Diagnstico de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer

Recomendaciones actuales
Ttulo original: The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease: Recommendations from the National
Institute on Aging and the Alzheimers Association workgroup
Revisin de los criterios del National Institute on Aging y de la Alzheimers Association de 1984 para el
diagnstico de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer.
1. Introduccin
En el otoo de 1983, el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS)
y la Alzheimers Disease and Related Disorders Association (ADRDA) formaron un grupo de trabajo para
establecer los criterios para el diagnstico clnico de la enfermedad de Alzheimer (EA). El grupo abord temas
relacionados con la historia clnica, semiologa y pruebas neuropsicolgicas y de laboratorio, para luego
entregar un informe que fue publicado en julio de 1984. Los criterios de ese informe, comnmente
denominados criterios NINCDS-ADRDA, han sido bastante exitosos y fueron utilizados durante 25 aos. Estos
criterios han sido confiables para el diagnstico presuntivo de EA, y ms de una docena de estudios
clnicopatolgicos han tenido una sensibilidad del 81% y una especificidad del 70%. Han sido ampliamente
utilizados en estudios clnicos y de investigacin clnica.
Sin embargo, en la actualidad, 27 aos despus, esos criterios requieren una revisin. Por lo tanto, el
National Institute on Aging y la Alzheimers Association encargaron a un grupo de trabajo la tarea de revisar
los criterios de 1984 para el diagnstico de la demencia causada por la EA (DEA).
El conocimiento que se posee de las manifestaciones clnicas y la biologa de la EA ha aumentado
considerablemente. Las caractersticas de los criterios originales que requirieron la revisin son las siguientes:
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

La histopatologa de la EA (o sucedneos de esta patologa) puede hallarse en un amplio espectro

clnico (individuos cognitivamente normales, con deterioro cognitivo leve y con demencia).En este
artculo los autores utilizan el trmino proceso fisiopatolgico de la EA para abarcar las alteraciones
biolgicas premortem que preceden al diagnstico neuropatolgico postmortem de EA como as su
sustrato neuropatolgico. La DEA se refiere al sndrome clnico que surge como consecuencia del
proceso fisiopatolgico de la EA.
La falta de reconocimiento de las caractersticas distintivas de otras condiciones demenciales que
ocurren en una poblacin igualmente envejecida, las cuales no eran por completo reconocidas
dcadas atrs. Por ejemplo, se han caracterizado muy bien la demencia con cuerpos de Lewy, la
demencia vascular, la demencia frontotemporal variante conductual y la afasia progresiva primaria.
La falta de inclusin en la toma de decisiones de los resultados de las imgenes por resonancia
magntica (IRM), tomografa por emisin de positrones (PET) y anlisis del lquido cefalorraqudeo
(LCR) (que aqu sern referidos como biomarcadores). El esfuerzo inicial para incorporar los
biomarcadores para el diagnstico de DEA y el trastorno cognitivo leve requiere ser completado con
un abordaje ms exhaustivo del proceso diagnstico.
Considerar que el deterioro de la memoria siempre es el dficit cognitivo primario en todos los
pacientes con DEA. La experiencia ha demostrado que existen varias presentaciones del proceso
fisiopatolgico de la EA que no tienen alteracin de la memoria, siendo una de las ms comunes el
sndrome de atrofia cortical posterior y el sndrome de afasia progresiva logopnica primaria.
La falta de informacin acerca de la gentica de la EA. Las mutaciones de 3 genesprotena
precursora amiloidea, presenilina 1 y, presenilina 2son responsables del inicio precoz de la EA
hereditaria autosmica dominante.
Los puntos de corte para la edad propuestos para el diagnstico de la DEA. Los trabajos realizados
en las dcadas pasadas han establecido que la DEA en las personas <40 aos, aunque rara, no
difiere en su fisiopatologa de la que aparece en las personas de ms edad. La DEA en los ancianos
>90 aos tambin es parte del mismo espectro que las personas ms jvenes, aun cuando sus
correlaciones clnicopatolgicas estn atenuadas.
La extrema heterogeneidad de la categora DEA posible, incluyendo al grupo de pacientes que
ahora podra recibir el diagnstico de deterioro cognitivo leve.

El objetivo del comit fue revisar los criterios para el diagnstico de la DEA, es decir, la demencia secundaria
a la fisiopatologa de la EA. Su primera intencin fue revisar los criterios NINDSADRDA para luego
actualizarlos, con la incorporacin de las modernas innovaciones en la clnica, las imgenes y los anlisis de
laboratorio. En primer lugar su propsito fue: 1) establecer criterios para todas las causas de demencia y, 2)
establecer los criterios para la DEA.
Los autores se fijaron el objetivo de asegurar que los criterios revisados seran lo suficientemente flexibles
como para ser utilizados tanto por los mdicos generales sin acceso a pruebas neuropsicolgicas, imgenes
avanzadas y determinaciones del LCR, como por los investigadores especializados que estn trabajando en
investigacin o en estudios clnicos, los que s tienen a su disposicin esas mediciones.
2. Criterios para todas las causas de demencia: criterio clnico bsico
En esta seccin se da una idea general de los criterios clnicos bsicos para ser usados en todos los
contextos clnicos. Debido a que existen muchas causas de demencia, los autores primero perfilaron los
criterios para todas las causas de demencia. Se pretende que el diagnstico de demencia abarque todo el
espectro de gravedad, desde la demencia ms leve hasta la ms grave. (La metodologa para estadificar la
gravedad de la demencia va ms all de lo encargado al comit). Se diagnostica demencia cuando aparecen
sntomas cognitivos o conductuales (neuropsiquitricos que:
1.
2.
3.
4.

5.

Interfieren con la capacidad para desempearse en el trabajo o en una actividad habitual.

Representa una declinacin de los niveles previos de funcionamiento y operatividad.
No est explicada por el delirio o un trastorno psiquitrico mayor.
El deterioro cognitivo es detectado y diagnosticado a travs de una combinacin de 1) la historia
tomada del paciente y un informante allegado y, 2) una evaluacin cognitiva objetiva, ya sea
mediante un examen del estado mental a la cabecera del paciente o por pruebas
neuropsicolgicas. Estas pruebas deben realizarse cuando la historia clnica y el examen del estado
mental a la cabecera del paciente no brindan un diagnstico confiable.
El deterioro cognitivo o conductual comprende un mnimo de 2 de los siguientes dominios:
a)

b)

c)

d)

e)

Deterioro de la capacidad para adquirir y recordar informacin nuevasntomas que

incluyen: preguntas o conversaciones repetitivas, extravo de objetos personales, olvido de
eventos o citas, se pierde en un camino conocido.
Deterioro del razonamiento y del manejo de tareas complejas, falta de criteriolos
sntomas incluyen: mala comprensin de los riesgos de seguridad, incapacidad para
manejar las finanzas, poca capacidad para tomar decisiones, incapacidad para planificar
actividades complejas o secuenciales.
Deterioro de las habilidades visoespacialeslos sntomas incluyen: incapacidad para
reconocer las caras o los objetos comunes o para encontrar objetos en visin directa a
pesar de poseer una buena agudeza visual, incapacidad para operar implementos simples,
y orientar la ropa en el cuerpo.
Deterioro de las funciones lingsticas (hablar, leer, escribir)los sntomas incluyen:
dificultad para pensar en palabras comunes mientras habla, vacilaciones; errores de
lenguaje, ortografa y escritura.
Cambios de personalidad, conducta o comportamientolos sntomas incluyen:
fluctuaciones del humor inusuales como agitacin, deterioro de la motivacin, falta de
iniciativa, apata, prdida de la coherencia, aislamiento social, disminucin del inters en
las actividades previas, prdida de la empata, conducta impulsiva u obsesiva, inconducta
social,

La diferenciacin de la demencia del trastorno cognitivo leve descansa en determinar si existe o no una
interferencia importante en la capacidad para desempearse en el trabajo o en las actividades de la vida
diaria. Esto es inherentemente un juicio clnico realizado por un mdico experto, basado en las circunstancias
individuales del paciente y la descripcin de los asuntos diarios del paciente obtenida a partir del mismo
paciente y de un informante interiorizado de sus problemas.
3. Clasificacin propuesta para los criterios de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer
Para clasificar la DEA se propone la siguiente terminologa: 1) DEA probable, 2) DEA posible, 3) demencia
con evidencia de proceso fisiopatolgico de la EA. Las dos primeras se pueden usar en todos los contextos
clnicos. La tercera se usa actualmente en investigacin.
4. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable: criterios clnicos bsicos

4.1. El diagnstico de demencia causada por enfermedad de Alzheimer probable se hace cuando el paciente:
1. Cumple con los criterios de demencia antes descritos, y adems presenta las siguientes
caractersticas:
A. Comienzo insidioso. Los sntomas tienen un comienzo gradual durante meses o aos y no
son sbitos ni aparecen en horas o das;
B. La historia muestra claramente un empeoramiento de la cognicin, tanto por los informes
como por la observacin y,
C. Las deficiencias cognitivas iniciales y ms prominentes son evidentes en la historia y el
examen fsico, en una de las siguientes categoras:
a) Presentacin amnsica: es el sndrome de presentacin ms comn de la DEA. Los dficits
incluyen el deterioro del aprendizaje y el recuerdo de la informacin adquirida
recientemente. Tambin debe haber evidencia de disfuncin cognitiva en al menos uno de
los siguientes dominios cognitivos.
b) Presentacin no amnsica:

Lenguaje: la deficiencia ms notable se caracteriza porque el paciente busca las

palabras, pero tambin hay deficiencias en otras reas cognitivas.

Visoespacial: la deficiencia ms destacada es en la cognicin espacial, incluyendo

la agnosia de objetos, el reconocimiento facial alterado, la simultagnosia y la
alexia. Hay dficits en otros dominios cognitivos.

Disfuncin ejecutiva: las deficiencias ms importantes se notan en el

razonamiento, el juicio y la resolucin de problemas. Existen deficiencias en otros
dominios cognitivos.
D. El diagnstico de DEA probable no debe aplicarse cuando hay evidencia de (a) enfermedad
cerebrovascular concomitante importante, definida por el antecedente de un accidente
cerebrovascular temporalmente relacionado con el comienzo o el empeoramiento del
trastorno cognitivo o la presencia de infartos mltiples o hiperintensidad marcada en la
sustancia blanca, b) caractersticas bsicas de la demencia con cuerpos de Lewy,
diferentes de la demencia, c) caractersticas marcadas de demencia frontotemporal
variante conductual; d) caractersticas marcadas de afasia progresiva primaria variante
semntica, afasia progresiva primaria variante/agramtica, e) evidencia de otra enfermedad
neurolgica concurrente, activa o una comorbilidad mdica no neurolgica o el uso de
medicamentos que podran tener un efecto importante sobre la cognicin.
Nota: Todos los pacientes que cumplen con los criterios de EA probable cumpliran con los criterios actuales
de DEA probable.
4.2. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con un nivel elevado de certeza
4.2.1. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con declinacin documentada
En las personas que cumplen con el criterio clnico bsico de DEA probable, la declinacin cognitiva
documentada aumenta la certeza de que la afeccin representa un proceso patolgico activamente evolutivo
pero no aumenta especficamente la certeza de que ese proceso corresponda a la fisiopatologa de la EA.
La DEA probable con declinacin documentada se define como la evidencia de una declinacin cognitiva
progresiva en las evaluaciones subsiguientes basadas en los datos que brinca el informante y las pruebas
cognitivas realizadas en el contexto de una evaluacin neuropsicolgica formal o de exmenes
estandarizados del estado mental.
4.2.2. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable en un portador de una mutacin gentica
causante de enfermedad de Alzheimer.
En las personas que cumplen con el criterio clnico bsico de DEA probable, la evidencia de una mutacin
gentica causal (en APP, PSEN1o PSEN2) aumenta la certeza de que la condicin est causada por la EA. El
grupo de estudio not que la presencia del alelo 4 del gen de la apolipoprotena E no fue suficientemente
especfica para ser considerada en esta categora.
5. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer posible: criterios clnicos bsicos
Para este diagnstico se deben cumplir las siguientes circunstancias:
5.1. Evolucin atpica
La evolucin atpica cumple con el criterio clnico bsico en cuanto a la naturaleza de la deficiencia cognitiva
de la DEA, pero el deterioro cognitivo tiene un comienzo sbito, o los antecedentes o la documentacin
objetiva de la declinacin progresiva son insuficientes
o

5.2. Presentacin etiolgicamente mixta

Esta presentacin cumple con todos los criterios bsicos de la DEA pero tienen evidencia de a) enfermedad
cerebrovascular concomitante, definida por el antecedente de accidente cerebrovascular temporalmente
relacionado con el comienzo o el empeoramiento del deterioro cognitivo, o la presencia de infartos mltiples o
diseminados o una carga de hiperintensidad marcada en la sustancia blanca, b) manifestaciones de demencia
con cuerpos de Lewy diferentes de la demencia, c) evidencia de otra enfermedad neurolgica o comorbilidad
mdica no neurolgica o uso de medicamentos que podran tener un efecto importante sobre la cognicin
Nota: un diagnstico de EA posible basado en los criterios de NINCDS-ADRDA de 1984 jpodra no
necesariamente cumplir con los criterios actuales de DEA posible. Estos pacientes necesitaran ser evaluados
nuevamente.
6. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con evidencia de proceso
fisiopatolgico de enfermedad de Alzheimer
Los principales biomarcadores de EA que han sido ampliamente investigados en este tiempo pueden dividirse
en 2 clases, segn su biologa. Los biomarcadores de la deposicin de la protena amiloide (A) son: el nivel
bajo de A42 en el LCR y las imgenes positivas para amiloide en la PET. La segunda categora corresponde
a los biomarcadores de degeneracin o de lesin de las neuronas corriente abajo. Los 3 biomarcadores
principales en esta categora son la tau elevada en el LCR, tanto la tau total como la fosforilada; disminucin
de la recaptacin de la 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la corteza temporoparietal, en las imgenes de la
PET y, la atrofia desproporcionada del lbulo temporal medial, basal y lateral y la corteza parietal medial en la
IRM. En este estudio, la tau total y la fosforilada son consideradas equivalentes, aunque esta ltima puede
tener mayor especificidad para la EA que para otras enfermedades demenciales.
En las personas que cumplen con los criterios clnicos bsicos de DEA probable, la evidencia dada por los
biomarcadores puede aumentar la certeza de que la base del sndrome demencial clnico es el proceso
fisiopatolgico de la EA. Sin embargo, por ahora, los autores no aconsejan el uso de los biomarcadores con
fines diagnsticos rutinarios. Se invocan varias razones para esta limitacin: 1) el criterio clnico bsico brinda
una muy buena seguridad diagnstica y es til en la mayora de los pacientes, 2) se requiere ms
investigacin para asegurar que los criterios que incluyen el uso de biomarcadores han sido elegidos
apropiadamente, 3) hay poca estandarizacin de los biomarcadores entre un sitio y otro y, 4) el acceso a los
biomarcadores es diferente en distintas comunidades. En la actualidad, el uso de biomarcadores para
aumentar la certeza del proceso fisiopatolgico de la EA puede ser til en 3 circunstancias: estudios de
investigacin, trabajos clnicos y como una herramienta clnica optativa para ser usada cuando est disponible
y cuando el mdico lo considera apropiado.
Los resultados de las pruebas de biomarcadores pueden clasificarse en 3 categorasclaramente positivo,
claramente negativo e indeterminado. Los autores imaginan que la aplicacin de los biomarcadores para el
proceso fisiopatolgico de la EA operaran como se describe en la siguiente tabla.

Biomarcadores incorporados a los criterios de demencia por enfermedad de Alzheimer

Categora diagnstica
Probable
Ab (PET o LCR
Lesin de neuronas (tau
biomarcador
en LCR, FDG-PET, IRM
de etiologa
estructural)
EA
DEA probable
No informativo
No disponible,
No disponible, conflictivo o
Basado en criterios
conflictivo o
indeterminado
clnicos
indeterminado
Con 3 niveles de
Intermedio
No disponible o
Positivo
indeterminado
evidencia de proceso
fisiopatolgico de EA
Intermedio
Positivo
No disponible o
DEA posible
Elevado
Positivo
indeterminado
(presentacin clnica
Positivo
atpica)
Basado en criterios
clnicos
No informativo
No disponible,
No disponible, conflictivo o
conflictivo o
indeterminado
indeterminado
Con evidencia de
Elevado pero
Positivo
Positivo
proceso fisiopatolgico
no descarta
de EA
otra etiologa
secundaria
Demencia imposible de
Mas bajo
Negativo
Negativo
ser causada por la EA
7. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer posible con evidencia de proceso
fisiopatolgico de enfermedad de Alzheimer
Esta categora es para las personas que cumplen con los criterios clnicos de DEA pero que presentan
biomarcadores del proceso fisiopatolgico de la EA o cumplen con los criterios neuropatolgicos de la EA. Se
dan como ejemplo las personas que cumplen con los criterios clnicos de demencia con cuerpos de Lewy o
para un subtipo de degeneracin lobar frontotemporal, pero que tienen un biomarcador de EA positivo o los
hallazgos de la autopsia cumplen con los criterios anatomopatolgicos de EA. Los autores mencionan que
ambas categoras de biomarcadores deben ser positivas para un individuo que se presenta clnicamente con
un fenotipo no EA o cumple con los criterios de EA posible. Se trata de un enfoque conservador que puede
cambiar a medida que se obtenga ms informacin acerca de los resultados a largo plazo de las diferentes
combinaciones de resultados de los biomarcadores. Un diagnstico de DEA posible con evidencia de proceso
fisiopatolgico de EA no descarta la posibilidad de que tambin exista una segunda condicin fisiopatolgica.
8. Consideraciones relacionadas con la incorporacin de biomarcadores a los criterios para la
demencia causada por la enfermedad de Alzheimer
En las fases preclnica y de deterioro cognitivo leve del proceso fisiopatolgico de la EA, la DEA es parte de
un continuum de fenmenos clnicos o biolgicos. Esta demencia es fundamentalmente un diagnstico clnico.
Para hacer el diagnstico de DEA, primero se debe hacer el diagnstico de demencia.
De acuerdo con su naturaleza, los biomarcadores del LCR consisten en una interpretacin cuantitativa que
surge de la comparacin con estndares normativos. Los biomarcadores en las imgenes pueden ser
interpretados en forma cuantitativa o cualitativa. En muchos casos, los resultados son claramente normales o
anormales. En estos casos, una interpretacin cualitativa positiva identificar de manera inequvoca el
hallazgo que implica la presencia de un proceso fisiopatolgico de la EA, como as un hallazgo negativo indica
inequvocamente la ausencia de dicho proceso. Sin embargo, algunos casos tienen resultados ambiguos o
indeterminados, lo que es inevitable dado que los biomarcadores son mediciones cambiantes, y la
denominacin diagnstica de positivo o negativo requiere que los valores de corte sean aplicados para un
fenmeno biolgico continuo. Aunque existen mtodos cuantitativos y objetivos sofisticados para el anlisis de
las imgenes, en la actualidad, faltan estndares aceptados para el anlisis cuantitativo de los signos de EA
en las imgenes. La prctica clnica estndar con imgenes diagnsticas es de naturaliza cualitativa. Por lo
tanto, la cuantificacin de biomarcadores en estos estudios debe basarse en los estndares especficos de los
laboratorios locales. Lo mismo cabe para los biomarcadores del LCR, aunque hay ms avances en estos
biomarcadores que en los de las imgenes. Las tcnicas analticas cuantitativas estn evolucionando, y lo
seguirn haciendo por algn tiempo. Por lo tanto, el uso prctico de los biomarcadores debe guiarse por la
mejor prctica dentro de los contextos especficos de cada laboratorio, hasta que se haya completado la
estandarizacin.

Se ha descrito una secuencia de eventos en el proceso fisiopatolgico, apareciendo primero la anormalidad

de la A seguida de la aparicin de biomarcadores de lesin de las neuronas corriente abajo. Esto podra
implicar una clasificacin jerrquica de los biomarcadores A por encima de los biomarcadores de lesin de
las neuronas corriente abajo con propsitos diagnsticos. Sin embargo, en este momento, la confiabilidad de
tal esquema jerrquico no ha sido suficientemente establecida para ser usado en la DEA. Dado el nmero de
diferentes biomarcadores de EA, es inevitable la existencia de diferentes combinaciones de resultados. Por
ejemplo, un individuo podra tener un biomarcador A positivo y de lesin de neuronas negativo, o una PET
con FDG positivo y tau negativa, etc. Al presente, los datos son insuficientes para recomendar un esquema
que arbitre entre todas las diferentes combinaciones de biomarcadores. Se requieren ms estudios para
priorizar los biomarcadores y determinar su valor y validez en la prctica y en el contexto de las
investigaciones.
9. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer fisiopatolgicamente probada
Este diagnstico tendra lugar si el paciente cumple con los criterios clnicos y cognitivos para la DEA y el
examen neuropatolgico, y usando criterios ampliamente aceptados se muestra la presencia de la patologa
de la EA.
10. Demencia con imposibilidad de estar causada por la enfermedad de Alzheimer
1.
2.

No cumple con los criterios clnicos de DEA.

a. Independientemente del cumplimiento de los criterios clnicos para DEA probable o posible,
hay suficiente evidencia de un diagnstico alternativo como la demencia por HIV, la demencia
de la enfermedad de Huntington u otras que raramente, si es que se producen, se superponen
con la EA.
b. Independientemente de cumplir con los criterios clnicos para la demencia causada por la EA
posible, los biomarcadores A como los de lesin de las neuronas son negativos.

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Fuente: Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA. Zanvyl
Krieger Mind/Brain Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. Department of Neurology, Mayo
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Chicago, IL, USA. Department of Psychiatry, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA.
Department of Neurology, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA. Alzheimers Disease
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Cita: Guy M. Mc Khanna, David S. Knopmanc, Howard Chertkowd,, Bradley T. Hymanf, Clifford R. Jack, Jr.,
Claudia H. Kawash, William E. Klunkk, Walter J. Koroshetzl, Jennifer J. Manlym, Richard Mayeuxm, Richard
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from the National Institute on Aging and the Alzheimers Association workgroup. G.M. McKhann et al. /
Alzheimers & Dementia -(2011) 17
URL: http://www.alz.org/documents_custom/diagnostic_recommendations_alz_proof.pdf
Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti