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Enfermedad trofoblástica gestacional Dr. Sergio Díaz Zamorano Objetivo general • Conocer la Enfermedad trofoblástica gestacional, su clínica y manejo.

Objetivos específicos • Conocer los tipos de anomalías del tejido trofoblástico. • Conocer la clínica del embarazo molar completo y parcial, del embarazo molar de alto y bajo riesgo. • Conocer el diagnóstico y tratamiento y la vigilancia después de este último del embarazo molar. • Conocer el concepto de Tumor trofoblástico gestacional, su clasificación, estudio y tratamiento por etapas. • Conocer los tipos de quimioterapias a usar en estas patologías. Introducción

Las anomalías del trofoblasto placentario se conocen colectivamente como enfermedad trofoblástica gestacional, que comprende una amplia variedad de trastornos con cuadros clínicos y conductas, potencial maligno y pronóstico global diferentes. Las anomalías del tejido trofoblástico placentario incluyen el embarazo molar, la mola hidatiforme invasiva, el coriocarcinoma y el tumor trofoblástico del sitio placentario. Una característica exclusiva de los tumores trofoblásticos gestacionales es su capacidad de curación, incluso en el contexto de enfermedad metastásica diseminada, porque son sensibles a diversos quimioterápicos.

EMBARAZO MOLAR O MOLA HIDATIFORME Se considera como la anomalía que menos hace peligrar la vida en el espectro de la enfermedad trofoblástica gestacional, pero garantiza la vigilancia estrecha después de su tratamiento porque puede persistir en forma de tumor trofoblástico gestacional. Sus dos variedades se conocen como embarazos molares completo y parcial y pueden variar en su cuadro clínico y diferir en su propensión a la aparición de un tumor trofoblástico gestacional. Las dos formas también son diferentes desde el punto de vista citogenético e histopatológico. La incidencia real de embarazo molar completo y parcial es difícil de calcular con precisión, pero se cree que ocurre con una tasa de 1 en 1 000 embarazos en todo el mundo. La incidencia parece ser mayor en Japón, con una tasa de 2 casos por 1 000 embarazos. La edad materna mayor de 40 años es un factor de riesgo constante para el embarazo molar completo, pero pudiese no vincularse sólidamente con el riesgo de embarazo molar parcial. En un centro hospitalario italiano se mostró mayor riesgo de embarazo molar con la edad paterna mayor de 45 años, pero dicho resultado no se ha repetido. El embarazo molar

completo también se ha relacionado con factores dietéticos y, en particular, con dietas bajas en B-caroteno. Embarazo molar completo La paciente con un embarazo molar completo puede acudir con una diversidad de síntomas clínicos que son reflejo de varios trastornos médicos específicos, que se han vinculado con el proceso. La hemorragia vaginal es el síntoma más frecuente relacionado con el embarazo molar y ocurre en la vasta mayoría de los casos. Otros trastornos que suelen relacionarse con una mola completa incluyen tamaño uterino excesivo para la edad gestacional (51%), quistes tecaluteínicos de más de 6 cm de diámetro (50%), preeclampsia (27%), hiperemesis gravídica (26%) e hipertiroidismo (7%). Se observan con menos frecuencia embolias trofoblásticas, pero deben sospecharse en presencia de insuficiencia respiratoria después de una evacuación molar. En la era contemporánea de diagnóstico temprano y tratamiento expedito subsiguiente de los sucesos gestacionales anormales, esos síntomas y trastornos se ven menos frecuentemente que en el pasado. En un estudio reciente en el New England Trophoblastic Disease Center (NETDC), se encontró volumen uterino excesivo, preeclampsia e hiperemesis en 28, 1.3 y 8% de las pacientes, respectivamente, en el momento del diagnóstico; no hubo casos de hipertiroidismo o embolia trofoblástica relacionados. Otra característica vinculada con el embarazo molar completo es una concentración mayor de la esperada de gonadotropina coriónica humana (hCG), que suele rebasar 100 000 mUI/ml. Desde el punto de vista histopatológico, la mola completa se vincula con edema difuso de vellosidades coriónicas, hiperplasia trofoblástica difusa y ausencia de feto. Desde el punto de vista citogenético, casi todos los embarazos molares completos tienen cariotipo 46XX y los cromosomas son de origen paterno. Se cree que el mecanismo es por fecundación de un óvulo con un núcleo vacío o inactivado por un espermatozoide haploide que duplica sus propios cromosomas. Casi 10% de las molas completas tiene un cariotipo 46XY. Embarazo molar parcial En contraste con la paciente con un embarazo molar completo, que puede tener una diversidad de síntomas, aquella con embarazo molar parcial tiende a acudir con síntomas similares a los que presentan quienes tienen amenaza de aborto o aborto espontáneo. Desde el punto de vista histopatológico, el embarazo molar parcial se caracteriza por edema focal de las vellosidades coriónicas, hiperplasia focal del trofoblasto y la presencia de un feto. Además, pueden observarse vellosidades festoneadas e inclusiones en el estroma del trofoblasto. Citogenéticamente, las molas parciales suelen tener un cariotipo triploide por fecundación de un solo óvulo por dos espermatozoides. El feto que acompaña a una mola parcial puede mostrar características compatibles con triploidia, como el retraso del crecimiento y una diversidad de anomalías del desarrollo.

Embarazo molar de alto o bajo riesgos Las denominaciones "alto riesgo" o "bajo riesgo" suelen usarse en el embarazo molar y se refieren a la posibilidad de una paciente de que persista el tumor trofoblástico gestacional después del tratamiento del embarazo molar. Puesto que las pacientes con embarazo molar parcial en general se consideran con bajo riesgo de

persistencia del padecimiento, la diferenciación se hace importante en aquellas con embarazo molar completo. En un estudio del NETDC, se incluyeron 858 pacientes con embarazo molar completo. Se encontró que aquellas con las siguientes características tenían alto riesgo de tumor trofoblástico gestacional persistente: hCG > 100 000 mUI/ml, dimensiones excesivas del útero y quistes tecaluteínicos prominentes. Ocurrió invasión local en 31% de las pacientes de alto riesgo en comparación con 3.4% de las de bajo riesgo. Se encontraron metástasis en 8.8% de las pacientes de alto riesgo a diferencia de 0.6% en aquellas con molas completas, de bajo riesgo.

Diagnóstico El embarazo molar completo suele diagnosticarse cuando se hace ultrasonografía por hemorragia anormal en etapas tempranas de la gestación. También suele sospecharse cuando se encuentra que una paciente tiene cifras altas de hCG, por lo general mayores de 100000 mUI/ml y cualesquiera de los trastornos médicos vinculados señalados. El embarazo molar completo tiene un aspecto característico por ultrasonografía, que se conoce como "tormenta de nieve" debido a edema difuso de las vellosidades; por ello, esa técnica de imagen se considera sensible para el diagnóstico de embarazo molar completo. Las pacientes con embarazo molar parcial tienen manifestaciones similares a las que se experimentan en una amenaza de aborto o un aborto espontáneo; por tanto, el diagnóstico suele hacerse con base en el análisis histopatológico de los productos de la concepción. La ultrasonografía también ayuda al diagnóstico del embarazo molar parcial.

Tratamiento Una vez que se establece el diagnóstico de embarazo molar, deben presentarse opciones terapéuticas individualizadas a la paciente, como legrado por aspiración o histerectomía con el embarazo molar incluido. Si la paciente ya no desea fecundidad ha de considerarse fuertemente la histerectomía. El legrado por aspiración se reserva para las que desean procreación futura. Se les debería aconsejar en el sentido de que cualquier opción requiere vigilancia meticulosa porque puede aparecer neoplasia trofoblástica persistente en cualquier contexto.

Quimioterapia profiláctica Se ha estudiado el uso de quimioterapia profiláctica en el momento del tratamiento del embarazo molar y es controvertido. En casi 20% de las pacientes con embarazo molar completo, ocurre un tumor trofoblástico gestacional y casi 4% de aquellas con molas parciales pueden tener dicho riesgo. Un estudio del NETDC mostró una incidencia de casi 10% de tumor trofoblástico gestacional en pacientes después del tratamiento del embarazo molar parcial. En un grupo de Japón ocurrió enfermedad trofoblástica secundaria en 7.5% de las pacientes que recibieron quimioterapia profiláctica, a diferencia de 18.1% de aquellas que no lo hicieron.Otro estudio aleatorio publicado en el mismo año también mostró decremento significativo en la incidencia de tumor trofoblástico gestacional en pacientes con un embarazo molar completo que recibieron quimioterapia. Puede considerarse la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con embarazo molar completo que se consideran de alto riesgo.

Vigilancia después del tratamiento Independientemente del tratamiento elegido por la paciente, debe informársele que requiere cuantificación semanal de la cifra de hCG hasta obtener tres resultados normales consecutivos. A continuación se hará el análisis cada mes por un periodo de seis. Durante todo el periodo de vigilancia ha de aplicarse un método de anticoncepción. TUMOR TROFOBLÁSTICO GESTACIONAL

La neoplasia trofoblástica gestacional (GTN) persistente puede ocurrir después de cualquier tipo de embarazo, incluyendo el ectópico, el aborto espontáneo o terapéutico y el a término; sin embargo, se la observa con mayor frecuencia después de la mola hidatiforme. El tumor trofoblástico gestacional persistente después de un embarazo molar puede tener los rasgos histológicos del tejido molar o de coriocarcinoma. Después de embarazos no molares, el tumor trofoblástico gestacional puede sólo tener las características de coriocarcinoma. El tumor trofoblástico del sitio placentario es una forma relativamente rara de coriocarcinoma que se caracteriza por crecimiento anormal que incluye células trofoblásticas intermedias. Esos tumores también se distinguen por su producción de cifras relativamente bajas de hCG, así como de lactógeno placentario humano. A diferencia de las otras formas de neoplasia trofoblástica gestacional que son sensibles a la quimioterapia, el tumor trofoblástico del sitio placentario a veces es insensible a ella. No metastásico El tumor trofoblástico gestacional invasivo pero no metastásico ocurre en casi 15% de las pacientes después del tratamiento de un embarazo molar completo y en 4 a 10% de aquellas después de un embarazo molar parcial. El tumor trofoblástico gestacional aparece menos a menudo después de embarazos no molares. Aunque las pacientes pueden acudir con una diversidad de síntomas, los más frecuentes son hemorragia anormal y cifras persistentemente altas de hCG. El tumor trofoblástico gestacional después del embarazo molar puede tener características de coriocarcinoma o mola invasiva. Una vez que se sospecha que una paciente tiene neoplasia trofoblástica gestacional, debe hacerse un estudio exhaustivo en busca de metástasis para establecer si la enfermedad es de invasión local y no metastásica antes de planear el tratamiento.

Metastásico Ocurre GNT persistente con metástasis en casi 4% de las pacientes después del tratamiento de un embarazo molar completo. Con mucha menor frecuencia se vincula con otros tipos de embarazo. El coriocarcinoma tiene una propensión mucho mayor a la diseminación en comparación con otras formas de neoplasia trofoblástica gestacional, como la variante del coriocarcinoma conocida como tumor trofoblástico del sitio placentario y el embarazo molar persistente. Una vez que se diagnostica tumor trofo-

blástico gestacional a una paciente, debe hacerse una valoración completa de metástasis antes de determinar el tratamiento. El sistema de clasificación por etapas de la neoplasia trofoblástica gestacional de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) es el siguiente: etapa I, afección confinada al cuerpo uterino (sin metástasis); etapa II, afección metastásica de pelvis o vagina; etapa III, afección pulmonar, y etapa IV, presencia de metástasis distantes (cuadro 1). El sistema de clasificación por etapas fue revisado recientemente para incluir la asignación de una subetapa con base en el número de factores de mal pronóstico adicionales. Las cifras altas de hCG en relación con un diagnóstico conocido de tumor trofoblástico gestacional son reflejo de la carga tumoral total y se correlacionan con mayor posibilidad de fracaso terapéutico. Además, a mayor duración entre el embarazo previo y el diagnóstico y tratamiento subsiguientes, mayor el riesgo de enfermedad resistente al tratamiento.

Cuadro 1. Clasificación por etapas de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) de los tumores trofoblásticos gestacionales. Parámetro ETAPA I II III IV SUBETAPA A B C Hallazgos Afección confinada al cuerpo uterino Metastasis vaginales o pélvicas Metastasis pulmonares 80 % Metastasis en sitios distantes, como cerebro,hígado, riñón, ap.digestivo Sin factores de riesgo Un factor de riesgo Dos factores de riesgo

Factores de riesgo BhCG >100.000 mUI/ml Intervalo >6 meses entre el embarazo previo y el tratamiento

El sitio más frecuente de afección metastásica es el pulmonar; de hecho, 80% de las pacientes con diagnóstico de neoplasia trofoblástica gestacional metastásica tiene metástasis pulmonares. Otros sitios frecuentes de afección metastásica incluyen vagina (30%), pelvis (20%), hígado (10%) y cerebro (10%). Una característica de los tumores trofoblásticos gestacionales es que son muy vascularizados; muchos de los síntomas relacionados con metástasis son producto de la hemorragia de esos sitios. Se hacen biopsias sólo si son absolutamente necesarias, debido al hecho de que estas lesiones son hemorrágicas y el procedimiento no suele modificar el curso del tratamiento.

Valoración Una vez que se diagnostica tumor trofoblástico gestacional a una paciente, se hace valoración exhaustiva para determinar la etapa y extensión del proceso (cuadro 2).

Cuadro 2. Valoración de la paciente con diagnóstico de tumor trofoblástico gestacional

ESTUDIOS Anamnesis-Ex.físico Ex.Sanguíneos Radiografías Otros (a veces)

COMPONENTES

Hemograma- Fn.renal- electrolitos urinarios- Ex.Tiroideos-BhCG Rx.de torax- TAC o RM de abdomen y pelvis y cerebro US pélvica- BhCG en LCR- Angiorafía de sitios específicos

Además del interrogatorio y el examen físico, cada paciente debe practicarse lo siguiente: estudios hemáticos que incluyan cuantificación de hCG, pruebas de función tiroidea y renal, electrólitos, biometría hemática completa y recuento de plaquetas; radiografía o CT de tórax; CT o MR del abdomen y la pelvis, y CT o MR del cerebro. En casos seleccionados, la paciente debe someterse a un análisis del líquido cefalorraquídeo en cuanto a la concentración de hCG, sobre todo si se sospecha afección del sistema nervioso central y la CT de cabeza es negativa. Una razón de hCG entre plasma y líquido cefalorraquídeo menor de 60 es muy indicativa de metástasis en el sistema nervioso central. En un estudio, la determinación de dicha razón aportó pruebas de las metástasis en el sistema nervioso central antes que pudiesen manifestarse por otras modalidades diagnósticas. En un estudio más reciente, sólo cuatro de nueve pacientes con metástasis conocidas en el sistema

nervioso central tuvieron una razón de hCG menor de 60 entre plasma y líquido cefalorraquídeo. Puede considerarse la realización de angiografía de sitios específicos si se sospecha afección metastásica en uno particular.

Sistema pronóstico de puntuación Ciertos factores de mal pronóstico vinculados con el tumor trofoblástico gestacional (p. ej., una cifra de hCG cuantitativa alta pretratamiento y la prolongada duración entre el embarazo previo y el tratamiento) se han vinculado con una mayor posibilidad de resistencia a la quimioterapia y fracaso del tratamiento. En un intento por determinar el esquema adecuado de quimioterapia para la paciente con diagnóstico de tumor trofoblástico gestacional, Bagshawe ideó un sistema pronóstico de puntuación (cuadro 3). Dicho sistema de puntuación fue modificado después por la Organización Mundial de la Salud, diseñado para distinguir pacientes con enfermedad de alto riesgo (y que requieren esquemas quimioterapéuticos más intensivos con agentes múltiples) de aquellas con afección de bajo riesgo (y que son candidatos de quimioterapia con uso del agente). Dicha distinción es más importante en pacientes con diagnóstico de enfermedad en etapas II y III debido a que aquellas con etapa I suelen tener bajo riesgo de fracaso del tratamiento, en tanto las de la etapa IV tienen alto riesgo e invariablemente requieren quimioterapia con agentes múltiples. Dependiendo del número de puntos designados con el sistema de puntuación se clasifica a las pacientes como con bajo o alto riesgo.

Cuadro 3.Sistema de puntuación basado en factores pronósticos FACTOR PRONOSTICO PUNTUACION

0 1 2 4 EDAD(años) <39 >39 EMBARAZO PREVIO Mola hidatidiforme aborto A término Intervalo entre el término del Embarazo previo e inicio QMT <4 meses 4-6 7-12 >12 BhCG(UI/l) <1000 1000-10000 10000-100000 >100000 GRUPO ABO OoA B o AB Tu más grande(cm) <3 3-5 >5 Sitio de metástasis Bazo-riñón Ap.digestivo Cerebro Nº de metástasis 1-3 4-8 >8 Quimioterapia previa 1 fármaco >1fárm. La puntuación total se obtiene sumando las puntos individuales de cada factor pronóstico Puntuación <4 = bajo riesgo; 5-7 puntos= riesgo intermedio; 8 o más = alto riesgo

Tratamiento Etapa I La neoplasia trofoblástica de etapa I refleja enfermedad confinada al cuerpo uterino después de la búsqueda exhaustiva de metástasis. Las opciones de tales pacientes incluyen quimioterapia con un solo agente si se desea fecundidad futura, o histerectomía con quimioterapia coadyuvante si no es así. La quimioterapia no parece afectar la tasa de complicaciones si se usa durante la histerectomía. En datos comunicados del NETDC, 23 pacientes tratadas con histerectomía y una sola dosis de quimioterapia de un solo agente, experimentaron remisión completa sin necesidad de tratamiento adicional. Por lo general, el esquema quimioterapéutico inicial usado en la etapa I de la enfermedad es metotrexato con ácido folínico (MTXFA). Datos del NETDC indican que casi 90% de las pacientes con enfermedad en etapa I logra la remisión con ese agente. Se usa actinomicina D (ACT-D) si la enfermedad no responde a MTX-FA y la quimioterapia combinada si tiene resistencia tanto a MTX-FA como a ACT-D. Debe prestarse consideración especial a la paciente con tumor trofoblástico del sitio placentario, puesto que es relativamente insensible a los efectos de la quimioterapia y se recomienda la histerectomía en pacientes con la etapa I. El propósito de la intervención quirúrgica es la resección completa del tumor, que puede lograrse por histerectomía en el contexto de una enfermedad no metastásica. Etapas II y III En pacientes con diagnóstico de enfermedad en etapas II y III después de búsqueda de metástasis, es útil el sistema pronóstico de puntuación (Cuadro 3) para saber si hay alto riesgo de aparición de resistencia farmacológica y fracaso del tratamiento. Las que reciben una puntuación pronostica de 8 o mayor se consideran de alto riesgo y deben recibir quimioterapia combinada desde un principio. Aquellas consideradas con etapa II y III de bajo riesgo son candidatas para uso inicial de quimioterapia de un solo agente con MTX-FA. Si el proceso patológico no responde de manera adecuada, debe utilizarse ACT-D como agente único, que en datos comunicados del NETDC indujo remisión completa en 91 % de las pacientes con afección metastásica de bajo riesgo. Se usa quimioterapia combinada en el contexto del tumor en etapas II y III de bajo riesgo si la enfermedad no responde a MTX-FA y ACT-D. Las pacientes con enfermedad en etapas II y III de alto riesgo se tratan inicialmente con quimioterapia combinada y se usa un segundo esquema combinado si la paciente no responde al primero. Etapa IV Todas las pacientes en esta etapa deben tratarse de manera intensiva con quimioterapia combinada de inicio, porque se consideran en alto riesgo de fracaso de la terapéutica. En datos comunicados del NETDC, en un periodo de 20 años de 1965 a 1985, 30% de las pacientes tratadas antes de 1975 logró la remisión a diferencia de 77.8% de las tratadas de 1975 a 1985. La mejoría significativa en la tasa de remisiones debe relacionarse con el hecho de que se usó más a menudo quimioterapia con un solo agente en el subgrupo previo a 1975. Datos del Southeastern Regional Trophoblastic Disease Center indican una experiencia similar en pacientes tratadas por neoplasia trofoblástica gestacional recurrente. Se encontró una mejoría considerable en la tasa de salvación después de 1978 (15 de 18 pacientes) a diferencia de la previa en 1978 (4 de 10) con los esquemas más antiguos.

Quimioterapia Como se señaló, MTX-FA y ACT-D son quimioterápicos solos que se usan en el tratamiento de los tumores trofoblásticos no metastásicos en etapas II y III de bajo riesgo. En pacientes en etapas II y III de alto riesgo y en aquellas de etapa IV es apropiada la quimioterapia combinada inicial. Por lo general, el esquema real en pacientes de alto riesgo era de MAC, constituido por MTX-FA, ACT-D y ciclofosfamida. Casi 71 % experimentaba remisión completa con uno a cuatro ciclos en un grupo. No obstante, datos más recientes de varios centros hospitalarios indican que el esquema MAC (metotrexato, ACT-D y ciclofosfamida o clorambucil) es inferior a nuevas combinaciones y puede ser inadecuado en el tratamiento de pacientes de alto riesgo y aquellas con enfermedad en etapa IV. Un esquema propuesto por Bagshawe, conocido como EMA-CO (etopósido, MTX, ACT-D, ciclofosfamida y vincristina) mostró superioridad con toxicidad aceptable. En un estudio realizado en Italia, la tasa de respuesta global en pacientes de alto riesgo fue de 86%, con supervivencia global de 81%. En la actualidad se recomienda el esquema EMA-CO para el tratamiento de pacientes con enfermedad en etapa IV y de aquellas de alto riesgo. Consideraciones terapéuticas especiales Metástasis vagina/es Las metástasis vaginales son vascularizadas y pueden sangrar de manera intensa; por tanto, debe evitarse la biopsia, pues no suele requerirse confirmación histopatológica de las metástasis vaginales para el plan terapéutico. Si la paciente acude con hemorragia vaginal significativa, las opciones incluyen un intento de taponamiento. Se puede considerar la exéresis quirúrgica si el taponamiento no resuelve el problema; sin embargo, debe tenerse precaución porque dicha exéresis tal vez conlleve hemorragia masiva. También puede considerarse la embolización si la hemorragia persiste. Metástasis pulmonares Con el propósito de extirpar nodulos pulmonares persistentes, se puede considerar la toracotomía en presencia de afección resistente a la quimioterapia si no se descubren otros sitios de metástasis persistentes. La mayoría de las pacientes con enfermedad en etapa III no requiere extirpación quirúrgica para el tratamiento de la afección pulmonar. Metástasis hepáticas En el contexto de enfermedad metastásica hepática persistente, puede considerarse la quimioterapia por inyección local a través de la arteria hepática, así como la resección quirúrgica. Metástasis cerebrales Debe considerarse la radiación en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales, ya que puede ser hemostática o tumoricida; sin embargo, su uso en ese contexto sigue siendo motivo de controversia. Si se aplica radiación, suele emplearse una dosis de 3 000 cGy en 10 fracciones. En casos seleccionados también se hace craneotomía a fin de resecar metástasis resistentes y controlar la hemorragia.

Vigilancia Las pacientes con diagnóstico de afección en etapas I, II y III deben someterse a cuantificación semanal de hCG hasta obtener tres resultados normales consecutivos; después, se hacen cuantificaciones mensuales durante un periodo de 12 meses. Las pacientes con diagnóstico de enfermedad en etapa IV deberían ser objeto de valoraciones semanales de hCG hasta obtener tres consecutivas normales y a continuación cuantificaciones mensuales durante un total de 24 meses. En todas las pacientes debe usarse ACO durante todo el período de vigilancia por que debe evitarse un nuevo embarazo.

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