Anlisis farmacutico

Control de calidad de productos farmacuticos

02

Metrohm ...
es el lder global en el campo de la titulacin
es la nica empresa que ofrece un surtido completo de equipos para el anlisis inico
titulacin, voltamperometra y cromatografa inica
es una empresa suiza y fabrica sus productos exclusivamente en Suiza
otorga una garanta de 3 aos para los instrumentos y de 10 aos para los supresores
qumicos empleados para la cromatografa inica
pone a su disposicin su experiencia y sus conocimientos de aplicacin sin igual
le ofrece gratuitamente ms de 1300 aplicaciones
le apoya con un servicio profesional a travs de representantes locales y centros de
asistencia regionales
no cotiza en la bolsa de valores, es propiedad de una fundacin
da prioridad a los intereses de los clientes y consumidores por encima de la maximizacin
de beneficios

Metrohm anlisis a la medida de las necesidades

para la industria farmacutica
Las autoridades reguladoras fijan normas estrictas
En lo que se refiere a la calidad y seguridad de los medicamentos, las autoridades en todo el mundo fijan normas muy estrictas a la industria farmacutica. Estas estn
documentadas en las farmacopeas, compendios oficiales
de normas farmacuticas reconocidas. Como instrumentos legales de proteccin de los consumidores, las farmacopeas garantizan el uso seguro de los medicamentos.
Solamente a travs de los procedimientos de medicin y
prueba dentro del marco del control de los medicamentos se identifica cada medicamento y se le autoriza o no.

Usted puede contar con nosotros

Como fabricante lder de instrumentos para el anlisis
qumico, somos conscientes de los retos a los que usted
debe enfrentarse. Por esta razn, Metrohm no solamente
le ofrece los instrumentos ms modernos, sino tambin
soluciones completas para cada anlisis especfico. Sus
interlocutores en Metrohm son especialistas competentes que desarrollan para usted aplicaciones adaptadas a
sus necesidades y le ofrecen una asistencia profesional
en todos los asuntos relacionados con el cumplimiento
de las normas.

Para asegurar el cumplimiento de estos estrictos requerimientos de calidad y seguridad, es necesario contar con
instrumentos y mtodos fiables.

En estas pginas le presentamos las soluciones de

Metrohm para el sector farmacutico en general y para
sus necesidades especficas en particular, permitindole
asegurar la calidad y seguridad de sus productos. Estamos a su servicio para ayudarle.

03

Anlisis qumico de productos farmacuticos

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La historia de la farmacia
La bsqueda de remedios para curar las enfermedades es
tan vieja como la humanidad. Se sabe que las primeras
civilizaciones avanzadas (China, India, Mesopotamia,
Egipto) ya usaban sustancias de origen vegetal, mineral y
animal con fines medicinales. Han llegado hasta nuestros
das descripciones sistemticas de medicamentos que
datan de la antigua Grecia (Hipcrates, Teofrasto) y del
Imperio Romano (Dioscrides, Galeno). Estos conocimientos fueron adoptados y desarrollados despus por
sabios rabes como Avicena. Durante mucho tiempo,
fueron una base importante de la ciencia farmacutica.
Pero solamente en el siglo XVI, esta comenz a liberarse
de los modelos antiguos. Un representante tpico de esta
nueva corriente fue Paracelso, quien en 1537 pronunci
su frase clebre: Nada es veneno, todo es veneno: la
diferencia est en la dosis (dosis sola facit venenum).
El camino que llev a los medicamentos
orgnico-sintticos
Con el desarrollo de la qumica orgnica a comienzos del
siglo XIX, la ciencia farmacutica tuvo un avance de valor
inestimable. Porque si hasta esa fecha los tratamientos
medicinales se limitaban al uso de sustancias naturales y
de productos basados en la qumica inorgnica, entonces
se comenzaron a producir medicamentos orgnico-sintticos sobre la base de sustancias aisladas de las plantas
medicinales. El desarrollo sin precedentes de la sntesis
farmacutica permiti contar en muy breve tiempo con
un gran nmero de sustancias activas sintticas. En este
contexto, los investigadores lograron establecer cada vez
ms una relacin entre el efecto de dichas sustancias y su
estructura qumica.

Determinacin de sustancias activas, excipientes

e impurezas
El anlisis farmacutico nos suministra informacin sobre
la identidad, la pureza, el contenido y la estabilidad de las
sustancias bsicas, los excipientes y los ingredientes activos farmacuticos (active pharmaceutical ingredients,
API). Se hace una distincin entre el anlisis de los ingredientes activos puros utilizados para curar, aliviar, prevenir o identificar enfermedades (anlisis de ingredientes
activos) y el anlisis de los frmacos. Estos ltimos pueden existir en las formas ms variadas (ungentos, comprimidos, tinturas, lociones, supositorios, infusiones, gotas,
etc.) y se componen de la sustancia farmacuticamente
activa y de por lo menos un excipiente farmacutico. Las
impurezas provienen generalmente de la sntesis de la
sustancia activa, y su control se realiza sobre todo de
acuerdo con las directivas de la ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use) y las
farmacopeas.
Las farmacopeas garantizan la seguridad de los
medicamentos
Las especificaciones y los mtodos de prueba para los
ingredientes activos y excipientes utilizados ms comnmente se describen detalladamente en farmacopeas en
ms de 38 pases, segn las prescripciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Algunos de estos
compendios son la Farmacopea de los Estados Unidos
(USP), la Farmacopea Europea (Ph.Eur.) nacida de la
armonizacin de las especificaciones de varios pases
europeos o la Farmacopea Japonesa (JP). Las farmacopeas son compendios oficiales y detallan los requerimientos legales relacionados con la identidad, el contenido, la
calidad, la pureza, el embalaje, el almacenamiento y la
designacin de frmacos y de otros productos de uso
teraputico. Las farmacopeas son imprescindibles para
quienes desean producir, probar, controlar o comercializar productos medicinales.

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Algunos mtodos de control

y monografas de la USP-NF
Metrohm es el interlocutor competente para todos los
temas relacionados con el anlisis qumico-farmacutico y
la validacin de mtodos analticos. Adems de estar en
conformidad con un gran nmero de directivas oficiales,
los instrumentos y las aplicaciones de Metrohm cumplen
los mtodos de prueba para el control de calidad y la
autorizacin de productos que se especifican en las farmacopeas ms importantes.
De acuerdo con los esfuerzos de armonizacin del
Pharmacopoeial Discussion Group (PDG), esta publicacin
en representacin de las farmacopeas no mencionadas
aqu hace referencia a una seleccin de mtodos de

control y monografas de la USP. El National Formulary

(NF) es el compendio oficial de estndares para los excipientes y los medicamentos a base de plantas.
La estructura de la USP-NF
Adems de la descripcin de numerosos mtodos de
anlisis en la parte general de la USP-NF, la seccin principal contiene, en forma de monografas, las normas de
aplicacin general para sustancias activas (USP) y excipientes. Los textos ms recientes (desde 1997) tambin
incluyen una lista de las posibles impurezas (transparency
list) que se pueden determinar con los mtodos de prueba
descritos.

Mtodos a los que se hace referencia en las monografas de USP-NF (USP 32-NF 27)
Parmetro
Valor pH
Conductividad
Diversas sustancias activas
Diversos excipientes
Contenido de agua
Diversas sustancias activas
Diversos excipientes
Diversas sustancias activas
Timerosal
Valor pH,
conductividad y parmetros
que se pueden determinar
por titulacin y
voltamperometra

Monografa USP

Nmero de menciones
en las monografas
En 1328 monografas USP
USP<791>
En 68 monografas NF
USP<645>
Agua ultrapura para uso farmacutico
En 127 monografas USP
USP<541>
En 51 monografas NF
USP<921>
En 616 monografas USP
Method I
En 98 monografas NF
En 27 monografas USP
USP<621>/USP<1065>
En 3 monografas NF
USP<801>
En 8 monografas USP
Determinacin de
USP<341>
antimicrobiticos
Especificaciones
dependientes del
proceso

Varias

Mtodo de ensayo

Pgina

Medida de pH

Medida de la conductividad

Titulacin
Titulacin Karl Fischer

7-9
10-11

Cromatografa inica

16-17

Polarografa

18-19

Polarografa

19

Anlisis de proceso

20-21

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Agua para uso farmacutico (agua para inyecciones)

Valor pH
El 867 pH Module cuenta con todo lo necesario para
medir el valor pH segn USP<791>. Con 840 Touch
Control, PC Control o tiamoTM full, sensores inteligentes
y calibracin de cinco puntos, cumple las exigencias de la
norma 21 CFR Part 11 de la FDA. En combinacin con PC
Control y con 840 Touch Control permite realizar un test
del electrodo. Usando el 856 Conductivity Module junto
con el 867 pH Module, las mediciones de pH y conductividad se pueden efectuar en el mismo recipiente.
Conductividad
Reglas particularmente estrictas se aplican a la medicin
de la conductividad del agua para uso farmacutico
(agua para inyecciones) segn USP<645>. Adems del
ms alto nivel de precisin, se deben cumplir todas las
exigencias impuestas por la norma 21 CFR Part 11 de la
FDA de los Estados Unidos. Esto est garantizado por el
856 Conductivity Module, junto con 840 Touch Control,
PC Control o tiamoTM full.

Clula de medida de la conductividad (de acero

inoxidable) con Pt 1000
Esta clula de medida ha sido desarrollada especialmente
para mediciones en aguas con muy baja conductividad.
La construccin de acero inoxidable, robusta y de fcil
limpieza, es particularmente apta para valores de conductividad < 300 S/cm y, por lo tanto, para la medicin
del agua para uso farmacutico.

PharmPAC la experiencia y los conocimientos

de expertos en aplicaciones
Debido a la sencillez y precisin del procedimiento de
titulacin, la mayor parte de las determinaciones de contenido descritas en las monografas se realiza mediante
esta tcnica, por ejemplo, segn USP<541>. Teniendo en
cuenta los conocimientos de metodologa ms recientes,
Metrohm ha desarrollado cientos de mtodos de titulacin, con electrodos Metrosensor, basados en las farmacopeas de los Estados Unidos (USP) y de Europa (Ph.Eur.).

Titulaciones cido-base de muestras acuosas

Titulaciones cido-base de muestras no acuosas

Titulaciones redox

Titulaciones por precipitacin

Titulaciones fotomtricas

Valores caractersticos de grasas y aceites

Algunos mtodos USP ms antiguos todava se basan en

pesadas grandes de la muestra, con un alto consumo de
reactivo de hasta 50 mL. De acuerdo con las especificaciones de la Ph.Eur, Metrohm ha reducido considerablemente el peso de las muestras y, con ello, el consumo de
reactivo a un mximo de 10 mL.
Todos los mtodos han sido elaborados para permitir que
los usuarios puedan adoptarlos como SOP (Standard
Operating Procedures) en sus laboratorios de titulacin.

Titulaciones con bases o cidos

Titulaciones indirectas (titulaciones por retroceso)
Reactivos alcalinos
En etanol con adicin de HCl
En dimetilformamida (DMF)
En acetona
En piridina
En etanol o metanol
En disolventes especiales
Reactivos cidos
En cido actico glacial, con HClO4
En cido actico glacial/anhdrido actico, con HClO4
En cido actico glacial e acetato de mercurio, con HClO4
En cido actico glacial/metiletilcetona, con HClO4
En cido frmico/cido actico glacial o anhdrido
actico, con HClO4
En otros disolventes o mezclas de disolventes
Yodo/tiosulfato (yodometra)
Yodo/arsenito (yodometra)
Diazotizacin con NaNO2
Cer(IV) (cerimetra)
KBrO3 (bromatometra)
KMnO4 (permanganometra)
KIO3
Azcares reductores
AgNO3 (argentometra)
Titulaciones de agentes tensioactivos
Titulaciones fotomtricas con EDTA
(quelatometra/complexometra)
ndice de acidez y cidos grasos libres (FFA)
Nmero de hidroxilo
ndice de yodo
ndice de perxido
ndice de saponificacin

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Titrando el valorador inteligente

absolutamente fiable y seguro
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Gracias a su concepto modular, el sistema Titrando se

puede adaptar ptimamente a cada aplicacin. Cumple
los requisitos de la norma 21 CFR Part 11 de la FDA,
independientemente si se usa el valorador en combinacin con 840 Touch Control, PC Control o tiamoTM.
Elementos de dosificacin inteligentes con
certificacin
Los elementos de dosificacin de Metrohm fijan nuevos
estndares en materia de seguridad de funcionamiento.
Un chip de datos imperceptible contiene todos los datos
que el Titrando necesita para realizar correctamente la
titulacin: nmero de serie, nmero de cilindro, tipo de
reactivo, ttulo, ltima determinacin de ttulo, fecha de
caducidad y muchos ms. Adems, el Titrando compara
los datos obtenidos con los del mtodo seleccionado y si
no coinciden, emite un mensaje de error en texto claro.
iTrodes electrodos inteligentes
El electrodo empleado para la determinacin es el componente ms importante de cualquier sistema de titulacin. El Titrando con el iConnect y con iTrodes garantiza
la completa trazabilidad del resultado analtico en cada
uno de los componentes utilizados en el anlisis. El chip
de memoria integrado en la cabeza del electrodo permite almacenar datos importantes del sensor, tales como
los nmeros de artculo y de serie, as como los datos del
historial e intervalos de calibracin. Todos estos datos
son ledos automticamente cuando el iTrode se conecta
al Titrando. Si el tipo de electrodo no se corresponde con
el que se ha definido en el mtodo, se informa al usuario.
Titulacin STAT con dosificacin en tndem
Para determinar la actividad enzimtica (lipasa, tripsina,
etc.) o la cintica de comprimidos de antacida es necesario contar con un valorador que ajuste rpidamente un
valor pH predefinido y lo mantenga constante durante
un largo tiempo. Gracias a la dosificacin en tndem, ya
no es necesario interrumpir la dosificacin cuando hay
que rellenar la bureta durante la titulacin, porque una
segunda bureta sigue dosificando. Esto permite vigilar
con la mxima precisin las reacciones rpidas con un
elevado consumo de reactivo.

Flexibilidad desde el instrumento individual al

sistema completamente automtico
Un nmero cada vez mayor de muestras, diferentes
pasos de preparacin de las muestras que llevan mucho
tiempo y la posibilidad de operacin automtica sin personal durante la noche son buenas razones para el uso
de cambiadores de muestras. En combinacin con los
cambiadores de muestras 814 USB Sample Processor y
815 Robotic USB Sample Processor XL, el Titrando permite alcanzar un alto grado de automatizacin con moderados costes de inversin. El 855 Robotic Sample
Processor combina en un espacio mnimo un procesador
de muestras robtico de excelente calidad y un Titrando.
Preparacin de muestras pulsando una tecla
Los instrumentos de Metrohm no solamente realizan el
anlisis, sino tambin, como en el caso del 815 Robotic
Soliprep, los pasos ms frecuentes de preparacin de las
muestras.
Homogeneizacin
El Polytron PT 1300 D fabricado por Kinematica se
encarga de la trituracin y la homogeneizacin reproducible de todas las muestras.
Filtrado
Los filtros de jeringa con conector Luer estndar que
se adquieren en los comercios se pueden usar directamente con el Robotic Soliprep.
Manipulacin de lquidos
Desde series de dilucin hasta la transferencia de la
muestra a un recipiente sellado: Con los instrumentos
automticos de Metrohm prcticamente no existen lmites para las operaciones de manipulacin de lquidos.

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tiamoTM titration and more

tiamoTM es el software de control y de base de datos
ms importante para aparatos de titulacin y de dosificacin y para la automatizacin completa del laboratorio
con un sistema cliente-servidor. De all procede su nombre: tiamoTM, que significa titration and more o titulacin y mucho ms. Porque tiamoTM es un multitalento.
tiamoTM es una red de datos de titulacin (NTDS, Networked Titration Data System).
tiamoTM garantiza la seguridad de los datos
Tanto para satisfacer las exigencias GMP o GLP como
para cumplir las normas sobre la seguridad de datos
electrnicos o las directivas de trazabilidad de los resultados segn la norma 21 CRF Part 11 de la FDA, tiamoTM
ha sido desarrollado desde el principio para satisfacer
todos estos requisitos y, por eso, es nico en su tipo.
Firmas
Usted puede validar sus determinaciones con firmas electrnicas. tiamoTM le ofrece para ello dos niveles de firmas.
En cuanto se agrega la firma del 2 nivel a la determinacin, los datos quedan protegidos contra cualquier modificacin posterior.
Administracin de usuarios
Usted puede definir los derechos de acceso para cada
usuario de acuerdo con la poltica de seguridad de su
empresa. tiamoTM no fija lmites, sino que le ofrece una
extraordinaria flexibilidad.
Audit trail completo
Cada accin de los usuarios se guarda automticamente
en el audit trail (seguimiento para fines de auditora).
De esta forma, los datos para una auditora estn disponibles con solo pulsar una tecla.
Trazabilidad
Para garantizar la completa trazabilidad de sus titulaciones, confe nicamente en los programas e instrumentos
de Metrohm. Cada juego de datos registrado contiene
toda la informacin para asegurar la trazabilidad.

Exportacin de datos
tiamoTM le ofrece diferentes formatos para la exportacin de datos, entre ellos, el moderno XML. Sus datos
estn disponibles para todas las aplicaciones de Office,
bases de datos y programas de almacenamiento prolongado.
Reclculo de la determinacin
Se ha producido un error al pesar las muestras? No se
preocupe! Con la funcin de reclculo, usted no tiene
problema alguno para la documentacin. tiamoTM registra automticamente todos los cambios y le presenta una
visin de conjunto completa.
Generador de informes
Este generador de informes nico en su gnero le permite disear sus informes analticos tal como lo desea.
Usted puede adaptar una de las numerosas plantillas de
informes a sus exigencias particulares y enviar los informes confortablemente por correo electrnico.
Seguridad de los datos
tiamoTM le ayuda a asegurar sus datos. Si la funcin de
copia de seguridad est activada, tiamoTM crea automticamente copias completas de todas las determinaciones
y configuraciones.
Funcionalidad cliente-servidor
En el caso ms sencillo, usted instala las bases de datos
en su ordenador local y, despus, tiamoTM crecer de
acuerdo a sus necesidades. Si es necesario para asegurar
y gestionar centralmente sus datos, usted puede configurar tiamoTM como un sistema cliente-servidor.
Plug and play
Nuestros modernos dispositivos USB aseguran que todos
los aparatos conectados aparezcan en la ventana de dispositivos. Opciones de vigilancia excluyen automticamente el uso de componentes del sistema errneos o
que han superado su fecha de caducidad.
Titulacin en paralelo
tiamoTM y el Titrando forman un equipo potente y eficaz.
Titulaciones en paralelo si es necesario, realizadas incluso
por diferentes usuarios aumentan an ms la eficiencia.

Determinacin del agua segn

Karl Fischer
10

La calidad, la efectividad y el tiempo de conservacin de

los frmacos dependen en muy gran medida del agua
que contienen. Por ello se asigna tanta importancia a la
determinacin del contenido de agua en el anlisis farmacutico. Gracias a su reaccin especfica y selectiva
con el agua, la titulacin Karl Fischer (KFT) es uno de los
mtodos ms precisos y reproducibles para la determinacin del contenido de agua. Debido a ello, numerosas
farmacopeas la han prescrito desde hace aos como el
mtodo estndar para la determinacin rpida y automatizable del agua.

901 Titrando con 840 Touch Control

Si la sustancia que se desea analizar es completamente

soluble en el reactivo Karl Fischer y no entra en ninguna
reaccin secundaria con el disolvente, la muestra se
puede dosificar directamente en la clula de titulacin y
el contenido de agua se determina de forma directa por
volumetra o coulometra.
Pero no todas las sustancias se disuelven completamente
en metanol. Sin embargo, esta es una condicin importante para determinar correctamente el contenido de
agua de las muestras. Se mencionan a continuacin algunas tcnicas para mejorar la solubilidad de las muestras. Todas ellas tambin se pueden combinar entre s.

870 KF Titrino plus

Agentes solubilizadores
Dependiendo de la sustancia que se desea analizar, se le
pueden agregar diversos agentes solubilizadores. En el
caso de muestras que contienen grasa o aceite como,
por ejemplo, muestras de ungentos o cremas, el reactivo KF se trata con cloroformo para asegurar que la
muestra se disuelva completamente.
Homogeneizador de alta frecuencia
Los comprimidos se tienen que triturar antes de la titulacin. Esta tarea se puede hacer manualmente con un
mortero o, lo que se resulta ms prctico y sobre todo
ms reproducible, con la ayuda de un homogeneizador
de alta frecuencia que tritura los comprimidos directamente en la clula de titulacin cerrada. De esta forma
se evita que el contenido de agua de la muestra se modifique durante la preparacin. En algunos casos, tambin
es posible renunciar al uso de agentes solubilizadores
txicos.
Aumento de la temperatura en la clula de
titulacin
Otra posibilidad es la titulacin del agua a una temperatura elevada (por ejemplo, a 50 C).

901 Titrando con 803 Ti Stand y Polytron PT 1300 D

Clula de titulacin

11

El mtodo de horno Karl Fischer

Muchas sustancias liberan el agua solo muy lentamente
o a altas temperaturas. Algunas reaccionan con reactivos
KF formando agua o consumiendo yodo. En este caso, el
resultado de la determinacin del contenido de agua es
incorrecto. Las muestras de estas sustancias no son aptas
para la titulacin KF directa y para ellas la U.S. Farmacopea y la Farmacopea Europea exigen que se determine
la prdida de agua por secado en un horno de secado o
en un desecador. Sin embargo, este mtodo presenta la
desventaja de que determina no solamente el contenido
de agua, sino tambin el de otros componentes voltiles
de la muestra.

El 874 Oven Sample Processor con 852 Titrando

En el mtodo de horno KF, la sustancia a analizar se calienta en un horno en un recipiente hermticamente cerrado. El agua extrada de la muestra es transportada a la
clula de titulacin por medio de una corriente de gas
portante seco. En la clula se hace la determinacin,
generalmente por titulacin coulomtrica Karl Fischer.
Como la muestra queda en el recipiente y solamente el
agua entra en la clula de titulacin, se evitan las reacciones secundarias y los efectos de la matriz.

860 KF Thermoprep con 756 Coulmetro

La automatizacin en
el laboratorio
12

Un surtido completo de productos del mismo

proveedor para la preparacin automtica de
muestras
Para la determinacin de medicamentos en forma lquida
(tinturas, infusiones, gotas, etc.) solo hay que pipetear y
diluir exactamente la muestra. Metrohm le ofrece una
amplia variedad de instrumentos para automatizar con
precisin la preparacin de muestras lquidas y ahorrar
tiempo.
Pero si usted debe analizar muestras slidas o semislidas
como comprimidos, supositorios o ungentos, la preparacin de las muestras se vuelve ms compleja. Como
especialistas en el campo de la automatizacin del laboratorio, le ofrecemos un gran nmero de soluciones para
la preparacin de muestras slidas. Soluciones que, en el
caso necesario, se pueden adaptar a sus necesidades
especficas.
Automatizacin = ahorro de tiempo y mayor
precisin
En el anlisis de productos farmacuticos, adems de la
titulacin directa, se emplean sobre todo los mtodos
cromatogrficos como CI, HPLC y GC. Para estas aplicaciones, la muestra tiene que estar disponible en forma
lquida y ser filtrada antes de inyectarla en la columna. A
menudo, los pasos previos de preparacin de muestras
como
trituracin y homogeneizacin
filtrado
pipeteo y dilucin
se siguen realizando manualmente y, por ello, resultan
largos y laboriosos. Adems, la preparacin manual de
las muestras conlleva el riesgo de resultados errneos.
Sobre todo all donde se trabaja con grandes volmenes
de muestras y donde diferentes personas participan en
los diferentes pasos de preparacin, es muy difcil asegurar una calidad constante.

El 815 Robotic Filtration Soliprep

Preparacin de muestras totalmente automtica y anlisis de

comprimidos: Despus de la adicin del disolvente, el homogeneizador de alta frecuencia Polytron tritura los comprimidos directamente en el recipiente de la muestra. Cada muestra es procesada
exactamente del mismo modo.

Robotic Soliprep preparacin automtica de

muestras a la medida de sus necesidades
Con los instrumentos de la familia Robotic Soliprep,
usted ya no tiene que preocuparse por resultados errneos ni dedicar su valioso tiempo a la preparacin
manual de las muestras. Solamente tiene que pesar la
sustancia slida y colocarla en la gradilla de muestras
todo lo dems se lleva a cabo de forma totalmente
automtica. Segn el modelo de aparato, es posible
combinar diferentes pasos inclusive la conexin directa
a un cromatgrafo o la titulacin de la muestra homogeneizada.

Filtracin totalmente automtica: El 815 Robotic Filtration

Soliprep filtra las partculas slidas que quedan en la muestra
homogeneizada. El producto residual es un lquido transparente
que se puede inyectar directamente en el analizador o diluir
todava ms.

Robotic Robotic Robotic Robotic

Titration Filtration Flexible Soliprep
Soliprep Soliprep Soliprep para LC
Homogeneizacin
Titulacin
Filtracin
Transferencia a
viales de HPLC/GC
Conexin a un
sistema de LC

+
+

+
+

13

Estabilidad a la oxidacin
14

Ungentos, lociones, cosmticos

Las grasas y los aceites naturales tienen una vida limitada
porque se oxidan lentamente por accin del oxgeno
contenido en el aire. La estabilidad a la oxidacin de
grasas y aceites es un parmetro estndar del control de
calidad desde hace muchos aos. Para determinar la
estabilidad a la oxidacin con el mtodo Rancimat, se
hace pasar una corriente de aire a travs de la muestra a
elevada temperatura para envejecerla artificialmente.
Durante este proceso, los cidos grasos se oxidan en presencia del oxgeno formando sustancias orgnicas voltiles y otros compuestos. Estas sustancias son extradas
por la corriente de aire, absorbidas en el agua y detectadas mediante medicin de la conductividad. El tiempo
transcurrido hasta la obtencin de estos productos de
descomposicin se conoce como tiempo de induccin e
indica la resistencia de la muestra a los procesos de envejecimiento oxidantes, es decir, la estabilidad a la oxidacin.

Este mtodo se emplea para el control de los aceites y

grasas naturales utilizados para la elaboracin de productos farmacuticos que contienen grasa, tales como los
ungentos, las cremas y las lociones. Pero en numerosos
casos, tambin permite determinar la estabilidad a la
oxidacin de formulaciones acabadas. Para ello, la proporcin de grasa de la muestra debe ser mucho ms alta
que la proporcin de agua.
743 Rancimat
El 743 Rancimat le permite determinar la estabilidad a la
oxidacin de grasas y aceites naturales en hasta ocho
muestras de forma sencilla y segura. El instrumento es
controlado por el PC; el software del PC traza las curvas
de medida, las evala automticamente y calcula el
resultado.

15

Control de Rancimat: Es posible analizar la estabilidad a la oxidacin en hasta ocho muestras al

mismo tiempo.

Cromatografa inica
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La cromatografa inica (CI) es el mtodo ideal para

determinar sustancias activas, excipientes y trazas de
impurezas y metabolitos en forma de iones orgnicos e
inorgnicos o sustancias polares en un gran nmero de
frmacos, soluciones farmacuticas o, incluso, en fluidos
corporales. La cromatografa inica permite determinar
sustancias qumicamente similares en muy breve tiempo
y en un solo anlisis. La concentracin de los analitos
puede variar desde ng/L a porcentajes. Otra de las ventajas de esta tcnica es la gran variedad de columnas de
separacin y sistemas de eluyentes disponibles. La interferencia de matrices se puede evitar usando un mtodo
de preparacin de muestras inline adecuado o escogiendo el mtodo de deteccin correspondiente:
deteccin de conductividad con y sin supresin
deteccin electroqumica
deteccin espectrofotomtrica con y sin derivacin
post-columna (UV/VIS)
mtodos de deteccin combinados como IC-MS y
IC-ICP/MS

Los cromatgrafos inicos inteligentes, los aparatos y

perifricos son controlados por el software MagIC NetTM
de uso muy sencillo. Una documentacin completa sobre
el estado de los instrumentos analticos y las acciones del
operario permite la trazabilidad total de los resultados.
MagIC NetTM cumple todos los requisitos de la norma 21
CFR Part 11 de la FDA y ofrece un gran nmero de herramientas que estn en conformidad con las directivas GLP.
Soluciones farmacuticas
Se denominan soluciones farmacuticas las soluciones
isotnicas, de hemodilisis o de infusin. Estas soluciones
contienen aniones, cationes, hidratos de carbono y cidos
orgnicos en concentraciones que pueden variar entre s
en varios rdenes de magnitud. Para la vigilancia durante
la produccin y para el control final de calidad, es necesario determinar estos ingredientes de forma sencilla,
rpida y con gran precisin. La cromatografa inica, con
su tcnica de anlisis inteligente y la preparacin automtica inline de las muestras, es ideal para estos fines.

Anlisis de una solucin de lactato Ringer; columna: Metrosep C

4 - 100/4.0 (6.1050.410); eluyente: 1.7 mmol/L HNO3, 0.7 mmol/L
cido dipicolnico, 0.9 mL/min; volumen de muestra: 10 L; 1:20
(v/v) dilucin inline

850 Professional IC con 858 Professional Sample Processor: un

sistema inteligente de cromatografa inica para la determinacin
en paralelo de aniones y cationes en productos farmacuticos

17

Sustancias activas farmacuticas

Las sustancias activas farmacuticas en comprimidos
como, por ejemplo, la gentamicina, la neomicina, el cefadroxil o el cloruro de betanecol, se pueden determinar
por cromatografa inica de acuerdo con las reglas de las
farmacopeas estadounidense y europea. Las exigencias
de precisin, separacin y recuperacin de los analitos se
describen en detalle en los compendios correspondientes.

Impurezas en productos farmacuticos

Aparte del anlisis de las sustancias activas, con la cromatografa inica tambin es posible determinar las impurezas contenidas en productos farmacuticos. Incluso pequeas concentraciones de una sustancia contaminante
pueden causar fuertes efectos secundarios. El azida empleado en la sntesis del medicamento Irbesartn contra
la hipertensin se puede detectar en trazas como una
impureza. La U.S. Farmacopea recomienda la determinacin de azida por cromatografa inica despus de la
inyeccin directa segn USP<621>. La determinacin del
azida es ms selectiva, ms sensible y, sobre todo, ms
rpida con eliminacin de matriz inline, durante la cual la
matriz que interfiere es separada de la sustancia analizada durante la preparacin de la muestra.

Determinacin del antibitico gentamicina por CI mediante

deteccin amperomtrica por impulsos usando el 871 Advanced
Bioscan; columna: Polymer Laboratories RP-S; eluyente: 60 g/L
Na2SO4, 1.75 g/L octano sulfanato de sodio, 1.34 g/L NaH2PO4,
8 mL/L THF (pH = 3, H3PO4), 1.0 mL/min; temperatura de la
columna: 55 C; volumen de muestra: 20 L; adicin postcolumna: 300 mmol/L NaOH (0.4 mL/min)

Muestra de Irbesartn con 5...80 g/L de azida; columna:

Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 (6.1020.030); eluyente: 5 mmol/L
Na2CO3, 5 mmol/L NaHCO3, 1.0 mL/min; temperatura de la
columna: 60 C; volumen de muestra: 1000 L; eliminacin
de matriz inline con 70:30 (v/v) metanol/agua

Precisin y recuperacin del azida

adicin 5 g/L
adicin 30 g/L
n = 3 mediciones

rea de pico
Valor promedio
[Ss/cm]
0.4223
2.5754

RSD
[%]
1.96
0.14

Recuperacin
[%]
101.71
103.38

Voltamperometra
18

El anlisis de trazas voltamperomtrico determina sustancias electroqumicamente activas. En muchos casos, se

trata de trazas de metales pesados. La voltamperometra
se emplea a menudo como complemento para validar
mtodos espectroscpicos. Sus caractersticas son: uso
de pocos aparatos, costes de inversin y de operacin
relativamente bajos, sencilla preparacin de las muestras,
anlisis rpidos, alta precisin y gran sensibilidad. Adems,

al contrario de los mtodos espectroscpicos, la voltamperometra puede distinguir entre diferentes estados de
oxidacin de los iones de metal as como entre iones de
metal libres y ligados. Esto es lo que se denomina anlisis
de especiacin. Los resultados de la voltamperometra
suministran una informacin importante sobre la biodisponibilidad y la toxicidad de metales pesados.

Lmites de deteccin (1 ppt = 1 ng/kg)

Elemento
Antimonio
Arsnico
Bismuto
Cadmio
Cobalto
Cobre
Cromo
Hierro
Mercurio
Molibdeno

SbIII/SbV
AsIII/AsV
Bi
Cd
Co
Cu
CrIII/CrVI
FeII/FeIII
Hg
MoIV/MoVI

Lmite de deteccin
[ppt]
200
100
500
50
50
50
25
50
100
50

Con la voltamperometra tambin es posible determinar

compuestos orgnicos con un alto grado de sensibilidad.
Esto permite analizar una gran variedad de sustancias
activas farmacuticas segn USP<801>.
Esta tcnica es particularmente apta para los laboratorios
en los que se deben vigilar unos pocos parmetros en un
moderado nmero de muestras. Se emplea a menudo
para aplicaciones especiales que no son posibles con
otras tcnicas o que solo se pueden realizar con mucho
trabajo.

Elemento
Niquel
Platino
Plomo
Rodio
Selenio
Talio
Tungsteno
Uranio
Zinc

Ni
Pt
Pb
Rh
SeIV/SeVI
Tl
W
U
Zn

Lmite de deteccin
[ppt]
50
0.1
50
0.1
300
50
200
25
50

797 VA Computrace
El 797 VA Computrace es un moderno stand de medida
que permite efectuar determinaciones voltamperomtricas y polarogrficas. Los anlisis se pueden automatizar
fcilmente, conectando al stand de titulacin dosificadores Dosino y un simple cambiador de muestras.

19

Ejemplos de aplicacin
Fe(II) en una solucin de sacarosa segn USP-NF
para inyecciones
La polarografa permite determinar directa y selectivamente la proporcin de hierro(II) dentro de la concentracin total de hierro en la preparacin. No son necesarias
la preparacin de muestras ni la separacin qumica de
las especies de hierro antes de la determinacin. Durante
el anlisis se miden las seales diferentes del complejo de
hierro(II) y de hierro(III). El contenido de hierro(II) se obtiene a partir de la relacin de las seales.

Timerosal en gotas para ojos y gotas nasales,

vacunas y soluciones de limpieza para lentes de
contacto segn USP-NF
El timerosal (o tiomersal) contiene mercurio y se emplea
como conservante en productos farmacuticos y cosmticos para protegerlos de la contaminacin microbiana.
Ejemplos del uso del tiomersal son las soluciones de limpieza y de conservacin para lentes de contacto, las
gotas para los ojos, la nariz y los odos y las tintas para
tatuajes. Los medicamentos inyectables como las inmunoglobulinas o muchas vacunas (contra la gripe, la hepatitis B, etc.) tambin se pueden conservar con timerosal.
En muchos casos es posible la determinacin directa en el
producto final.
Impurezas de metales pesados en productos
farmacuticos
Adems de los componentes principales, tambin es
posible determinar impurezas orgnicas y, en especial,
metales pesados. Para ello se procede a la digestin del
preparado, tras lo cual los iones de metal correspondientes se determinan mediante la voltamperometra de redisolucin.

Determinacin polarogrfica del contenido de hierro(II)

Otras sustancias activas que se pueden determinar

por medio de la polarografa segn USP-NF
Sustancias activas farmacuticas oxidables y reducibles
electroqumicamente, como azatrioprina, cefamandole,
hidrocloruro de cistena, diclofenamida, yodo o procarbazina, se pueden determinar directamente por medio
de la polarografa segn USP<801>.

Anlisis de proceso atline

20

PAT y QbD
Los frmacos se producen de acuerdo con directivas muy
estrictas y deben cumplir las ms severas normas de calidad, efectividad y seguridad. Durante la produccin de
las diferentes sustancias activas y excipientes, cada paso
del proceso es vigilado atentamente. Adems, al final del
proceso de produccin se llevan a cabo anlisis exhaustivos antes de autorizar el producto para la venta. Por esta
razn, los productores a menudo tienen que dedicar ms
tiempo al control final que a la produccin propiamente
dicha. Se suma a ello el hecho de que las estrictas reglamentaciones de las autoridades dificultan la optimizacin
de los procesos de fabricacin de los frmacos. Con las
iniciativas PAT (Process Analytical Technology) y QbD
(Quality by Design), la FDA desea aumentar la eficiencia
en la produccin farmacutica. En este sentido, se constata una tendencia que se aleja de los controles finales
y da preferencia al anlisis y al control de proceso en
tiempo real.
Vigilancia rpida de procesos
ProcessLab es un sistema robusto y de fcil uso que se
instala directamente en el proceso y permite realizar no
solamente el anlisis de autorizacin del producto final,
sino tambin el de los productos intermedios. Para ello,
tras colocar la muestra en el ProcessLab, se inicia el anlisis pulsando una tecla. ProcessLab se basa en el sistema

Titrando de eficacia probada, el cual, en combinacin

con el software tiamoTM, cumple las exigencias de la
norma 21 CFR Part 11 de la FDA.
ProcessLab tiene un diseo modular y se configura segn
las exigencias especficas del anlisis. Se puede integrar perfectamente en el sistema de comunicacin del
proceso a travs de entradas y salidas (normalmente de
4...20 mA). Mediante el uso de un lector de cdigo de
barras se simplifica an ms la identificacin de las muestras. Solo unos minutos despus de tomar la muestra, la
informacin relevante del proceso est disponible en un
LIMS o en la pantalla del master. Las condiciones del
proceso se pueden modificar de forma rpida y efectiva
segn la situacin actual. Por ello ProcessLab es ideal
para una vigilancia rpida e independiente de los procesos de produccin en la industria.
Un sistema de anlisis ProcessLab se compone de un
panel de operacin TFT y de un mdulo de anlisis configurado segn las necesidades del usuario. Para una
operacin ms confortable y sencilla, el panel de operacin tambin est disponible con una pantalla tctil.
Gracias a su caja protegida contra las salpicaduras (clase
se proteccin IP54), ProcessLab es apto para el uso en
entornos de produccin.

Sistema de anlisis ProcessLab con pantalla tctil y mdulo de anlisis

21

Determinacin de componentes cidos y alcalinos

Numerosos productos farmacuticos finales e intermedios contienen componentes alcalinos y cidos. Estos se
determinan por medio de la correspondiente titulacin
cido-base. Dependiendo de la matriz de la muestra, la
titulacin puede ser acuosa o no acuosa. Esta ltima se
realiza con un reactivo y un disolvente adecuado para la
aplicacin especfica, por ejemplo, con cido perclrico
en cido actico glacial o con hidrxido de tetrabutilamonio (TBAH) en acetona.

Determinacin de componentes sensibles a las

reacciones redox
Muchos componentes e ingredientes activos oxidables y
reducibles se determinan mediante titulaciones redox.
Los mtodos utilizados frecuentemente son la yodometra (I2/S2O42), la cerimetra (Ce(IV)), la bromatometra
(KBr03) y la permanganometra (KMnO4). La estructura
modular de ProcessLab permite una sencilla adaptacin
a las exigencias especficas de la aplicacin. Como el
anlisis se realiza cerca del proceso, los resultados estn
disponibles en unos pocos minutos.

22

Metrohm Quality Service

Para resultados seguros durante toda la vida til
del aparato
Sobre todo en la industria farmacutica, los errores de
medicin pueden acarrear graves consecuencias y deben
evitarse a toda costa. El nombre Metrohm se asocia en
todo el mundo con aparatos de laboratorio de alta calidad para el anlisis inico. Son instrumentos diseados y
producidos para proveer resultados muy precisos. Por
esta razn, las compaas farmacuticas ms importantes del mundo aprecian tambin la amplia variedad de
servicios que les ofrece Metrohm, gracias a los cuales los
responsables de sus laboratorios pueden confiar absolutamente en la precisin de los resultados durante toda la
vida til de los aparatos.
Cumplimiento de normas
A travs del Metrohm Compliance Service, Metrohm
garantiza a la industria farmacutica la conformidad con
las disposiciones legales. El cumplimiento de las normas
es hoy ms complicado que antes debido al gran nmero
de instrumentos y aparatos de anlisis existentes.
Metrohm es una empresa con experiencia y digna de
confianza, que pone a la disposicin de sus clientes
todos sus conocimientos en el rea del cumplimiento de
normas y leyes.

Los aparatos de anlisis empleados en los laboratorios

deben cumplir las prescripciones actuales de la FDA, los
estndares GLP/GMP y las directrices GAMP. Esto se consigue a travs de la cualificacin de los instrumentos y la
validacin de los sistemas. Metrohm ofrece documentos
y servicios de cualificacin y validacin conformes a las
exigencias de la FDA y otras autoridades.
Estos servicios incluyen:
una asistencia competente con Design Qualification
(DQ = cualificacin de diseo).
una instalacin rpida y profesional de nuevos aparatos de conformidad con Installation Qualification (IQ).
Operational Qualification (OQ = cualificacin
operativa) que garantiza que los instrumentos de
Metrohm cumplen las especificaciones tcnicas. Esto
asegura el mximo rendimiento.
trabajos de cualificacin y validacin realizados exclusivamente por especialistas de Metrohm que cuentan
con la formacin profesional y la certificacin necesaria.
formacin de los usuarios a cargo de expertos.
procesos eficientes de auditora.
cualificacin y revalidacin competentes.

Metrohm Quality Service

El Metrohm Quality Service est disponible en todo el
mundo. Un mantenimiento planificado y preventivo prolonga la vida til de los sistemas de anlisis y asegura un
funcionamiento sin fallos. Tcnicos de servicio cualificados con formacin profesional certificada se encargan de

las tareas de mantenimiento. Usted puede elegir entre

diferentes tipos de contratos de servicio. Un contrato de
servicio completo le ofrece una ptima seguridad para
trabajar sin problemas, con un control estricto de costes
y una completa documentacin conforme a las normas.

El Metrohm Quality Service

Nuestros servicios
Beneficios para el cliente
Asistencia de aplicacin por medio de nuestra amplia
variedad de Boletines de Aplicacin, Notas de Aplicacin,
monografas, folletos de validacin, psters y artculos
Solucin rpida y profesional de todos los problemas
tcnicos
de aplicacin y complejas tareas analticas
Asesoramiento personal a cargo de nuestros especialistas
por correo electrnico o por telfono
Usuarios competentes contribuyen a asegurar la
Cursos de formacin
obtencin de resultados precisos y seguros
Precisin de los resultados
Calibraciones certificadas, por ejemplo, de unidades
Documentacin de verificacin para el cumplimiento
de dosificacin y unidades intercambiables
de normas y auditoras sin problemas
Mantenimiento a distancia
Rpida solucin de problemas de software
Respaldo con copias de seguridad
Alta seguridad de datos
Servicio de emergencia, por ejemplo, para reparaciones Breves tiempos de reaccin y solucin rpida de
urgentes en el lugar
problemas. Reduccin de los tiempos de inactividad.
Piezas de recambio fabricadas en Suiza por Metrohm
y disponibles en todo el mundo, con garanta de
Reparaciones durables, cortos plazos de entrega y
disponibilidad durante por lo menos 10 aos despus
reduccin de los tiempos de inactividad
de que se deja de fabricar un producto
Talleres de reparacin descentralizados localizados en
Reparaciones de calidad, efectuadas con rapidez para
todo el mundo, y un taller central en Suiza
que sus instrumentos estn de nuevo listos para el uso

Gracias al Metrohm Quality Service, usted puede

confiar en los resultados de sus anlisis durante
toda la vida til de sus instrumentos analticos.
Nos complace colaborar con usted.

23

Referencias para pedidos

24

Medida de pH y conductividad
Medida de pH
2.867.0110
867 pH Module con Touch Control
2.867.0210
867 pH Module con tiamoTM light
Medida de la conductividad
2.856.0110
856 Conductivity Module con Touch Control
2.856.0210
856 Conductivity Module con tiamoTM light
6.0916.040
Clula de medida de la conductividad c = 0.1 cm1 con Pt 1000
Titulacin
2.907.1020
2.902.0010
6.6056.2X2

Pharm Titrando
902 Stat Titrando
tiamoTM 2.X full

Determinacin del agua segn Karl Fischer

Titulacin coulomtrica KF
2.756.0010
756 KF Coulometer con electrodo generador con diafragma
2.756.0110
756 KF Coulometer con electrodo generador sin diafragma
2.831.0010
831 KF Coulometer con electrodo generador con diafragma
2.831.0110
831 KF Coulometer con electrodo generador sin diafragma
2.851.0010
2.851.0110
2.852.0050
2.852.0150

851 Titrando con electrodo generador con diafragma

851 Titrando con electrodo generador sin diafragma
852 Titrando con electrodo generador con diafragma y clula de titulacin volumtrica
852 Titrando con electrodo generador sin diafragma y clula de titulacin volumtrica

Titulacin volumtrica KF
2.890.0110
890 Titrando con Touch Control
2.890.0210
890 Titrando con tiamoTM light
2.870.1010
870 KF Titrino plus completo
2.901.0010
901 Titrando con clula de titulacin
Horno KF
2.860.0010
2.874.0010

860 KF Thermoprep
874 USB Oven Sample Processor

Automatizacin
2.815.1110
2.815.2110
2.815.3110
2.815.4110

815 Robotic Titration Soliprep

815 Robotic Flexible Soliprep
815 Robotic Filtration Soliprep
815 Robotic Soliprep para LC

Estabilidad a la oxidacin
2.743.0014
743 Rancimat (230 V) con software y accesorios
2.743.0015
743 Rancimat (115 V) con software y accesorios

25

Cromatografa inica
2.850.3030
850 Professional IC AnCat MCS para determinaciones de aniones y cationes
2.850.2150
850 Professional IC Anion MCS Prep 2 para la determinacin de aniones despus de eliminacin
de matriz inline
2.871.0010
871 Advanced Bioscan para deteccin amperomtrica por impulsos
2.858.0020
858 Professional Sample Processor para determinaciones automticas
6.5331.010
Equipo para clula de flujo Au
6.1050.410
Metrosep C 4 - 100/4.0 para la determinacin de cationes
6.1020.030
Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 para la determinacin de aniones
Voltamperometra
2.797.0010
797 VA Computrace para operacin manual
MVA-2
Sistema VA Computrace con adicin automtica de solucin patrn. Formado por 797 VA Computrace
con dos 800 Dosinos.
MVA-3
Sistema VA Computrace totalmente automtico. Compuesto de 797 VA Computrace con
863 Compact VA Autosampler y dos 800 Dosinos para la adicin automtica de soluciones auxiliares.
El aparato permite procesar automticamente hasta 18 muestras. Este sistema es la mejor solucin
para el anlisis automtico de pequeas series de muestras.
Anlisis de procesos
2.875.0010
875 ProcessLab Base Unit, bisagra de puerta a la izquierda
2.875.0020
875 ProcessLab Base Unit, bisagra de puerta a la derecha
2.875.0510
875 ProcessLab Base Unit con panel operativo TFT con pantalla tctil, puerta con apertura a la izquierda
2.875.0520
875 ProcessLab Base Unit con panel operativo TFT con pantalla tctil, puerta con apertura a la derecha
2.875.0210
875 ProcessLab Base Unit VA con panel operativo TFT con pantalla tctil, puerta con apertura a la derecha

26

27

Sujeto a modificaciones
Diseo grfico Ecknauer+Schoch ASW, impreso por Metrohm AG, CH-9101 Herisau
8.000.5014ES 2010-11

pharma.metrohm.com