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Epigentica

Que es la epignetica?
Regulacin de la expresin gentica que no
tiene que ver con la secuencia de genes y que
persiste a travs de una o mas generaciones.
Esta ciencia trata de establecer cuando y por
qu se regula la expresin de los genes y de
qu manera el ambiente influye en esta
expresin

Definicin de la Epigentica
Conrad Waddington propuso el termino epigentica en los
aos 1940s
El defini epigentica como la rama de la biologa que estudia
las relaciones entre los genes y sus productos que definen el
fenotipo
El sentido original se refera a las rutas metablicas que
modulan la expresin de un genotipo en un fenotipo
particular

Tipos de modificaciones epigeneticas


Las modificaciones epigenticas descritas en la literatura
actualmente comprenden:
Modificaciones post-transcripcionales de los aminocidos
sobre la cola terminal de las histonas
Variantes de histonas
Modificaciones covalentes de las bases nitrogenadas del
ADN
Todas estas modificaciones son bsicamente modificaciones
de la cromatina!

La cromatina
Los organismos eucariticos de las clulas empacan sus
cromosomas metafsicos unas 5000 a 10000 veces.
El ADN eucaritico se presenta como cromatina, la cual es un
complejo de ADN con unas proteinas llamadas histonas.
Las histonas son pequeas proteinas bsicas con alto contenido de
arginina y lisina.
Las cuatro histonas fundamentales, H2A, H2B, H3, and H4, estn
presentes 2 veces cada 200 pares de bases del ADN formando un
nucleosoma con la histona H1.
La quinta histona, H1, est presente slo una vez por cada 200
pares de bases del ADN, y vara considerablemente entre especies y
an en tejidos de la misma especie.

Modificaciones de las histonas


Los genes se encienden o apagan
por modificaciones en el extremo
amino de las histonas

Proteinas
modificadoras
Proteinas
eliminadoras
Proteinas
lectoras
Proteinas
mantenedoras

Modificaciones de las histonas

ADN muy
condensado

Heterocromatina

Eucromatina

Metilacin

Fosforilacin

Acetilacin

Ubiquitinacin

Participan enzimas acetiladoras (HAT) y deacetiladoras (HDAC)


Proteinas metilasas (HMT) y demetilasas (HDMT)
Proteinas fosforilasas

ADN poco
condensado

Acetilacin de las histonas


Acetilacin de histonas mediante proteinas llamadas HATs se
correlaciona con la actividad transcripcional de muchos genes

Deacetilacin de las histonas (la remocin de los grupos


acetilo de los nucleosomas por HDACs causa represin de la
expresin gnica
Todas las acetilaciones de residuos de histonas H3 y H4 han
sido asociadas con activacin transcripcional (H3K9, H3K14,
H3K18, H3K23, H4K5, H4K8, H4K12, and H4K16)

Metilacion de histonas
La metilacin de residuos han sido asociadas con represin
transcripcional (H3K9, H3K27, and H4K20) o activacin (H3K4,
H3K36, and H3K79) dependiendo de qu aminocido y en qu
proporcin (monometilacin, dimetilacin, o trimetilacin) el
residuo es modificado
Ejemplo:
La metilacin en la lisina 4 de H3 activa genes, facilita la
transcripcin en parte protegiendo las regiones codantes activas de
la deacetilacin y promoviendo el reclutamiento de complejos
transcripcionales
La metilacin de la lisina 9 de la H3 inactiva genes, liderando el
reclutamiento de la proteina de heterocromatina HP1 que induce a
la formacin de heterocromatina y silenciamiento

Los grados de
condensacin
de la cromatina
afectan la
expresin de los
genes

Variantes de histonas
Las histonas tpicas o cannicas son reemplazadas por
variantes especializadas.
La histona H1, tienen muchas variantes, dependiendo del
tejido y etapa del desarrollo
La histona H2, tiene las variantes X y Z, que intervienen en la
reparacin del ADN y la regulacin de la expresin gnica
La histona H3, tiene la variante CENP-A, que participa en la
organizacin de la cromatina en los centrmeros

Variantes de histonas
La histona H3
La variante que se
encuentra en el
centrmero hace
que el
enpaquetamiento
sea ms
compacto

Modificaciones covalentes del ADN


Metilacin del ADN
Catalizada a traves de las metiltransferasas
La metilacin se da pincipalmente en la citosina convirtiendola en 5
metil citosina
La metilacin evita la unin de los factores de transcripcin
Los represores transcripcionales se unen al ADN metilado
El silenciamiento por metilacin es reversible
Ocurre principalmente en el dinucleotido CG
Los dinucleotidos CG tienden a conglomerarse en regiones llamadas islas
CpG que se encuentran en alta concentracion en la region promotora del
gen y al inicio de las regiones codantes
Las citosinas de las islas CpG del promotor estn desmetiladas para
favorecer la transcripcin (http://www.unav.es/genetica/GMH/2_9.swf)
La metilacin de ADN del promotor del gen interfiere con la union de los
factores de transcripcin

Metilacin de la citosina
Metilacin en humanos predominantemente en la citosina,
seguido por adenina y guanina
S-adenosil
metil
metionina

Citosina

S-adenosil
metionina

5-metil-Citosina

Tipos de enzimas metilasas


Metiltransferasas de novo
Son responsables de la metilacion de novo, de zonas que no
estaban metiladas. Ejem: DNMT3A, DNMT3B
La metilacion genes especificos tambin puede darse mediante
un sistema de metilacin de ADN dirigido por ARN de
interferencia y proteinas de union a ADN.

Metiltransferasas de mantenimiento
Son responsables de la metilacion del ADN recien sintetizado.
Ejem: DNMT1 (http://www.unav.es/genetica/GMH/2_10.swf)

Demetilacin activa
Mediante enzimas que remueven los grupos metilos

Metilacin y demetilacin del ADN

La metilacin evita la unin de los


factores de transcripcin

Los represores transcripcionales se


unen al ADN metilado
BANNISTER ET AL., NATURE 410, 120-124 (2001)

La proteina de la heterocromatina HP1 es una


proteina que inhibe la transcripcin

Imprinting o Impronta
La expresin de un gen depende de si ha sido
marcado como procedente del padre o de la
madre

Significado biolgico de la metilacin


del ADN
Es un importante mecanismo epigentico de silenciamiento
gnico a nivel transcripcional, y permite mantener el
silenciamiento de ciertos genes durante los procesos de
diferenciacin celular
La metilacin es un mecanismo de defensa frente a
elementos mviles del genoma, cuyos promotores estn
habitualmente silenciados por metilacin
La metilacin es un mecanismo estabilizador de la cromatina
Hipometilacin decondensacin del centrmero lleva a rearreglos
cromosmicos
Hipermetilacin represin de genes supresores de tumores
promoviendo la tumorizacin

Significado biolgico de la metilacin


del ADN
Permite la impronta gentica: el alelo de uno de los padres es
inactivado
Compensacin del dosaje: ajustando las diferencias entre
sexos
El cromosoma X de Drosophila incrementan la transcripcion en las
moscas macho
Uno de los cromsomas X de las hembras de vertebrados se inactiva

Modificaciones epigeneticas causadas


por la dieta
Nature vs. Nurture

agouti

normal

Un cambio en la dieta de las madres de estas ratas causa un cambio fenotipico heredable
http://discovermagazine.com/2006/nov/cover

Modificaciones epigeneticas causadas


por el alcoholismo

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arcr343/293-305.htm

Ver estos videos sobre epigenetica


http://youtu.be/UxDgerzMQ1U
https://www.youtube.com/watch?v=JTBg6hqe
uTg