. Menos del 10% de los pacientes
con CA ha heredado mutaciones q predisponen al mismo y la frecuencia es incluso menor para
ciertos tipos de tumores. Existen genes q se asocian con la causa de ciertos tumores (gen RB y
el retinoblastoma, entre otros).
a)

Sndromes cancerosos heredados de forma autonmica dominante : habitualmente

la mutacin heredada es una mutacin puntual q ocurre en un solo alelo de un gen
supresor tumoral. El defecto en el 2 alelo ocurre en las clulas somticas generalmente
como consecuencia de una eliminacin o una recombinacin cromosmica. Por ejemplo el
retinoblastoma: los portadores de una mutacin en el gen de supresin tumoral RB tienen
un riesgo mucho mayor de desarrollar el tumor, habitualmente bilateral. La poliposis
adenomatosa familiar es otro ejemplo. Los individuos q heredan la mutacin del gen
supresor tumoral de la poliposis adenomatosa del colon (APC) tienen al nacimiento o poco
despus numerosos adenomas polipoideos del colon y prcticamente todos desarrollan CA
de colon. Caractersticas de estos sndromes:
Los tumores afectan zonas y tejidos especficos aunque pueden afectar a ms de una
zona.
Los tumores de este grupo con frecuencia se asocian con un marcador fenotpico
especfico. Por ej puede haber mltiples tumores benignos en el tej afectado como

ocurre en la poliposis familiar del colon. A veces existen anormalidades q no se

transforman (por ej las mancha de caf con leche de la neurofibromatosis tipo 1).
Como en todas las afectaciones autosmicas dominantes, ocurren con una penetrancia
y expresividad variables.

b) Sndromes de reparacin de ADN defectuoso: un grupo de procesos que predisponen

al CA se caracterizan por defectos en la reparacin del ADN con la resultante inestabilidad
del mismo. Por lo general estos trastornos tienen un patrn de herencia autosmico
recesivo. Algunos ejemplos son:
Xeroderma pigmentosum
Ataxia telangiectasia
Sndrome de Bloom
Todas son enfermedades raras caracterizadas por inestabilidad gentica.
c) CA Familiares: adems de los sndromes heredados de susceptibilidad al CA, este puede
darse en ciertas familias sin un patrn de transmisin definido. Los rasgos q caracterizan
los CA familiares incluyen la edad precoz de comienzo, los tumores q surgen en dos o ms
parientes prximos del caso problema y a veces tumores mltiples y bilaterales. Estos CA
no se asocian con marcadores fenotpicos especficos y su patrn de transmisin no es
claro. En general los hermanos tienen un riesgo de entre 2 a 3 veces mayor q los
individuos no relacionados. Es probable q la susceptibilidad familiar dependa de muchos
alelos de penetrancia baja contribuyendo cada uno solamente a un pequeo aumento en
el riesgo del desarrollo del tumor. Se ha visto q en el 10-20% de las pacientes con CA de
mama u ovario tienen un pariente de primer o segundo grado con uno de estos tumores,
vindose mutaciones en genes definidos q incrementan la incidencia pero adems son
necesarios cambios en otros genes, alelos de susceptibilidad de penetrancia baja.
d) Interacciones entre factores genticos y no genticos: las neoplasias malignas
pueden ser de origen ambiental pero la falta de historia familiar no descarta un
componente hereditario y estos factores adquiridos como los hereditarios interactan. Y
adems dentro del componente gentico se debe destacar la interaccin de mltiples
genes constituyentes de la predisposicin. Incluso en tumores con un componente
gentico bien definido el riesgo de desarrollar el tumor puede estar influido por factores no
genticos.
TRANSTORNOS PREDISPONENTES NO HEREDITARIOS: la replicacin celular est implicada en la
transformacin neoplsica, entonces las proliferaciones regenerativas, hiperplsicas y
displsicas son un suelo frtil para el origen de un CA (ciertas formas de hiperplasia de
endometrio con CA de endometrio, la displasia de cuello uterino y CA del cuello, etc.). La
metaplasia y displasia de la mucosa bronquial en fumadores es un antecedente de
carcinoma broncognico. La mayora de los carcinomas hepatocelulares se originan de cirrosis.
La metaplasia del esfago de Barret en las personas con reflujo gastroesofgico y el CA de
esfago
a) Inflamacin crnica y CA: existe cierta relacin entre enfermedades inflamatorias
crnicas (cirrosis) y ciertos CA. La inflamacin crnica pueden dar lugar a la produccin de
citoquinas q estimulan el crecimiento de clulas transformadas. En algunos casos la
inflamacin cronica puede aumentar el n de clulas madre q sufren los efectos de los
mutgenos. La inflamacin cronica adems puede favorecer la inestabilidad genmica
mediante la produccin de ciertas formas reactivas del O2, favoreciendo la transformacin
neoplsica.
b) Procesos precancerosos: algunos trastornos no-CA como la gastritis crnica atrfica de
la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crnica y la
leucoplasia vellosa de la cavidad oral, la vulva y el pene, tienen una asociacin tan bien
definida con el CA q se han denominado procesos precancerosos (OJO, en la mayora de
estas lesiones no surgen neoplasias malignas pero tienen un mayor riesgo). Ciertas
neoplasias benignas tambin son procesos precancerosos por (el adenoma velloso del
colon). Si bien la mayora de las neoplasias benignas no se malignizan, existen algunos
casos en q s lo hacen (leiomiosarcoma q comienza como leiomioma). Cada una de las
neoplasias benignas se asocian con algn tipo de riesgo q van desde prcticamente nulo
hasta frecuente.
BASES MOLECULARES DEL CA

Los principios fundamentales a saber son:

1. El dao gentico no letal es el ncleo de la carcinognesis: tal mutacin puede
adquirirse por factores ambientales (qumicos, radiacin, virus) o pueden heredarse. OJO,
no todas las mutaciones son inducidas ambientalmente, algunas pueden ser espontneas.
2. Un tumor est formado por la expansin clonal de una nica clula precursora q ha
sufrido dao gentico (los tumores son monoclonales). Es fcil establecer la clonalidad
analizando la expresin de un determinado alelo en toda la poblacin de clulas.
3. Cuatro clases de genes reguladores normales (los protooncogenes, los genes
supresores de crecimiento tumoral, los genes q regulan la apoptosis, y los genes
implicados en la reparacin del ADN) son las dianas principales de dao gentico.
4. Los genes de reparacin del ADN afectan a la proliferacin o supervivencia celular
indirectamente influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el dao no letal en
otros genes incluyendo los protooncogenes, los genes supresores de tumores y los genes q
regulan la apoptosis.
5. La carcinognesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotpico y genotpico. Un
CA tiene varios atributos fenotpicos tales como crecimiento excesivo, la capacidad de
invasin local, y la capacidad de producir metstasis. Estas caractersticas se adquieren de
manera escalonada, fenmeno llamado progresin tumoral. La progresin es el resultado
de la acumulacin de lesiones genticas, algo que no se ve en los tumores benignos.
ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNA: a lo largo de la historia se fueron
identificando genes relacionados con ciertos CA y cada uno de ellos tiene una funcin
especfica, cuya desregulacin contribuye al origen y progresin de una neoplasia.
Consideremos a los genes relacionados con el CA en el contexto de 7 cambios fundamentales
en la fisiologa celular q juntos determinan el fenotipo neoplsico:
Autosuficiencia en las seales de crecimiento: los CA tienen la capacidad de proliferar
sin estmulo externo, crecen por ellos mismos, nadie los regula.
Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento: los CA pueden no
responder a las molculas inhibidoras de la proliferacin de (como el TGF beta y a los
inhibidores directos de las cinasas dependientes de ciclina).
Evasin de la apoptosis: como consecuencia de la inactivacin del p53 u otro cambio.
Defectos en la reparacin del ADN: los tumores pueden dejar de reparar el dao en el
ADN producido por carcingenos.
Potencial replicativo ilimitado: asociado con el mantenimiento y longitud del telmero.
Angiognesis mantenida: los tumores no son capaces de crecer sin un buen aporte
vascular, q es inducido por ellos mismos por varios factores (el ms importante el VEGF).
Capacidad de invadir y metastatizar.
En todos los CA se ven mutaciones en los genes q regulan estos rasgos celulares, pero las vas
genticas q se usan son diversas.
EL CICLO CELULAR NORMAL: las clulas en reposo estn en el estadio G0 del ciclo celular (CC) y
necesitan entrar en el estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicacin. La progresin ordenada a
travs de las diversas fases del CC est compuesta por las ciclinas y las cinasas
dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores. Las CDK (enzimas que fosforilan)
dirigen el CC por la fosforilacin de protenas crticas q se requieren para la progresin de las
clulas a la fase siguiente del ciclo. Estas protenas se hallan en todo momento del CC pero
inactivas y slo se activan por fosforilacin por parte de las ciclinas q nicamente se
sintetizan durante fases especficas del CC. Despus de activar a las CDK, los niveles de
ciclinas disminuyen. Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el CC.
Ciclina D y fosforilacion RB: la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de detectarse
en la fase S. Se une y activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 y fosforilan a la
protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB) lo q es un interruptor molecular
ON-OFF para el CC. RB no-fosforilado impide q las clulas se repliquen unindose al factor
de transcripcin 2 (E2F) porq la fosforilacin libera a este factor para q progrese la
replicacin. Cuando las clulas en G0 se estimulan por factores de crecimiento
incrementan las ciclinas D y E dando lugar a la formacin de los complejos ciclina DCDK4 y E-CDK2 en el punto de restriccin G1/S produciendo la fosforilacion de RB. Rb
hiperfosforilada se disocia del complejo con el E2F, lo q es esencial para la progresin de la
fase S. Durante la fase M se regenera la forma hipofosforilada de RB.
Progresin del CC ms all del punto de restriccin G1/S: la progresin ulterior
hasta la fase S y la iniciacin de la replicacin del ADN implica la formacin de un complejo
activo entre la ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la trascripcin de la ciclina E y
de polimerasas para la replicacin del ADN. El siguiente punto de decisin en el ciclo es la

transicin entre G2/M q se inicia por la transcripcin de una ciclina A mediada por el E2F q
forma el complejo ciclina A-CDK2 q regula los acontecimientos de la profase mittica. El
principal mediador q impulsa a la clula ms all de la profase mittica es el complejo
ciclina B-CDK1, q se activa por una fosfatasa (enzima que desfosforila). La activacin de
este complejo produce la rotura de la cubierta nuclear e inicia la mitosis. Los complejos de
la ciclina A y B regulan ciertos acontecimientos de la transicin de G2/M como
condensacin de la cromatina, separacin de centrmeros, etc. La salida de la mitosis
requiere de la inactivacin del complejo ciclina B-CDK1. Las clulas recin divididas pueden
reiniciar G1 y volver a dividirse o regresar a G0.
Inhibidores del ciclo cel: la actividad de los complejos ciclina-CDK est estrechamente
regulada por los inhibidores llamados inhibidores de CDK. Existen dos clases principales:
las familias Cip/Kip (contiene a p21, p27 y p57) y las INK4/ARF. Estos inhibidores
funcionan como supresores tumorales y suelen estar alterados en los tumores. La
activacin de p21 est regulada por p53, un gen supresor de tumores q est mutado en
muchos CA humanos. El papel principal de p53 es de vigilancia activando puestos de
control q retrasan o paran el CC o produce la apoptosis de la clula daada.
Puntos de control del CC: .existen dos principalmente:
Transicin G1/S: La fase S es el punto sin retorno en el CC y antes de q la misma se
comprometa irreversiblemente a dividirse existe este punto q verifica el dao a nivel del
ADN. Si hay dao en el mismo se detiene el ciclo y se pone en marcha toda la
maquinaria cel para repararlo. Si el dao es irreversible se activan vas apoptticas.
Transicin G2/M: este punto vigila q la replicacin del ADN se c6omplete y controla si
la clula puede iniciar mitosis y q las cromtides hermanas se dividan este punto de
control es importante para las clulas expuestas a la radiacin ya q las q han sufrido
dao por esto detienen el ciclo en G2.
Para funcionar adecuadamente, los puntos de control requieren de sensores del dao del ADN,
transductores de seal y molculas efectoras. En el primer punto, es la p53 q induce al
inhibidor del CC p21. El defecto en los componentes en el punto de control del CC es una causa
importante de inestabilidad gentica en las clulas cancerosas.
AUTOSUFICIENCIA

EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO:

ONCOGENES

Los genes q facilitan el crecimiento celular autnomo en los CA se llaman oncogenes y sus
contrapartidas son los protooncogenes, q son reguladores normales de la proliferacin y
diferenciacin celular. Los oncogenes en cambio favorecen el crecimiento celular sin seales
mitgenas en el medio. Sus productos son las oncoprotenas y estn desprovistas de los
elementos reguladores normales. Su produccin en los CA se hace constitutiva, o sea, sin
necesidad de factores de crecimiento ni ningn estimulo externo. En condiciones normales, la
proliferacin celular se resuelve en los siguientes pasos:
La unin de un factor de crecimiento a su receptor especfico.
Activacin transitoria y limitada del receptor, quien activa a protenas transductoras.
Transmisin de la seal transducida a travs del citosol hasta el ncleo via 2
mensajeros o mediante molculas de transduccin de seales.
Induccin y activacin de reguladores nucleares q inician la transcripcin del ADN.
Entrada y progresin de la clula en el CC dando lugar finalmente a la mitosis.
1. Protooncogenes, oncogenes y oncoprotenas: inicialmente fueron descubiertos en su
forma oncognica dentro del genoma de los retrovirus de transformacin aguda. Estos
retrovirus producen la induccin rpida de tumores en animales. Sin embargo, en la
mayora de los casos, los CA humanos no son causados por la infeccin por retrovirus. La
conclusin de diversos experimentos en ratones demostr q estos tumores contenan
oncogenes. Una de las primeras secuencias oncognicas detectadas en humanos fue una
forma mutada del protooncogen RAS. En los ltimos aos se han identificado muchos
protooncogenes (la mayora no tienen una contrapartida vrica). Los protooncogenes tienen
diversas funciones, participando en el crecimiento celular y proliferacin. Las protenas
codificadas por ellos pueden funcionar como ligandos y receptores de factores de
crecimiento, como transductores de seal, como factores de transcripcin y otros
componentes del CC. Las oncoprotenas codificadas por los oncogenes realizan
funciones similares a las normales pero dado q se expresan constitutivamente dotan a la
clula de autosuficiencia en el crecimiento. Para resumir: los protooncogenes pueden
convertirse en oncogenes celulares (c-oncs) q estn implicados en el desarrollo del tumor.
2. Factores de crecimiento: muchos CA desarrollan autosuficiencia en el crecimiento
adquiriendo la capacidad de sintetizar los mismos factores de crecimiento (GF) a los q

responde. El protooncogen SIS q codifica para la cadena beta del GF derivado de

plaquetas (PDGF) se produce en exceso en varios CA. Adems suelen expresar una mayor
cantidad de receptores para el GF. De todas formas el gen q codifica para los GF no es el
mutado usualmente sino q mas habitualmente los productos del oncogen RAS producen
una hiperexpresin de los genes de GFs, forzando as a la secrecin de una gran cantidad
de los mismos (por ej TGF beta). Otro ejemplo aparte del SIS es el GF hepatocitario y su
receptor c-MET q estn sobreexpresados en CA foliculares de tiroides y existen
muchsimos ej de la participacin de estos genes.
3. Receptores del factores de crecimiento (RGF): se han encontrado varios oncogenes q
codifican para RGF. Los RGF son generalmente del tipo tirosina-quinasa q se activan
transitoriamente tras la estimulacin del receptor, producindose su dimerizacin y
fosforilacin de la tirosina y luego de varios sustratos dentro de la cascada. Las versiones
oncognicas de estos RGF se asocian con la dimerizacin constitutiva y la activacin
sin unirse al GF, por lo q suministran seales mitognicas continuas a las clulas. Los RGF
en los tumores humanos se activan por diferentes vas q incluyen mutaciones,
reordenamientos del gen y sobreexpresin. Ejemplo: el protooncogen RET codifica para un
RGF para el GF neurotrfico derivado de clulas gliales, y favorece la supervivencia celular
durante el desarrollo neural. ste se expresa normalmente en las clulas neuroendcrinas
(clulas C parafoliculares de la tiroides, mdula suprarrenal, etc.) y las mutaciones
puntuales heredadas de este protooncogen se asocian con el carcinoma medular de la
tiroides familiar. OJO, bastante ms comn q la mutacin de protooncogenes es la
sobreexpresin de la forma normal de RGF.
4. Protenas transductoras de seal: se han encontrado varios ejemplos de oncoprotenas
que imitan la funcin de las protenas normales transductoras de seal en el citoplasma.
Muchas de ellas estn localizadas estratgicamente en la cara interna de la membrana
plasmtica donde reciben seales del exterior y las transmiten al ncleo. El ej ms
estudiado de una oncoprotena trasductora de seal es la familia RAS de las protenas
fijadoras de guanintrifosfato (GTP) (Protena G).
5. El oncogen RAS: La mutacin puntual de los genes de la familia RAS es la anomala
aislada ms frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores humanos. Se han
identificado varias mutaciones distintas de RAS, y todas ellas reducen la actividad
GTPasa de las protenas RAS. La frecuencia de mutaciones en RAS vara segn el CA
(90% en adenocarcinomas pancreticos, 50% de los CA de colon, endometrio y tiroides,
30% de los adenoCA pulmonares). Las mutaciones de RAS son infrecuentes en CA de
mama y cuello. Las protenas RAS normales estn en la cara interna de la membrana
plasmtica y oscilan entre una forma activa transitoria de seal y una forma inactiva. En el
estado inactivo, fija GDP, pero cuando las clulas se estimulan por GFs, RAS se activa
cambiando GDP por GTP. RAS activada acta sobre la va MAP quinasa q dirigen factores
de transcripcin nuclear y de tal modo favorece la mitosis. El estadio activado de la
protena RAS es transitorio porque posee actividad de GTPasa intrnseca q hidroliza el GTP
en GDP volviendo a su estado inactivo. El ciclo ordenado de RAS depende de dos
reacciones:
- Intercambio nucleotidico GDP por GTP q activa a la protena RAS.
- Hidrlisis del GTP q la inactiva.
Ambos procesos estn regulados enzimticamente. La actividad GTPasa de RAS normal se
acelera drsticamente por las protenas activadoras de la GTPasa (GAP), quienes se unen
a la RAS activa y aumentan mucho su actividad de GTPasa dando lugar a la finalizacin de la
transduccin de la seal rpidamente. La respuesta a esta accin de freno de las protenas
GAP parece fallar cuando existen mutaciones del gen RAS. Las protenas RAS mutadas fijan
GAP pero su actividad GTPasa no aumenta. De aqu q las protenas mutadas queden atrapadas
en su forma activa produciendo la activacin patolgica de vas de sealizacin mitognicas.
6. Alteracin en las tirosina-quinasas no receptoras: estas protenas forman parte de
varias vas de sealizacin intracelelulares. Con la notable excepcin del c-ABL, rara vez
se activan en los tumores humanos. El producto del protooncogen ABL se halla
usualmente inhibido en ciertos CA como la leucemia mieloide crnica. Este gen est
translocado a otro cromosoma donde se fusiona con el gen BCR. Como consecuencia de la
fusin, el c-ABL pierde una regin q controla su actividad tirosina quinasa, as pues la
protena BCR-ABL tiene una actividad tirosina-quinasa potente y constitutiva.
7. Factores de transcripcin (FT): las vas de transduccin de seales producen
reguladores trasncripcionales q penetran en el ncleo y actan sobre varios genes
respondedores. Estos genes hacen q progrese el CC. Los FT contienen secuencias q les
permiten unirse especficamente al ADN o dimerizarse para hacerlo a sitios especficos
para activar o inhibir la transcripcin de genes. Por lo tanto, no sorprende q mutaciones q
afectan a los genes q codifican para FT nucleares se asocien con transformacin

8.

neoplasica. Muchas oncoprotenas como MYC, MYB y JUN y los oncogenes FOS se
encuentran en el ncleo de clulas neoplsicas. El MYC es el ms habitualmente afectado
en tumores humanos. El protooncogen MYC se expresa en todas las clulas eucariotas y
pertenece a los genes de respuesta inmediata cuando la clula recibe una seal para
dividirse. Se une a secuencias de ADN especficas y es un activador potente de la
transcripcin de ornitina descarboxilasa y ciclina D2 (implicadas en la mitosis).
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas: al ser protenas q regulan el CC, su
trasformacin podra inducir la formacin de una neoplasia. Estas mutaciones estn muy
presentes en los CA humanos, particularmente los q afectan la expresin de las ciclina D y
las CDK4.

INSENSIBILIDAD

A LAS SEALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO: GENES DE SUPRESIN TUMORAL

El fallo en la inhibicin del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el

proceso de la carcinognesis. Las protenas q frenan la proliferacin celular son los productos
de los genes supresores tumorales (aunque la funcin de estos genes es regular el
crecimiento celular por lo q el nombre no es del todo correcto). Estos genes fueron
descubiertos mediante la investigacin de enfermedades como el retinoblastoma, un tumor q
afecta a lactantes y nios y de los cuales el 60% son de origen espordico y el 40% restante
se hereda. Para explicar estas dos formas del tumor fue propuesta la hiptesis de los dos
impactos: en los casos hereditarios, un cambio gentico en un alelo (primer impacto) se
hereda de un progenitor afectado y por lo tanto est presente en todas las clulas somticas
del cuerpo, mientras q una 2 mutacin (2 impacto) en el otro alelo, ocurre en una de las
muchas clulas en la retina q portan la primera mutacin. En los casos espordicos ambas
mutaciones (impactos) ocurren somticamente dentro de una nica clula de la retina cuya
progenie forma el tumor.
Retinoblastoma y la hiptesis de los dos impactos en la oncognesis: lo descripto
anteriormente fue extensamente corroborado y hoy puede establecerse q:
Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma implican al gen RB.
Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el
desarrollo del tumor. En los casos familiares los nios heredan un alelo mutado y al otro
lo adquieren mediante una mutacin somtica en los retinoblastos.
Los pacientes con retinoblastoma familiar tambin tienen un riesgo muy aumentado de
originar osteosarcoma y algunos otros sarcomas de tejidos blandos. Adems se ha visto
la inactivacin del locus RB en otros tumores diversos.
Por lo tanto el CA se desarrolla cuando la clula se hace homocigota para el alelo mutado, o
sea cuando la clula pierde heterocigosidad del gen RB normal. El gen RB representa un
paradigma de varios otros genes q actan de manera similar (por ej en el tumor de Wilms, el
hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma). Los productos proteicos de los genes supresores
tumorales estn implicados en el control del CC, la regulacin de la apoptosis y muchas otras
vas crticas relacionadas con la supervivencia y crecimiento de la clula. Pueden funcionar
como FTs, inhibidores del CC, molculas de transduccin de seal, receptores de superficie
celular y reguladores de la respuesta al dao del ADN. Se incluyen:
1. Gen RB: la protena RB es el producto de este gen y constituye una fosfoprotena nuclear
q desempea un papel clave en la regulacin del CC. RB existe en un estado
hipofosforilado activo en las clulas en G0 y en una estado hiperfosforilado inactivo
en la transicin G1/S. Si RB est ausente o se descontrola su capacidad de regular al FT 2
(E2F), los frenos moleculares del CC se aflojan y las clulas prosiguen a la fase S seguido
de mitosis. Las mutaciones en este gen se localizan en el lugar de unin con E2F. Cuatro
reguladores clave del CC (p16INK4, ciclina D, CDK4 y RB) estn desregulados en la
mayora de los CA humanos. En clulas q albergan mutaciones en algunos de estos genes,
la funcin RB est alterada aunque no sea el RB el mutado. Otras vas de regulacin del
crecimiento celular tambin convergen en RB:
El TGF beta induce la inhibicin de la proliferacin celular.
Las protenas transformadoras de varios ADN vricos oncognicos de animales y
humanos parecen actuar neutralizando las actividades inhibidoras del crecimiento de
RB. La protena RB esta funcionalmente reprimida por la unin de una protena vrica.
Por ej., el HPV se fija al bolsillo RB impidiendo su unin con E2F aumentando el riesgo de
carcinoma de cuello uterino.
El gen de supresin tumoral p53 ejerce sus efectos inhibidores del crecimiento mediante
la estimulacin de la sntesis del inhibidor de CDK, p21.

2. p53: el guardin del genoma: ms de la mitad de los tumores humanos contienen

mutaciones en el gen p53. La prdida homocigoto del mismo puede ocurrir en
prcticamente todos los tumores. En la mayora de los casos las mutaciones se adquieren
en clulas somticas (o sea q no se heredan en la lnea germinal). Ms raramente se
hereda un alelo mutado lo q predispone an ms a la mutacin del segundo alelo y un
mayor riesgo de CA. Los individuos q poseen un alelo mutado tienen el sndrome de Li
Fraumeni q presentan una probabilidad muy aumentada de padecer tumores malignos
antes de los 50 aos de edad y el espectro de tumores q pueden tener es muy variable.
La p53 acta como un polica molecular q evita la propagacin de clulas genticamente
daadas. Es una protena de unin al ADN localizada en el ncleo q controla la
expresin de diversos genes. Generalmente las mutaciones ocurren a nivel del sitio
de unin al ADN. Lo mismo q para RB, ciertos virus ADN pueden unirse a p53 y favorecer
su degradacin. Las funciones ms importantes de p53 son la detencin del CC y la
iniciacin de la apoptosis en respuesta al dao del ADN (se requiere para frenar el
CC si el ADN ha sufrido dao por radiacin, rayos UV o agentes qumicos, cambios en el
potencial redox, hipoxia y otras situaciones q no daan directamente al ADN). Los niveles
de p53 aumentan como consecuencia del dao del ADN. A su vez tambin participa en la
reparacin del ADN favoreciendo la transcripcin de ciertos genes. Si el dao celular se
repara, p53 activa su propia degradacin; en cambio, si no puede repararse el dao,
induce a la apoptosis con BAX. Para resumir, p53 conecta el dao celular con la
reparacin del ADN, la detencin del CC y la apoptosis. En respuesta al dao del
ADN queda fosforilada por genes q perciben el dao y estn implicados en la reparacin
del ADN. La p53 ayuda a la reparacin del ADN produciendo la detencin en G1 e
induciendo a los genes de reparacin del mismo. Con la prdida homocigoto de p53, el
dao en el ADN queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en las clulas en divisin
y se desemboca a la transformacin neoplsica. La capacidad de p53 de producir la
apoptosis es usada en la quimioterapia y radioterapia q inducen mutaciones en el ADN.
Por lo tanto aquellos tumores q conserven la funcin de p53 van a responder mejor a la
teraputica. El gen p53 es un miembro importante de toda una familia en donde tambin
encontramos al gen p73 q codifica para una protena homloga en un 60% a la p53 y
puede producir tambin detencin del CC y desencadenar la apoptosis.
3. Va APC/beta catenina: La inhibicin de seales promotoras del crecimiento es una
zona en la cual tambin actuan los genes de supresin tumoral. Los productos de los
genes APC y NF 1 entran en esta categora y su mutacin produce ciertos tumores
benignos q son precursores de carcinomas. APC es un componente en las vas de seales
WNT q tienen un papel fundamental en el control del destino celular, adhesin y
polaridad celular durante el desarrollo embrionario. Una funcin importante de APC es
inhibir la beta catenina. En ausencia de sealizacin WNT, APC produce la degradacin
de beta catenina impidiendo su acumulacin en el citoplasma. La inactivacin de APC
hace q se incrementen los niveles de catenina a nivel citoplasmtico q se transloca al
ncleo y la clula se comporta como si estuviese en la va WNT continuamente. En el
ncleo la catenina estimula la mitosis. La importancia de esta va tambin se ve en CA de
colon donde existen mutaciones en la catenina q no puede unirse al APC normal y migra
al ncleo.
4. Otros genes q funcionan como supresores tumorales: entre ellos encontramos:
El locus INK4a/ARF: las mutaciones en este locus se ha encontrado en melanomas
familiares. En los tumores espordicos de adenocarcinomas pancreticos y carcinomas
escamosos de esfagos y en tumores de vejiga, etc., se ve la mutacin de p16INK4a.
Los alelos mutados de este gen han perdido la capacidad de bloquear la actividad del
complejo ciclina D CDK4 y evitar la fosforilacion de RB durante el CC.
Va TGF beta: el gen q codifica para el receptor de este factor est inactivado en
muchos tumores de colon y en CA gstricos.
Gen NF-1: los individuos q heredan un alelo mutado de este gen generan muchos
neurofibromas benignos como resultado de la inactivacin del 2 alelo del gen. Este
trastorno se conoce como neurofibromatosis tipo I. la neurofibrina (el producto del
gen) regula la transduccin de seales a travs de una protena RAS. La neurofibrina es
miembro de la familia activadoras de la GTPasa q facilita el estado inactivo de RAS.
Gen NF-2: las mutaciones de este gen producen neurofibromatosis tipo II. Estos
pacientes desarrollan schwannomas bilaterales benignos del nervio acstico. El
producto del gen se llama merlin q se une a la actina y a CD44 (protenas
transmembrana implicadas en las interacciones clula-matriz), las clulas q carecen de

merlin no son capaces de establecer uniones estables intercelulares ni son sensibles a

las seales de detencin del crecimiento generadas por el contacto intercelular.
VHL: se asocia con CA hereditarios de clulas renales, feocromocitomas, angioma de la
retina, quistes renales, etc.
PTEN: gen frecuentemente delecionado en muchos CA, sobre todo endometrio y en los
glioblastomas. La actividad del PTEN produce detencin del ciclo y apoptosis por lo q su
prdida producira reingreso de las clulas al CC.
WT-1: se asocia con desarrollo de tumor de Wilms. Se han visto formas hereditarias y
espordicas de este tumor y en ambas se ha observado una mutacin trasncripcional
del locus WT-1. Esta protena es un activador trasncripcional de los genes implicados en
la diferenciacin renal y gonadal.
Cadherinas: conforman una familia de glucoprotenas q actan como adhesivos entre
las clulas epiteliales. La prdida de las mismas puede favorecer a un fenotipo maligno
permitiendo la disgregacin fcil de las clulas q pueden invadir localmente y
metastatizar.
KLF6: codifica para un FT q tiene muchos genes diana incluyendo el TGF beta y sus
receptores. Este gen esta mutado en varios CA de prstata.
Patched (PTCH): es un gen supresor tumoral q codifica para una protena de
membrana q funciona como receptor de una familia de protenas llamadas Hedgehog q
regula varios genes como TGF beta y PDGF R. Las mutaciones en este gen son
responsables del sndrome de Gorlin, una afeccin hereditaria q produce carcinoma
basocelular.

EVASIN

DE LA APOPTOSIS

La supervivencia de las clulas tambin se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la
apoptosis. Ergo, la acumulacin de clulas neoplsicas puede ocurrir no solamente por
activacin de oncogenes o la inactivacin de genes supresores tumorales, sino tambin por
mutaciones en los genes q regulan la apoptosis. El BCL-2 es el gen ms importante en esta
categora. La eliminacin del control normal dado por BCL-2 da lugar al aumento de la
transcripcin y sobreexpresin de la protena BCL-2. BCL-2 protege a las clulas de la
apoptosis por la va mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como
consecuencia de la translocacin del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una
acumulacin continua de linfocitos B lo q origina una linfadenopata e infiltracin de la mdula
sea. Como estos linfomas se producen ms q nada por una apoptosis disminuida, suelen ser
de crecimiento lento. Otros dos genes tambin estn conectados con la apoptosis: p53 y MYC
(los mecanismos de muerte inducidos por estos dos genes confluye en la va de BCL-2). p53
aumenta la trascripcin de genes proapoptticos tales como BAX. Los genes MYC y BCL-2
estimulan la gnesis tumoral: MYC estimula la proliferacin y BCL-2 evita la muerte celular.
DEFECTOS

EN LA REPARACIN DEL

ADN

E INESTABILIDAD GENMICA

Los humanos se hallan continuamente expuestos en el ambiente a sustancias carcinognicas

(rayos UV, luz solar, carcingenos de la dieta, etc.), pero el desarrollo de un CA por los mismos
es raro ya q las clulas cuentan con mecanismos que reparan el ADN daado, evitando as las
mutaciones. Adems de los factores ambientales, las clulas en divisin tambin son ms
propensas a generar mutaciones durante la replicacin. Si tales errores no se reparan se puede
caer en la trasformacin neoplsica, sobre todo cuando los genes q se encargan de reparar al
ADN se hallan mutados. Los nacidos con tales mutaciones heredadas en protenas de la
reparacin del ADN tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar CA. Estos trastornos se
conocen como sndromes de inestabilidad genmica. Los propios genes de reparacin del
ADN no son oncognicos pero sus anomalas permiten mutaciones en otros genes durante el
proceso de de la mitosis normal. La inestabilidad genmica se produce cuando se pierden las
dos copias de estos genes. Se pueden presentar tres tipos de defectos en la reparacin del
ADN:
1. Reparacin del emparejamiento: Sndrome hereditario del CA no polipoide:
este trastorno se caracteriza por carcinomas familiares de colon (ms q nada ciego y
colon proximal). Cuando una cadena de ADN est replicndose, los genes de reparacin
del emparejamiento actan arreglando emparejamientos errneos entre las bases
nitrogenadas. Las clulas q tienen este tipo de defectos tienen un fenotipo de error
replicativo: con los errores de emparejamiento existen contracciones y expansiones de
estas repeticiones en las clulas tumorales (ya q los errores se van acumulando),
creando alelos q no se encuentran en las clulas normales. Esto puede documentarse

con el examen de secuencias microsatlite en el ADN de la clula tumoral (los

microsatlites son repeticiones en tndem q se ven en el genoma). La inestabilidad de
los mismos es tpica de estos tipos de errores. Existen varios genes implicados en esta
patologa q pueden alterarse. Cada individuo afectado hereda una copia defectuosa y
adquiere el 2 impacto en las clulas epiteliales del colon. Los pacientes con esta
patologa (HNPCC), evolucionan hacia el CA de colon a una edad temprana (menor de
50 aos).
2. Reparacin de la escisin nucleotdica: Xeroderma pigmentosum: estos
pacientes tienen un riesgo aumentado para desarrollar un tipo de CA de piel cuando se
exponen a los rayos UV solares. La luz UV produce la unin cruzada de los residuos de
piridina evitando as la replicacin normal del ADN. Este tipo de dao se repara con el
mecanismo de reparacin de la escisin nucleotdica (REN) donde se hallan implicados
varias protenas y genes, y su prdida da lugar a la enfermedad.
3. Reparacin de la recombinacin: Enfermedades hereditarias con defectos en
la reparacin del ADN por recombinacin homloga: dentro de estos encontramos
un grupo de trastornos autosmicos recesivos como la ataxia telangiectasia, el
sndrome de Bloom y la anemia de Fanconi, q se caracterizan por hipersensibilidad a
diversos agentes q daan el ADN, tales como radiacin, o agentes q enlazan
cruzadamente al ADN. Existe una mayor predisposicin al CA, sntomas neurolgicos
(AT), anemia (AF) y defectos del desarrollo (SB). Los pacientes con SB tienen una mayor
predisposicin a muchos CA. Los pacientes con AT tienen afectacin y prdida de las
clulas de Purkinje del cerebelo lo q conduce a ataxia cerebelosa y maduracin y
proliferacin defectuosa de linfocitos q da lugar a inmunodeficiencia y mucha
susceptibilidad a neoplasias linfoides. Esta enfermedad se produce por un dficit en la
funcin de la protena ATM q detecta roturas de la doble cadena de ADN producidas por
radiacin o RLO produciendo la fosforilacin de p53 y por lo tanto la detencin del CC.
Genes BRCA-1 y BRCA-2: son dos genes asociados con la aparicin de CA de mama y otros.
Individuos q heredan mutaciones en estos genes tienen una mayor susceptibilidad a q se
produzca CA de mama hereditario. Adems puede verse tambin un incremento del riesgo de
CA de ovario y de CA de mama en el hombre, prstata y colon, melanomas y tumores
pancreticos. Las funciones de estos dos genes no est completamente definida. Se cree q sus
productos proteicos estn implicados en la regulacin de la trascripcin y participan en el
proceso de reparacin del ADN por recombinacin homloga. Por ej los genes BRCA pueden
estar mutados tanto en los CA de mama como en la anemia de Fanconi, enfermedades
completamente diferentes q tienen en comn la inestabilidad gentica producida por
deficiencias en los genes de reparacin del ADN por recombinacin homloga.
POTENCIAL

REPLICATIVO ILIMITADO:

LA TELOMERASA

Las clulas normales, tras un n limitado de divisiones, se detienen en un estado terminal sin
divisin conocido como senescencia replicativa, debido a q con cada divisin hay un
acortamiento de los telmeros (extremos de los cromosomas). Una vez q los telmeros se
han acortado hasta cierto punto, se activan seales de detencin del CC o apoptosis mediante
p53. En las clulas germinales esto se evita por la funcin continua de una enzima llamada
telomerasa. Las clulas del CA suelen encontrar una manera de evitar el acortamiento
telomrico para poder seguir replicndose inmortalmente. Un mecanismo por el q pueden
hacerlo es mediante la reactivacin de la telomerasa q no se halla en la mayora de las clulas
somticas normales. As la actividad de la telomerasa y el mantenimiento de la longitud del
telmero son esenciales para mantener el potencial replicativo ilimitado de las clulas
tumorales.
DISREGULACIN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CA
A. Cambios cromosmicos: en ciertas neoplasias las anomalas cariotpicas son comunes y
no al azar, ya q se han identificado anomalas cromosmicas especficas en la mayora de
las leucemias y linfomas y en tumores no hematopoyticos. Adems pueden perderse o
ganarse cromosomas enteros. Estos cambios cromosmicos pueden ocurrir tanto en fases
tardas como iniciales del CA. Ciertas anomalas son lo suficientemente especficas como
para considerarse diagnsticas y en algunos casos son predictivas del curso clnico del
tumor. Adems tambin son tiles para detectar oncogenes y genes supresores. Dos tipos
de reordenamientos cromosmicos son capaces de activar protooncogenes: las
translocasiones y las inversiones. Las translocasiones q son ms frecuentes pueden

activarlos de dos maneras: en los tumores linfoides las translocasiones dan lugar a la
sobreexpresin de protooncogenes al separarlos de elementos reguladores.
En muchos tumores hematopoyticos, las translocasiones permiten q secuencias normales
no relacionadas de dos cromosomas diferentes se recombinen y formen genes hbridos q
codifican para protenas promotoras del crecimiento. El mejor ej de esto es el linfoma B
de Burkitt: son tumores producidos por translocasiones del gen MYC en alguno de los tres
cromosomas portadores de genes de Ig. En el locus normal del gen la protena MYC
nicamente se expresa en ciertas situaciones del CC. En la mayora de los casos la
translocacin produce prdida o mutaciones de la secuencia reguladora del gen MYC por lo
q comienza a expresarse constitutivamente a niveles altos produciendo los linfomas de
Burkitt.. El cromosoma Philadelphia caracterstico de la leucemia mieloide crnica y de
un subgrupo de leucemias linfoblsticas agudas es un ej de un oncogen formado por la
fusin de 2 genes separados: una translocacin recproca entre el cromosoma 9 y 22
recoloca una porcin truncada del protooncogen c-ABL del cromosoma 9 al BCR del
cromosoma 22. Esto codifica para una protena quimrica con actividad de tirosina-quinasa
constitutiva q inhibe la apoptosis, disminuye el requerimiento de factores de crecimiento,
se une a los componentes del citoesqueleto, disminuye la adhesin celular y activa
muchas vas incluyendo RAS.
B. Amplificacin de genes: la activacin de protooncogenes asociada a la sobreexpresin
de sus productos puede dar lugar a la reduplicacin y amplificacin de sus secuencias de
ADN. Tal amplificacin puede producir varias copias de un protooncogen en la clula
tumoral. Se ven dos patrones de amplificacin: mltiples estructuras parecidas a
cromosomas pequeas llamadas diminutas dobles (dms) y regiones de tincin
homognea (HSR) (estas ltimas derivan de la reunin de genes amplificados en nuevos
cromosomas). Los casos ms interesantes de amplificaciones implican al gen MYC en el
neuroblastoma y al ERB B2 en los CA de mama, as como tambin la ciclina D1 en CA de
mama, de cabeza y cuello y otros carcinomas escamosos.
C. Cambios epigenticos: se ha visto q ciertos genes supresores tumorales pueden
inactivarse no por cambios estructurales sino porque el gen esta silenciado por la
hipermetilacin de secuencias promotoras sin cambios en la secuencia basal del ADN y
tales cambios parecen mantenerse tras las divisiones celulares. Se han detectado
metilaciones en varios genes supresores tumorales en varios CA. La metilacion tambin
participa en el fenmeno llamado impresin genmica por el cual el alelo materno o
paterno de un gen o cromosoma est modificado por metilacin y queda inactivado. El
fenmeno inverso, la desmetilacin, q conduce a la expresin biallica, tambin puede
ocurrir en las clulas tumorales.
D. Perfiles moleculares de las clulas cancerosas: la determinacin de los niveles de
ARN por anlisis con micromatriz tiene mucha aplicacin y este mtodo hoy da se usa
para medir la expresin de ARN de prcticamente todos los genes conocidos. Los perfiles
de expresin obtenidos por anlisis con matrices de ADN se llaman firmas de expresin
gnica o perfiles moleculares. Se ha visto q diferentes subtipos de CA de mama pueden
identificarse por sus perfiles moleculares y q incluso pueden ayudar a predecir el curso.
BASES MOLECULARES DE MLTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS
La nocin de q los tumores malignos surgen de una secuencia prolongada de acontecimientos
viene apoyada por estudios epidemiolgicos, experimentales y moleculares. Surgi de q los
tumores y su gnesis podan dividirse en distintas etapas, promoviendo en un principio 2:
iniciacin y promocin. El estudio de los oncogenes y genes supresores de tumores ha
proporcionado una base molecular firme para el concepto de mltiples etapas de la
carcinognesis:
Diferentes experimentos revelaron q ningn oncogen por s slo puede transformar
completamente a las clulas no inmortalizadas in vitro pero q tales clulas generalmente
pueden trasformarse por combinacin de oncogenes.
La mayora de los CA q se han analizado revelan alteraciones genticas mltiples q
implican la activacin de varios oncogenes y la prdida de dos o mas genes supresores. Se
necesita de cada una de estas alteraciones q representan un paso crucial en la progresin
desde una clula normal a un tumor maligno. Un ej de adquisicin de un fenotipo maligno
se ve en el CA de colon: 1 se produce una hiperplasia epitelial del colon, luego una
displasia epitelial seguida de la formacin de adenomas q se van haciendo cada vez
mayores y luego sufren transformacin neoplsica.
Dado q para la formacin de tumores malignos es necesario la mutacin de muchos genes
adems debe sealarse q debe existir un orden especfico de las mutaciones.

Genes vigilantes y cuidadores: los oncogenes y genes supresores controlan directamente el

crecimiento tumoral funcionando como aceleradores y frenos de la proliferacin, por lo q se
conocen como genes vigilantes, ya q regulan la entrada de la clula a la va tumorignica. Ej
de estos tipos de genes son los genes supresores tumorales asociados a sndromes de
susceptibilidad al CA ya comentados. Los genes q no controlan directamente el crecimiento
tumoral pero q afectan la estabilidad del genoma se llaman genes cuidadores. Dentro de
estos estn los genes de reparacin del emparejamiento y otros supuestos genes de
reparacin del ADN. La inactivacin de estos genes promueve directamente la iniciacin del
tumor. La prdida de los genes cuidadores da lugar a un incremento en las mutaciones de otros
genes incluyendo los genes vigilantes. As pues en los individuos q tienen una mutacin de un
alelo de un gen cuidador en la lnea germinal se requieren mutaciones subsiguientes en las
clulas somticas adems de la inactivacin del alelo normal del gen cuidador para iniciar el
CA. En comparacin los q heredan una copia defectuosa de un gen vigilante requieren
solamente un acontecimiento somtico adicional para la iniciacin del CA.
Fenotipo mutador: los defectos en la reparacin del ADN son acontecimientos iniciales para
la gnesis tumoral y se ha propuesto q las clulas cancerosas con estos defectos presentan un
fenotipo mutador, o sea q son anormalmente susceptibles a mutaciones adicionales.
Progresin y heterogeneidad tumoral: se sabe bien q durante cierto tiempo muchos
tumores se hacen ms agresivos y ms malignos. Este fenmeno se llama progresin
tumoral. La angiognesis y cambios del estroma del tumor son componentes de la progresin
tumoral. Entonces el aumento de la malignidad de un tumor se adquiere de manera
progresivamente creciente. Este fenmeno se caracteriza por la aparicin secuencial de
subpoblaciones celulares q difieren en varios atributos fenotpicos tales como capacidad
invasiva, velocidad de crecimiento, capacidad metastsica, cariotipo, capacidad de respuesta
hormonal y susceptibilidad ante frmacos antineoplsicos. As pues a pesar de q la mayora de
los tumores malignos son de origen monoclonal en el momento en q se hacen clnicamente
evidentes, sus clulas constituyentes son extremadamente heterogneas. Esta heterogeneidad
es el resultado de mutaciones mltiples q se acumulan en diferentes clulas generando
subclones. Sin embargo la progresin tumoral tambin depende del microambiente del tumor y
est influida por los cambios en el estroma y en la angiognesis. Las clulas transformadas son
genticamente inestables como consecuencia de la prdida de genes y mutaciones. Esto hace
q las clulas tumorales tiendan a una mayor velocidad de mutaciones al azar, espontneas
durante la expansin clonal donde algunas de estas mutaciones pueden ser letales y otras
estimular el crecimiento. En resumen un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con
aquellos subclones q superan las dificultades y son hbiles para la supervivencia, el
crecimiento, la invasin y la metstasis. La generacin de heterogeneidad celular comienza
mucho antes de q el mismo tumor sea clnicamente evidente.
AGENTES

CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

Muchos agentes producen dao gentico e inducen la transformacin neoplsica de las clulas
y varios pueden actuar conjuntamente en la gnesis:
CARCINOGNESIS QUMICA
Se han demostrado q cientos de agentes qumicos transforman a las clulas. Algunos de los
ms potentes se han extrado de combustibles fsiles o son productos de combustiones
incompletas, incluyndose productos industriales, plantas y microbios como as tambin
frmacos.
Etapas implicadas en la carcinognesis qumica: vamos algunos conceptos acerca de la
iniciacin y progresin del CA producido por agentes qumicos:
La iniciacin es el resultado de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente del
agente carcingeno (iniciador); una clula iniciada est alterada hacindola
potencialmente capaz de dar lugar a un tumor. Sin embargo la iniciacin por s sola no
es suficiente para desarrollar el tumor.
La iniciacin produce dao permanente en el ADN (mutaciones). Por lo tanto son
irreversibles y tienen memoria. Por lo q pueden establecerse tumores tras la aplicacin
de un promotor tiempo despus de producida la iniciacin.
Los promotores pueden inducir tumores en las clulas iniciadas pero por s mismos no
son tumorignicos. A diferencia de los efectos de los iniciadores, los cambios celulares
resultantes de la aplicacin de promotores no afectan directamente al ADN y son

reversibles. Los promotores aumentan la proliferacin de las clulas iniciadas q puede

contribuir al desarrollo de mutaciones adicionales en stas.
Iniciacin de la carcinognesis qumica
Los agentes qumicos q inician la carcinognesis incluyen productos muy diversos naturales y
sintticos. Pertenecen a una de dos categoras:
1. Compuestos q actan directamente y q no requieren trasformacin qumica para
su capacidad carcingena.
2. Compuestos de actuacin indirecta (procarcingenos) q requieren la conversin
metablica para producir carcingenos finales.
Qu caractersticas tienen? Son electrfilos altamente reactivos (tienen tomos deficientes en
electrones) q pueden reaccionar con sitios nucleoflicos (ricos en electrones). Esto produce
aductos covalentes entre el carcingeno y un nucletido de ADN (o ARN, protenas)
produciendo dao.
Activacin metablica de los carcingenos: excepto unos pocos agentes alquilantes
de accin directa, la mayora de los carcingenos requieren de una activacin metablica
para convertirse en metabolitos carcinognicos. Otras vas pueden conducir a su
inactivacin. As la potencia carcingena de un producto est determinada no solamente
por la reactividad inherente de su derivado electrfilo sino tambin por el equilibrio entre
la activacin metablica y reacciones de inactivacin. La mayora de los carcingenos
conocidos se metabolizan por el sistema de monooxigenasas dependientes de
CYP450 q es un sistema enzimtico muy polimrfico q difiere entre los individuos (la
susceptibilidad a la carcinognesis est regulada por este polimorfismo). No todas las
variaciones en la activacin o desintoxicacin de carcingenos estn genticamente
determinadas. La edad, sexo y estado nutricional tambin lo determinan.
Dianas moleculares de los carcingenos qumicos: El ADN es la principal diana de los
agentes qumicos pero no hay una alteracin aislada o especfica q pueda asociarse con la
iniciacin de la carcinognesis. Sin embargo la interaccin de cada carcingeno qumico
con el ADN no es completamente al azar y debe subrayarse q muchas veces se produce
dao pero no la iniciacin de un CA como consecuencia de la presencia de enzimas
reparadoras de ADN cuando los mecanismos de reparacin se hallan intactos. La presencia
de ciertos tipos de dao de ADN en tumores humanos pueden ser claves para ver su
causa. Las mutaciones de RAS y p53 son particularmente frecuentes en tumores como
consecuencia de agentes qumicos. As parece q cada carcingeno produce una huella
dactilar sobre el ADN q puede asociar factores qumicos con sus efectos mutacionales, por
lo q estas huellas dactilares pueden proporcionar la informacin de quien est produciendo
el tumor.
Clula iniciada: entonces las alteraciones en el ADN no reparadas son el primer paso en
el proceso de iniciacin de un tumor. Para q el cambio sea heredable el molde de ADN
daado debe replicarse. As pues para q ocurra la iniciacin las clulas alteradas por un
carcingeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferacin de tal manera q el cambio en el
ADN se haga fijo o permanente. En los tejidos normalmente quiscentes el estmulo de
proliferacin puede ser dado por el mismo agente qumico porq muchas clulas mueren
debido a los productos txicos del mismo carcingeno, estimulando as la regeneracin de
las clulas supervivientes.
Promocin de la carcinognesis qumica
La capacidad carcinognica de algunos agentes qumicos est aumentada por la
administracin subsiguiente de promotores (q por s mismos no son tumorignicos), lo q da
lugar a la proliferacin y expansin clonal de las clulas iniciadas, mutadas. Las clulas
iniciadas responden a los promotores de manera distinta q las normales por lo q se expanden
selectivamente. Tales clulas tienen una menor necesidad de factores de crecimiento y pueden
responder menos a las seales inhibitorias de proliferacin. El clon inicial de clulas mutadas
sufre mutaciones adicionales dando lugar a un tumor maligno. El concepto de q la proliferacin
celular mantenida aumenta el riesgo de mutagnesis y por ello de transformacin neoplsica
tambin es aplicable a la carcinognesis humana: la hiperplasia patolgica del endometrio es
un ej.
Carcingenos qumicos, Cules son?
Agentes alquilantes de accin directa: son carcingenos dbiles. Muchos agentes
teraputicos entran en esta categora. Se usan como frmacos antineoplsicos pero se ha
visto q pueden inducir neoplasias linfoides, leucemia y otros. Otros son tambin

inmunosupresores usados en trastornos autoinmunes. Parecen ejercer sus efectos

teraputicos (as como tambin mutagnicos) daando el ADN.
Hidrocarburos aromticos policclicos: carcingenos muy potentes q requieren de
activacin metablica y pueden inducir tumores muy variados, como CA de piel, sarcomas,
CA locales dependiendo de donde se los administre. Estos se producen por la combustin
del tabaco al fumar cigarrillos y se asocian al desarrollo de CA de pulmn y vejiga.
Aminas aromticas y colorantes azoicos: la capacidad carcinognica de estos
compuestos se ejerce en el hgado donde se forma el carcingeno final por el citocromo
p450. Los colorantes azoicos se desarrollan en algunos alimentos y son controlados
federalmente en EEUU.
Carcingenos naturales: producidos por plantas y microorganismos. Uno muy peligroso
es la alfatoxina B1 (producida por el hongo Aspergillus flavus) productora de CA heptico.
Nitrosaminas y amidas: estos carcingenos tienen inters ya q podran tener alguna
participacin en la gnesis de tumores en el tracto gastrointestinal, sobre todo tumores
gstricos.
Agentes miscelneos: la exposicin natural al asbesto (amianto) se ha asociado con
mayores neoplasias broncognicas, mesoteliomas y tumores gastrointestinales. El
tabaquismo incrementa el riesgo de CA broncognico. El cloruro de vinilo produce
hemangiosarcoma heptico. El cromo, el nquel y otros metales cuando se volatilizan e
inhalan en atmsferas industriales favorecer al CA de pulmn. Ciertos insecticidas tambin
podran producir algunos CA. El arsnico lo mismo (HACRE).
Promotores de la carcinognesis qumica: la promocin puede ocurrir por exposicin a
agentes exgenos como humo de cigarrillo o infecciones virales o por promotores
endgenos como hormonas y sales biliares. La ingesta de cantidades elevadas de
grasas en los alimentos se asocia con mayor incidencia de CA de colon. El consumo de
alcohol tambin incrementa el riesgo de CA de boca, faringe y laringe actuando como
agente promotor.
CARCINOGNESIS

POR

RADIACIN

La energa radiante (ya sea rayos UV o luz solar, como radiacin ionizante y con partculas)
pueden trasformar prcticamente todos los tipos de clulas e inducir la formacin de
neoplasias. Aunque la contribucin de la radiacin en la produccin de CA en el mundo sea
baja, la latencia de la energa radiante y su efecto acumulativo hacen q los perodos de
observacin sean muy largos por lo q se desconoce su plena contribucin. Adems los posibles
efectos aditivos o sinrgicos de la radiacin con otros agentes carcinognicos aade otra
dimensin al cuadro.
Rayos UV: inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma
basocelular y de melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, la
intensdad de la exposicin y la cantidad de absorcin por la melanina protectora de la piel.
Los europeos q tienen la piel ms clara y se exponen al sol tienen un mayor riesgo de CA.
Los rayos UV tienen diferentes efectos sobre las clulas: inhibicin de la mitosis,
inactivacin de enzimas, induccin de mutaciones y en dosis suficientes la muerte. Los
rayos UV se dividen en tres rangos de longitud de onda: UVA, UVB, UVC. La capacidad
carcinognica de la luz UVB se atribuye a la formacin de dmeros de piridina en el ADN.
Este tipo de dao se repara con el sistema de escisin nucleotdica (REN). Con el exceso de
exposicin al sol la va REN puede sobrepasarse por lo q el dao en el ADN puede no
repararse. La importancia de esta va se ilustra en la enfermedad xeroderma
pigmentosum (caracterizada por fotosensibilidad extrema, un riesgo enorme a CA
cutneo en la piel expuesta al sol y la aparicin de tumores se produce por la incapacidad
celular de reparar el dao en el ADN por mutaciones en diversos genes implicados en el
REN). La luz UVB tambin produce mutaciones en oncogenes y genes supresores
tumorales como p53 y RAS.
Radiacin ionizante: las radiaciones electromagnticas como rayos X, gamma y
radiaciones en forma de partculas como partculas alfa, beta, protones, neutrones,
etc., son carcingenas. Por ej tras las bombas atmicas hubo primero una gran incidencia
de leucemias y post aumento la incidencia de CA de rganos slidos. Incluso se ha
documentado q la radiacin teraputica es carcingena. En humanos existe una jerarqua
de la vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los CA por radiacin. Los ms frecuentes son
las leucemias (excepto la leucemia linftica crnica), sigue el CA de tiroides, de mama,
pulmn y glndulas salivales. A pesar de esto no se debe olvidar q cualquier clula puede
transformarse en cancerosa por exposicin suficiente a energa radiante.
CARCINOGNESIS MICROBIANA

Virus ARN oncognicos: los retrovirus animales transforman a las clulas por dos
mecanismos. Algunos llamados virus de transformacin aguda contienen un oncogen
viral transformante. Otros llamados virus de transformacin lenta no contienen el v-onc
sino q el ADN proviral se encuentra siempre cerca de un protooncogen en cual bajo la
influencia de un potente promotor viral se sobreexpresa mutado o no, esto se denomina
mutagnesis insercional.
HTLV-1: el virus 1 de la leucemia humana de clulas T se relaciona con una forma de
leucemia/linfoma endmica en ciertas partes de Japn y del Caribe. Al igual q el HIV tiene
tropismo por las clulas CD4 por lo q el conjunto de linfocitos T es el blanco de transformacin
neoplsica. La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los pacientes infectados tras un
periodo de 40-60 aos. Adems de la leucemia este virus se asocia con un trastorno
neurolgico llamado paraparesia espstica del trpico. El mecanismo molecular de la
transformacin no est claro en su totalidad. A diferencia de los retrovirus de transformacin
aguda, El HTLV-1 no contiene v-onc pero a diferencia de los retrovirus de transformacin lenta
no se ha observado q su genoma se inserte cerca de un protooncogen. Al parecer la actividad
transformadora se encontrara en el gen viral TAX q codifica para una protena capaz de activar
la transcripcin de varios genes de la clula husped incluyendo los q codifican para la IL2 y su
R la IL-2 y su receptor actuaran como un sistema autcrino de proliferacin y estas
poblaciones de linfocitos T proliferantes tienen mayor riesgo de sufrir mutaciones y con el
tiempo de transformarse en clulas neoplsicas. Las clulas neoplsicas ya se replican
independientemente de la IL-2 y contienen anomalas moleculares y cromosmicas.

Virus ADN oncognicos: varios de estos virus se han asociado con CA en animales de
laboratorio. Entre los implicados en CA humano encontramos principalmente 4: el virus
del papiloma humano (HPV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la
hepatitis B (VHB) y el virus herpes del sarcoma de Kaposi (VHSK). Existen puntos
generales en la transformacin por los virus ADN:
Los genomas de los virus ADN se integran y forman asociacin estable con el genoma
de la clula husped.
El virus es incapaz de completar su ciclo de replicacin porq los genes vricos esenciales
para completarla se interrumpen durante la interaccin del ADN vrico. As pues el virus
puede permanecer en estado latente durante aos.
Los genes vricos q se transcriben al principio del ciclo vital del virus, son importantes
para la transformacin y se expresan en las clulas transformadas.

Virus del papiloma humano (HPV ): implicado en la produccin de varios tipos de CA, en
particular carcinoma de clulas escamosas del cuello uterino y de la regin ano-genital.
La secuencia de ADN de los HPV 16 y 18 se hallan implicados en aproximadamente el 85% de
los casos de CA de cuello y en su supuesto precursor (la displasia grave y el carcinoma in
situ). Las verrugas genitales con bajo grado de malignidad (condilomas) se relacionan con
los HPV 6 y 11. El potencial oncognico del virus se puede relacionar con produccin de dos
genes virales tempranos: E6 y E7. E7 se une a la protena RB y desplaza a los factores de
transcripcin unidos a esta. E6 se une al producto de la p53 aumentando su degradacin va
ubiquitina. Por lo tanto la infeccin con HPV de alto riesgo simula la prdida de los 2
importantes genes de supresin tumoral. Sin embargo la sola infeccin con HPV no es
suficiente para el desarrollo del CA.
Virus Epstein-Barr (VEB): se ha implicado en la patogenia de al menos 4 tumores en
humanos: linfoma de Burkitt, linfomas de clulas B en individuos inmunocomprometidos,
algunos casos de linfoma de Hodgkin y CA nasofarngeo. El linfoma de Burkitt es un tumor
de linfocitos B endmico de ciertas partes de frica. En estas zonas endmicas las clulas
tumorales son portadoras del genoma del VEB en casi todos los pacientes. El VEB muestra un
fuerte tropismo por las clulas B y las infecta obligndolas a proliferar. En individuos
inmunocompetentes esta proliferacin se controla de manera correcta por el sistema inmune.
En dichas regiones, el paludismo concomitante y otras infecciones q producen dao en el
sistema inmune permiten la proliferacin de los linfocitos B. Liberadas de la inmunorregulacin,
las clulas estn en mayor peligro de adquirir mutaciones como la trasnlocacin 8-14 q activa
al oncogen MYC y es un rasgo consistente del tumor. La activacin de c-MYC causa un mayor
descontrol del crecimiento y prepara el escenario para un mayor dao gentico q con el
tiempo produce la transformacin neoplasica.
Este virus adems de infectar linfocitos B tambin infecta clulas orofarngeas. Ingresa a las
mismas mediante la molcula CD21 q se expresa ampliamente en los linfocitos y establece una

infeccin latente inmortalizando y obligando a dividirse a las clulas B. El carcinoma

nasofarngeo es el otro tumor q se asocia con VEB y es endmico del sur de China, frica y
poblacin esquimal de Inuit del rtico.
Virus de la hepatitis B (HBV): los estudios epidemiolgicos q vinculan a la infeccin por HBV
con carcinoma hepatocelular son fuertes pero el papel del virus en la produccin del tumor
no es claro. Prcticamente en todos los casos el genoma del virus se halla integrado al de la
clula husped. El genoma viral no produce ninguna oncoprotena por lo q la mutagnesis
estara relacionada con un mecanismo de insercin. En la mayora de los tumores tampoco
existe un patrn de integracin cerca de un protooncogen. El efecto oncognico de HBV parece
ser multifactorial. Primero HBV causa lesin crnica de los hepatocitos acompaada de
regeneracin, predisponiendo a las clulas a posibles mutaciones causadas por agentes
ambientales. Segundo un elemento regulador codificado por HBV llamado protena HbX altera
el control normal del crecimiento de las clulas hepticas infectadas por activacin
transcripcional de varios genes de factores de crecimiento de la clula husped. La HbX parece
q se une tambin a p53 e interfiere con su actividad supresoras del crecimiento. El virus de la
hepatitis C parece estar asociado tambin al tumores hepatocelular.
Helicobacter pylori: existen muchas evidencias q asocian a la infeccin por esta bacteria con
carcinomas gstricos y linfomas de estomago. En un 20- 30 % de las infecciones por H
pylori las personas desarrollan lceras gstricas as como tambin carcinomas y linfomas. Las
cepas productoras de enfermedad poseen una isla de patogenicidad q contiene al gen CagA y
un sistema secretor q inyecta a la protena CagA en las clulas del husped. Otro gen asociado
a virulencia es el gen VacA q codifica para una toxina q produce apoptosis. La infeccin se
asocia con adenocarcinoma gastrico a travs de una secuencia q implica: gastritis crnica
atrofia multifocal con secrecin disminuida de jugo gstrico metaplasia intestinal
displasia carcinoma. Los linfomas gstricos surgen en el MALT.
DEFENSA DEL HUSPED CONTRA TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL
Los tumores pueden ser reconocidos por el sistema inmune del husped y puede ser un
mecanismo positivo para eliminarlos. De hecho existe un mecanismo de vigilancia
inmunolgica q es una funcin normal del sistema inmune: vigilar al cuerpo respecto a la
aparicin de clulas malignas y destruirlas. El hecho de q los CA existan en individuos
inmunocompetentes sugiere q el sistema inmune es imperfecto y q con frecuencia no puede
controlar los tumores de crecimiento rpido, sin embargo el hecho de q ese tumor haya
escapado al sistema inmune no significa q otros tumores no hayan sido abortados. El sistema
de vigilancia inmunolgica no solamente vigila al cuerpo y lo protege de las clulas malignas
sino tambin q tiene un efecto de seleccin de variantes tumorales. Estas variantes tienen una
menor inmunogenicidad por lo q pueden escapar al sistema inmune. Se denomina inmunoedicin del CA a los mecanismos protectores del sistema inmune.
Ag tumorales: los Ag tumorales q suscitan una respuesta inmune se han estudiado mucho y
en un principio pueden clasificarse en 2 categoras: Ag especficos del tumor q estn presentes
solo en las clulas tumorales y los Ag asociados al tumor q estn presentes en las clulas
tumorales y en algunas normales. Pero esta clasificacin es imperfecta y hoy por hoy se
clasifican segn su estructura molecular y origen. Los linfocitos citotxicos (LCT) son el
mecanismo inmune mas importante en defensa contra el tumor q reconocen a los Ag
tumorales asociados a las molculas de clase I del HLA.
Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales: la
transformacin neoplasica es el resultado de una alteracin gentica q puede producir
la expresin de Ag tumorales en la superficie de las clulas q son reconocidos por el
sistema inmune. Los productos de oncogenes y GST son sintetizados en el citoplasma y
pueden ser presentados por m de clase I del CMH. Estas tambin pueden ser
presentadas por m de clase II cuando las clulas tumorales muertas son fagocitadas por
las CPA. Por lo q algunos pacientes tienen linfocitos T CD4 y CD8 capaces de reconocer
Ag propios del tumor como p53 y RAS.
Productos de otros genes mutados: a causa de la inestabilidad gentica de las
clulas tumorales muchos genes diferentes pueden mutar en ellas, incluyendo genes
cuyos productos no estn relacionados con el tumor y q no tienen funcin conocida. Los
productos de estos genes son Ag tumorales potenciales. Estas protenas celulares
mutadas se expresan por m de clase I y son ms comunes en CA de humanos inducidos
por radiacin ms q por CA espontneos.

 Protenas celulares sobreexpresadas o expresadas aberrantemente: los Ag

tumorales pueden ser protenas celulares producidas normales q se expresan
anormalmente en las clulas tumorales y suscitan respuestas inmunitarias. Esto se ve
por ej en los melanomas donde uno de los Ag expresados es una tirosinasa (enzima
implicada en la sntesis de melanina) y los linfocitos T la reconocen como extraa por
estar producida en mayores cantidades q lo normal. Otros Ag tumorales pueden
derivarse de genes q no se expresan en los tejidos normales o q se expresan solamente
al principio del desarrollo y cuya regulacin est alterada como consecuencia de la
transformacin neoplasica. Las funciones de estas protenas pueden ser desconocidas.
Muchos virus estn asociados a CA por lo q estos pueden producir protenas extraas q
son reconocidas por el sistema inmune. Los ms potentes de estos Ag son los
producidos por virus ADN oncognicos como el VEB y HPV.
Ag oncofetales: son protenas q se expresan en grandes concentraciones en las
clulas tumorales y en las clulas durante el desarrollo pero no en tejidos adultos donde
estn silenciados y se desreprimen con la transformacin neoplasica. Se ha visto q
estos Ag tambin se expresan en ciertas situaciones inflamatorias y en ciertos tejidos
normales por lo q no se sabe bien si inducen una respuesta inmune antitumoral.
Glucolpidos y glucoprotenas de la superficie celular alterada: la mayora de los
tumores expresan estas molculas nombradas en niveles mayores de lo normal o como
formas alteradas q pueden ser marcadores diagnsticos y dianas del tratamiento con Ac
especficos dirigidos contra ellos. Entre los glucolpidos se hallan los gangliosidos, Ag de
grupos sanguneos y mucinas.
Ag de diferenciacin especficos del tipo celular: los tumores expresan Ag q estn
normalmente en las clulas originarias. Estos Ag se llaman Ag de diferenciacin porq
son especficos de linajes particulares o de estadios de diferenciacin de diversos tipos
cel. Estos pueden ser diana de la inmunoterapia. Estos Ag no suscitan respuestas
inmunes en el husped.
Mecanismos efectores antitumorales: aunque se han visto implicados tanto mecanismos
celulares como humorales, las principales defensas inmunitarias contra los tumores son los
LCT:
Linfocitos T citotxicos (CTL): desempean un papel protector contra neoplasias
asociadas a virus y se ha demostrado en sangre e infiltrados tumorales de los pacientes
con CA.
Clulas NK: son capaces de destruir a las cel tumorales sin una sensibilizacin previa.
Muchos tumores inhiben la expresin de m de clase I para escapar a la accin de los
CTL pero las cel NK puede reconocer a estar clulas.
Macrfagos: pueden destruir clulas tumorales por mecanismos similares a los q usan
para destruir microbios por ej mediante la produccin de especies reactivas del oxgeno.
Ac: el husped de un tumor produce Ac contra diversos Ag tumorales y estos pueden
destruir a las clulas tumorales activando el complemento o mediante CCDA.
Vigilancia inmunolgica: el argumento ms fuerte de la existencia de una vigilancia
inmunolgica es el incremento en la incidencia de CA en individuos inmunocomprometidos. La
mayora pero no todas de estas neoplasias, son linfomas inmunoblsticos de cel B. El
sndrome linfoproliferativo ligado al X (un trastorno q produce inmunodeficiencia) es
producido por mutaciones del gen q codifica para una protena adaptadora llamada SAP q
participa en las vas de sealizacin de los linfocitos. Los nios con esta enfermedad y como
consecuencia de una infeccin por VEB desarrollan una forma grave de mononucleosis
infecciosa y desarrollan linfomas de cel B. En los huspedes inmunocompetentes las clulas
tumorales deben desarrollar mecanismos para escapar del sistema inmune como:
Crecimiento selectivo de variantes negativas para Ag: durante la progresin de los
tumores pueden eliminarse subclones altamente inmungenos.
Prdida de expresin de molculas del sistema HLA de clase I.
Falta de co-estimulacin: para la activacin de las clulas T se requieren de dos seales.
Si no existen seales de co-estimulacin como ocurre en la gran mayora de los tumores
los mismos se vuelven anrgicos o puede desencadenarse su apoptosis.
Inmunosupresin: muchos agentes oncognicos como agentes qumicos o radiacin
suprimen las respuestas inmunolgicas y los productos de ciertos tumores tambin
pueden producir inmunosupresin por ej TGF beta.
Enmascaramiento antignico: los Ag tumorales pueden estar enmascarados por la
presencia de un glicoclix con cido silico como las clulas normales.

 Apoptosis de los CTL: algunos melanomas y carcinomas hepatocelulares expresan FASL

por lo q podran destruir a los linfocitos T q tienen FAS.
En los ltimos tiempos se ha visto q en algunos casos el sistema inmune podra llegar a
favorecer el desarrollo de una neoplasia es posible q linfocitos y macrfagos activados
produzcan factor de crecimiento para las clulas tumorales o enzimas tales como
metaloproteasas q aumentan la invasin tumoral.

FIN

(Por fin, no?)

Luciano Vitulli (Ayudante de Ctedra, Patologa I, UBA)