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FARMACOLOGIA

Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nell'organismo capace di indurre cambiamenti
delle funzioni biologiche tali da modificare la funzionalit delle cellule, inoltre esso deve essere inserito
nella Farmacopea Ufficiale per poter essere preparato o venduto legalmente. Esso pu essere di origine
minerale (solfato di bario usato in diagnostica), animale (Insulina dal fegato del maiale) e vegetale
(papavero dal quale si ricava l'oppio e poi la Morfina).
Un farmaco pu essere naturale (Digitale), di sintesi (Diacetilmorfina ottenuta in laboratori), di semi-sintesi
(Morfina modificando il prodotto naturale) ed ottenuto con la tecnica del DNA ricombinante (si inserisce nel
dna il gene che codifica per quella proteina inserendolo nel genoma dell'escherichia coli).
Tra le caratteristiche principali del farmaco abbiamo la capacit di legarsi a recettori di membrana o
intramembranosi e la capacit di legarsi a proteine del sangue per essere trasportao a livello del sito
d'azione. Ci sono 5 branche della Farmacologia:
1)
FARMACOGNOSIA: conoscenza della derivazione del farmacognosia
2)
FARMACOTERAPIA: applicazione terapeutica del farmacognosia
3)
FARMACOCINETICA: ci che l'organismo fa al farmaco
4)
FARMACODINAMICA: c che il farmaco fa all'organismo
5)
TOSSICOLOGIA: effetti tossici del farmaco.
FARMACODINAMICA
Una sostanza estranea introdotta nel nostro organismo o si comporta come una sostanza inerte (non ha
effetti) o come un farmaco (produce effetti). L'azione farmacologica pu essere stimolante ( aum attivazione
funzionale) o inibente (dim attivazione funzionale), monofasica (o stimolante o inibente) o bifasica
(entrambe), locale o regionale o sistemica.
Essa ha un determinato andamento temporale:
1) fase di latenza (intervallo di tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa effetti)
2) incremento (aum azione farmacologica)
3) acme (picco dell'azione farmacologica)
4) decremento (inizia a scomparire)
Rapporti dose/azione farmacologica
La dose il fattore che maggiormente pu influenzare l'intensit, la durata e la latenza dell'azione del
farmaco. Esistono due leggi:
1) all'aum dose, nella prima fase ottengo effetto stimolante poi uno inibente
2) all'aum dose, aum intensit e durata effetto ma dim latenza.
Sul 1 grafico asse x (dose), asse y (azione farmacologica) abbiamo 3 andamenti:
A) Andamento ad S italica: il pi frequente, alle prime somministrazioni pur a dosi elevate abbiamo un
basso effetto, segue una seconda parte della curva dove anche incrementi minimi della dose causano grandi
aumenti dell'effetto. Ai valori 1 e 2 dell'asse x pur raddoppiando i valori della dose non ottengo un effetto
significativo, ma ai valori 8 e 9 otterr degli effetti farmacologici che aum significativamente (zona grilletto).
B) Andamento parabolico: meno frequente della S italica, alle prime somministrazioni anche a basse dosi
abbiamo grandi effetti ma nella seconda parte della curva questi effetti diventano sempre minori.
C) Andamento rettilineo: ad un dato aum della dose corrisponte un proporzionale aum dell'azione del
farmaco. (andamento dose-proporzionale).
Sul 2 grafico asse x (tempo) asse y (effetto famracologico):
A) Sostanze usate per la frustata (come l'Adrenalina in caso di stress) sono naturalmente secrete
dall'organismo in condizioni particolari, raggiungono subito l'acme del loro effetto in loro tempo e subito i
loro valori dim, nel caso particolare dell'asistolia si fa un'iniezione a livello del cuore (miocardio) perch per
via endovenosa l'Adrenalina rimarrebbe nel torrente ematico.
B) Sostanze che hanno lunghi tempi di latenza (assorbimento veloce ma escrezione lenta), devono liberare il
loro principio attivo lentamente nel corso della giornata per non far ricomparire nuovamente il disturbo
dopo poche ore.

Sul 3 grafico asse x (durata azione) asse y (intensit azione):


A) Via endovenosa: l'assorbimento viene saltato (immissione diretta nel sangue riducendo al minimo la
latenza), si distribuisce velocemente ai tessuti grazie al sangue, poi ne segue un'eliminazione molto pi
lenta.
B) Via sottocutanea: tempi di assorbimento, distribuzione e di eliminazione sono pi o meno proporzionati
nel tempo tra di loro.
C) Via gastrica: assorbimento molto lento perch soltanto i villi intestinali hanno grandi capacit assorbenti
(diverse ore), poi il farmaco dovr affrontare il "first pass" epatico che degrader significamente la sostanza
per poi raggingere la vena cava inferiore che sfocia nell'atrio dx e solo ora potr essere distribuito.
E' importante quindi saper dosare il farmaco avendo a disposizione la dose utilizzabile (Du) tra la minima e
la massima dove tra esse troviamo vicino la max la dose letale, la dose tossica e vicino la minima abbiamo la
dose non dannosa ma utile e la dose insufficiente.
Per zona maneggevole indichiamo l'intervallo di dose max e min utile alla produzione di effetti senza che
insorgano effetti collaterali. Per quoziente terapeutico si intende il rapporto tra dose tossica/dose
medicamentosa allo scopo di scoprire quanto bisogna aum il denominatore per ottenere gli effetti
desiderati.
I fattori che influenzano l'azione farmacologica sono: i fattori del farmaco (dose propriet fisico-chimiche),
associazione con altri farmaci, preparazione farmaceutica (influenza biodisponibilit principio attivo) e
soggetto.
- Leffetto collaterale sempre non intenzionale e viene evidenziato a dosi normalmente impiegate, quindi
non a causa di un sovradosaggio. Tutti i farmaci presentano effetti collaterali a cui molte volte bisogna
abituarsi perch la patologia principale che deve essere combattuta. Gli effetti collaterali sono connessi
alle propriet del farmaco: per esempio, gli antinfiammatori bloccano le COX 1 e 2 (COX = cicloossigenasi)
riducendo le prostaglandine; ci aumenta la possibilit di irritazione gastrica per diminuzione del muco,
quindi possono causare gastrite; anche la xerostomia da anticolinergici un effetto collaterale.
- La reazione avversa (ADR = adverse drug reaction) una qualsiasi reazione nociva non intenzionale che si
verifica a dosi normalmente usate in terapia o che si pu verificare a seguito di particolari modifiche
fisiologiche come la gravidanza, lallattamento, la senescenza o alcune patologie che determinano una
modificazione della fisiologia dellorganismo e le sue modalit di metabolizzazione. La reazione avversa
coinvolge meccanismi sia di tipo farmacologico (inerenti il farmaco), sia immunologico (perch il farmaco si
comporta da antigene), sia metabolico (perch i farmaci possono interferire col metabolismo), che possono
causare una nuova patologia definita iatrogena (cio mediata da farmaci) che potrebbe anche determinare
la morte del paziente stesso
FARMACOCINETICA
Essa fornisce le basi per stabilire dosaggi e via di somministrazione. Le 4 fasi fondamentali della
Farmacocinetica sono:
1)
2)
3)
4)

Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Escrezione

Il passaggio attraverso la membrana plasmatica di una cellula eucariota pu avvenire:


A) Diffusione passiva: sfruttato dalle molecole liposolubili che possono attraversare la membrana
B) Filtrazione: per le molecole idrosolubili di piccole dimensioni
C) Trasporto mediato da carriers: per le molecole idrosolubili di maggiori dimensioni attraverso trasporto
facilitato (secondo gradiente), trasporto attivo (contro gradiente con ATP)
D) Pinocitosi: per le macromolecole.
1) Assorbimento
La fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente ematico (fase
non presente per via endovenosa), per poter essere assorbito il farmaco deve attraversare le cellule della
superficie assorbente (es mucosa intestinale). La velocit di assorbimento dipende dalla via di
somministrazione, dal tempo di contatto farmaco-superficie assorbente e dall'ampiezza della superficie

assorbente. Si parla di Assorbimento esterno il passaggio del farmaco dall'esterno al sangue, di


Assorbimento interno il passaggio dal sangue all'organo bersaglio.
Vie di somministrazione:
Naturali
- Via orale: la pi utilizzata perch comoda e sicura, non adatta per antibiotici perch idrofili e poco
assorbibili dalla mucosa gastro-intestinale, influenzata dalla presenza di cibo nello stomaco, risente
dell'effetto di primo passaggio epatico ossia viene metabolizzato in gran parte a livello del fegato (grazie alla
vena porta) e da esso raggiunger la vena cava inferiore raggiungendo l'atrio dx. I tempi di latenza sono
lunghi e nn quindi adatta per le emergenze.
- Via sublinguale: adatta per le situazioni di emergenza a causa della bassa latenza infatti i capillari
sublinguali sono tributari della vena cava superiore che sbocca nell'atrio dx garantendo un veloce innesto
nel torrente ematico evitando la metabolizzazione epatica, per questa via vengono somministrati i nitrati
per ovviare all'angina pectoris (ma si utilizza anche Morfina per sedare il simpatico che iperattivo per
colpa dell'ansia ed il cuore consumerebbe pi ossigeno e questa risulta solo una terapia sintomatica). Tra gli
svantaggi abbiamo la non idoneit per tutte le emergenze poich i suoi dosaggi sono incerti.
- Via rettale: per i farmaci sintomatici (fans) poich la mucosa rettale attraverso la vena emorroidale
inferiore tributaria della vena cava inferiore evitando il passaggio epatico.
- Via inalatoria: areosol (gassosi), nebulizzazioni (liquidi), micronizzazione (polvere) sfruttando l'elevata
capacit assorbente dell'epitelio polmonare riccamente vascolarizzato, utilizzata per l'anestesia generale e
per le emergenze.
- Vie mucose: nasofaringea, orecchio esterno, congiuntivale, uretrale, vescicale, vaginale
- Via cutanea: applicazione di creme e pomate per azione topica dove la Biodisponibilit uguale 0.
Artificiali (per i farmaci che non attraversano lo mucose (idrofili) o che vengono inattivati da processi
digestivi).
- Via endovenosa: consente di evitare la latenza e la variabilit degli effetti per mano dell'assorbimento, via
d'elezione per le emergenze e modulazione dell'effetto terapeutico somministrando grandi volumi di liquidi
per lunghi periodi, inadatta per soluzioni oleose inoltre bisogna stare attenti ai tempi di infusione poich si
potrebbe turbare l'omeotasi del soggetto causando shock anafilattico.
- Via intramuscolare: offre maggiore rapidit di assorbimento rispetto alla via orale, adatta per volumi
moderati, veicoli oleosi e sostanze irritanti, per accelerare l'assorbimento si pu utilizzare acido ialuronico il
quale distrugge parte del collagene aum la superficie assorbente ma controindicata con l'accoppiamento
agli anti-coagulanti e bisogna ricordare che ogni farmaco ha un pH: a pH 4 la via intramuscolare dannosa
mentre la via endovenosa no, infatti se inetto nel sangue una soluzione acida il sangue la neutralizza con
l'acido carbonico permettendo un range di somministrazione da 3,5 a 8,5.
- Via sottocutanea: adatta per sospensioni insolubili ed impianto di pellet solidi ed offre una buona velocit
di assorbimento e se associato ad un vasocostrittore si ha un aum dell'effetto localizzzato ma inadatta per
grandi volumi e causa dolori.
- Via endoarteriosa, ano-rettale, paravertebrale, emorroidea, endermica, intrarachidea, intracardiaca,
peritoneale, pleurica. (la via emorroidale permette di saltare il metabolismo epatico).
2) Distribuzione
E' la fase che va dal passaggio del farmaco da torrente circolatorio agli organi e tessuti bersaglio. Dipende
da:
- Liposolubilit: infatti le molecole lipofile attraversando la membrana hanno una distribuzione pi estesa
dei farmaci idrofili che rimarranno confinati nei liquidi interstiziali (molte molecole lipofile possono
attraversare la barriera emato-encefalica determinando effetti significativi a livello del SNC).
- Peso molecolare: pi grande una molecola e minore sar la sua velocit di distribuzione.
- Legame con proteine plasmatiche: la maggior parte dei farmaci si lega all'albumina ma bisogna ricordare
che solo la quota libera di farmaco ha effetti.
-Vascolarizzazione: pi un tessuto vascolarizzato (cuore, cervello, fegato, rene) pi velocemente quel
farmaco raggiunger il sito d'azione.
3) Metabolismo
Si intende una serie di trasformazioni enzimatiche il cui obiettivo trasformare una sostanza da lipofila ad
idrofila per poter essere escreta per via renale perch essi ricircolerebbero per tempi lunghi. Il fegato
attraverso reazioni di ossido-riduzione, idrolisi, deaminazione ossidativa.

4) Eliminazione
Rappresentata dalla via renale ci sono 3 meccanismi principali:
A) Filtrazione glomerulare: solo la quota libera di farmaco (fino a 60 kDa) viene flitrata attraverso i glomeruli
mentre quella legata a proteine rimane nel torrente ematico.
B) Riassorbimento tubulare: successivamente la molecola viene assorbita a livello tubulare dove se essa
lipofila ritorner inalterata nel torrente ematico, se idrofila concorrer alla formazionedi urine. Il pH
influenza questo parametro infatti se vi acidificazione delle urini saranno facilmente escrete sostanze
basiche (amfetamine).
C) Secrezione tubulare attiva: avviene contro gradiente con 2 trasportatori, uno per gli acidi ed uno per le
basi.
Altre vie di eliminazione sono la via biliare e polmonare (ma anche lacrime e sudore)
Parametri farmacocinetici
- Volume di distribuzione (Vd): capacit di diffusione e penetrazione farmaco nei vari organi e tessuti. Il
nostro corpo suddiviso in compartimenti fluidi: plasma (3 litri), liquido interstiziale (11litri), liquidi
intracellulari (25 litri), se un farmaco ha un volume di distribuzione inferiore a 3 litri esso diffonder solo nel
plasma, maggiore sar e si diffonder anche a livello intracellulare. Ma un valore troppo elevato ne
determina un accumulo nelle cellule come la digossina.
La sua cinetica pu essere monocomportamentale quando consideriamo che la sua distribuzione avvenga
contemporaneamente in tutti i tessuti, bicompartimentale quando la distribuzione avvenendo in un tempo
maggiore non ci permette di dire che essa avvenga in maniera uniforme in tutto l'organismo quindi la
dobbiamo scindere dalla fase di elimnazione.
- Clearance plasmatica (Cl): volume di plasma depurato dal farmaco nell'unit di tempo (ml/min), risultante
dalla somma della clearance epatica e renale. La Cl renale varia tra 130-650 ml ed indica che al di sotto di
questo valore significa che troppo liposolubile e non pu essere ancora escreto.
- Emivita plasmatica di eliminazione (t1/2): indica il tempo necessario affinch la concentrazione
plasmatica di farmaco si dimezzi (ridotta del 50%), direttamente proporzionale al Vd ed inversamente
proporzionale alla Cl. L'emivit aum per un versamento pleurico (>Vd) o insufficienza renale (<Cl), dim
nell'obesit (<Vd) o insufficienza epatica (>Cl renale).
- Concentrazione plasmatica di stato stazionario (Css): nel corso di dosi ripetute le concentrazioni
plasmatiche raggiungono uno stato stazionario (steady state) dopo 4-5 emivite del farmaco. Nel caso dei
farmaci a lunga emivita si deve ricorrere alla dose di carico per saturare i siti di legame.
- Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC): ci indica l'entita dell'esposizione sistemica
dopo la somministrazione di un farmaco ed data dal rapporto dose/Cl.
- Biodisponibilit (F): ci informa sull'entit dell'esposizione sistemica per una qualsiasi via di
somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco. Si calcola con la
formula: AUCos x DOSEev/AUCev x DOSEos, la biodisponibilit sar del 100% quando la AUC orale sar
uguale a quella endovenosa a parit di dose, mentre minore sar la biodisponibilit orale, maggiore dovr
essere la dose orale da somministrazione al fine di garantire una pari efficacia rispetto alla via endovenosa.
- Monitoraggio terapeutico farmaci (TDM): determinazione delle concentrazioni di farmaco nei liquidi
biologici allo scopo di regolare la dose per migliorarne l'effetto terapeutico.
Preparazioni farmaceutiche
Per poter essere somministrati i farmaci devono adattarsi alle vie di somministrazioni, spesso richiedono
l'associazione con sostanze che le conferiscono una forma ottimale (eccipienti).
Le forme farmaceutiche sono officinali (pronte in farmacia) e magistrali (preparate dal farmacista) a loro
volta divise in galeniche (non brevettate) e specialit (brevettate).
Le forme farmaceutiche sono classificate in base alle vie di somministrazione:

preparazioni solide per uso orale: pillole e capsule

preparazioni liquide per uso orale: sciroppi e tisane

preparazioni per applicazioni cutanee: pomate e creme

preparazioni per inalazioni: liquidi per inalazione

preparazioni farmaceutiche pressurizzate: spray

preparazioni parenterali: preparazioni iniettabili

preparazioni nasali, auricolari, oftalmiche: colliri

preparazioni per cavit inferiori: supposte.

FATTORI DI VARIABILITA' DI RISPOSTA AI FARMACI


Fattori inerenti al farmaco:
A) Formulazione farmaceutica: per la somministrazione orale la F maggiore per le soluzioni, minore per
le capsule poich il tempo di assorbimento condizionato dall'eccipiente, per le vie intramuscolare e
sottocutanea le soluzioni acquose sono ottimali, per la via endovenosa bisogna fare attenzione ai dosaggi,
per quella inalatoria i farmaci dell'anestesia locale vengono assorbiti completamente dall'epitelia
polmonare, per la via cutanea si usano creme e pomate per ottenere effetti locali.
La F relativa di un farmaco la biodisponibilit di un farmaco rispetto a quella di riferimento somministrato
alla stessa dose per la stessa via.
La bioequivalenza il principio di 2 formulazioni farmaceutiche che alla stessa dose presentano lo stesso
assorbimento.
B) Schema terapeutico: nella prima fase si determina il regime posologico, la via di somministrazione poi si
raggiunge lo steady state dopo 4-5 emivite infine si somministra o una dose di carico o una dose di
mantenimento e si fanno valutazioni sulla durata e sull'intensit degli effetti e degli eventuali effetti
collaterali.
C) Tolleranza ed accumulo:
Farmacoaccumulo: effetto tossico che si verifica quando non si attendono 5 emivite del farmaco a seguito
di pi somministrazioni:
- costanza azione farmaceutica: intensit e durata effetti uguali ad ogni somministrazione (aspirina)
- accumulo: aum della permanenza del farmaco nell'organismo (non aspetto tutta la farmacocinetica e
risomministro il farmaco) ed inversmente proporzionale alla dose eliminata per ogni intervallo.
- ipersensibilit: aum intensit e durata effetti.
- tolleranza: dim intensit e durata effetti (morfina), in questo caso dovr aum dose per avere gli stessi
effetti quindi far: 7 gg morfina poi 7 gg fans poi 7 gg analgesici locali per evitare tachifilassi
(farmacoabitudine veloce) o bradifilassi (farmacoabitudine lenta).
Farmacoabitudine: tolleranza dell'organismo al farmaco in seguito a pi somministrazioni ripetute in tempi
brevi, pu essere semplice (non provoca disturbi, Aspirina), voluttuaria (desiderio abbastanza intenso,
Sigaretta) e tossicomanigena (sindrome d'astinenza, Morfina).
In alcuni casi si parla di farmacoabitudine falsa come per la mucosa intestinale che assorbe di meno in
funzione della tolleranza ad un farmaco per atrofia, ma somministrando il farmaco per via endovenosa
avremo gli effetti.
Fattori inerenti al paziente:
Fattori genetici, dietetici, peso corporeo, et, sesso, gravidanza, stati patologici, complicanze
Interazione tra farmaci:
Interazioni farmacocinetiche
Fenomeni emorragici causati dai fans + warfarin (anti-coagulante), complicanza cardiache causate dai fans +
beta bloccanti (anti-ipertensivi).
In fase di assorbimento alterazioni possono alterare la biodisponibilit e di conseguenza ci saranno reazioni
avverse, in particolare gli inibitori della pompa protonica (antiacidi, anti-h2) agiscono sul pH determinando
una dim assorbimento per i farmaci acidi (aspirina) ed un aum assorbimento per i farmaci basici
(antidiabetici orali determinando un ipoglicemia). Anche l'utilizzo di atropina ed oppioidi dim assorbimento
di farmaci tra cui il paracetamolo.
In fase di distribuzione i fans spiazzano il warfarin dai siti di legame delle proteine plasmatiche
determinandone un aumento della sua quota libera e di conseguenza un potenziamento del potere anticoagulante con rischio emorragico.
In fase di metabolismo possono determinare un aum o una dim dell'attivit enzimatica.
In fase di escrezione un pH acido favorisce l'eliminazione di amfetamina (base debole), un pH basico di
barbiturici (acido debole).
Interazioni farmacodinamiche
Ci pu essere un interazione farmacodinamica negativa quando dim efficacia terapia (viceversa), quando 2
farmaci agiscono sullo stesso recettore possono comportarsi come agonisti sommando i loro effetti
(antistaminico + antiacidi) o da antagonisti riducendo effetti (beta stimolanti + beta bloccanti), su recettori
diversi con interazione negativa come istamina (broncospasmo da recettori H1) + adrenalina
(broncodilatazione da recettori beta 2) o con interazione positiva come beta stimolanti (aum cAMP) +

teofillina (inizione fosfodiesterasi prolungandone effetti), sui flussi ionici con l'uso di diuretici ci sar aum
escrezione K che peggiora effetti tossici digossina quindi uso Ca antagonisti per attenuare la contrazione
muscolare, sull'attivit enzimatica infatti i fans bloccano l'enzima Cox-1 e Cox-2 (che trasformano acido
arachidonico in alcuni mediatori dell'infiammazione come le prostaglandine) ma hanno anche attivit
inibente l'attivit aggregante piastrinica che sommata al warfarin determina un aumento del rischio
emorragia.
Risposte abnormi alla somministrazione di un farmaco
- Reazioni idiosincrasiche: si manifestano alla prima somministrazione, in condizioni di normalit
somministrando una dose terapeutica il 90% della stessa deve avere effetti positivi ma in questo caso avr
ipersensibilit dovuta ad un difetto genetico(mancanza enzima). E' una Reazione Avversa.
- Reazioni allergiche: la farmacoallergia una risposta abnorme che si manifesta alla seconda
somministrazione di un farmaco dopo che questo la prima volta ne ha determinato la sensibilizzazione, esso
si comporter da antigene formando gi anticorpi la prima volta (penicellina) e compariranno eritema
cutaneo lieve o edema faringeo grave, se viene liberata molta istamina l'eccessiva vasodilatazione porta allo
svenimento.
L'antigene una sostanza capace di produrre anticorpi, l'aptene ha capacit antigenica ma non quella di
produrre anticorpi (ma l'acquista se si complessa con la membrana plasmatica).
La Penicillina un potente batteriostatico (degrada la parete cellulare impedendo la sintesi proteoglicano),
mentre battericida una sostanza la quale uccide direttamente i batteri.
La battericemia la concentrazione di batteri nel sangue, setticemia riproduzione di batteri nel sangue,
dismicrobismo l'effetto antibiotico di tali farmaci, ma a volte sono utilizzati alcuni farmaci (Oleicia) che
non vengono assorbiti ma ripristinano il trofismo gastro-intestinale (considerato esterno all'organismo).
La reazione allergica si pu manifestare anche al primo contatto con la sostanza infetta (cibo
contaminato).
RECETTORI
I farmaci per determare i propri effetti devono interagire con proteine regolatrici suddivise in:

enzimi (aspirina che inibisce le Cox)

canali ionici (analgesici locali che inibiscono i canali per il Na)

trasportatori (antidepressivi che inibiscono la ricaptazione di serotonine e noradrenalina)

recettori.
Questi ultimi sono proteine a basso peso molecolare (40 Kda). L'interazione di un farmaco con un recettore
reversibile per i legami ionici, ad idrogeno e forze di Van der Waals perch sono legami deboli, abbiamo
Agonisti le cui propriet sono affinit recettoriale (legame) ed attivit intrinseca (effetti attivazione) ed
Antagonisti le cui propriet sono affinit recettoriale, mancanza di attivit intrinseca, inibisce azione
agonista bloccando sito di legame:

Agonisti reversibili che in seguito al legame farmaco-recettore determinano una cascata di eventi
intracellulari (2 messaggero) che porta all'attivazione della cellula

Antagonisti reversibili rendendo impossibile il legame dell'agonista poich esso blocca il sito di
legame sullo "stesso sito dell'agonista" (antagonista competitivo) o su un "sito regolatorio" (allosterico)

Irreversibili: mentre l'interazione irreversibile per il legame covalente perch un legame forte.
Un esempio il legame dell'Alfa-Bungarotossina con il recettore nicotinico.
Tra i principali Agonisti Antagonisti abbiamo:
(Acetilcolina Atropina, Noradrenalina Fentolamina, Istamina Ranitidina).
Le molecole che hanno effetto sui recettori sono amine biologiche (Adrenalina, Noradrenalina, Serotonina)
e peptidi (Sostanza P, Angiotensina II, Ormoni) che andranno a determinare una serie di eventi a cascata
attivando i recettori metabotropici
Vi sono diverse teorie che spiegano l'interazione farmaco-recettore:
Teoria dell'occupazione: l'effetto di un farmaco direttamente proporzionale al grado di occupazione del
recettore.
Teoria dell'attivit intrinseca: i farmaci hanno un affinit ed attivit intrinseche proprie
Teoria del complesso ternario: il complesso farmacorecettore interagisce con una g-protein
Teoria del doppio strato: esistono 2 conformazioni del recettore a riposo o attivo.
L'efficacia di un farmaco misurata grazie all'affinit recettoriale, n molecole per sito e n di recettori

cellulari. Meccanismo competitivo: Ach e Curaro competono per lo stesso recettore, quantit eccessive di
uno spiazzano l'altro. Blocco nicotinico: Succinilcolina (depolarizzante) non posso utilizzare inibitore
colinesterasi ma devo aspettare il suo metabolismo. L'antidoto una sostanza che si lega ad un'altra grazie
a legami fisico-chimici e bloccano la sostanza in questione
Classi di recettori: A seconda della topologia (localizzazione), troviamo:
Recettori di membrana: per molecole che non riescono ad attraversare la membrana plasmatica dotata di
un bilayer fosfolipidico ed abbiamo:

Recettori accoppiati ad una G-protein: recettori di membrana che trasducono informazioni di una
vasta gamma di neurotrasmettitori ed ormoni formati da una singola catena polipeptidica che attraversa 7
volte la membrana plasmatica e sono accoppiati a G-Protein le quali sono formate da 3 subunit (alfa, beta
e gamma) di cui solo l'alfa lega ed idrolizza il GTP in GDP consistendo in un eterotrimero che cambia
conformazione in seguito all'attivazione (Stereoisomerismo). Essa in grado di modulare l'azione di 2
messaggeri.
Si dividono in:
Gs stimolanti l'attivi dell'adenilato-ciclasi la quale aum cAMP che interagisce con la PKA (protein chinasi
cAMP dipendente) cha a sua volta fosforila enzimi, proteine strutturali, canali. La classica funzione della via
cAMP/PKA quella della mobilizzazione del glicogeno epatico dopo stimolo catecolaminergico. La
noradrenalina che si libera dallo stimolo ipoglicemico, attiva i recettori adrenergici sugli epatociti e tramite
una proteina G stimolatoria (Gs) mette in modo la produzione di cAMP tramite una adenilatociclasi che
attiva la PKA che fosforila l'enzima glicogeno fosforilasi che a partire dal glicogeno arriva alla liberazione di
glucosio. Al termine della sua azione l'cAMP viene inattivato in 5-AMP dalla Fosfodiesterasi. Stimolano
anche l'enzima guanilato-ciclasi che produce cGMP che attiva la PKG che va a fosforilare proteine specifiche.
Gi che hanno attivit opposta.
Gq che attivano l'enzima fosfolipasi C che da vita all'IP3 (inositolo trifosfato) e DAG (diacilglicerolo), il primo
determina la fuoriuscita di Ca dal reticolo sarcoplasmatico, il secondo grazie a questo Ca attiva la PKC
(protein-chinasi calcio-fosfolipidi dipendente). Esse hanno anche un'attivit sui canali ionici, le Gs attivano i
canli per il Ca, l'opposto le Gi. Un esempio sono i recettori muscarinici per l'Ach, recettori Alfa e Beta
adrenergici, dopaminergici, 5HT2 serotoninergici, istaminergici, dell'ACTH, Prostaglandine, Vasopressina
(metabotropici).

Recettori canale: sono complessi macromolecolari formati da subunit proteiche che si assemblano
per determinare un canale idrofilico. Le subunit attraversano pi volte la membrana plasmatica e
l'apertura del canale causata dal legame del ligando con il sito posto all'esterno della membrana
producendo un rapido afflusso di ioni in entrata o in uscita.
Neurotrasmettitori quali Ach, Serotonina, Glutammato (permeabili a Na e Ca), Gaba e Glicina (permeabili a
Cl) si legano a recettori accoppiati a canali ionici. Un esempio il recettore nicotinico per l'Ach (ionotropico)
infatti esso composto da 2 subunit ed occorreranno 2 molecole di Ach per attivarlo e dare vita al
potenziale di placca in miniatura, anche i recettori Gaba A e i recettori 5HT3 serotoninergici.

Recettori per le citochine

Recettori con attivit guanilato-ciclasica


Recettori intracellulari: per molecolo lipofile che attraversano la membrana plasmatica come gli ormoni
steroidei, tiroidei e le vitamine A e D. Gli ormoni steroidei dopo aver attraversato la membrana si legano ai
recettori intracellulari attivandoli determinando una traslazione di questo dimero all'interno del nucleo
modificando sequenze specifiche di DNA che attivano o inibiscono la trascrizione di determinati geni.
Anche piccole molecole come l'ossido nitrico NO pu svolgere l'attivit di un 2 messaggero attraversando
con facilit la membrana si legano a proteine citosoliche controllando sia la contrazione muscolare che la
modulazione del rilascio di neurotrasmettitori.
Recettori pre-sinaptici: a livello delle terminazioni nervose regolano il release di mediatore, a livello del
corpo cellulare e dendriti dim l'attivit elettrica (Iperpolarizzazione):

Autocettori: attivati dallo stesso mediatore

Eterocettori: attivati da un diverso mediatore


Come recettori possiamo trovare:

sostanze endogene (M1, Alfa, Beta, H1, 5HT2....)

enzimi (Aspirina blocca le Cox-1)

canali ionici (anestesia locale blocca canali Na)


acidi nucleici (antibiotici)

proteine strutturali (colchicina contro la gotta).


Il recettore pu essere silente (non si attiva). Particolari cellule del sistema nervoso come le cellule gliali
hanno funzioni di supporto, metabolizzazione e ricaptazione del mediatore.
TRASPORTO IONICO
Canali ionici: complessi multiproteici che formano pori idrofilici attraverso modificazioni conformazionali
delle proteine che formano dei canali attraverso i quali passano i flussi ionici. In base ai meccanismi di
attivazione abbiamo:
- canali attivati da ligando (recettori canale): vedi prima
- canali voltaggio-dipendenti: attivati dal potenziale d'azione
I principali canali ionici trasportano Na, Ca, Cl all'interno della cellula, K all'esterno.
Canali per il Na: presenti tipicamente in cellule neuronali e nei cardiomiociti. Alcuni farmaci
anticonvulsionanti bloccano questi canali e di conseguenza le scariche epilettiche, gli anestetici locali
bloccano questi canali a livello delle fibre sensitive determinando iperpolarizzazione che non permette la
conduzione dello stimolo doloroso, infine gli anti-aritmici inibendo questi canali riducono velocit di
conduzione dello stimolo (effetto dromotropo negativo) e frequenza contrazione (effetto cronotropo
negativo).
Canali per il Ca: regolano la contrazione muscolare, rilascio neurotrasmettitori e secrezione ormonale,
esistono 2 tipologie di canale: i canali T a basso voltaggio che subito si inattivano e i canali L ad alto
voltaggio che si inattivano dopo.
Canali per il K: l'apertura di questi canali determina l'efflusso di K all'esterno della cellula per gradiente di
concentrazione e l'effetto sar un iperpolarizzazione della membrana a seguito dell'uscita di cariche di
segno positivo (si passa da -70 mV a -90mV) rendendo pi difficile il raggiungimento del valore soglia e la
conseguente nascita del potenziale d'azione stabilizzando la membrana.
Canali per il Cl: l'apertura di questi canali determina un afflusso di Cl all'interno della membrana secondo
gradiente di concentrazione determinando iperpolarizzazione della membrana.
Pompe e scambiatori: la membrana plasmatica ha sia funzioni di isolare il citosol dall'ambiente
extracellulare sia di permettere un continuo scambio di sostanze con lo stesso. Il trasporto pu essere sia
attivo che passivo. Nel primo caso le molecole vengono scambiate contro gradiente di concentrazione e
necessitano di pompe (usano ATP) e di scambiatori (usano energia elettrochimica dei legami), pu
coinvolgere un composto (uniporto) o pi composti (cotrasporto) che pu suddividersi in trasporto nello
stesso senso (simporto) e trasporto in senso opposto (antiporto), mentre nel secondo caso le molecole
diffondono per gradiente di concentrazione o elettrochimico.
Pompe: complessi enzimatici che idrolizzando l'ATP trasportano ioni contro gradiente.

Pompa Na/K ATPasica: trasporta 3 ioni Na fuori e 2 ioni K dentro la cellula, questa pompa consuma il
30% dell'ATP generato dalla cellula stessa. Una sua importante funzione a livello cardiaco rappresentando
il bersaglio della Digitale che blocca questa pompa determinando un aum Na intracellulare che inverte
l'attivit dello Scambiatore Na/Ca (che in condizioni normali porta 3 ioni Ca fuori e 1 ione Na dentro) che
espelle ioni Na e fa affluire all'interno ioni Ca che a sua volta libera il Ca-free-Ca dai reticoli sarcoplasmatici
determinando un significatico aum Ca intracellulare.

Pompa protonica: scambia 1 ione K all'interno e 1 ione H all'esterno del lume gastrico, situata
tipicamente sulla membrana cellulare parietale gastrica dove secerne protoni ed acidifica l'ambiente
gastrico (pH 1). Le vie vagali prendono rapporto con i neuroni colinergici che innervano le cellule parietali, le
cellule che producono Gastrina e quelle che producono Somatostatina. Nella cellula parietale gastrica, in
condizioni di riposo la pompa H-K-ATPasi conservata in strutture vescicolari che non hanno rapporto con il
lume e non sono a contatto con il K. L'attivit di integrazione delle vescicole alla membrana con relativa
esposizione delle proteine controllata da:
Ach nel fondo gastrico agisce attraverso recettori di tipo muscarinico (M3) anchessi accoppiati ad una
proteina Gq che attiva la fosfolipasi C con la formazione di IP3 ed aumento del calcio intracellulare che
trasloca la Pompa protonica sulla membrana.
Gastrina viene prodotta da meccanismi di distensione e tramite il sangue raggiunge il fondo gastrico essa
interagisce con recettori specifici accoppiati a proteine Gq che attivano la fosfolipasi con formazione di IP3 ed
aumento del Ca intracellulare.
Istamina liberata dalle Cellule enterocromaffini light che interagisce con recettori H2 che causa aum di cAMP

(meccanismo + importante di formazione Pompa).


Somatostatina viene liberata in caso il pH si abbassi troppo (acido) bloccando la produzione di Gastrina ed
Istamina.
L'aumento di Ca e di cAMP determinano in entrambi i casi una fosforilazione delle proteine che
mantengono ancorate le vescicole con dentro le pompe svincolandole e permettendone l'esposizione sulla
membrana plasmatica. In tal modo la pompa che non aveva rapporti con il lume ora viene a contatto con gli
ioni potassio che entrano nella cellula in cambio degli ioni idrogeno che fuoriescono giungendo nel lume
contemporaneamente si attiva una corrente di ioni Cl in uscita; viene cos attivata la secrezione dell'acido
cloridrico (Hcl).
Questa pompa il bersaglio di farmaci antiacidi che inibiscono l'attivit ATPasica e l'influsso ioni K
(Ranitidina).
Le Cellule Epiteliali producono Bicarbonato e Muco (stimolate da Prostaglandine) (pH 6,5)
Le Cellule Parietali inibiscono la Pompa (stimolate da Prostaglandine)

Pompa Ca ATPasi: enzima che regola la concentrazione citosolica di Ca espellendolo dalla cellula, ma
la sua sola attivit non basta infatti viene accoppiato con lo Scambiatore Na/Ca.
Scambiatori: complessi che utilizzano l'energia elettrochimica proveniente dai legami.

Scambiatore Na/Ca: espresso in cellule nervose e muscolari, espelle 3 ioni Ca e introduce 1 ione Na
e si attiva quando il Ca supera certi valori. A seguito di aum di Na intracellulare vi un inersione del
trasporto ionico (vedi prima).

Sistema di recupero dei neurotrasmettitori: alcuni farmaci come gli anti depressivi agiscono
come inibitori della ricaptazione di noradrenalina e serotonina, inoltre alcuni composti psicostimolanti
come la cocaina e l'ecstasy esercitano i loro effetti psicotropi agendo da inibitori rispettivamente del
reuptake della Noradrenalina e della Dopamina.
SISTEMI DI TRASMISSIONE
Neurone:

Corpo cellulare: assicura sintesi neurotrasmettitore

Assone: espansione citoplasmatica che permette di assicurare connessioni ed informazioni tra i


diversi neuroni attraverso le secrezioni di mediatori

Trasporto assonico: di proteine e/o macromolecole del corpocellulare alle terminazioni


presinaptiche grazie alle tubuline (ortogrado ATP-dipendente, retrogrado dalle terminazioni al
corpocellulare)

Reticolo endoplasmatico: si estenden dal corpo cellulare all'assone.


Neurone Pre-sinaptico: - sintesi di neurotrasmettitore
- uptake (deposito in vescicola)
- metabolismo (parziale)
Spazio Intersinaptico: - liberazione
- reuptake
- metabolismo
Neurone Post-sinaptico: - attivazione recettore specifico
- metabolismo
Sostanze liberate: - neurotrasmettitore
- ormone
- sostanze biologicamente attive
I neurotrasmettitori sono sintetizzati e liberati dal neurone, agiscono su specifici recettori, azioni rapide e
fugaci, le sostanze biologicamente attive sono sintetizzate dai tessuti ed hanno effetti specifici su organi, gli
ormoni sono rilasciati nel sangue, sintetizzati da ghiandole specifiche, trasportanti nel sangue dall'alfa
globulina.
Falso mediatore: - analogia strutturale mediatore
(agonista debole) - depositato e rilasciato come mediatore
- possono avere attivit recettoriali (ma minori)
- impediscono al vero neurotrasmettitore di legarsi al recettore
Tra esse troviamo l'Alfa-Metilnoradrenalina, Tiramina.

Con un farmaco possiamo intervenire nelle varie fasi del meccanismo d'azione di un neurotrasmettitore: ad
esempio L'Ach:

Emicolineo: blocca la colina non facendola entrare nel neurone colinergico (Sintesi)

Vesamicolo: Ach rimane nel citoplasma e viene metabolizzato (Deposito)

Tossina botulinica: blocca esocitosi di Ach nello spazio sinaptico (Rilascio)

Inibitori colinesterasi: bloccano le colinesterasi che degradano l'Ach (Reuptake)


Particolari cellule come le Cellule Gliali hanno funzioni di supporto, metabolizzano neurotrasmettitore e lo
ricaptano.
Cotrasmissione: - facilitazione risposta trasmissione
- inibizione risposta neurotrasmissione
- modulazione pre-sinaptica della liberazione o sintesi mediatore
- su un altro recettore post-sinaptico di un neurone adiacente
Trasmissione catecolaminergica: le catecolammine sono molecole che presentano un catecolo, un anello
aromatico con 2 ossidrili in posizione 3 e 4 ed un'ammina. Tra esse troviamo la Dopamina, la Noradrenalina
e l'Adrenalina aventi funzioni a livello del SNC (psichiche e motorie), periferiche (sistema cardiovascolare).
Il SNA si divide in Simpatico e Parasimpatico. Il primo origina a livello delle corna antero-laterali della
porzione T1 a L3 (toracico-lombare) della sostanza grigia midollare dove si trova il pirenoforo raggiungendo
un ganglio (stazione grigia dove si incontrano 2 neuroni, il pre ed il post-sinaptico) che forma una catena
paravertebrale nelle vicinanze e da qui si dirama il neurone post-sinaptico che raggiunge l'organo specifico.
Il secondo origina a livello di gangli annessi ai nervi cranici e di gangli annessi alla zona sacrale raggiungendo
un ganglio post-sinaptico a livello dell'organo innervato. Nella pre-sinapsi una depolarizzazione oltre il
valore soglia apre i canali per il Ca che fa fondere le vescicole contenenti Ach per esocitosi con la membrana
con il rilascio di mediatore nella fessura sinaptica, nella post-sinapsi il legame recettore-mediatore apre i
canali per il Na che a sua volta apre i canali per il Ca. Il Simpatico a livello centrale rilasci Ach, mentre a
livello periferico Noradrenalina, mentre il Parasimpatico rilascia sempre Ach sia a livello centrale che
periferico. La stimolazione pu essere diretta (Ach sul recettore), indiretta (inibizione reuptake)
Tra le funzioni del sistema nervoso Simpatico abbiamo (attacca e fuggi): (DIFFUSO)

stimolazione sistema cardiovascolare, induce aum forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo
positivo), aum frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo), aum velocit d'impulso cardiaco (effetto
dromotropo positivo) ed aum eccitabilit (effetto batmotropo positivo).

aum flusso sanguigno cuore e muscoli

aum dilatazione bronchiale

dim produzione Hcl e motilit gastro-intestinale, aum contrazione sfinterica

dim secrezione pancreas

aum produzione renina

aum dilatazione vasi muscolari, dim dilatazione vasi periferici

aum glicogenolisi epatica


Tra le funzioni del sistema nervoso Parasimpatico abbiamo (riposa e digerisci): (LOCALIZZATO)

dim volume sistolico, frequenza cardiaca e pressione

aum costrizione bronchiale

aum produzione Hcl e motilit gastri-intestinale, dim contrazione sfinterica

aum secrezione pancreas

aum secrezioni

dim renina

dim glicogenolisi epatica


Il Simpatico a livello vasale regola sia la costrizione (recettori Alfa) che la dilatazione (recettori Beta), in
particolare:

Adrenalina: affinit Alfa elevata (media per Beta)

Noradrenalina: affinit Alfa elevata (bassa per Beta)

Isoprenalina: affinit Beta elevata dose-dipendente (bassa per Alfa)


1)

Somministrando Adrenalina si ha subito un aum pressione seguito da un ritorno ai valori normali

abbastanza rapido.
2)
Somministrando prima degli Alfa-bloccanti e dopo A avr un dim pressione (poich i recettori Alfa
sono bloccati, l'Adrenalina si riversa tutta sui Beta avendo una media affinit)
3)
Somministrando Isoprenalina avr dim pressione per l'elevata affinit Beta ma aum della frequenza
cardiaca stimolando i Beta 1
4)
Somministrando Noradrenalina avr aum pressione per affinit Alfa.
5)
Somministrando prima degli Alfa-bloccanti e poi NA avr una pressione che rimane costante a causa
della scarsa affinit della NA sui recettori Beta.
6)
Somministrando Ach avr dim pressione e frequenza cardiaca per affinit con i recettori M2
7)
Somministrando Clonidina avr prima un aum pressione seguito da una dim sistemica della
pressione, nel soggetto iperteso posso dare Clonidina perch i recettori Alfa sono gi sensibilizzati dal
Simpatico quindi essa si riverser sui recettori Beta determinando vasodilatazione.
Il sistema noradrenergico origina a livello del locus coeruleus e proietta alle aree del SNC ed ha il compito di
regolare il ciclo sonno-veglia, il tono dell'umore, il comportamento alimentare e la secrezione ormonale (per
ogni molecola di NA ci sono 4 ATP).
Il sistema dopaminergico origina soprattutto a livello nigrostriale regolando il comportamento (emotivo,
psichico, mnemonico), il tono muscolare, la coordinazione motoria, fenomeni di dipendenza da sostanze di
abuso.
Le catecolammine vengono sintetizzate nei neuroni catecolaminergici:

Levo-Tirosina idrossilata a Dopa

Dopa decarbossilata in Dopamina

Dopamina idrossilata in Noradrenalina

Noradrenalina nelle Cellule cromaffini della midollare del surrene (derivante dalla cresta neurale)
grazie ad una metilazione (aggiunta gruppo CH3) che avviene con enzimi specifici trasformata in Adrenalina.
La maggior parte delle catecolammine viene immagazzinata in vescicole dove grazie all'impulso nervoso
vengono liberate per esocitosi nello spazio sinaptico per raggiungere il recettore post-sinaptico. Il
catabolismo delle catecolammine avviene ad opera delle monoamminoossidasi (MAO) e ad opera delle
catecolossidometiltransferasi (COMT) esse si trovano principalmente nel fegato rene e tratto gastrointestinale. (i loro inibitori danno troppi effetti collaterali quindi non vengono utilizzati).
Recettori catecolamminergici
Sono accoppiati a G-protein (metabotropici) e si dividono in recettori adrenergici e noradrenergici.
Recettori adrenergici: si dividono in alfa (1,2) e beta (1,2,3):
- Recettori alfa 1: associati ad una Gq che attivano la Fosfolipasi C che da vita all'IP3 (libera Ca) e
DAG (attiva PKC), esso un recettore post-sinaptico.

muscolatura liscia vasi: contrazione

gastro-intestinale:
rilassamento

cuore:
contrazione

occhio:
contrazione

fegato:
aum glicogenolisi e gluconeogenesi
- Recettori alfa 2: associati ad un Gi che inibiscono l'attivit dell'adenilato-ciclasi che dim cAMP (inibizione
canali Ca ed espulsione K fuori dalla cellula), inoltre possiede un autocettore pre-sinaptico che attivandosi
tramite il legame del neurotrasmettitore stesso che viene liberato nella sinapsi ne determina una sua
modulazione in senso negativo che dim il rilascio dello stesso neurotrasmettitore.

terminali nervosi:
dim Noradrenalina e Ach

muscolatura liscia vasale: dilatazione vasi periferici e contrazione vasi muscolari

muscolatura liscia organi: rilassamento

rene:
dim escrezione Na, K, Cl e flusso (tubuli prossimali)

pancreas:
dim secrezione insulina

piastrine:
aum aggregazione piastrinica
- Recettori beta 1: accoppiati ad una Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che stimola l'apertura
dei canali Ca voltaggio-dipendenti che determinano la contrazione.

cuore: aum forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo positivo), aum frequenza cardiaca
(effetto cronotropo positivo), aum velocit d'impulso cardiaco (effetto dromotropo positivo) ed aum
eccitabilit (effetto batmotropo positivo)


rene: aum renina (apparato juxta-glomerulare)
- Recettori beta 2: accoppiati ad un Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che attiva la PKA che
fosforila la chinasi della catena leggera di miosina inattivandola determinando rilassamento.

bronchi: rilassamento

gastro-intestinale: rilassamento

coronarie e grandi vasi: rilassamento

metabolismo glucosio: aum glicogenolisi e gluconeogenesi


- Recettori beta 3: accoppiati ad un Gs che attiva l'adenilato-ciclasi che aum cAMP che attiva la lipolisi a
livello del tessuto adiposo.
Recettori dopaminergici: esistono 2 famiglie di recettori: D1 accoppiati ad una Gs che attiva l'adenilatociclasi che aum cAMP (o stimolano la Fosfolipasi C), D2 accoppiati ad una Gi che inibisce la produzione di
cAMP che aum correnti del K e dim quelle del Ca.
Simpaticomimetici
Composti di natura catecolaminergica e non che mimano l'azione del sistema nervoso simpatico:
Diretti:

Agonisti dei recettori alfa: gli alfa 1 agonisti hanno effetto vasocostrittivo che determina un aum
pressione utile nello shock cardiogeno, la fenilefrina viene usata sottoforma di gocce o spray nasali per
contrarre i vasi sanguigni della mucosa nasale per dim gonfiore e produzione di muco. Gli alfa 2 agonisti
sono usati come anti-ipertensivi come la clonidina che causa un'inibizione delle fibre simpatiche afferenti a
livello del tronco cerebrale. Essa utile anche nel controllo della sindrome d'astinenza da oppiacei.

Agonisti dei recettori beta: vi sono i selettivi che agiscono o sui beta 1 o sui beta 2 oppure non
selettivi che agiscono su entrambi. L'Isoprenalina il pi potente beta agonista non selettivo ed ha infatti sia
effetti cardiostimolanti che broncodilatatori. Nel trattamento dell'asma si preferisce usare farmaci selettivi
per evitare effetti collaterali (tachicardia) infatti si usa il Salbutamolo che selettivo per i beta 2 e si
differenzia dall'Isoprenalina perch esso attivo anche per via orale e ha una pi lunga durata d'azione.
Indiretti:

Amfetamina, Efedrina, Tiramina inducono una rapida e breve liberazione di Noradrenalina. La prima
penetra nella terminazione nervosa utilizzando il trasportatore della Noradrenalina e spiazza le vescicole
piene di questo neurotrasmettitore promuovendo il rilascio di Noradrenalina riducendone anche il
reuptake.
Simpaticolitici

Antagonisti dei recettori alfa 1: vengono utilizzati come anti-ipertensivi selettivi perch causano
vasodilatazione senza tachicardia riflessa.

Antagonisti dei recettori beta 1: vengono utilizzati come anti-aritmici ed anti-ipertensivi, se


sono aspecifici provocano come effetto collaterale broncocostrizione.
Trasmissione colinergica: L'Ach viene sintetizzata dalla colina e dall'acetil-Coa ad opera dell'enzima
colinoacetiltranferasi a livello del citosol e viene subito immagazzinata nelle vescicole sinaptiche
(concentrazione in esse 100 volte a quella nel citosol), essa viene liberata attraverso una depolarizzazione
a livello dei neuroni colinergici determina la nascita del potenziale d'azione che apre i canali per il Na
voltaggio-dipendenti (entra la colina) successivamente viene complessata con l'acetil-coa ed immagazzinata
immediatamente in vescicole altrimenti verrebbe degradata, infine il potenziale d'azione fa entrare il Ca che
determina la fusione delle vescicole alla membrana e la liberazione di Ach nella fessura sinaptica.
La continua e lenta liberazione di Ach responsabile della nascita del potenziale di placca in miniatura e la
quantit di Ach liberata anche modulata da autocettori pre-sinaptici muscarinici e nicotinici.
La liberazione di Ach bloccata dalla tossina botulinica che in alte concentrazioni porta a paralisi
progressiva del sistema nervoso Parasimpatico e motorio.
Gli enzimi acteil-colinesterasi e butiril-colinesterasi si occupano del metabolismo dell'Ach trasformandola in
colina e acetato. Il primo presente nei tessuti nervosi centrali e periferici e riesce ad idrolizzare 5000
molecole di Ach al secondo per enzima, il secondo presente nel plasma, nel fegato, nella cute e nella
muscolatura liscia gastro-intestinale.
Neuroni colinergici Si trovano nel sistema nervoso centrale e periferico:
1)
Motoneuroni spinali: prendono contatto con le fibre muscolari grazie alla placca neuromuscolare ed
inducono contrazione grazie alla liberazione di Ach che raggiunge recettori nicotinici, vi una patologia la
miastenia gravis che una malattia autoimmune nella quale si formano anticorpi che danneggiano i

recettori nicotinici della placca non permettendo la nascita del potenziale d'azione.
2)
Neuroni pre-gangliari del Simpatico: situati a livello spinale liberano Ach a livello dei gangli periferici,
l'Ach si lega ai recettori nicotinici che attivano neuroni post-gangliari (adrenergici) che esercitano azioni
sulla muscolatura liscia vasale e viscerale, metaboliche e di regolazione cardiaca.
3)
Sistema nervoso Parasimpatico: l'Ach liberata sia a livello centrale che periferico ed in particolare
si lega ai recettori nicotinici post-gangliari che a loro volta rilasciano Ach che si lega a recettori muscarinici
presenti sugli effettori (ghiandole esocrine, muscolatura liscia, cellule pacemaker).
Azioni muscariniche e nicotiche dell'Ach sugli organi periferici:
Recettori muscarinici:

occhio: contrazione e miosi

ghiandole esocrine: secrezione

bronchi: costrizione e secrezioni

cuore: effetto inotropo negativo, rallentata conduzione e bradicardia

vasi: liberazione NO e conseguente vasodilatazione

gastro-intestinale: aum tono e secrezione gastrica e rilasciamento sfinteri

sistema riproduttivo maschile: erezione


Recettori nicotinici:

muscoli scheletrici: contrazione

ghiandole surrenali: liberazione Adrenalina e Noradrenalina

gangli simpatici periferici: attivazione del sistema simpatico con liberazione di NA


Inibitori delle colinesterasi
Essi possono essere reversibili o irreversibili, selettivi o non selettivi, essi sono chiamati anche
colinomimetici indiretti in quanto non agiscono sui recettori ma potenziano e prolungano l'azione dell'Ach.
Inibitori reversibili: troviamo tra questi la Neostigmina che non penetra nel SNC usata per il trattamento
sintomatico della miastenia gravis in quanto inibendo le colinesterasi aum la quantit di Ach disponibile a
livello della placca neuromuscolare, viene utilizzato anche Edrofonio.
Inibitori irreversibili: non hanno impieghi terapeutici e sono usati come insetticidi o come aggressivi chimici,
tra essi troviamo il Sarin (gas nervino) che determina un'intensa attivazione colinergica con aum secrezioni
e scosse muscolari seguite da una paralisi generalizzata.
Recettori nicotinici
Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati ad un canale ionico (ionotropico).Esistono 3 tipi di
recettori nicotinici: muscolari, gangliari, neuronali.
1)
Muscolari: passaggio dell'impulso dai motoneuroni spinali alla placca neuromuscolare e della
stimolazione del sistema nervoso autonomo, la sua risposta eccitatoria aum della permeabilit al Na e K.
Agonisti: Ach
Antagonisti: Tubocurarina
2)
Gangliare: come i muscolari
Agonisti: Ach
Antagonisti: Mecamilamina
3)
Neuronale: coinvolti nei meccanismi dell'attenzione causando ingresso di ioni Ca.
Agonisti: Ach
Antagonisti: Mecamilamina
Agonisti nicotinici: Succinilcolina e Nicotina
Antagonisti nicotinici: A) Bloccanti neuromuscolari (miorilassanti o curarici)
B) Bloccanti gangliari
A) Bloccanti neuromuscolari:

bloccanti non depolarizzanti: agiscono come antagonisti dei recettori nicotinici sulla placca
neuromuscolare (Tubocurarina alcaloide estratto dal curaro)

bloccanti depolarizzanti: agiscono come agonisti sui recettori nicotinici ed inducono una
depolarizzazione prolungata che causa paralisi muscolare perch l'Ach non viene rapidamente rimossa.
(succinilcolina) in questo caso non si utilizzano gli inibitori delle colinesterasi perch la presenza dell'Ach
peggiorerebbe solo gli effetti depolarizzanti.
Essi vengono usati nel corso dell'anestesia generale per indurre rilassamento muscolare (basse dosi
associate a barbiturici) per interessa anche i muscoli respiratori quindi il soggetto deve essere assististito

con la respirazione artificiale, non passano la barriera emato-encefalica e quindi i loro effetti sono solo
periferici. La paralisi pu essere interrotta con la Neostigmina che inibisce le colinesterasi determina un aum
di Ach a livello della placca che per competizione sposta i bloccanti dai recettori nicotinici (usata in chirurgia
per ripristinare il tono muscolare e respirazione naturale).
B) Bloccanti gangliari:
Bloccano i recettori nicotinici gangliari e riducono l'attivit del Simpatico e Parasimpatico, ne consegue
vasodilatazione e ipotensione, tachicardia, riduzione del tono e motilit intestinale, blocco secrezioni,
midriasi (utilizzati negli interventi chirurgici per ridurre flusso sanguigno ed emorragie).
Recettori muscarinici
Appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle G-protein (metabotropici), attraverso le quali
modulano diversi meccanismi come l'adenilato-ciclasi e le permeabilit per il K e Ca. L'attivazione di questi
recettori comporta meccanismi gi visti prima. Esistono 5 diversi recettori:
M1: localizzati nel cervello, ghiandole, gangli simpatici, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C che aum
l'IP3 e DAG che d aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta eccitatoria. Implicati
nell'attenzione, memoria e sonno REM, nello stomaco stimolandoli aum la secrezione gastrica.
M2: localizzati nel cervello, muscolatura liscia, cuore, accoppiati a Gi che dim cAMP che aum conduttanza K
e dim conduttanza Ca e come risultato una risposta inibitoria. Mediano l'azione inibitoria del vago
esercitando un'inibizione pre-sinaptica che dim rilascio Ach (autocettori).
M3: localizzati nel cervello, ghiandole, muscolatura liscia, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C che aum
l'IP3 e DAG che d aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta eccitatoria. Mediano
la formazionione di No a livello endoteliale
M4: localizzati nel cervello, accoppiati a Gi che dim cAMP che aum conduttanza K e dim conduttanza Ca e
come risultato una risposta inibitoria.
M5: localizzati nel cervello, occhio, accoppiati a Gq che attiva la fosfolipasi C che aum l'IP3 e DAG che d
aum conduttanza K e depolarizzazione e come risultato una risposta eccitatoria.
Per tutti questi recettori i principali Agonisti troviamo l'Ach ed i principali Antagonisti troviamo l'Atropina.
Troviamo anche:
Agonisti recettori muscarinici: chiamati anche farmaci colinomimetici diretti in quanto riproducono
direttamente le azioni dell'Ach sui recettori. Essi sono di origine naturale come la Muscarina e di origine
sintetica come il Corbacolo.
La Muscarina non ha interesse terapeutico ma solo tossicologico infatti viene estratta dalla amanita
muscaria, l'avvelenamento da muscarina d nause, vomito, salizaione, diarrea, disturbi visivi, bradicardia,
broncospasmo ed ipotensione che sono tutti sintomi di natura parasimpatica che vengono antagonizzati
dall'Atropina.
Antagonisti recettori muscarinici: chiamati anche farmaci parasimpaticolitici perch bloccano le funzioni
del Parasimpatico in quanto sono antagonisti competitivi e reversibili dell'Ach.
Le loro azioni possono essere antagonizzate dagli inibitori delle colinesterasi, in tal caso per la legge di
azione di massa l'Ach sposta l'antagonista dal recettore.
Il pi importante antagonista l'Atropina alcaloide di origine naturale estratto dalla pianta atropa
belladonna cos chiamata perch durante il rinascimento veniva utilizzato il suo estratto nell'occhio per
indurre midriasi e rendere lo sguardo femminile pi affascinante.
L'Atropina viene applicata localmente sotto forma di collirio all'1% (concentrazione usuale) per indurre
un'intensa midriasi per esaminare attentamente il fondo oculare durando molte ore (lunga azione).
Somministrando 1 mg di Atropina si ottiene secchezza delle fauci, tachicardia e lieve midriasi.
A livello gastro-intestinale i farmaci antimuscarinici vengono utilizzati come antispastici, per il trattamento
dell'ulcera gastrica antagonizzando selettivamente gli M1 ma si ottiene tachicardia come effetto collaterale
(azione sugli M2)
A livello dell'apparato respiratorio l'Atropina riduce tutte le secrezioni ed induce broncodilatazione anche se
nel trattamento dell'asma stata sostituita dai pi selettivi Ipratropio ed Oxitropio che riducono il
broncospasmo senza effetti collaterali e vengono prescritti insieme ai cortisonici e beta 2 stimolanti.
A livello del tratto urogenitale l'Atropina viene utlizzata come antispastico nelle coliche renali e per il
controllo dell'incontinenza.
L'Atropina inoltre viene impiegata in anestesia per prevenire i riflessi vagali indotte dalle manovre
chirurgiche sugli organi viscerali e per ridurre gli effetti muscarinici della Neostigmina somministrata per

interrompere la curarizzazione.
Trasmissione serotoninergica: La Serotonina viene sintetizzata a partire dall'aminoacido L-Triptofano che fa
parte degli aminoacidi essenziali che devono essere introdotti tramite dieta (contenuto nella cioccolata). La
sua sintesi avviene nei neuroni serotoninergici e la sua degradazione avviene grazie alle monoaminoossidasi
di tipo A (MAO-A).
La Serotonina un importante neurotrasmettitore e vasocostrittore, viene immagazzinata in vescicole e
rilasciata nello spazio sinaptico grazie ad una depolarizzazione ed interagisce con specifici recettori postsinaptici, l'interruzione del segnale dovuta alla sua ricaptazione ed al suo metabolismo.
Tra i vari ruoli abbiamo anche controllo del sonno, tono dell'umore, ansia, paura, aggressivit,
motivazione,ricompensa, apprendimento, memoria, fame, controllo ritmi circadiani, regolazione del sistema
neuroendocrino (regolazione asse HPA), risposta allo stress (aum ACTH e Cortisolo), funzioni sessuali.
I recettori della Serotonina sono tutti accoppiati a G-protein (metabotropici) tranne il recettore 5HT3 che
accoppiato ad un canale ionico (ionotropico) permeabile a cationi.
In particolare il recettore 5HT1-A coinvolto nelle risposte comportamentali sopratutto nella depressione e
nell'ansia ed a livello ipotalamico regola la sintesi di ACTH (ormone adrenocorticotropo), il recettore 5HT2
implicato nelle allucinazioni infine il recettore 5HT3 attraverso il legame con 2 molecole di Serotonina
induce l'apertura del canale permeabile ai cationi Na, K, Ca.
I neuroni serotoninergici originano dai nuclei del rafe e proiettano diffusamente a diverse aree del SNC, alti
livelli di Serotonina si trova nell'intestino, polmoni, reni, cervello, testicoli.
NEUROTRASMISSIONE MEDIATA DA AMINOACIDI
Inibitori
Il GABA viene sintetizzato dall'acido L-glutammico (derivante dall'alfa-chetoglutarato), la max
concentrazione di GABA si ha nella substantia nigra a livello dei gangli della base.
La sua liberazione avviene grazie ad una depolarizzazione del neurone pre-sinaptico che determina il rilascio
del neurotrasmettitore immagazzinato in vescicole nello spazio sinaptico (fenome Ca-dipendente),
interagendo si con recettori post-sinaptici che pre-sinaptici (autocettori).
Il reuptake dovuto ai trasportatori del Na e del Ca.
I recettori del GABA si dividono in:
GABA A: accoppiati a canali ionici permeabili al Cl, mediano l'azione inibitoria veloce attraverso il legame di
2 molecole di GABA che determina l'apertura dei canali per il Cl che per gradiente di concentrazione
diffonde all'interno della cellula aum il valore negativo della membrana determinando quindi
iperpolarizzazione.
GABA B: accoppiati a G-protein, mediano l'azione inibitoria lenta che modula negativamente l'adenilatociclasi che determina dim cAMP che determina dim conduttanza per il Ca ed aum conduttanza per il K.
Gli agonisti dei recettori del GABA determinano miorilassamento, effetto anti-nocicettivo,
broncorilassamento, ipotensione ed inibizione del rilascio di ormoni.
La Glicina esercita la sua attivit inibitoria legandosi a specifici recettori post-sinaptici accoppiati a canali
ionici permeabili al Cl che determinano iperpolarizzazione controllando tono muscoli e risposte muscolari
riflesse. I recettori per la Glicina sono maggiormente espressi nel midollo spinale e nel tronco encefalico.
Eccitatori
Il Glutammato viene utilizzato come neurotrasmettitore eccitatorio a livello della corteccia motoria e
dell'ippocampo implicato nelle funzioni apprendimento e memoria.
Esso viene sintetizzato attraverso deaminazione ossidativa della glutammina o dall'alfa-chetoglutarato,
viene immagazzinato in vescicole che vengono mobilitate per rilasciare il Glutammato da un processo Cadipendente andandosi a legare con recettori specifici. La sua azione termina attraverso il reuptake ed il suo
metabolismo.
I recettori del Glutammato sono ionotropici che hanno piena funzione eccitatoria (recettori AMPA, per il
Kainato, recettori NMDA) e metabotropici ( I, II, III gruppo).
Recettori del I gruppo a localizzazione post-sinaptica hanno funzione di tipo eccitatorio accoppiati ad una
Gs.
Recettori del II gruppo a localizzazione pre-sinaptica (autocettore) modulano negativamente il rilascio di
Glutammato riducendone il rilascio, a localizzazione post-sinaptica sono accoppiati a Gi.
Recettori del III gruppo a localizzazione pre-sinaptica esercitano un controllo inibitorio accoppiati a Gi.
Trasmissione istaminergica: L'Istamina viene sintetizzato dall' L-istidina e viene imagazzinata in mastociti e

basofili circolanti, anche le cellule della mucosa gastrica secernono Istamina grazie a stimoli colinergici
controlloando la secrezione gastrica, ma essi sono implicati anche nella termoregolazione, sistema
endocrino, emesi e stato di veglia.
I recettori H1 sono accoppiati a G-protein che attivano la fosfolipasi C formando IP3 che mobilita il Ca e DAG
che attiva la protein-chinasi C (PKC) inducendo vasodilatazione da prostaciclina e da NO, aum permeabilit.
A livello del muscolo liscio determinano contrazione.
I recettori H2 sono accoppiati a G-protein che attivano l'adenilato-ciclasi che aum cAMP a livello della
mucosa gastrica controllando la secrezione di Hcl.
I recettori H3 sono accoppiati a G-protein che dim influsso di Ca a livello del SNC.
I recettori H4 sono localizzati sui mastociti e sui basofili i quali hanno un importante ruolo nel processo
asmatico.
Gli antagonisti dei recettori H1 sono utilizzati come antiallergici, contro la rinite, congiuntivite, orticaria,
punture d'insetto. Gli antagonisti dei recettori H2 sono utilizzati come antisecretori di Hcl per curare l'ulcera.
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'ANSIA
Benzodiazepine: la struttura chimica di base consiste in un anello aromatico (benzenico), condensato con un
anello diazepinico. Esse esplicano principalmente i loro effetti a livello del SNC potenziando selettivamente
l'azione del GABA aprendo parzialmente i canali per il Cl.
Esse vengono somministrate oralmente con un buon assorbimento nel tratto gastro-intestinale (pi
comune), intramuscolare con assorbimento meno rapido e meno completo, rettale una valida alternativa
a quella orale nei bambini con convulsioni febbrili con efficacia in 4 minuti utili quindi nelle emergenze ma
anche per i disturbi del sonno.
Esse hanno un'elevata affinita con le proteine plasmatiche e sono molto lipofile ed attraversano quindi con
facilit la barriera emato-encefalica, vengono metabolizzate da enzimi epatici, hanno emivita breve.
Hanno effetti: ansiolitico, sedativo-ipnotico, anti-convulsionante, miorilassante, il pi diffuso il Diazepam
(valium), con dosaggi bassi che non determinano reazioni avverse
FARMACI ANTIPERTENSIVI
L'ipertensione un fattore di rischio per patologie di diversi organi (cuore, cervello, fegato, rene), la
pressione arteriosa ottimale va da 130 a 80 mmHg. Essa la risultante dell'iterazione tra vari fattori quali:
Tono vascolare, Gittata cardiaca, Resistenza al flusso, Volume sanguigno, controllati dal sistema nervoso, da
ormoni, dall'endotelio.
Tono vascolare modulato dalle Endoteline, Noradrenalina, Angiotensina II, Mineralcorticoidi
(vasocostrizione), Ach, Bradichinina, Prostaglandine, NO (vadsodilatazione).
A livello del SNC (bulbo) partono riflessi barorecettoriali, stimolati dai barorecettori carotidei ed aortici che
inviano segnali eccitatori a seguito di un rialzo pressorio stimolando fibre GABAergiche le quali indurrano
una riduzione del tono simpatico.
Farmaci di I scelta:

Diuretici

Beta-bloccanti

ACE-inibitori

Ca-antagonisti

Antagonisti recettori Angiotensina II


Farmaci di II scelta:

Diuretici e Beta-bloccanti

Diuretici ed ACE-inibitori

Ca-antagonisti ed ACE-inibitori
Vi sono farmaci che agiscono a livello centrale come la Clonidina (alfa 2 agonista), a livello periferico come i
Beta-bloccanti, Alfa e Beta antagonisti, Ca-antagonisti, Diuretici, Vasodilatatori. Gli ACE-inibitori hanno sia
effetti centrali che periferici infatti a livello ipotalamico l'Angiotensina determina la liberazione di
Noradrenalina ed inibizione della sua ricaptazione avendo un effetto simpaticomimetico indiretto.
Diuretici
Sono farmaci che aumentano il volume urinario e l'escrezione urinaria di Na:

Osmotici

Inibitori dell'anidrasi carbonica

Diuretici dell'ansa


Diuretici tiazitici

Risparmiatori di K

Antagonisti dell'Aldosterone
Sono usati come farmaci perch hanno effetti a basse dosi, riducono la mortalit, poche reazioni avverse,
riducono volume ematico. Essi in base all'escrezione di Na sono ad alta, media, debole intensit. A forte
intensit sono usati per le emergenze ipotensive, quelli a bassa intensit per determinare abbassamento di
pochi mmHg di pressione.
Diuretici tiazitici: tra i diuretici antipertensivi pi utili inibendo il cotrasportatore NA/Cl a livello del tubulo
contorto distale determinando perdita di Na ed acqua ed in concomitanza anche di K, riducendo il volume
extracellulare che dim pressione arteriosa dovuta anche ad i loro effetti vasodilatatori ma tutto questo
meccanismo attiva la produzione riflessa di Angiotensina II la quale pu essere controllata somministrando
anche ACE-inibitori. Spesso sono associati con Beta-bloccanti risultando un'ottima combinazione.
Essi sono rapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale con elevata affinit renale. Tra le reazioni
avverse abbiamo: dim escrezione renale di Ca, diabete, ipovolemia, iperlipidemia, ipopotassiemia ed
ipomagnesia che a lungo possono causare tossicit digitalica.
Diuretici osmotici: trasportano acqua all'interno dei tubuli perch aum la concentrazione all'interno di essi
provocando una diuresi acquosa piuttosto che escrezione di Na. Il loro dosaggio eccessivo causa
disidratazione.
Anidrasi carbonica: regolano l'equilibrio acido-base a livello dei tubuli inibendo l'enzima anidrasi carbonica
che determina aum escrezione renale di bicarbonato, Na, K, acqua utilizzato quindi soltanto nei casi di
acidosi plasmatica e glaucoma.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Svolge un ruolo prominente nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e nello scompenso cardiaco.
Principalmente il fegato produce Angiotensinogeno il quale viene trasformato in Angiotensina I dalla
glicoproteina Renina prodotta dall'apparato juxta-glomerulare renale.
La liberazione di Renina mediata da:

Barorecettori vasali che rilevano ipotensione

Deplezione cronica di Na

Beta-agonisti

Glucagone, Prostaglandine, Diuretici


Mentre inibita da:

Beta-bloccanti

Vasopressina ed Angiotensina (vasocostrittori)

Alfa-stimolanti (Noradrenalina)
A questo punto l'Angiotensina I viene trasformata in Angiotensina II dall'enzima ACE (angiotensinconverting enzyme) anch'essa una glicoproteina molto diffusa a livello polmonare, cerebrale e vasale.
L'azione dell'Angiotensina II:

degrada la Bradichinina che ha potente azione vasodilatatrice

si lega a recettori vasali mediando vasocostrizione

si lega a recettori surrenalici mediando la liberazione di Aldosterone il quale aumenta la ritenzione


idrosalina con conseguente aum volemia e di pressione

induce la sintesi di Endotelina (azione vasocostrittrice)

aum liberazione Adrenalina e dim della sua ricaptazione (effetto inotropo positivo)
Esistono 4 famiglie di recettori per l'Angiotensina II:

AT1 con formazione di IP3 il quale aum la concentrazione di Ca che determina vasocostrizione e gli
altri effetti

AT2 con effetto vasodilatatorio grazie al NO, ipotensivo

AT3 anche esso con produzione di NO

AT4 con effetto vasodilatatorio


I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina a giscono a 3 livelli:
1) ACE-inibitori
2) Antagonisti dell'Angiotensina II
3) Inibizione liberazione di Renina (alfa1 antagonisti, alfa2 agonisti, beta-bloccanti)
1) ACE-inibitori

Essi si legano allo zinco presente nell'enzima ACE bloccando la sintesi di Angiotensina II che ha effetto
vasocostrittore determinando:

aum livelli di Renina plasmatica

dim Angiotensina II

dim secrezione Aldosterone

aum Bradichinina e Prostaglandine che hanno effetto vasodilatatorio (aum flusso sangue)
Tra gli effetti principali abbiamo quindi dim resistenze vascolari e della pressione arteriosa senza
determinare ritenzione idrosalina e tachicardia riflessa perch non coinvolto il sistema adrenergico. Tra gli
altri effetti determina anche aum filtrazione renale ed associati con Diuretici si ottiene un'ottima
stabilizzazione pressoria avendo anche un'ottima tollerabilit e deveno essere somministrati lontano dai
pasti.
Le reazioni avverse: iperpotassemia (da dim Aldosterone), ipotensione, angioedema, tosse.
2) Antagonisti dell'Angiotensina II
Agiscono andando a bloccare il recettore AT1 dell'Angiotensina II determinando dirottamento di
quest'ultima sui recettori AT2 (vasodilatazione), sono molecole molto lipofile e con lunga emivita (1
somministrazione al gg) utilizzati nell'ipertensione, insufficienza cardiaca, cardipatia ischemica, ipertrofia
cardiaca e vascolare. Le reazioni avverse sono simili a quelle degli ACE-inibitori.
3) -Alfa 2 agonisti
Clonidina
Porta alla stimolazione dei recettori Alfa 2 adrenergici post-sinaptici che dim l'attivit Simpatica che non
rilascia catecolamine ed aum il tono vagale con effetto bradicardizzante (effetto inotropo negativo). Tra gli
altri abbiamo aum di sintesi di Prostaglandine, dim del rilascio di Vasopressina (effetto diuretico), dim
rilascio Renina. Essa ha un'ottima biodisponibilit ed una buona emivita, somministrata per via orale,
escreta principalmente per via urinaria. La Clonidina indicata nelle crisi di astinenza da oppioidi per via
endovenosa perch ripristinerebbe alcuni neuroni adrenergici, nelle emicranie, nelle vampate di calore.
Tra le reazioni avverse abbiamo sonnolenza, sedazione, secchezza fauci ed oculare, costipazione.
-Alfa 1 antagonisti
Agiscono sui recettori alfa 1 adrenergici a livello vasale determinando rilassamento. Si dividono in:

Antagonisti non selettivi: dim le resistenze periferiche e di conseguenza dim la pressione, ma ha


importanti reazioni avverse per la non selettivit per il blocco anche degli alfa 2 determinando aum gittata,
tachicardia, Renina.

Antagonisti selettivi: la loro selettivit non fa presentare tali effetti collaterali.


-Beta-bloccanti
Sono antagonisti dei recettori beta adrenergici con elevata affinit comportandosi come:

Antagonisti competitivi: inibiscono legame delle catecolamine con i propri recettori

Agonisti parziali: inducono una risposta debole recettoriale, chiamata anche "attivit
simpaticomimetica intrinseca" (ISA) che si evidenzia quando manca l'agonista completo oppure esso
presente in alte concentrazioni.
Essi sono in grado di modulare negativamente il Simpatico modulando le risposte cardiovascolari, bronchiali
ed endocrine (lipidi e glucidi).
Le propriet dei Beta-bloccanti:

Selettivit recettoriale: si parla di cardio-selettivit poich essi hanno grande affinit per i recettori
beta 1 piuttosto che per i beta 2 ( ma i beta 1 si trovano anche nel cervello e nel rene)

Agonista parziale: l'attivit simpaticomimetica intrinseca (ISA) dipende dal tono simpatico infatti
durante la notte (basso tono) gli effetti beta-bloccanti sono meno marcati rispetto a quando si fa un'attivit
fisica (alto tono).

Propriet accessorie: come la vasodilatazione periferica

Azioni a livello di membrane eccitabili: provocano un aum della durata del potenziale d'azione
cardiaco senza influire sulla velocit depolarizzazione.
A livello cardiaco i Beta-bloccanti dim la frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo), rallentano la
conduzione atrio-ventricolare (effetto dromotropo negativo) e la forza contrattile del miocardio (effetto
inotropo negativo) inibendo i canali per il Ca voltaggio-dipendenti determinando una riduzione del consumo
di ossigeno da parte del cuore.
A livello respiratorio hanno attivit broncodilatatrice stimolando i recettori beta 2 sui muscoli lisci

bronchiali.
A livello renale determina inibiscono la produzione di renina antagonizzando i recettori beta 1 presenti sul
rene.
A livello vasale le molecole dotate di ISA hanno propriet vasodilatanti accessorie.
A livello del SNC le molecole pi lipofile penentrano la barriera emato-encefalica abolendo i tremori
simpatici.
Non interferiscono con il metabolismo glucidico e lipidico nonostante i recettori beta regolino questi
meccanismi.
Hanno effetti antipertensivi, riducono la regressione dell'ipetrofia ventricolare sx, dim gittata cardiaca,
rilascio Renina (blocco beta 1), inibiscono la liberazione di Noradrenalina (blocco autocettori sinaptici beta
2), aum rilascio Prostaglandine (vasodilatazione).
Essi possono essere associati con Diuretici, Ca-antagonisti, ACE-inibitori, Alfa-bloccanti, Vasodilatanti diretti.
I Beta-bloccanti sono lipofili (via orale, rapido assorbimento, intenso metabolismo epatico, bassa
biodisponibilit, alta affinit proteine plasmatiche, bassa emivita, attraversa la barriera emato-encefalica
determinando reazioni avverse nel SNC.
I Beta-bloccanti sono idrofili (via orale, non completo assorbimento, scarso metabolismo epatico, bassa
affinit proteine plasmatiche, alta emivita, non attraversano la barriera emato-encefalica.
Indicazioni:

Insufficienza cardiaca

Ipertensione arteriosa

Angina pectoris (dolore al petto, sudore freddo, sensazione di morte imminente, dura da 0 a 30 min,
dopo si parla di infarto miocardio)

Aritmie

Ipertrofismo ventricolare sx

Prevenzione secondaria infarto miocardio

Controllo tachicardia, tremore, ansia, glaucoma, emicrania.


Reazioni avverse rare:

Bradicardia

Blocco conduzione

Scompenso cardiaco

Broncocostrizione
Bloccanti canali del Ca
Essi sono chiamati anche CCB ed hanno come bersaglio i canali L del Ca espressi a livello dei cardiomiociti,
cellule muscolari lisce vasali, apparato respiratorio, gastro-intestinale, cellule eso/endocrine con funzioni di
secrezione, ma anche nelle piastrine.
A livello cardiaco media gli effetti inotropo negativi ed anti-aritmici infatti il canale per il Ca voltaggiodipendente ed in condizioni di riposo il potenziale di membrana di circa -70mV ed il canale chiuso, ma
una depolarizzazione oltre il valore soglia (-55mV) fa aprire tali canali per 100 ms permettendo l'ingresso
degli ioni Ca. Tali farmaci agiscono maggiormente quando questi canali sono inattivati rendendo disponibili
ad aprirsi pochi canali in seguito alla depolarizzazione determinando dim della forza di contrazione cardiaca
(effetto inotropo negativo) grazie al minor Ca intracellulare che non riesce a liberare altro Ca dal reticolo
sarcoplasmatico importante per attivare il complesso actina-miosina (ma anche effetto rilassante sulla
muscolatura liscia dim la pressione arteriosa). Tra le reazioni avverse abbiamo ipotensione come
conseguenza di una repentina vasodilatazione (a seguito dell'aumentato effetto farmacologico.
Indicazioni:

Ipertensione: formulazioni a lento rilascio con 1 somministrazione al giorno

Angina pectoris: dilatazione delle coronarie, riduzione consumo ossigeno da parte del cuore, dim
resistenze periferiche e frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo)

Aritmie: rallentano la conduzione dell'impulso (effetto dromotropo negativo)

Infarto miocardio ed Emorragia subaracnoidea


Vasodilatatori diretti
Sono diretti perch agiscono a livello vasale determinando direttamente la vasodilatazione dovuta al rilascio
della muscolatura liscia come l'Idrazalina (apre canali per K).
Evoca per attivazione riflessa del Simpatico gli effetti inotropo e cronotropo positivi, aum Renina plasmatica

che contrasta gli effetti anti-ipertensivi del farmaco.


Tra le reazioni avverse abbiamo cefalea, nausea, vampate di calore, ritenzione idrosalinica, irsutismo,
ipotensione, tachicardia, angina pectoris causata dall'aum richiesta di ossigeno.
Tra questi farmaci troviamo anche il Minoxidil che apre i canali per K a livello cardiaco e vasale
determinando vasodilazione ma che ha per riflesso un aum gittata e contrattilit cardiaca, inoltre aum
anche il rilascio di Renina per questo viene associato ad un Diuretico (evita ritenzione idrosalinica) oppure
ad un Beta-bloccante (evita tachicardia riflessa). Esso rapidamente assorbito dal tratto gastro-intestinale e
diviene attivo a livello epatico, emivita breve, escreto per via urinaria.
Farmaci bloccante il neurone adrenergico e reserpina
La loro azione inibisce il rilascio di Noradrenalina senza interferenze a livello centrale per la loro incapacit
di attraversare la barriera emato-encefalica. Accumulandosi nei neuroni adrenergici determinano
un'inibizione per effetto anestetico locale determinando vasodilatazionee dim frequenza cardiaca. Tra le
reazioni avverse abbiamo blocco del Simpatico periferico (Reserpina la quale blocca l'immagazzinamento
vescicolare delle catecolammine determinando la loro degradazione attraverso metabolismo quindi si avr
come conseguenza dim del segnale).
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA
Patologie dove vi discrepanza tra le richieste di ossigeno cardiache ed il suo apporto attraverso il flusso
ematico (Angina pectoris).
I farmaci anti-anginosi dim consumo ossigeno a livello del miocardio (effetto inotropo, cronotropo negativo)
e della pressione arteriosa (vasodilatazione).
Farmaci utilizzati:

Nitroderivati

Beta-bloccanti (vedi prima)

Ca-antagonisti (vedi prima)

ACE-inibitori (vedi prima)

Anti-aggreganti piastrinici

Fibrinolitici

Anticoagulanti
Nitroderivati
Rilasciano ossido nitrico (NO) potente vasodilatatore che interagisce con l'enzima guanilato-ciclasi che
stimola la produzione di GMP-ciclico nel muscolo liscio che defosforila la catena leggera della miosina che
determina vasodilatazione.
La loro azione principale a livello delle vene ad arterie coronariche aum l'apporto di ossigeno contrastato
dalla vasocostrizione di alcuni stressor aum anche il flusso collaterale ed hanno effeto antiaggregante.
Somministrati per via orale subiscono il first pass epatico che rende tali molecole molto meno potenti e si
preferisce la via sublinguale poich alcuni capillari sotto la lingua sono tributari della vena cava superiore la
quale sfocia nell'atrio dx andando a concentrare il farmaco direttamente nel torrente ematico evitando il
passaggio per il fegato e la sua escrezione avviene principalmente a livello renale ma alla lunga evoca
tachifilassi, la via endovenosa indicata in caso di infarto acuto prevenendo vasocostrizione. Tra le reazioni
avverse abbiamo tachicardia riflessa, cefalea da vasodilatazione, ipotensione, astenia e sono controindicati
in caso di shock cardiocircolatorio con marcata ipotensione.
Anti-aggreganti piastrinici
L'Aspirina attraverso l'inibizione irreversibile della Cox-1 a livello piastrinico previene la formazione di
Trombossano il quale ha un potente effetto aggregante, utilizzati anche le Streptochinasi, enzimi che
degradano trombi.
Fibrinolitici
Favoriscono la conversione del plasminogeno in plasmina la quale degrada la fibrina costituente il trombo
ristabilendo l'afflusso sanguigno vasale.
Anticoagulanti
Si dividono in:

Azione diretta (Eparina che si associa all'anti-trombina potenziandone gli effetti)

Azione indiretta (Warfarin ed Acenocumarolo che interferiscono con la produzione epatica dei
fattori della coagulazione della vitamina K-dipendenti).

L'assorbimento per via orale variabile ma in particolare il Warfarin rapidamente e completamente


assorbito nel tratto gastro-intestinale con biodisponibilit del 100% e con emivita lunga, l'escrezione
attraverso le urine.
Indicazioni:

Prevenzione trombi

Prevenzione embolia (nei pazienti con fibrillazione atriale)


FARMACI DELL'INSUFFICIENZA CARDIACA
Condizione patologica che si verifica quando la pompa cardiaca non permette un'adeguata perfusione
tissutale non riuscendo a soddisfare le richieste metaboliche dell'organismo.
Se la contrattilit cardiaca solo limitatamente ridotta essa compensata da meccanismi regolatori e
neuromorali ma in queste condizioni aum la pressione venosa determinando edemi, mentre la pressione
arteriosa sostenuta dal Simpatico, dal sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone, dall'aum di Vasopressina
che determinano aum delle resistenze periferiche che riducono ulteriormente la perfusione tissutale che
non pu essere contrastata dai vasodilatatori (Prostaglandine) e dai Na-escretori, quindi risultano utili
farmaci quali Beta-bloccanti, ACE-inibitori, antialdosteronici, Diuretici, Nitrati (anche se non agiscono
direttamente sullo scompenso ma alleviano i sintomi riflessi).
Farmaci dell'insufficienza cardiaca:

Digitalici

Non Digitalici (beta-adrenergici, dopaminergici, inibitori fosfodiesterasi).


Digitalici (derivano dalla pianta digitalis purpurea)
Composti glicosidici (aglicone combinato con zuccheri) composti prevalentemente dalla Digossina e
Digitossina.
I Glicosidici Digitalici (GD) sono impiegati per migliorare l'attivit di pompa del cuore, la circolazione
sanguigna, per rallentare la fibrillazione atriale.
-Azione inotropa e batmotropa positiva
Ha tale azione perch agisce sulla pompa Na/K (vedi prima), ha una zona maneggevole bassa poich agisce
sulla cellula eucariota (1,5 mg azione terapeutica, 1,7 mg azione tossica).
I GD determinano un aum della forza contrattile cardiaca che dose-dipendente che determina:

dim tempo sistole

aum gittata cardiaca

dim dilatazione cardiaca, pressione venosa, ipertono simpatico riflesso

aum portata plasmatica renale (aum diuresi)


-Azione cronotropa e dromotropa negativa
Determinata dall'aum del tono vagale dovita alla sensibilizzazione dei barorecettori carotidei
-Azione sui vasi
I GD determinano vasodilatazione nei soggetti affetti da scompenso cardiaco (legato al miglioramento
gittata e riduzione del simpatico)
-Azione sul rene
I GD hanno azione diuretica diretta per inibizione della pompa Na/K che determina dim riassorbimento
tubulare di sodio aumentando la diuresi.
La Digitossina assorbita completamente a livello gastro-intestinale, la distribuzione lenta e il legame alle
proteine plasmatiche alto con un'ottima concentrazione a livello cardiaco, non supera la barriera ematoencefalica ed metabolizzata a livello epatico ed escreta con le urine.
La Digossina viene assorbita in maniera variabile a seconda preparazioni farmaceutiche, si lega poco alle
proteine plasmatiche, si concentra rapidamente su cuore e reni. Se non necessario l'effetto immediato si
somministrano per via orale, in caso contrario si usa la dose di carico (digitalizzazione). La farmacodinamica
di tali farmaci influenzata dalla Biodisponibilit, et e stati patologici (ipertiroidismo, obesit abbastanza
resistenti alla terapia).
Indicazioni: insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale.
Reazioni averse sono a carico del cuore come alterazione del ritmo, eccessivo abbassamento del pH che
deprime troppo la pompa Na/K, ridotta perfusione renale, quindi si associa una dieta ricca di K, nausea,
vomito, cefalea, affaticamento, vista offuscata, ginecomastia.
Farmaci ad azione inotropa positiva non digitalici
Si usano farmaci adrenomimetici stimolanti recettori Beta1 cardiaci, altri farmaci inibiscono le

fosfodiesterasi aumentando l'cAMP determinando l'aum forza contrazione.


Alcune sostanze quali la Dopamina sono utilizzate nello shock cardiogeno e scompenso cardiaco, ma va
monitorata perch pu dar vita a ipertensione, tachicardia, aritmie, angina inoltre si ha tachifilassi per uso
prolungato.
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLE ARITMIE
Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo seno-atriale (pacemaker), impulso che si propaga
ordinatamente a tutto il cuore.
Condizioni quali l'ipertrofia cardiaca facilitano la comparsa di anomalie del ritmo compromettendo
l'efficienza meccanica del cuore diventando pericolosa per la vita.
I farmaci anti-aritmici agiscono sui canali ionici o modulano il SNA. Tra essi troviamo Beta-bloccanti, Caantagonisti, Lidocaina.
La Lidocaina un anestetico locale utilizzato per via endovenosa che blocca i canali per il Na, pur essendo
ben assorbita, la via orale non la via d'elezione in quanto subisce un intenso metabolismo epatico,
presenta un'emivita elevata con una buona distribuzione. Si utilizza una dose di carico da 1 a 4 mg/min per
mantenere concentrazioni plasmatiche stabili e livelli terapeutici efficaci.
TRATTAMENTO DELLE VASCULOPATIE
Si intende una patologia dei vasi indotta dalla riduzione del flusso ematico per restringimento oppure
occlusione dei vasi. Le cause possono essere: ipertensione, diabete, aterosclerosi, arteriti infettive. Oltre alla
terapia farmacologica si deve associare: abolizione fumo, dieta povera di lipidi, alimenti anti-ossidanti.
Farmaci:

Antagonisti alfa 1

Agonisti beta 2

Papaverina

Prostaglandine e Prostacicline

Aspirina
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL'OMEOSTASI
Farmaci anti-aggreganti piastrinici
Le piastrine sono cellule anucleate prodotte dalla Trombopoietina controllando l'omeostasi vasale.
L'Aspirina (vedi prima) un ottimo anti-aggregante piastrinico.
Coagulanti ed Anticoagulanti
In caso di lesione vasale l'omeostasi procede al riparo del danno attraverso l'adesione piastrinica sul vaso
leso formando un tappo di fibrina, in casi patologici avviene un'occlusione del vaso dovuto ad un trombo.
Coagulanti:

Sistemici (nelle patologie ereditarie, per via parenterale, si usano i fattori della coagulazione ed il
fibrinogeno)

Emostatici locali (colla di fibrina che produce il coagulo di fibrina grazie alla trombina)
Anticoagulanti vedi prima.
FARMACI DELLO SHOCK
Lo shock una forma acuta di insufficienza circolatoria caratterizzata da un inadeguato flusso ematico agli
organi vitali causati da una riduzione della perfusione.
I sintomi sono debolezza, pallore, sudore, respiro affannoso, nausea, ipotensione, perdita di coscienza. Si
distinguono vari tipi di shock:

Ipovolemico: riduzione volume sanguigno che determina un riduzione del riempimento ventricolare
e quindi della gittata ed in risposta aumentano le catecolammine che determinano vasocostrizione, aum
frequenza cardiaca e della forza di contrazione, aumentano anche cortisolo e glucagone in conseguenza
dell'iperattivit Simpatica

Cardiogeno: incapacit della pompa cardiaca a perfondere in maniera adeguata nei tessuti che
determina un'acidosi metabolica che determina arresto cardiaco si usa la Dopamina

Settico: insufficienza circolatoria acuta secondaria ad una grave infezione microbica scatenante una
vasodilatazione causante ipotensione ed ipoperfusione, si usano Dopamina, Noradrenalina, Antibiotici

Anafilattico: insufficienza circolatoria acuta secondaria ad una liberazione improvvisa di Ige in


seguito all'esposizione di un soggetto sensibilizzato a piccole quantit di antigene (solitamente una proteina
ma a volte anche piccole molecole come le Penicelline) possono causare anafilassi interagendo con le

proteine tissutali formando complessi proteina-aptene. Tale meccanismo consiste in una degranulazione
mastocitaria con liberazione di Istamina, Prostaglandine causando una potente vasodilatazione che aum la
permeabilit capillare, edema mucose e broncospasmo che possono portare fino allo shock e asfissia. Si usa
l'Adrenalina che vasocostrittrice contrastando l'ipotensione, in presenza di broncospasmo si
somministrano Beta 2 agonisti quali il Salbutamolo per via inalatoria ed i Cortisonici.

Neurogeno: rara e dovuta a traumi del midollo spinale in funzione di una dilatazione anormale dei
vasi, i sintomi sono perdita funzioni sensitivo-motorie, paralisi flaccida, ipotensione, bradicardia, si usa la
Dopamina e la Noradrenalina.
SANGUE E SUOI COMPONENTI
Il sangue costituito dal plasma, globuli rossi, globuli bianchi, piastrine, mezzo di trasporto di gas
respiratori, nutrienti, cataboliti, ormoni, vitamine, calore. Ha anche funzioni antiemorragiche e di difesa.
Il volume del sangue l'8% del peso corporeo, l'ematocrito la % di eritrociti nel sangue.
Il plasma contiene acqua, proteine (la pi importante l'Albumina ma in generale assolvono a nutrizione,
veicolo, tempone, coagulazione sangue), elettroliti (determinanti la pressione osmotica in condizioni di
isotonia e isoionia).
Sostituti artificiali del plasma
Devono avere la stessa pressione osmotica del sangue come Colloidi e Cristalloidi.
Sostituti artificiali dei globuli rossi
Devono efficacemente trasportare ossigeno, non devono essere tossici, devono essere metabolizzati ed
escreti in modo naturale come i Perfluorati.
FARMACI ANTIANEMICI
Per anemia si intende una riduzione della massa eritrocitaria nel sangue periferico, i sintomi sono pallore,
astenia, tachicardia, dispnea.
I farmaci anti-anemici sono:

Ferro: fabbisogno giornaliero di 5 mg per adulti, 15 mg per bambini, proveniente dalla dieta (carne)
e dalla demolizione emoglobina. E' somministrato per via orale assorbito a livello duodenale, in alcuni casi si
usa la via endovenosa. Le reazioni avverse sono diarrea, nausea, vomito, l'eccesso causa tossicit per
accumulo di ferro negli organi.

Vitamina B12: dalla dieta (carne, pesce, uova, latticini), necessaria per l'eritropoiesi

Acido folico: vitamina idrosolubile presente nei vegetali, il suo fabbisogno aumenta in gravidanza
perch fondamentale per la sintesi di acidi nucleici, emopoiesi, mitosi

EPO: vedi dopo.


FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE
Il dolore pu essere acuto o cronico, nel primo caso funge da campanello d'allarme che segnala la presenza
di una malattia o lesione organica, il secondo pu essere esso stesso una patologia.
L'insorgenza del dolore attiva strutture limbiche e coinvolge funzioni psichiche e corticali.
Esso origina dalla stimolazione delle terminazione nervose periferiche (nocicettive) ed attraverso le vie
spino-talamiche prima e talamo-corticali poi raggiunge la corteccia cerebrale.
Le fibre altamente mielinizzate e di maggior calibro trasmettono l'impulso nervoso pi velocemente con
elevata definizione spaziale (sensibilt epicritica) attraverso la via dei 3 neuroni sensitivi (ganglio dorsale
spinale, talamo, corteccia), mentre minor discriminazione spaziale (sensibilit protopatica) per la via dei 2
neuroni sensitivi (ganglio dorsale, talamo).
L'OMS ha delineato una scala analgesica a 3 gradini:

dolore lieve: Fans

dolore lieve-moderato: Fans + Oppioidi deboli

dolore intenso: Oppiodi forti


I pi comuni neuromediatori nel processo algico sono: Prostaglandine, Ach, Serotonina, Noradrenalina,
Dopamina, Istamina.
I farmaci usati nel trattamento del dolore sono:
A) Antipiretici analgesici non oppioidi (Fans)
B) Analgesici oppioidi (deboli e forti)
C) Inibitori del reuptake delle monoammine (antidepressivi) e Na-bloccanti (anestetici locali).
A) Farmaci analgesici non oppiodi

Sono i Fans (farmaci anti-infiammatori non staroidei), hanno 4 funzioni principali:

antipiretica

antiinfiammatoria

analgesica

antiaggregante piastrinica
L'infiammazione una risposta difensiva dei tessuti vascolarizzati a stimoli lesivi endogeni (batterio) o
esogeni (trauma) che mira ad
eliminare la noxa patogena (causa infiammazione). Il meccanismo consiste nella liberazione di ammine
vasoattive che determinano aum afflusso sangue da vasodilatazione, ci sar aum distanza tra le cellule
endoteliali e come conseguenza versamento di plasma nella sede dell'infiammazione.
I segni tipici dell'infiammazione sono:

eritema (da vasodilatazione da Prostaglandine, Adrenalina, Noradrenalina, Serotonina)

edema (da Istamina e Bradichinina)

aum temperatura (da aum flusso sanguigno)

iperalgesia e dolore (da stimolazione prostaglandinica sui nocicettori)

tumefazione (trasudato, solo siero)

gonfiore (essudato, anche proteine plasmatiche)


L'associazione della Bradichinina ed Istamina che causano aum permeabilit vasale associate alle
Prostaglandine che determinano vasodilatazione causano arrossamento e gonfiore. Quando i mastociti non
riescono a vincere gli agenti lesivi viene attivato il sistema immunitario che determina accumulo di linfociti.
L'Istamina, la Bradichinina, la Vasopressina, la Serotonina, l'Interleuchina-1 in funzione di stimoli batterici,
chimici od immunologici attivano la Fosfolipasi A2 (enzima) che idrolizza la Fosfatidilcolina in Acido
Arachidonico che attraverso le Cicloossigenasi verr trasformato poi in
Prostaglandine, Prostacicline, Trombossano (Prostanoidi) ed attraverso le Lipoossigenasi in Leucotrieni
(broncocostrittori). (Leucotrieni + Prostaglandine = Ecosanoidi).
Le Prostaglandine vengono cos chiamate perch si credeva fossero presenti solo nella prostata invece sono
ubiquitarie e dim la secrezione di Hcl ed aum la secrezione di muco sulle pareti gastriche avendo una
funzione protettiva su di esse, inoltre aum contrazione utero determinandone la sua catarsi, mantengono
aperto il dotto di Botallo per il nutrimento del feto ed hanno anche attivit anti-aggregante piastrinica. Il
Trombossano A2 invece un potente aggregante piastrinico e vasocostrittore. Le Prostacicline sono antiaggreganti e vasodilatatorie.
L'Aspirina (dose di 500mg, pesa 2,5 g, si ricava dal salice) quindi somministrata ad alte dosi va a bloccare le
cellule endoteliali che produrranno Prostacicline, a piccole dosi bloccano solo le Cox-1 piastriniche che non
produrranno Trombossano A2 (30 mg Cardiospirina).
Antitodo: sostanza che contrae rapporti chimico-fisici che spiazza legami precedentemente originati da
sostanze introdotte nell'organismo tempo addietro.
I FANS vengono utilizzati nella terapia sintomatologia (contrastando produzione eccessiva di Prostaglandine)
infatti ne bloccano la sintesi occupando il canale idrofobico delle Cox-1 e Cox-2 (le 2 isoforme dell'enzima
prostaglandin-sintasi).
Le Cox-1 sono attivate in condizioni di normalit e la loro inibizione determina gli effetti collaterali dei Fans
ed hanno in comune con le Cox-2 un canale idrofobico per la sintesi di Prostaglandine mentre differiscono
da queste per la presenza di isoleucina mentre le Cox-2 presentano la valina e la sua inibizione determina gli
effetti terapeutici dei Fans.
Gli inibitori selettivi della Cox-2 (Coxib) si inseriscono nella tasca che accoglie macromolecole ma ne deriva
un aum di Acido arachidonico nel canale delle Cox-1 che determiner un aum eccessivo di Trombossano che
determina un aum aggregazione piastrinica che determina un maggior rischio di ictus.
Un ulteriore bersaglio dei FANS sono gli interneuroni GABAergici, infatti la stimolazione dei recettori
oppiacei Mu e Delta su tali interneuroni determinerebbe l'attivazione delle Fosfolipasi A2 con aum
dell'Acido Arachidonico per le Lipoossigenasi sintetizzando metaboliti che attivano tali interneuroni
generando aum correnti al K determinando iperpolarizzazione con riduzione della trasmissione dello
stimolo nocicettivo.
I FANS si suddividono in:
I classe: competitivi (legame reversibile) Ibuprofene
II classe: competitivi tempo-dipendenti (legame reversibile lento) Inibitori selettivi della Cox-2

III classe: competitivo tempo-dipendente irreversibile Aspirina (acido acetilsalicilico)


Mediatori chimici: Ach, Istamina, Gastrina, quest'ultima aum il Ca che attiva la pompa protonica espellendo
1 ione H della cellula (va nel lume gastrico) ed introducendo 1 ione K dentro ma contemporaneamente esce
anche Cl che interagendo con lo ione H determina l'acido cloridrico nel lume gastrico. Le Prostaglandine
inibiscono questa pompa protonica simolando le cellule epiteliali a produrre muco e bicarbonato e
stimolando le cellule parietali a ridurre l'attivit della pompa stessa.
Gli anti H2 bloccano il recettore dell'Istamina in modo da cicatrizzare l'ulcera.
Effetti collaterali: tossicit gastro-intestinale e tossicit renale.
A livello gastro-intestinale l'inibizione della produzione di Prostaglandine non determina pi l'effetto
protettivo gastrico che esse svolgono in funzione di normalit.
A livello renale le Prostaglandine mediando la vasodilatazione determinano minore funzionalit del nefrone
e quindi insufficienza renale, mentre inibendole si otterr pi angiotensina e catecolammine che
determineranno vasocostrizione ovviano all'insufficienza renale. Bisogna ricordare che i Fans ed i Coxib
antagonizzano gli effetti anti-ipertensivi degli ACE inibitori e dei beta-bloccanti.
I FAS (farmaci anti-infiammatori steroidei) hanno azione anti-infiammatoria ma non antidolorifica. Usati
anch'essi per la terapia sintomatologica (contro produzione eccessiva Prostanoidi) si diversificano dai FANS
perch i loro effetti avvengono ad un livello pi elevato infatti i FAS inibiscono la Fosfolipasi A2 che in
seguito allo stimolo lesivo trasformano i fosfolipidi in acido arachidonico e questo andr in contro alle
trasformazioni delle Cox e Lpox prevenendo la produzione di Leucotrieni che hanno effetti broncocotrittori
contrastando l'insorgenza dell'asma.
I FAS derivano dagli ormoni steroidei che possono essere classificati in Corticosteroidi che a loro volta si
classificano in glucocorticoidi (Cortisolo, Cortisone) e mineralcorticoidi (Aldosterone) ed in Androgeni
(Testosterone).
Infezioni e traumi determinano l'attivazione dell'asse HPA che aum la produzione di Corticosteroidi che
agiscono sull'infiammazione, metabolismo glucidico ed elettrolitico.
I Glucocorticoidi sono molto lipofili quindi attraversano facilmente la membrana per diffusione passiva e
vanno a legarsi al recettore intramenbranoso nel citosol GR ancorato e non attivo grazie alle Heat Shock
Protein impedendo il legeme con il DNA fino al legame recettoriale. A questo punto interagendo con il
recettore GR si forma il complesso ormone-recettore che cambia conformazione e si libera delle HSP ed
interagisce con il recettore GRE (glucocorticoid responsive element ossia sequenze specifiche di DNA che
modificano la sintesi proteica).
Hanno come principali effetti:

stimolazione produzione Annessina 1 la quale stimola l'apoptosi (morte programmata cellulare) di


cellule infiammatorie.

inibizione della Fosfolipasi A2

soppressione dell'asse HPA

effetto diabetogeno

osteoporosi (effetto Ca antagonista e aum produzione Paratormone)

dim assorbimento intestinale di Ca che abbassa la calcemia determinando aum Paratormone e dim
Calcitonia

bilancio negativo dell'azoto.


B) Analgesici oppioidi
Per sistema oppioide indichiamo un sistema in grado di essere attivato da qualsiasi sostanza che produce
effetti simili a quelli della Morfina, bloccati da specifici antagonisti.
Essi si classificano:

Naturali presenti nell'oppio: Morfina, Codeina, Papaverina.

Semisintetiche: Diacetilmorfina (Eroina), Buprenorfina

Sintetiche: Metadone, Fentanil

Naturali endogene: Endorfine, Encefaline, Dinorfine


Oppure classificati in:

Alcaloidi benzilisochinolinici: non hanno n attivit analgesica n attivit psicotrope definite


(Papaverina, Noscapina)

Alcaloidi fenantrenici: potenti analgesici e propriet tossicomanigene (Morfina, Codeia, Tebaina)


Invece classificati anche in:


Deboli: Codeina, Tramadolo

Forti: Morfina, Eroina, Buprenorfina, Metadone, Fenantil


Gli Oppiodi hanno sia propriet analgesica (uso terapeutico), sia propriet tossicomanigena (uso voluttuario
per effetti stupefacenti), superano la barriera emato-encefalica raggiungendo i recettori Mu, Delta e Kappa
a livello del talamo e sistema limbico, essi sono accoppiati a Gi che inibiscono l'attivit dell'adenilato-ciclasi
che dim cAMP determinando dim trasmissione nocicettiva.
Per quanto riguarda l'interazione oppioide recettore abbiamo 4 comportamenti:

Agonisti puri: stimolano il loro recettore attivato dal max rapporto dose/ effetto (Morfina, Codeina,
Fentanyl, Metadone)

Agonisti parziali: agiscono sul recettore in maniera submassimale (Buprenorfina, Tramadolo)

Agonisti/Antagonisti: agiscono su un recettore attivandolo, su un altro avranno un effetto inibente


(Nalorfina)

Antagonisti: occupano il recettore senza attivarlo e scalzano le sostanze oppioidi dal sisto di legame
(Naloxone, Naltrexone).
Oppiodi Deboli
La Codeina si ricava dallo 0,5 dell'oppio, per via orale 10 volte inferiore alla Morfina ma per via
intramuscolare i suoi effetti si avvicinano a quest'ultima. Essa viene in genere associata al paracetamolo per
i meccanismi farmacodinamici e per le emivite plasmatiche che risultano sovrapponibili.
Il Tramadolo un farmaco di sintesi derivato dalla Morfina, presenta caratteristiche di antidepressivo
inibendo il reuptake di Serotonina e Noradrenalina (non oppioide) e deboli effetti antidolorifici (oppioide)
Oppioidi forti
La Morfina l'alcaloide pi attivo e maggiormente presente nell'oppio (10%) ed ha un potente effetto
antidolorifico avendo un'azione analgesica centrale stimolando selettivamente i recettori oppioidi del
nevrasse avendo come effetto la dim del dolore somatico e viene usata anche per sedare il dolore
neoplastico da aum volume cellule che causa fortissimi dolori e posso utilizzarla per migliorare la qualit
della vita del paziente ma essa anche utilizzata per i suoi effetti stupefacenti (in USA viene chiamata girl).
E' relativamento poco lipofila rispetto ai derivati quindi attraversa meno velocemente la barriera ematoencefalica. Le principali reazioni avverse della Morfina sono: sedazione, miosi (pupille a spillo), convulsioni
(per inibizione rilascio di GABA), costipazione, prurito (da liberazione istamina ed arrossamento pelle da
vasodilatazione), nausea e vomito, depressione respiratoria (per dim sensibilit all'anidride carbonica),
coma.
Un suo derivato semi-sintetico la Diacetilmorfina (Eroina) ottenuta sostituendo a 2 ossidrili 2 acetili
rendendola pi lipofila, tale molecola sar meno attiva ma passa pi repidamente la barriera dove verr
deacetilata ed interagir con i recettori oppioidi. Gli effetti morfino-simili sono aum da 4 a 20 volte. Pu
essere somministrata per inalazione tramite fumo, intramuscolo, endovenosa.
Tale molecola non presente nella Farmacopea ufficiale perch non trova giustificazione terapeutica
pertanto la sua produzione e vendita illegale. E' il maggiore stupefacente oppiaceo, da 100g di Morfina se
ne ricavano 2000g di Eroina creando dipendenza maggiori a minor dosi.
Gli effetti a breve termine sono: flash euforici, labbra secche, vampate di calore, prurito, articolazioni
pesanti.
A lungo termine abbiamo:
1) Tolleranza: assunzione ripetuta di oppioidi modifica la capacit di rispostarecettoriale cerebrale che
diventano tolleranti (dim azione) e servono dosi maggiori.
2) Dipendenza: sensazione morte imminente, agitazione, aum pressione, aum globuli bianchi, crampi,
convulsioni, arrossamento volto, coma (dipendenza sia fisica che psicologica).
3) Craving: bisogno compulsivo di procurarsi la sostanza stupefacente che procura effetti desiderati.
4) Sindrome d'astinenza:
1 grado: da 6-12 ore ultima somministrazione (respiro accelerato e sudorazione)
2 grado: dopo 24 ore (midriasi, dolori muscolari)
3 grado dopo 24-48 ore ( aum temperatura, battito, pressione)
4 grado: da 48-72 ore (brividi, sensazione freddo, crampi, dolori ossa)
Le complicanze dell'Eroina sono: polmoniti, osteomieliti, come, anossia cerebrale, ambliopia, malattie
infettive, ulcere cutanee.

La Buprenorfina un'alternativa alla Morfina per via orale ed a dosaggi medio-bassi, agonista parziale
recettori Mu e Delta ed antagonista recettori Kappa, ad alte concentrazioni pu comportarsi come
antagonista scalzando gli oppioidi dai loro siti. Ha effetti minori rispetto al Metadone ed Eroina (anche
minore dipendenza), somministrata con Naxolone riesce a controllare gli effetti della dipendenza da
oppiacei.
Per via orale vie una bassissima biodisponibilit per il metabolismo epatico, per via intramuscolare c' il
rischio di emesi, mentra la via sublinguale la pi usata (effetti dopo 2 ore ed emivita di 3 ore). L'effetto
masimale si ottiene ad un dosaggio di 3 mg al giorno e viene eliminata per via renale.
Il Metadone un oppioide agonista dei recettori Mu, antagonista non competitivo dei recettori
Glutammato e blocca il reuptake della serotonina. Mostra maggiormente i suoi effetti per via
intramuscolare ma mostra un'elevata affinit con le proteine plasmatiche ed una lunga emivita che ne
determinano un accumulo tissutale, metabolizzato dal fegato ed espulso tramite le urine.
Per contrastare gli effetti della dipendenza da Eroina si somministrano dosaggi di copertura (eroina
blocking) che tolgono a quest'ultima i suoi effetti gratificanti e ne annullano i segni dell'astinenza per
almeno 24 ore ed i suoi effetti sono maggiori dell'Eroina.
Il Naxolone il primo antagonista oppioide puro con affinit per i recettori Mu, Delta, Kappa bloccando
l'azione degli oppioidi endogene ed esogeni utilizzato per il trattamento della depressione respiratoria da
Eroina. Il Naltrexone ha effetti simili al Naloxone che si prolungano per 3 giorni bloccando effetti piacevoli
dell'Eroina prevenendo possibili ricadute e tossico-dipendenza.
L'astinenza da Eroina pu essere prevenuta anche con gli alfa 2 agonisti come la Clonidina poich sui
recettori Mu-inibitori ci siano anche recettori adrenergici, la brusca sottrazione di Eroina porterebbe ad un
iperattivit di questi recettori adrenergici placati dalla Clonidina evitando anche la comparsa dell'ansia.
Per quanto riguarda i peptidi oppioidi naturali endogeni troviamo 3 distinte famigli di oppioidi endogeni
con differenti caratteristiche biosintetiche, localizzazione anatomica ed affinit recettoriali diverse:

Endorfine (beta-endorfina)

Encefaline (metencefalina, leuencefalina)

Dinorfine (dinorfina A)
I peptidi oppioidi derivano dalla pro-opiomelanocortina POMC (Endorfine), pro-enkefalina proENK
(Encefaline), prodinorfina proDYN (Dinorfine).
La POMC da origine a diversi peptidi solo alcuni con caratteristiche oppioidi, d origine anche all'ormone
ACTH e melanociti stimolanti.
La proENK forma peptidi precursori delle Encefaline ed altri peptidi.
La proDYN l'ultimo precursore dei peptidi endogeni ad essere stato scoperto.
Una volta sintetizzati nel corpo cellulare, i peptidi oppioidi vengono concentrati in granuli e trasportati nei
siti di neurosecrezione, l'impulso nervoso determiner il riversamenti dei granuli nello spazio sinaptico dove
raggiungeranno i recettori oppioidi post-sinaptici. Lo spegnimento del segnale avviene per digestione
nzimatica in frammenti peptidici inattivi. A seconda della sequenza iniziale di aminoacidi e della lunghezza
ne derivano caratteristiche quali la resistenza alla degradazione enzimatica e selettivit ed affinit
recettoriale. La Tirosina generalmente il primo aminoacido che permette il legame con i recettori oppioidi.
Per quanto riguarda la distribuzione anatomica essi sono presenti maggiormente nel SNC ma si trovano
anche a livello periferico.
La Beta-Endorfina si trova maggiormente a livello dell'ipofisi anteriore, poi anche nell'ipotalamo dove da qui
proietta a diverse aree del SNC in particolare a livello delle corna dorsali della sostanza grigia midollare ha
potere analgesico agendo su recettori Mu, Delta, Kappa, la troviamo anche in organi come pancreas e
testicolo.
Le Encefaline sono ubiquitarie nel SNC e nella midollare del surrene, hanno potente effetto analgesico
agendo selettivamente su recettori oppioidi Mu, Delta.
Le Dinorfine si trovano sia nel SNC che in periferia ed agiscono sui recettori Mu, Delta.
I ruoli fisiologici di tali sostanza sono sicuramente analgesico con effetti per quanto riguarda la Betaendorfina superiori addirittura alla Morfina, ma anche controllo temperatura, funzione respiratoria, attivit

sessuale, memoria, sistema endocrino (aum ACTH, GH, Prolattina) ed immunitario.


Il loro meccanismo di azione sui recettori oppioidi determina un'attivazione della Gi (sono recettori
metabotropici accoppiati ad una G-protein) che determina inibizione dell'attivit dell'adenilato-ciclasi che fa
dim cAMP che determina dim conduttanza per il Ca (pre-sinaptico) ed aum conduttanza per il K (postsinaptico) determinando inibizione rilascio neurotrasmettitori.
A seconda del recettore avremo un effetto:

Mu1: analgesia sovraspinale, euforia

Mu2: dipendenza fisica e depressione respiratoria

Kappa: analgesia spinale, sedazione, miosi, disforia

Delta: analgesia spinale


A livello pre-sinaptico inibiscono il rilascio di Glutammato e della Sostanza P, a livello post-sinaptico
riducono il firing neuronale e come conseguenza avremo rilascio di NO (ossido nitrico) e blocco del rilascio
di Prostaglandine che determina iperalgesia spinale in questo caso. A livello sovraspinale inibiscono i
neuroni GABAergici attivando la via nocicettiva discendente che causa iperalgesia anche in questo caso.
Tra le nuove famiglie di peptidi abbiamo:

Endormofine: endomorfina 1 e 2 che presentano elevata affinit con i recettori Mu ed hanno


un'elevata attivit analgesica ma con effetti depressivi cardiorespiratori inferiori

Nocicettina/Orfanina: un peptide strutturalmente correlato alle Dinorfine e non possiede la


Tirosina al primo posto quindi non si lega ai recettori oppioidi classici ma ad un recettore ORL1, la troviamo
a livello del SNC, i suoi effetti sono contrastanti e vanno dall'analgesia al l'iperalgesia.
C) Anestetici locali (Na-bloccanti)
Sono farmaci che a contatto con le strutture nervose bloccano transitoriamente e reversibilmente la
conduzione dello stimolo nervoso. Il blocco pu essere sensitivo o sensitivo-motorio a seconda della
concentrazione, a seconda dell'applicazione invece abbiamo la soppressione temporanea dei corpuscoli
recettivi specifici e delle terminazioni nervose (anestesia di superficie).
Nella molecola della maggior parte degli anestetici locali si individua: un polo lipofilo (anello aromatico), un
polo idrofilo (gruppo amminico) ed una catena intermedia che presenta un legame estereo (Cocaina,
Procaina) o un legame amidico (Lidocaina).
Il polo lipofilo responsabile della liposolubilit, della diffusione cellulare e dell'affinit con le proteine
plasmatiche. Il polo idrofilo ne condiziona il grado di ionizzazione.
Il legame estereo ne permette una rapida idrolizzazione gi a livello plasmatico, mentre il legame amidico a
livello epatico.
La Procaina ha una breve durata, la Lidocaina ha una durata intermedia.
Il meccanismo d'azione degli anestetici locali consiste in un blocco reversibile dei canali per il Na che ne
determina una riduzione nella sua conduttanza che iperpolarizza la membrana con conseguente dim
dell'ampiezza e velocit del potenziale d'azione che determina il blocco della conduzione. Le fibre sensitive
di piccolo calibro, amielinizzate sono pi sensibili a questo fenomeno.
La Lidocaina allo 0,5% determina un blocco del simpatico, all'1% un blocco simpatico e sensitivo, al 2% un
blocco completo simpatico, sensitivo, motorio. La sua durata d'azione influenzata dal tempo di contatto
con le strutture nervose ed essendo essa un potente vasodilatatore viene associata a vasocostrittori come
l'Adrenalina che riduce la velocit di assorbimento aumentando i tempi di contatto con le strutturae
nervose (la Cocaina di per s vasocostrittrice), l'assorbimento dipende anche dall'idrosolubilit che ne
conferisce velocit maggiore di assorbimento, dalla vascolarizzazione, dal legame con le proteine
plasmatiche, inoltre la velocit di degradazione deve essere buona per permettere alla sostanza di essere
escreta per prevenire le reazioni avverse.
Tra queste ultime troviamo neurotossicit (sonnolenza, convulsioni, agitazione, coma), cardiotossicit
(blocco del simpatico che determina dim pressione e gittata cardiaca).
Essa pu essere impiegata anche come farmaco anti-aritmico determinando iperpolarizzazione deli
miocardiociti grazie all'apertura dei canali per il Cl e del K (Cl per gradiente di concentrazione e forza
elettrostatica mentre K solo per gradiente di concentrazione) ed avr come effetto un maggior valore
negativo del potenziale di membrana (-90 mV).
Per l'anestesia generale invece si usano in associazione basse dosi di Barbiturici che aproni i canali per il Cl

con effetti iperpolarizzanti ad una dose quasi tossica per far perdere la coscienza raggiungendo ipotonia per
avere muscolo rilassato evitando il colpo di frusta, con basse dosi di Curarici i quali bloccano i canali
nicotinici in modo che anche se l'Ach viene liberata non interagir sui recettori e non dar contrazione.
TOSSICODIPENDENZA E SOSTANZE D'ABUSO
L'assunzione di sostanze psicoattive per il soddisfacimento di bisogni voluttuari sta diventando un problema
economico, sociale e sanitario. Tali sostanze derivano da piante (Morfina) o sono sintetizzate in laboratorio
(Amfetamina, Barbiturici), il passaggio alla via iniettiva ha reso gli effetti pi immediati. Vi sono reazioni
avverse di natura tossicologica (overdose) e patologica (infezioni).
Il soggetto sempre entra nel circolo della dipendenza caratterizzata da tolleranza (assunzione di dosi
crescenti) e sindrome d'astinenza (disturbi psicologici e somatici).
La dipendenza fisica si instaura con farmaci come gli oppiacei (Morfina) e gli ipnotico-sedativi (Barbiturici a
cui appartengono anche le benzodiazepine), cannabis e psicostimolanti (Cocaina), la dipendenza psichica si
manifesta attraverso il bisogno compulsivo di somministrazione della sostanza in questione (craving).
Caratteristiche sindrome d'astinenza vedi prima.
Si distingue tra dipendenza (bisogno compulsivo) ed abuso (manca bisogno compulsivo ma si esagera con
una sostanza quale l'alcol).
Queste sostanze danno gratificazione stimolando il sistema cortico-limbico dopaminergico, infatti Cocaina e
Amfetamina agiscono direttamente sul rilascio e sul reuptake della Dopamina determinando maggiori
quantit di tale neurotrasmettitore sui suoi recettori. Gli oppiacei (Morfina, Eroina) aum la trasmissione
dopaminergica anch'essi. Questi effetti vanno incontro a sensibilizzazione che consiste nell'aum della
risposta motoria a parit di dosi ripetute e tale meccanismo implicato nella dipendenza cos come la
disregolazione del CRF extraipotalamico.
Fattori che rendono vulnerabile il soggetto alla tossico-dipendenza sono:

fattori genetici (predisposizione all'abuso e dipendenza)

fattori psicopatologici (i soggetti ansiosi tendono ad assumere molto alcol)

fattori ambientali (disponibilit del farmaco, emulazione coetanei)


I meccanismi patogenici di morte da overdose nell'eroinomane non sono del tutto chiariti ma essi restano
comunque esposti a tante malattie infettive non tanto per gli effetti immunosoppressori degli oppiacei ma
per le pessime condizioni igieniche (aghi infetti, rapporti sessuali non protetti).
Barbiturici
Essi sono sostanze potenti a livello del SNC determinando apertura completa dei canali per il Cl grazie
all'aumento dell'affinit per il GABA (le Benzodiazepine li aprono parzialmente e ad intermittenza). L'uso ed
abuso di queste sostanze diminuito, essi sono potenti stimolanti di enzimi epatici, l'assunzione protratta
per un mese porta alla sospensione del farmaco segni della sindrome d'astinenza quali tremore, tachicardia,
nausea, vomito, sudorazione, allucinazione, delirio, convulsioni, depressione respiratoria, tossicit renale.
Psicostimolanti
Farmaci che producono un effetto stimolante sulle strutture e funzioni cerebrali pi elevate.
Si dividono in Psicoanalettici e Psicodislettici.
- Psicoanalettici esercitano effetti complessi sul comportamento; aumentano l'attivit psicomotoria,
esaltano il tono emotivo dell'individuo risultando per questo antidepressivi oppure ansiogeni, diminuiscono
i tempi di reazione agli stimoli e, secondo alcuni, facilitano l'apprendimento tra esse troviamo Amfetamina,
Caffeina
- Psicodislettici sono di grande interesse sotto il profilo tossicologico comprendono gli allucinogeni e altri
composti capaci di modificare le funzioni nervose superiori e l'essenza stessa della personalit.
Maggiori: LSD, Mescalina, Cocaina che inducono stato onirico e delirio.
Minori: Hashish e Marijuana che comportando modifiche comportamentali pi blande.
Cocaina
un alcaloide che si ottiene dalle foglie della coca (Erythroxylum coca), pianta originaria del Sud America, o
per sintesi dall'ecgonina.
Meccanismo d'azione: Inibizione del reuptake della Dopamina, il risultato laum delle concentrazioni di

dopamina libera tra le terminazioni neuronali nel cervello. Il neurotrasmettitore cos ancora in grado di
stimolare il cervello e prolungare la sensazione di piacere ricercata dagli utilizzatori inoltre ha la capacit di
facilitare la trasmissione catecolaminergica, serotoninergica che determinano gli effetti stimolante del SNC:
euforia, iperattivit motoria percezione di aum dellenergia sia comunicativa che di vigilanza mentale,
inibizione dellappetito e del sonno, aum pressione determinata dalla vasocostrizione, aum frequenza e
contrattilit cardiaca, midriasi, pallore, sudorazione, aum temperatura, glicemia, metabolismo basale, dim
peristalsi, secrezioni gastro-intestinali.
A breve termine: Gli effetti compaiono immediatamente dopo una singola dose e scompaiono nellarco di
pochi minuti o al massimo unora:
- Euforia
- Percezione di aumento di energia
- Aumento dello stato di vigilanza mentale, vista, suoni, tatto, parola
- Temporanea diminuzione del bisogno di dormire e di mangiare.
Un rapido assorbimento della cocaina provoca un effetto di eccitazione (high) intenso ma breve. Fumata:
effetti tra i 5 e i 10 min. sniffata: circa 15-30 min.
Gli effetti fisiologici:
- vasocostrizione
- dilatazione delle pupille
- aum della temperatura corporea
- aum del battito cardiaco
- aum pressione sanguigna
A lungo termine:
- dipendenza
- irritabilit e disturbi dellumore
- agitazione, attacchi di panico
- psicosi paranoide
- allucinazioni uditive
Dal 2002 si osservato un incremento del 33% dei ricoveri in Pronto Soccorso per uso di cocaina
La sintomatologia:
- Cardiopolmonare 56,2 %
- Neurologica 39,1 %
- Psichiatrica 35,8 %
- Infettive 10,0 %
- Sintomatologia multipla 57,5 %
Il sintomo pi frequente il dolore toracico, seguito da ansia, dispnea, tachicardia.
Complicanze cardiovascolari: Lischemia e linfarto miocardio acuto rappresentano la complicanze pi
frequentemente descritte associate alluso di cocaina. I pazienti coinvolti sono relativamente giovani. La
Cocaina sembra essere causa di ischemia miocardica o infarto in pazienti con o senza danno coronarico
preesistente.
Cardiomiopatia: Negli assuntori cronici di cocaina si riscontrata una ipertrofia ventricolare sinistra con
importante disfunzione sistolica. In questo tipo di pazienti alcuni studi hanno descritto una
cardiomiopatia dilatativa, cos come una importante e reversibile dopo uso massiccio di cocaina.
Altre complicanze: Aritmie, endocarditi e miocarditi, ipertensione arteriosa, flebiti e tromboflebiti.
La via di somministrazione principale l'endovenosa per l'immediatezza dei suoi effetti cos come
l'inalazione per fumo in forma di polvere di cristalli (crack), utilizzata anche la via della mucosa nasale
(sniffata), per via orale (ingestione). La Cocaina evoca tachifilassi ed un bisogno di una nuova
somministrazione nonostante i sui livelli plasmatici siano ancora elevati ed evoca anche tolleranza
comportamentale.
La sindrome d'astinenza da Cocaina provoca insoddisfazione, irritabilit e depressione, i segni fisici sono
tremori e dolori muscolari.

Gli effetti tossici riguardano l'arresto cardiaco che avviene per intossicazione acuta, l'effetto vasocostrittore
pu determinare trombi, l'inalazione nasale perfora la cartilagine nasale.
La terapia in caso di aritmia si somministra Lidocaina e farmaci bloccanti i canali per il Ca, in caso di ischemia
cardiaca si somministrano nitrati ed aspirina per il suo effetto anti-aggregante ma non esistono farmaci
specifici per l'antagonismo recettoriale della Cocaina anche se la Buprenorfina ridurrebbe non solo l'uso di
Eroina ma anche di Cocaina.
Combinazioni con altre sostanze: Cocaina e Alcool
L'Alcool aumenta la velocit degli effetti della cocaina, rende pi difficile controllare la propria aggressivit,
le proprie paure o ansie. Cocaetilene comporta una fortissima dipendenza ed altamente pericolosa per il
cuore.
Speedball: L'assunzione di cocaina combinata all'eroina ricercata dal consumatore poich migliora il down
della coca, ma aumenta enormemente il rischio di blocco respiratorio e collasso cardiocircolatorio. Cocktail
cocaina e amfetamine pu essere letale
Freebase: si intende la forma "base" della cocaina cloridrato, ovvero la trasformazione della cocaina in sali
(solubile in acqua) nell'alcaloide base.
Crack: si ottiene mischiando le dovute dosi di cocaina cloridrato e una base, come il bicarbonato di sodio.
Brown-brown: un tipo di cocaina in polvere tagliata con polvere da sparo.
Amfetamina e derivati
L'Amfetamina un farmaco con propriet anoressizzanti e psicostimolanti. Dal punto di vista farmacologico
esso un agonista indiretto del sistema catecolaminergico (azione simpatico- mimetica indiretta), simili alle
catecolammine.
Le Amfetamine facilitano la trasmissione catecolaminergica, serotoninergica e dopaminergica aumentando
il loro rilascio ed inibendo il loro reuptake (simile Cocaina). In virt della loro attivit psicostimolante aum
frequenza cardiaca, pressione sanguigna, glicemia, midriasi, stato di vigilanza, la soglia della fatica,
autostima, iperattivit motoria, distrosione della realt, anoressia, dim senso di fame, contrattilit
muscolatura liscia bronchiale e gastro-intestinale.
La loro facile reperibilit ed il basso costo favoriscono il loro consumo, le pi utilizzate sono la
Metamfetamina e l'Ecstasy. Scoperte nel 1897, vietate a partire dagli anni 70, Metamfetamine: Negli anni
70 sostituiscono le anfetamine, dagli anni 90 le droghe pi utilizzate in Europa.
Lieve ma rilevante diversit nella struttura chimica tra Amfetamine e Metamfetamina; entrambe hanno la
stessa potenza simpatico-mimetica ma la Metamfetamina due volte pi potente dellamfetamina nello
stimolare il sistema nervoso centrale e questo spiega la sua sempre crescente popolarit come droga
dabuso a fini ricreazionali.
Gli effetti farmacologici sono dati dalla loro potente capacit di provocare il rilascio in grande quantit di
neurotrasmettitori (adrenalina, noradrenalina e dopamina) rendendoli disponibili per un tempo lungo a
iperstimolare le normali funzioni da essi controllati.

Apparato cardiovascolare: ipertensione (per azione della noradrenalina sui recettori alfa presenti sui
vasi che subiscono costrizione), tachicardia (per azione della noradrenalina sui beta recettori cardiaci),
palpitazioni, aritmie;

Intestino: aumento della peristalsi;

ipertermia, tremori, convulsioni, ritenzione urinaria, aum frequenza respiratoria, broncodilatazione,


decongestione nasale.

Il loro meccanismo d'azione dato dall'aumento del release di noradrenalina, dopamina, adrenalina dalle
terminazioni nervose avendo come effetto:

inibizione trasportatore

inibizione MAO

inversione del trasporto mediato da carriers

blocco del reuptake di catecolammine


Il blocco carrier impedisce che la DA venga immagazzinata in vescicole, si accumula nel citoplasma perch
anche le MAO sono inibite andando a determinare un accumulo citoplasmatico che inverte l'attivit del
carrier di trasporto di membrana che ora trasporta DA nello spazio sinaptico.

Utilizzo clinico:

Narcolessia

Sindrome ipercinetica nel bambino (sindrome da deficit d'attenzione)

Anoressizzanti (non pi utilizzati per gli effetti collaterali)


(In Italia non sono utilizzati per uso clinico)
Utilizzo non clinico:

aum prestazioni fisiche e mentali, miglioramento umore ed autostima

dim coscienza e fatica


Le dosi terapeutiche (in passato) sono di 5-10 mg, in soggetti con il tono dell'umore depresso. Per un effetto
dopante occorrono dosi 10-20 volte maggiori (fino a 100 mg).
Con dosi basse per via orale: aumento significativo della pressione sanguina, con riflesso che rallenta la
frequenza cardiaca,un rilassamento dei muscoli bronchiali.
Nel SNC, l'aumento dello stato di vigilanza, euforia, eccitazione, insonnia, riduzione del senso di fatica,
perdita dell'appetito, elevazione dell' umore, aumento dell'attivit motoria e logorrea e un senso di potere.
Con dosi moderate gli ulteriori effetti dell' amfetamina comprendono stimolazione respiratoria, lievi
tremori, irrequietezza, un grande aumento dell'attivit motoria e agitazione. Inoltre, l' amfetamina previene
la fatica, sopprime l'appetito, stimola la veglia e provoca deprivazioni di sonno.
Con dosi alte gli effetti sono assai nocivi: psicosi, condizioni mentali anomale, perdita di peso, piaghe
cutanee, infezioni. La dose tossica molto variabile.
Somministrazione:
- Ingerita: o 1 ora per la comparsa degli effetti.
- Sniffata: la sostanza passa dalle mucose nasali al sangue, per poi arrivare al cervello, dove produce effetti
pi rapidi e intensi.
- Fumata o iniettata: gli effetti sono immediati. (rispetto alla Cocaina ha un'emivita pi lunga ma anch'essa
evoca tachifilassi).
Effetti collaterali:
Stati di panico, aumento della temperatura corporea per liberazione di ormone tiroideo, diminuzione
drastica dell'appetito, aumento (transitorio) delle prestazioni sessuali, poi impotenza, suicidio,
bellicosit,paranoia e allucinazioni. Una intossicazione acuta causa aggressivit, panico, spinte suicide,
fibrillazione ventricolare (mortale), emorragie cerebrali da aumento della pressione arteriosa, con
conseguenze letali, ma anche invalidit permanenti (paralisi).
- Crisi d'astinenza: si passa improvvisamente da un uso prolungato della droga ad un dosaggio discontinuo o
nullo.
- Tolleranza: perdita di risposta al farmaco, occorreranno dosi maggiori per ottenere leffetto desiderato.
- Dipendenza psicologica: craving.
L'Amfetamina inizialmente evoca effetti inotropo e cronotropo positivi ma dopo a causa delle resistenze
periferiche evoca bradicardia riflessa, si ha secchezza fauci, incordinazione motoria, nausea, vomito, stipsi.
Nello sport:
- dim la percezione della stanchezza.
- aum le capacit ideative.
- Inducono iperattivit e buonumore.
- dim il senso della fame.
- dim la soglia del dolore
La terapia simile a quella della Cocaina
Xantine
Alcaloidi di origine naturale presenti in piante molto diffuse, assunte attraverso th, caff, bevande al gusto
cola (Teofillina, Teobromina, Caffeina).
Meccanismo d'azione: Linibizione della fosfodiesterasi con aumento di AMP ciclico il meccanismo pi

frequentemente chiamato in causa. Altri meccanismi alternativi


a) Effetti sul trasporto intracellulare del calcio
b) Blocco dei recettori per lAdenosina
Effetti farmacologici:

stimolazione SNC

stimolante attivit cardiaca (inotropo, cronotropo positivo)

vasodilatazione coronarica

diuretico per dilatazione vasi renali

stimolazione del centro bulbare del respiro

rilassamento muscolatura liscia bronchiale e riduzione dei meccanismi costrittivi


Indicazioni terapeutiche:
- aum le performance fisiche e psichiche (tonico)
- aum le energie e resistere meglio alla fatica (antiastenico)
- coadiuvante nei regimi dimagranti
- trattamento di crisi asmatiche (teofillina)
Effetti collaterali:
a dosi elevate (superiori a 400 mg): eccitazione, tremori, insonnia, ansia, irritabilit, tachicardia o aritmia
cardiaca, nausea e vomito.
Controindicazioni:
- gravidanza e allattamento
- bambini di et inferiore ai 12 anni
- soggetti che accusano insonnia e ansia
- soggetti affetti da aritmie
La Caffeina stata inclusa dal CIO nellelenco delle sostanze vietate, fissando per dei valori di soglia: una
concentrazione urinaria superiore a 12 mg/L, corrispondente allassunzione di 500 600 mg di caffeina (5-6
tazzine di caff in un lasso di tempo di 20 minuti) ritenuta indice di illegalit.
Nicotina
E un composto organico, lunico alcaloide naturale in forma liquida. Presente nella pianta del tabacco.
Meccanismo d'azione: La Nicotina esplica i suoi compiti attraverso i recettori nicotinici dellacetilcolina, la
stimolazione di questi porta ad uninondata di dopamina verso tutte le aree dellencefalo. A concentrazioni
elevate la nicotina blocca il recettore dell'acetilcolina, questa la ragione della sua tossicit e del suo
impiego come insetticida.
E' il principio attivo presente nella sigaretta che produce (dipendenza, tolleranza, sindrome d'astinenza).
Tra gli effetti positivi abbiamo piacere, gratificazione, vigilanza. Tra i negativi abbiamo assuefazione, aum
dose, craving scaturendone un rischio di cardiovascolare (ateriosclerosi, ipertensione, tachicardia, trombosi,
cardiopatia, infarto, ictus) e bronchiale (bronchiti croniche, BPCO, asma) ma anche osteoporosi, allergie,
tumori.
Come farmaco la Nicotina: negli animali da esperimento stato dimostrato che la nicotina in grado di
migliorare le performance in diversi test di memoria
Malattie neurodegenerative:
a) malattia di Alzheimer
b) corea di Huntington
c) morbo di Parkinson
Allucinogeni
Essi interferiscono con la neurotrasmissione serotoninergica agendo sui recettori 5HT2 inducendo forti
distorsioni della realt, tra essi troviamo LSD, i funghi, la Ketamina.
Si somministrano per via orale e nasale con i picchi dell'effetto dopo 2 ore con durata per 12 ore.
Vi aum pressione, battiti, secchezza fauci, sonnolenza, nausea, torpore ma le reazioni principali sono a

carico della sfera sensoriale ed emozionale. Non producono dipendenza fisica e sindromi d'astinenza.
Cannabis e derivati
Si ricavano dalla Cannabis sativa ed il suo principale composto psicotropo il Delta-9-tetra-idrocannabinolo
concentrato in una resina essudata contenuta in fiori e foglie.
Da queste si ricavano marijuana (1-5% D9 THC) ed hashish (5-20%) ma anche l'olio di cannabis che esplicano
i loro effetti interagendo con i recettori cannabinoidi 1 e 2.
Gli endocannabinoidi sono messaggeri lipidici prodotti da particolari neuroni e nel nostro cervello regolano
l'attivit di canali ionici associati a recettori cannabinoidi.
Questi recettori sono espressi sia a livello del SNC che in periferia accoppiati a Gi che determinano dim
cAMP che determina la chiusura dei canali Ca voltaggio-dipendenti e l'apertura dei canali per il K voltaggiodipendenti, tali recettori sono anche accoppiati ai canali ionici del recettore della serotonina 5HT3. Gli
effetti sono regolazione del piacere e dell'aggressivit, inibiscono la proliferazione delle cellule T.
La marijuana viene spesso fumata ed a basse dosi prevalgono effetti come il rilassamento, benessere,
euforia, ad alte dosi compaiono stati ansiosi, tachicardia, tremori, rush cutanei.
I cannabinoidi sono molecole lipofile che hanno grande affinit con l'albumina ed assorbiti facilmente per
via inalatoria penetrando rapidamente nei tessuti vascolarizzati, la biodisponibilit buona con un'emivita
molto lunga.
FARMACI DEL DOPING
Tecniche di doping:

pregara: aum masse e forza

gara: dim fatica, aum trasporto ossigeno

postgara: recuperare pi velocemente possibile


Aspetti legislativi:

ART 1: l'attivit sportiva non pu essere praticata utilizzando farmaci e metodi che tendono a
migliorare la prestazione e/o danneggiano il corpo dell'atleta. In condizioni patologiche deve presentare la
TUE (esenzione per uso terapeutico)

ART 2: Il WADA con il Ministero della Sanit con la Commissione di vigilanza contro il doping (le
ultime 2 in Italia) stabiliscono le classi di farmaci e metodiche proibite

ART 3: Le classi sono soggette a revisioni semestrali

ART 4: Il controllo nei laboratori accreditati dal CIO (Comitato internazionale olimpico)

ART 6: Il CONI e le federazioni sono tenute ad adeguare i propri regolamenti alle normative

ART 9: Chi somministra o procura sostanze dopanti commette un reato.


Il WADA (World anti-doping agency) fondata nel 1999 stabilisce:
Sostanze e metodi sempre proibiti:

Agenti anabolizzanti: chiamati androgeni perch sviluppano i caratteri sessuali primari (gonadi
maschili) e secondari (peli e timbro voce), conformazione scheletrica (stimolano osteoblasti), disposizione
grasso (diminuiscono tessuto adiposo), stimolazione eritropoiesi, sintesi proteica e crescita (aumento forza
e massa muscolare), stimolano ipertrofia ed iperplasia cellulare, potenziamento prestazioni atletiche,
miglioramento aspetto fisico, aumento aggressivit. I muscoli che rispondono maggiormente sono quelli del
cingolo scapolo-omerale.
Si dividono in steroidi androgeni anabolizzanti (Testosterone e derivati) ed altri agenti anabolizzanti esogeni
come il Clenbuterolo che un Beta 2 agonista derivante dalla NA agisce sia come broncodilatatore sulla
muscolatura liscia bronchiale sia come anabolizzante aum la sintesi proteica determinando ipertrofia sia
come lipolitico). Tra i suoi effetti centrali troviamo: stimolazione respiratoria, aum riflessi, dim appetito, tra
gli effetti periferici: aum funzione cardiaca, aum rilascio LH, aum glicogenolisi epatica e muscolare,
liberazione acidi grassi liberi. Il Salbutamolo ha gli stessi effetti con un'azione prolungata prevenendo crisi
asmatiche. Il suo uso terapeutico: prevenzione e trattamento sintomi asma, rilassamento utero, atrofia
muscolare, aum massa magra, dim massa grassa. Entrambe le sostanze se utilizzate a concentrazioni 10
volte superiori alla norma hanno effetti anabolizzanti.
Nello sport i Beta2 agonisti vengono usati per: aum funzioni polmonari, aum massa magra, dim massa
grassa, ipertrofia, aum funzioni cardiache.
Essi vangono inalati o somministrati per via sistemica (Clenbuterolo, Salbutamolo).

Effetti collaterali: tremore mani, irrequietezza, nervosismo, cefalea, arrossamento cute, palpitazioni, aritmie,
disturbi sonno, crampi, reazioni allergiche.
Il Testosterone uno steroide sintetizzato a partire dal Colesterolo nelle cellule di Leydig, in piccole quantit
anche dalla corteccia surrenale, fegato, ovaie, il principale ormone maschile. Esso viene usato in terapia
per l'ipogonadismo, anemia, distrofia muscolare, stimola la produzione di EPO e di Fosfocreatina.
Tra gli effetti collaterali abbiamo eccesso di crescita del miocardio senza che i vasi sanguigni si adattino, aum
LDL, aum composti azotati, blocco crescita per precoce saldatura delle ossa, mascolinizzazione (dovuta alla
conversione dell'eccesso di Testosterone in Estrogeni grazie all'enzima Aromatasi), acne, cisti epatiche, dim
libido, aum dipendenza, ginecomastia, ipotrofismo gonadi, gigantismo (nella donna irsutismo, variazione
timbro voce, grasso corporeo, amenorrea, ipertrofia clitoride).
Somministrato attraverso compresse per via orale o in soluzione per via endovenosa.

Stimolanti: Si dividono in stimolanti psicomotori (stimolatori del simpatico come Amfetamina,


Cocaina) e stimolanti respiratori (stimolano la ventilazione come la Stricnina). I primi aum la quantit di
Noradrenalina, Dopamina, Serotonina nella fessura sinaptica esplicando la loro attivit simpaticomimetica
indiretta anche inibendo il loro reuptake. L'Amfetamina basica ed escreta tramite le urine ma pu essere
mascherata con il probenecid, la Cocaina viene scarsamente escreta con le urine, l'Efedrina invece ha
attivit simpaticomimetica diretta perch stimola i recettori beta1 sul cuore determinando aum
Noradrenalina e dell'cAMP avendo come effetti miglioramento dell'umore, autostima, concentrazione,
riflessi, capacit fisiche, tra le reazione avverse abbiamo danni al sistema cardiovascolare, vasocostrizione,
ipetensione, aritmie, tachicardia, angina pectoris, infarto del miocardio, danni cerebrali. Le Metilxantine
(Caffeina) dal 2004 non sono pi proibite se non superano nel sangue i 12 nanog/ml (5 tazze), determinado
aum cAMP che a livello bronchiale determina rilassamento, ha azione diuretica simile ai tiazidici.
I secondi attivano il centro respiratorio bulbare che aum la ventilazione (oppioidi, barbiturici).

Narcotici: derivano dall'oppio (vedi prima) utilizzati per ridurre il dolore da fatica o da lesioni
muscolo-tendinee.

Cannabinoidi: gruppo di composti attivi presenti nell'hashish, marijuana, utilizzati dagli atleti per
leffetto ansiolitico-sedativo, propriet analgesiche, effetto euforizzante, ma per contro riducono l'attivit
psicomotoria.

Ormoni peptidici: ACTH prodotta dall'adenoipofisi ed agisce sulla corteccia surrenale aum la
produzione di corticosteroidi ed androgeni determinando maggiori disponibilit glucidiche in caso di stress,
tra gli effetti collaterali abbiamo iperglicemia, osteoporosi, depressione immunitaria. GH prodotta
dall'adenoipofisi maggiormente di notte, stimolando la crescita somatica, aum la sintesi proteica,
glicogenolisi nel fegato e lipolisi nel tessuto adiposo, tra le reazioni avverse abbiamo ritenzione di Na ed
acqua, insulino-resistenza, gigantismo. IGF-1 un fattore di crescita prodotto dal fegato che determina
crescita somatica, stimolando la sintesi proteica, le reazioni avverse sono edema, mal di testa, ipoglicemia.
Insulina prodotta dalle cellule beta delle isole di Langerhans del pancreas e la sua secrezione regolata
dal glucagone (iperglicemizzante) e dal simpatico (attivazione dei recettori beta2), tra gli effetti vi
l'ipoglicemia (favorendo l'utilizzo di carboidrati negli atleti che avranno grandi scorte di glicogeno), dim
lipolisi, aum sintesi proteica, tra le reazioni avverse abbiamo ipoglicemia, sudorazione, coma.

EPO: glicoproteina a 165 residui aminoacidi che nel midollo osseo seleziona la maturazione dei
globuli rossi i quali hanno un'emivita di 60 gg poi diventa dismorfo e viene degradato dagli organi
emocateretici come il reticolo endoplasmatico.
E' simile ad un ormone perch entrambi sono mediatori chimici e necessitano di un recettore. Nella
corticale del rene in particolare nel tubulo prossimale viene prodotto il 90% EPO, nel SNC e nel fegato il
restante 10%. Esso viene prodotto in caso di bassi livelli sierici di EPO ed in caso di ipossia.
L'attivazione consiste nella sintesi del fattore trascrizionale HIF (hipoxia inducible factor) il quale migra nel
nucleo delle cellule del sistema monocito macrofagico (nella corticale del surrene) determinando aum della
trascrizione del gene EPO in queste cellule.
Le cellule staminali si dividono in pluripotenti e totipotenti, le prime vanno a costituire le cellule del SNC,
sistema immunitario, cardiocircolatorio.
L'Emopoiesi il processo che differenzia la cellula pluripotente per la nascita del globulo rosso (bilanciato
da fattori di crescita).
L'EPO stimola la proliferazione e maturazione del globulo rosso e promuove l'apoptosi degli eritroblasti
inadeguati.

L'Eritropoiesi la maturazione della cellula staminale a globulo rosso attraverso la cellula staminale
emopoietica che si trasforma in BFU-E (colonie cellule eritroidi poco differenziate) che si trasformano in
CFU-E (pro-eritoblasto) che diventa ERITROBLASTO che diventa ERITROCITA MATURO.
L'EPO esogena (rHU EPO) ricavata attraverso la tecnica del DNA ricombinante umano (pezzo di DNA
codificante per quella proteina inserito in una cellula ed essa lo produrr).
E' indicato per la terapia contro l'anemia causata da IRC (insufficienza renale cronica da bassi livelli di EPO) e
da prematurit.
E' difficile rilevare le differenze tra l'EPO e l'rHUEPO perch la seconda ha un emivita breve di 4 gg ma i suoi
benefici permangono a lungo, ma attraverso la Rilevazione Elettroforetica valuto il peso delle molecole
(l'rHUEPO pesa di pi).
Tra gli effetti collaterali abbiamo l'inspissatio sanguinis, effetto leucemogeno, emocromatosi (accumulo
ferro).

B2 agonisti: i loro effetti broncodilatatori favoriscono l'afflusso di ossigeno, tra essi vi sono il
Salbutamolo ed il Clenbuterolo (attivo anche come anabolizzante), ma ne consegue una broncocostrizione
riflessa dovuta alla riduzione dell'umidit della mucosa bronchiale che stimola la degranulazione
mastocitaria determinando il rilascio di Istamina.

Antagonisti ormonali: Farmaci ad attivit anti-estrogenica, Inibitori della miostatina.


Sostanze soggette a restrizioni:

Diuretici: farmaci che aum il volume urinario e l'escrezione di Na, assunti per favorire perdite di
peso negli sport dove esso serve per determinare le categorie (judo, boxe). Essi riducono la concentrazione
di sostanze dopanti nelle urine come gli inibitori dell'anidrasi carbonica che alcalinizzando le urine
favoriscono il riassorbimento si sostanze basiche quali le Amfetamine che non vengono immesse nelle
urine, tra le reazioni avverse vi una grave ipotensione, disidratazione e possibile scompenso
cardiocircolatorio

Alcol: l'Etanolo proibito solo in particolari discipline come automobilismo, motociclismo. Esso
considerato un ipnotico-sedativo, bloccante funzioni circolatorie e respiratorie attraverso il potenziamento
della trasmissione GABAergica, altera l'assoribento delle vitamine in particolare la D determinando
osteoporosi, altera la glicolisi, riduce la massa muscolare e provoca una notevole vasodilatazione cutanea.

Beta-bloccanti: utilizzati per usi terapeutici per le cardiopatie ischemiche, ipertensione, aritmie
essendo antagonisti dei recettori Beta1 non permettendo la produzione di cAMP che aumenterebbe la
gittata cardiaca e pressione arteriosa.

Probenecid: altera i campioni di urina, bloccando l'escrezione renale di sostanze anabolizzanti.

Espansori plasmatici: sostanze che aum la parte liquida del sangue (siero) allo scopo di compensare
gli alti livelli di ematocrito derivanti dall'uso di Epo.
Metodi sempre proibiti:

Doping genetico: uso non terapeutico di geni al fine di alterare la prestazione, coinvolti
nell'ipertrofia muscolare, aum trasporto ossigeno, tra le reazioni avverse abbiamo eccessiva viscosit del
sangue che causa trombi.

Doping ematico: trasfusioni di sangue allo scopo di aum il numero di globuli rossi e di conseguenza
il trasporto di ossigeno per tutto l'organismo, tra le reazioni avverse abbiamo eccessiva viscosit del sangue
che causa trombi.
Sostanze non soggette a restrizioni:
Gli integratori alimentari possono essere classificati in:

Minerali e Vitamine (sostanze che ripristinano le scorte idrosaliniche e colmano carenze), tra essi
abbiamo calcio, magnesio, potessio, ferro, zinco.

Antiossidanti (sostanze che limitano danni dovuti a tossine)

Aminoacidi (sostanze che ricostruiscono strutture muscolari) come la Carnitina e gli Aminoacidi a
catena ramificata
FARMACI DELL'APPARATO RESPIRATORIO
Il sistema nervoso autonomo regola: il calibro bronchi, tono muscolatura liscia, flusso sanguigno e

secrezione muco. I sistemi regolatori sono: Colinergico, Adrenergico, Non adrenergico non colinergico
(NANC).
La contrazione delle vie aeree dovuta ai recettori muscarinici ed istaminici che attivano la fosfolipasi C che
aum IP3 che aum la permeabilit al Ca ed aum il DAG che attiva la protein-chinasi C (PKC) la quale fosforila i
recettori beta 2 adrenergici rendendoli iporesponsivi.
La dilatazione indotta dall'attivazione dei recettori beta2 accoppiati ad una Gs che stimola l'attivit
dell'adenilato-ciclasi che aum cAMP il quale stimola la protein-chinasi A (PKA) che fa:

uscire il Ca dalla cellula insieme all'attivazione dello scambiatore Na/Ca e della pompa di efflusso di
Ca

apre i canali per il K permettendogli di effluire all'esterno della cellula

inibizione della chinasi della catena leggera di miosina

dim IP3 e DAG che mediano la broncocostrizione


Il sistema Colinergico
Il sistema nervoso parasimpatico attraverso il vago raggiunge la muscolatura liscia delle vie aeree e delle
ghiandole sottomucose ma la maggior concentrazione di neuroni colinergici si ha nelle vie aeree superiori.
Questo spiega come mai i farmaci anticolinergici hanno effetti minori rispetto ai beta2 agonisti nel
determinare broncodilatazione.
La broncocostrizione mediata dagli M3, la produzione di muco dagli M1, M3, la vasodilatazione dagli M3
attraverso rilascio di NO, inoltre esistono anche autocettori M2 che regolano il rilascio di Ach stessa
(nell'asma vie una loro marcata disfunsione).
Il sistema adrenergico
Il sistema nervoso simpatico agisce a livello bronchiale attraverso i recettori beta2 ed in minor misura con i
beta1.
I beta2 si trovano:

nei muscoli lisci delle vie aeree (rilassamento)

nei muscoli lisci vascolari (aum afflusso sangue)

nelle ghiandole sottomucose (aum secrezione mucose)


I beta1 si trovano:

nelle ghiandole sottomucose (vasocostrizione ed ipersecrezione mucose)


Il NANC
E' un sistema che non usa n Ach n Noradrenalina ma vari peptidi tra cui:

VIP (vasodilatatore, broncodilatatore)

NO (vasodilatatore, broncodilatatore)
TRATTAMENTO DELL'ASMA
L'asma una delle malattie croniche pi frequenti al mondo, colpisce circa il 5% della popolazione europea
ed pi comune nei paesi pi sviluppati incidendo su di essa l'inquinamento ambientale.
E' una malattia cronica infiammatoria delle vie aeree dove giocano un ruolo fondamentale mastociti,
eosinofili, linfociti T.
Sintomi:

respiro sibilante

dispnea

oppressione torace

tosse
Caratteristiche attacco asmatico:

aum dimensione mucosa (edema)

contrazione muscolare

dim lume (broncocostrizione)

aum muco

Meccanismi alla base dell'asma sono i fattori di rischio:

Individuali (predisposizione genetica, razza) che predispongono l'individuo

Ambientali (allergeni, fumo, inquinamento, alimentazione) che ne influenzano le probabilit


Livelli di asma:

1) Intermittente: raramente una volta a settimana

2) Lieve: pi di una volta a settimana

3) Moderata: sintomi giornalieri

4) Grave: sintomi giornalieri e notturni limitanti attivit quotidiane.


Diagnosi:

anamnesi e sintomi

spirometria

radiografia torace

test cutanei (prick test)


Terapia:

Farmaci di fondo (mantenere sotto controllo l'asma e devono essere assunti giornalieramente e per
lungo tempo).
Tra essi abbiamo i Glucocorticoidi per via inalatoria e sistemica, Sodio cromoglicato, Teofillina a lento
rilascio, Antileucotrienici, B2 agonisti a lunga durata d'azione per via inalatoria ed orale.

Farmaci sintomatici (per alleviare i sintomi della broncocostrizione).


Tra essi abbiamo gli Anticolinergici per via inalatoria, Teofillina a rapida azione, B2 agonisti a rapida azione
per via inalatoria ed orale.
Una particolare forma di asma l'asma da sforzo la quale compare circa 6-8 minuti di un esercizio al 70%
del VO2 max, infatti l'attivit fisica determina iperventilazione la quale va a dim la temperatura delle
mucose, ma quando il soggetto si ferma la temperatura aum causando dispersione di calore che determina:

crisi di broncospasmo da esercizio

degranulazione dei mastociti i quali liberano Istamina.


B2 AGONISTI
Chiamati anche simpaticomimetici hanno effetti broncodilatatori con reazioni avverse minime. Oltre
all'attivit broncodilatatoria descritta prima determinano anche il blocco della degranulazione di masticiti
che non liberano pi Istamina (broncodilatazione indiretta).
I beta2 agonisti non hanno un ruolo significativo nel processo infiammatorio dell'asma come per i
Glucocorticoidi ma comunque aum la secrezione di muco che aum la clearance ciliare che alterata
dall'asma e determinano anche una modulazione inibitoria di Ach.
I Beta2 agonisti si suddividono in base alla loro azione:

breve (1-2 ore)

intermedia (6-8 ore)

lunga (oltre 12 ore)


Vie di somministrazione:

Via inalatoria: effetto in tempi brevissimi, sollievo immediato, dim effetti collaterali (bombolette
pressurizzate, aerosol)

Via orale: broncodilatazione meno pronta, effetti collaterali come tachicardia, tremori
Beta2 agonisti classici:

breve durata d'azione, inadeguati per notte, aum dosi, aum effetti collaterali
(Salbutamolo, Isoprenalina, Isoetarina, Trimetochinolo)
TEOFILLINICI

famiglia delle xantine (Teofillina)

dim ostruzione vie aeree


dim gravit sintomi
poco solubile

Somministrazione:

Via orale: maggior solubilit, rapido assorbimento

Via endovenosa: efficiente, sollievo rapido, somministrazione lenta che evita tachicardia
Effetti collaterali:

cefalea, nausea, vomito, pirosi

stimolazione SNC, cuore, vasi, reni, tratto gastro-intestinale


Le xantine:

origine vegetale (th, caffe, cacao)

azione stimolante

antagoniste adenosina (che in condizioni normali broncocostrittrice e degranula mastociti)

inibiscono le fosfodiesterasi (che in condizioni normali dim cAMP mediando broncocostrizione)

bloccano recettori purinergici


ANTICOLINERGICI
Derivano dall'ammonio quaternario dell'Atropina (Ipratropio, Oxitropio, Tiotropio) aventi una buona azione
broncodilatatoria inibendo l'azione dei recettori del sistema parasimpatico ma inducono broncocostrizione
solo se essa mediata dal vago, gli effetti svaniscono dopo poco tempo e causano reazioni avverse quali il
passaggio della barriera emato-encefalica.
L'Ipratropio e l'Oxitropio hanno una breve durata d'azione (4-8 ore) e vengono associati con beta2 agonisti
(Salbutamolo), il Triotropio ha una lunga durata d'azione (1-2 giorni) utilizzato per la BPCO (broncopneumopatia cronico ostruttiva), agiscono sul vago che a sua volta agisce sulla muscolatura liscia
bronchiale, tra gli effetti collaterali vi sono glaucoma e secchezza fauci.
CROMONI
Il sodio cromoglicato anti-infiammatorio e blocca la secrezione mastocitaria di Istamina ed usato come
farmaco profilattico stabilizzando la membrana plasmatica, somministrato principalmente per via inalatoria
ma anche orale, presenta rare reazioni avverse come nausea e vomito.
ANTILEUCOTRIENI
I Leucotrieni vengono sintetizzati a partire dall'acido arachidonico grazie alle lipoossigenasi, essi sono
potenti broncocostrittori, questi farmaci sono anti-infiammatori ed attraverso l'inibizione delle
lipoossigenasi con zileuton e con antagonisti dei recettori leucotrienici con montelukast riducono la sintesi
di Leucotrieni, somministrati per via orale, utilizzati per le asme stagionali, rare reazioni avverse come
spasmi addominali e rush cutanei.
CORTISONICI
I Glucocorticoidi hanno un buon effetto anti-infiammatorio attraverso la dim eosinofili, basofili, metaboliti
acido arachidonico. Sono ormoni prodotti naturalmente dalla corticale del surrene, hanno azione sul
metabolismo del glucosio ed utilizzano eccessivamente massa magra, tra gli effetti principali abbiamo
l'inibizione della fosfolipasi A2 e di conseguenza dei metaboliti acido arachidonico.
Vie di somministrazione:

Via orale: poco invasiva e poco costosa

Via inalatoria: asma sotto controllo, dim sintomi, aum funzione respiratoria
Effetti collaterali:

disfonia, candidosi orofaringea, soppressione HPA, osteoporosi, riduzione crescita, rabdomiolisi (lisi
cellule muscolari lisce), diabete mellito.

FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE


Tra essi troviamo i farmaci che riducono la secrezione gastrica e cicatrizzano le lesioni gastriche.
Gli antiacidi:

farmaci basici che neutralizzano l'acidit nel lume gastrico come il bicarbonato di Na.
Gli anti-secretori:

Antagonisti dei recettori istaminici H2

Inibitori Pompa protonica

Antagonisti dei recettori della Gastrina

Somatostatina

Antagonisti recettori M1 e M3 (troppe reazioni avverse)

Analoghi delle Prostaglandine.