AMIR Hematologia

ISBN DE LA OBRA
ISBN-13: 978-84-611-2176-2
HEMATOLOGA (3 edicin)
ISBN-13: 978-84-612-6343-1
DEPSITO LEGAL
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H e m a t o l o g a
3 ] AUTORES [
HEMATOLOGA
Direccin editorial
BORJA RUIZ MATEOS
JAIME CAMPOS PAVN
JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO
AIDA SUAREZ BARRIENTOS
SCAR CANO VALDERRAMA
Autores principales
MARTA MORADO ARIAS
JORGE ADEVA ALFONSO
LUIS MANUEL MANSO SNCHEZ
BORJA RUIZ MATEOS
FERNANDO CARCELLER LECHN
SCAR CANO VALDERRAMA
Relacin de autores
A U T O R E S
Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid
Hospital Nio Jess. Madrid
AIDA SUREZ BARRIENTOS
ALBERTO TOUZA FERNNDEZ
ALFONSO JURADO ROMN
ALICIA JULVE SAN MARTN
ALONSO BAU GONZLEZ
LVARO GONZLEZ ROCAFORT
ANA DELGADO LAGUNA
ANA GMEZ ZAMORA
ANA MARA VALVERDE VILLAR
BORJA VARGAS ROJO
CARMEN VERA BELLA
CLARA MARCUELLO FONCILLAS
CRISTIAN IBORRA CUEVAS
CRISTINA IGUALADA BLZQUEZ
CRISTINA VIRGINIA TORRES DAZ
DAVID BERNAL BELLO
DAVID BUENO SNCHEZ
EDUARDO FORCADA MELERO
ELISEO VA GALVN
ENRIQUE JOS BALBACID DOMINGO
ESTELA LORENZO HERNANDO
FERNANDO MORA MNGUEZ
FRANCISCO ARNALICH MONTIEL
GONZALO BARTOLOM GARCA
GUILLERMO SCHOENDORFF RODRGUEZ
INMACULADA GARCA CANO
JAIME CAMPOS PAVN
JAVIER ALONSO GARCA-POZUELO
JORGE ASO VIZN
JOS MANUEL GONZLEZ LEITE
JOS MANUEL MARTNEZ DIEZ
JUAN JOS GONZLEZ FERRER
JUAN MIGUEL ANTN SANTOS
JUAN PEDRO ABAD MONTES
KAZUHIRO TAJIMA POZO
(11)
(14)
(10)
(10)
(14)
(11)
(10)
(19)
(19)
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(22)
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(1)
(10)
(10)
(16)
(10)
(18)
(19)
(11)
(14)
(18)
(11)
LAIA CANAL DE LA IGLESIA
LUIS BUZN MARTN
MANUEL GMEZ SERRANO
MANUEL GONZLEZ LEYTE
MANUEL LEOPOLDO RODADO
MARCO SALES SANZ
MARA ASENJO MARTNEZ
MARA DE LAS MERCEDES SIGENZA SANZ
MARA DEL PILAR ANTN MARTIN
MARA LUISA GANDA GONZLEZ
MARA MOLINA VILLAR
MARA TERESA RIVES FERREIRO
MARA TERESA TRUCHUELO DEZ
MERCEDES SERRANO GUMIMARE
MIRIAM ESTBANEZ MUOZ
MONCEF BELAOUCHI
OLGA NIETO VELASCO
PABLO DVILA GONZLEZ
PABLO SOLS MUOZ
PALOMA IGLESIAS BOLAOS
PATRICIO GONZLEZ PIZARRO
PAULA MARTNEZ SANTOS
RICARDO SALGADO ARANDA
ROBERTO MOLINA ESCUDERO
ROCO CASADO PICN
RODRIGO FERNNDEZ JIMNEZ
RUTH LPEZ GONZLEZ
SARA BORDES GALVN
SARA ELENA GARCA VIDAL
SILVIA PREZ TRIGO
SUSANA GARCA MUOZGUREN
SUSANA PERUCHO MARTNEZ
TERESA BASTANTE VALIENTE
VERNICA SANZ SANTIAGO
(12)
(5)
(11)
(18)
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(23)
Clnica Universitaria de Navarra. Navarra
Fundacin Jimnez Daz. Madrid
Hospital de Ciudad Real
Hospital de la Santa Creu i San Pau. Barcelona
Hospital General de Mstoles. Madrid
Hospital Infanta Leonor. Madrid
Hospital Nio Jess. Madrid
Hospital Sant Joan de Du. Barcelona
Hospital Severo Ochoa de Legans. Madrid
Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona
Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid
Hospital Universitario de Getafe. Madrid
Hospital Universitario de Guadalajara
Hospital Universitario de La Princesa. Madrid
Hospital Universitario Fundacin de Alcorcn
Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Madrid
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid
Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid
Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla
5 ] ORIENTACIN MIR [
H e m a t o l o g a
7
SERIE ROJA..................................................................................................11
TEMA 1 ANEMIAS. GENERALIDADES......................................................................11
1.1. TIPOS DE ANEMIAS....................................................................................................11
TEMA 2 ANEMIA FERROPNICA..............................................................................12
2.1. METABOLISMO FRRICO............................................................................................12
TEMA 3 ANEMIA SIDEROBLSTICA.........................................................................14
TEMA 4 ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO.............................................................14
TEMA 5 ANEMIA MIELOPTSICA..............................................................................15
TEMA 6 APLASIA MEDULAR....................................................................................15
TEMA 7 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS..................................................................17
7.1. CARACTERSTICAS GENERALES..................................................................................17
7.2. ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B12....................................................................17
7.3. ANEMIA POR DFICIT DE FOLATO..............................................................................18
TEMA 8 ANEMIAS HEMOLTICAS ............................................................................19
8.1. CARACTERSTICAS GENERALES..................................................................................19
8.2. CLASIFICACIN .........................................................................................................19
8.3. ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS .....................................................................20
8.4. ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS .......................................................................23
SERIE BLANCA.............................................................................................27
TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS .................................................................................27
TEMA 10 SNDROMES MIELODISPLSICOS ..............................................................29
TEMA 11 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.....................................31
11.1. POLICITEMIA VERA ....................................................................................................31
11.2. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA .................................................................................33
11.3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL ......................................................................................33
11.4. MIELOFIBROSIS IDIOPTICA O METAPLASIA MIELOIDE AGNOGNICA .......................34
TEMA 12 SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS.
LINFOMAS NO HODGKIN...........................................................................35
12.1. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA ................................................................................36
12.2. TRICOLEUCEMIA........................................................................................................38
12.3. LINFOMA MARGINAL ESPLNICO...............................................................................38
12.4. LINFOMA FOLICULAR.................................................................................................39
12.5. LINFOMA DE CLULAS GRANDES...............................................................................39
12.6. LINFOMA DEL MANTO...............................................................................................40
12.7. LINFOMA DE BURKITT................................................................................................40
12.8. LINFOMA DEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS O MALT.............................40
12.9. LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM.........40
12.10. LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES ..................................................41
12.11. SNDROME DE SEZARY...............................................................................................41
12.12. LINFOMA ANAPLSICO DE CLULA GRANDE SISTMICO...........................................41
12.13. LINFOMA ANGIOINMUNOBLSTICO..........................................................................41
12.14. LNH T PERIFRICOS SIN CLASIFICAR...........................................................................41
12.15. LEUCEMIA-LINFOMA DE CLULAS T DEL ADULTO......................................................41
TEMA 13 MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES........42
13.1. OTROS SNDROMES CON PARAPROTENAS MONOCLONALES ...................................43
TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN..............................................................................44
HEMOSTASIA Y COAGULACIN................................................................47
TEMA 15 GENERALIDADES ........................................................................................47
15.1. HEMOSTASIA PRIMARIA ............................................................................................47
15.2. HEMOSTASIA SECUNDARIA.......................................................................................47
15.3. FIBRINOLISIS...............................................................................................................48
15.4. PRUEBAS BSICAS PARA EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA ........................................48
TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS .................................................................................49
16.1. PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA (PTI) ......................................................49
16.2. PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA (PTT) O SDR DE MOSCHCOWITZ ......50
TEMA 17 TROMBOCITOPATAS .................................................................................50
17.1. TROMBOCITOPATAS CONGNITAS...........................................................................50
17.2. TROMBOCITOPATAS ADQUIRIDAS............................................................................50
] NDICE [
N D I C E
Manual A Mir
TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIN.....................................................50
18.1. ALTERACIONES CONGNITAS DE LA COAGULACIN ................................................50
18.2. ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA COAGULACIN .................................................51
TEMA 19 ANTICOAGULANTES...................................................................................52
19.1. HEPARINAS................................................................................................................52
19.2. ANTICOAGULANTES ORALES.....................................................................................53
TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH).................53
TEMA 21 TRASFUSIN...............................................................................................54
8 ] NDICE [
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H e m a t o l o g a
11 ] ANEMIAS. GENERALIDADES [
Concepto
Las anemias son la patologa ms frecuente de la serie roja y se
caracterizan por una disminucin de la masa eritrocitaria habi-
tual, que resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesario
a los tejidos.
Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:
- Historia clnica y exploracin fsica del paciente.
- Hemograma:
Nmero de hemates (que puede ser normal).
Hemoglobina (Hb).
Hematocrito (Hto.)
ndices reticulocitarios: VCM, HCM,...
Determinacin de reticulocitos.
- Estudio completo del metabolismo frrico.
- Morfologa eritrocitaria (frotis de sangre perifrica): opcional.
1.1.- Tipos de anemias
Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos criterios.
Criterio morfolgico
Volumen (tamao)
Se dividen en macrocticas (VCM >100 fentolitros o micras c-
bicas), normocticas y microcticas (<80 fl).
Todas las anemias megaloblsticas son macrocticas pero algu-
nas de las anemias macrocticas no son megaloblsticas. Las
anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopata crnica,
junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son causas de
macrocitosis sin megaloblastosis (MIR 04, 64). Adems, pode-
mos encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado
agudo o hemlisis porque los reticulocitos son considerados
errneamente, por el contador como hemates grandes.
Contenido de hemoglobina (color)
Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas (HCM
<28 pg).
Criterio etiopatognico
- Anemias regenerativas (ej. anemias hemolticas, hemorra-
gias agudas o crnicas): aquellas en las que se produce un au-
mento de reticulocitos por destruccin aumentada de
hemates o prdidas sanguneas.
- Anemias hipo o arregenerativas (ej. el resto): aquellas con
un nmero normal o disminuido de reticulocitos porque la ca-
pacidad regenerativa de la mdula sea est disminuida por:
Lesin de clulas progenitoras pluripotenciales: a. aplsica,
sndromes mielodisplsicos.
Lesin de clulas progenitoras comprometidas: eritroblas-
topenia.
Trastorno en la maduracin de precursores eritropoyticos:
SERIE ROJA
TEMA 1 ANEMIAS
GENERALIDADES
Es importante que tengas claros ciertos conceptos como ma-
crocitosis-microcitosis, reticulocitos... Memoriza aquellos valo-
res normales que te vayan a servir en las preguntas tipo caso
clnico (VCM, hemoglobina,...).
ENFOQUE MIR
Hemates:
varn: 4,5-5 mill/mm3
mujer: 4-4,5 mill/mm3
VALORES NORMALES
Hemoglobina:
varn: 13-18 g/dl (130-180 g/l)
mujer: 12-16 g/dl
Hematocrito: 40-50%
VCM: 80-100 fl CCMH: 32-36 g/dl
HCM: 28-32 pg ADE: 11,5-14,5%
- VCM: volumen corpuscular medio.
- HCM: hemoglobina corpuscular media.
- CCMH: concentracin corpuscular media de Hb.
- ADE: ancho de distribucin eritrocitaria. Mide la variacin del tamao de los
hemates o anisocitosis.
Tabla 1. Valores normales en la serie roja.
Figura 1. Clulas sanguneas.
Eosinfilos
Neutrfilos
Basfilos
Hemates
A. NORMOCTICAS
(VCM N)
A. MACROCTICAS
(VCM )
A. MICROCTICAS
(VCM )
- A. de tipo inflamatorio
(la ms frecuente)
- A. Hemolticas
- Anemia aplsica
(la mayora)
- Mixedema
(MIR 97F, 129)
- Prdidas agudas
- Invasin medular
- Hepatopata (a veces)
- A. Sideroblsticas
adquiridas
- A. Ferropnica
(la ms frecuente)
- Talasemias
- Hemoglobinopatas
- A. de tipo inflamatorio
- A. Sideroblsticas
hereditarias
- Uremia
- Intoxicacin por
plomo
- A. Megaloblsticas
- Hepatopata cr.
- Alcoholismo
- Sndromes
mielodisplsicos
- Reticulocitosis
- Hipotiroidismo
- A.Sideroblsticas
adquiridas
- Anemia aplsica
- Administracin
de citostticos
Tabla 2. Clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios.
Manual A Mir
12 ] ANEMIA FERROPNICA [
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defecto de sntesis de hemoglobina (a. ferropnica) o del
DNA (a. megaloblsticas).
Los reticulocitos son los precursores ms inmediatos de los eri-
trocitos y suelen representar el 1-2% del total de hemates en
sangre perifrica. El recuento de los mismos informa sobre la
capacidad de respuesta de la mdula sea a la anemia.
2.1.- Metabolismo frrico
El hierro se absorbe en forma de hierro ferroso o reducido (Fe
++
)
en el duodeno (principalmente) y en el yeyuno proximal y
medio. La presencia de cido gstrico, citrato y cido ascrbico
favorecen la absorcin del hierro y la disminuyen los cereales y
fitatos (verduras). El hierro absorbido es transportado por la
transferrina en forma frrica (Fe
+++
) hasta el sistema mononu-
clear fagoctico y la mdula sea, donde se une al receptor de
la transferrina y penetra en la clula. Una vez en el interior, el
hierro se une a la protoporfirina IX en las mitocondrias para for-
mar el grupo hem, que se unir a las cadenas de globina, sinte-
tizadas en el ncleo, para formar la hemoglobina.
El hierro que no es utilizado para la sntesis de hemoglobina se
almacena en los macrfagos (bazo, hgado) y en los eritroblastos
de la mdula sea en forma de ferritina y de hemosiderina. La
biopsia de mdula sea y, en segundo lugar, la ferritina
son los mejores parmetros para detectar una ferropenia
(depsitos vacos).
El hierro orgnico est presente en los alimentos de origen ani-
mal y se absorbe rpidamente. El hierro no orgnico, que es el
ms abundante, slo puede absorberse de forma reducida y su
absorcin es ms lenta. El hierro se encuentra en el organismo
formando parte de la hemoglobina, mioglobina y citocromos
(es el llamado hierro hemnico) (MIR 01F, 110) o unido a di-
versas protenas (ferritina, hemosiderina, transferrina), es el hie-
rro no hemnico.
Etiologa
El dficit de hierro es la causa ms frecuente de anemia.
- Prdida excesiva: en los pases desarrollados la prdida de
pequeas cantidades de sangre es la causa ms frecuente de
anemia ferropnica. Las prdidas por la menstruacin son la
causa ms frecuente en mujeres. En varones y en mujeres no
menstruantes las prdidas digestivas son las ms importantes.
Hemorroides.
Esofagitis.
lcera pptica.
Neoplasias.
Parsitos intestinales (Tercer Mundo).
Otros: AINEs, divertculos, hemodonacin excesiva, anlisis
durante hospitalizaciones, autolesiones (sndrome de Lasth-
nie de Ferjol).
En la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna se produce ane-
mia ferropnica por prdidas de hemosiderina en la orina.
- Aporte insuficiente: poco frecuente en pases desarrollados,
excepto en nios hasta los 2 aos.
- Disminucin de la absorcin:
Gastrectomas.
Aclorhidria (anemia perniciosa).
Sndromes de malabsorcin: enfermedad celaca (anticuer-
pos antiendomisio y antigliadina -IgG e IgA- (MIR 00, 18)).
Se debe sospechar en pacientes que no responden al trata-
miento con hierro oral.
Infeccin por Helicobacter pylori sin erosin, por disminu-
cin de la acidez gstrica.
- Aumento del consumo: nios hasta los 2 aos, adolescencia
y embarazo.
Clnica
- Sndrome anmico: palidez cutneo-mucosa, disnea, cefa-
lea, mareo, acfenos, oligoanuria, anorexia.
- Sntomas especficos de la ferropenia: cada del cabello,
fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, estomatitis an-
gular (rgades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritis
atrfica, sndrome de Plummer-Vinson (ferropenia, glositis y
disfagia por presencia de membranas hipofarngeas y esofgi-
cas) (MIR), escleras azules (por alteracin del colgeno), hepa-
tomegalia,...
- Infecciones: poco frecuentes. Se producen por alteracin de
la capacidad bactericida de los granulocitos por dficit de lac-
toferrina.
Diagnstico
- Hemograma:
Nmero de hemates normal o (en la talasemia su nmero
es normal) con microcitosis e hipocroma. La amplitud de dis-
tribucin eritrocitaria (ADE) est aumentada, indicativo de
anisocitosis (en las otras microcitosis -talasemia minor y en-
fermedades crnicas- suele ser normal). En caso de anemia
mixta (ferropnica y megaloblstica) el VCM suele ser normal
(MIR 99F, 126).
- Alteraciones en la membrana
- enzimticos (enzimopatas)
- Alteraciones en la Hb
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna*
Corpusculares
(anomalas
intrnsecas)
- Anticuerpos (inmunohemoltica)
- Mecnicas
- Secuestro (hiperesplenismo)
- Infecciones: paludismo, clostridium
Extracorpusculares
(anomalas
extrnsecas)
- Dficit de hierro (anemia ferropnica)
- porfirinas (anemia sideroblstica)
- Alteracin de globina (talasemias)
Alteracin de
sntesis del
hemate
(MICROCTICAS)
- Dficit vitamina B
12
y cido flico
- A. megaloblsticas (MIR 05, 109)
- Dficit metabolismo de purinas o
pirimidinas
Alteracin de
sntesis de DNA
- Agentes fsicos, infecc.,: anemia
aplsica
- Infiltracin tumoral: anemia mieloptsica
- Hereditario: anemia de Fanconi
Dao/defecto
medular
(clulas madre)
- Nefropata
- Respuesta a EPO alterada: anemia tipo
inflamatorio
- requerimiento de O
2
: endocrinopatas
Dficit de
eritropoyetina
(EPO)
*HPN: predomina el componente hemoltico pero tambin hay un defecto a nivel
de la clula madre (mecanismo mixto).
Tabla 3. Clasificacin etiopatognica de las anemias.
TEMA 2 ANEMIA
FERROPNICA
Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que estdiate
bien las caractersticas de laboratorio (diferencias con la de tipo
inflamatorio, ver tabla 2) y el tratamiento.
ENFOQUE MIR
DESTRUCCIN
DE
HEMATES
PRODUCCIN
DE
HEMATES
PRDIDAS AGUDA CRNICA
ANEMIAS ARREGENERATIVAS
ANEMIAS REGENERATIVAS
H e m a t o l o g a
13 ] ANEMIA FERROPNICA [
Morfologa sangre perifrica: poiquilocitos (hemates de
formas variadas) y dianocitos, si la anemia es importante.
Reticulocitos normales o : aumentan rpidamente con el
tratamiento.
Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis.
- Metabolismo del hierro (MIR 07, 107):
Ferritina disminuida (1 alteracin de laboratorio que se ob-
serva (MIR 98, 90)).
Sideremia (o hierro srico) bajo.
Transferrina aumentada.
Capacidad total de saturacin de la transferrina -CTST- au-
mentada.
ndice de saturacin de la transferrina -IST- disminuido
(<16%).
Receptor soluble de la transferrina muy elevado
Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque
no puede unirse al hierro y hay ms protoporfirina libre).
Hemoglobina A2 disminuida.
Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo
de la Hb).
- Mdula sea: ausencia o descenso de los depsitos de hie-
rro en los macrfagos y en los sideroblastos (MIR 00, 24).
Diagnstico etiolgico
- Mujeres en edad frtil: buscar historia de sangrado gineco-
lgico. Determinacin de sangre oculta en heces al menos en
2 ocasiones si no existe historia ginecolgica clara.
- Varones menores de 40 aos: hay que realizar test de sangre
oculta en heces en al menos 2 ocasiones si no existen datos de
sangrado digestivo. Si existiesen datos de sangrado digestivo
se realizarn estudios dirigidos (endoscopia, trnsito esofago-
gastroduodenal o enema opaco).
- Varones mayores de 40 aos o mujeres no menstruantes:
hay que descartar sangrado digestivo con sangre oculta en
heces y descartar lesiones neoplsicas, sobre todo en colon.
Diagnstico diferencial
- Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la ta-
lasemia minor y la anemia asociada a enfermedades crnicas.
Tratamiento
Tratamiento etiolgico
Es lo ms importante porque si no se elimina la causa, la anemia
persistir a pesar del tratamiento.
Hierro oral
En forma de sal ferrosa -Fe
++
-, 100-200 mg/da (MIR 98, 98)
hasta la normalizacin de los depsitos -ferritina- (MIR 97,
31) (durante unos 3-6 meses). A los 7-10 das se observa un in-
cremento de los reticulocitos, que es mximo a los 10 das.
Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfieren en
su absorcin (MIR 04, 159) y asociar vitamina C (zumo de na-
ranja), que tambin mejora la absorcin (MIR 02, 117).
Hierro parenteral (intramuscular o intravenoso)
Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsorcin
(procesos inflamatorios del tubo digestivo -Crohn, colitis ulce-
rosa-, gastritis aguda, lcera), prdidas superiores a la absorcin
o falta de colaboracin.
Figura 1. Anemia ferropnica con microcitosis.
Hierro srico:
Transferrina:
CTST:
IST:
Ferritina:
50-150 mg/dl
170-290 mg/dl
212-362 mg/dl
20-50%
20-300 ng/ml
Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro.
N
ANEMIA
DE TIPO
INFLAMATORIO
N HEMATES
ANEMIA
FERROPNICA
ANEMIA
SIDERO-
BLSTICA
TALASEMIA
MENOR
N HEMOGLOBINA
N, N VCM
N N HCM
N N N CHCM
N N
ADE
N

HIERRO
M. SEA
N N FERRITINA
N N N TRANSFERRINA
HIERRO
SRICO
N N
N N
PROTOPOR-
FIRINA LIBRE
SAT.
TRANSFERRINA

(- talase-
mia)
(- talasemia)
N
HEMO-
GLOBINA A
2
Tabla 2. Diagnstico diferencial de la microcitosis (MIR 08, 109).
Diagnstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritina
LAB: ferritina (1 alteracin analtica) e IST
Tratamiento: hierro oral hasta normalizar niveles sricos
de ferritina
CASOS CLNICOS (MIR 03, 70; MIR 98, 97)
Manual A Mir
14 ] ANEMIA SIDEROBLSTICA / ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO [
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Concepto
Alteracin de la sntesis del grupo hem con depsito de hierro
(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando los
llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depsito
de hierro alrededor del ncleo). Se caracterizan por:
- Eritropoyesis ineficaz (destruccin intramedular de precurso-
res eritropoyticos).
- Aumento de sideroblastos en anillo en mdula sea.
- Aumento del hierro en los depsitos tisulares.
Etiologa
- Hereditaria: excepcionales:
Ligada al cromosoma X: por mutacin del gen ALAS2,
siendo la ms frecuente de las hereditarias.
Autosmica.
- Adquiridas (las ms frecuentes):
Primarias: Anemia Refractaria con sideroblastos en anillo
(tambin llamada Anemia Sideroblstica), subtipo de sn-
drome mielodisplsico, es las ms frecuente y a la que se re-
fieren generalmente en el MIR.
Secundarias: qumicos (plomo, alcohol), frmacos (isonia-
cida, piracinamida, cloranfenicol), dficit de cobre En estos
casos aparecen tpicamente sideroblastos anillados, con o sin
anemia acompaante.
Clnica
- Sndrome anmico (desde moderado a grave).
- Depsito de hierro en tejidos o hemosiderosis: puede produ-
cir diabetes, insuficiencia cardaca, hepatopata.
- Hepatoesplenomegalia (no siempre presente).
Diagnstico
- Hemograma: anemia microctica en el caso de las anemias
sideroblsticas hereditarias y anemias sideroblsticas adquiri-
das secundarias a saturnismo (intoxicacin por plomo); las ane-
mias sideroblsticas adquiridas primarias pueden ser macro o
normocticas.
- Metabolismo frrico: hierro, saturacin de la transferrina y
ferritina aumentados.
- Eritropoyesis ineficaz: discreto de bilirrubina y LDH,
haptoglobina.
- Mdula sea: aumento de sideroblastos (sobre todo en ani-
llo) y tambin del hierro macrofgico.
Tratamiento
- Si anemia: vitamina B
6
(piridoxina) asociada o no a cido f-
lico (por de consumo por la hiperplasia de la serie roja), trans-
fusiones (en anemias graves que no responden a piridoxina).
- Si hemosiderosis establecida: quelantes del hierro (desfe-
rroxamina) o flebotomas.
- Opcin curativa (existen pocos casos): trasplante alognico
de progenitores hematopoyticos.
Concepto
Es la 2 causa ms frecuente de anemia (recuerda que la 1 es
la ferropnica) y la ms frecuente en pacientes hospitalizados.
Suele acompaar a enfermedades crnicas como:
- Infecciones (de, al menos, un mes de duracin).
- Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...).
- Neoplasias: son anemias multifactoriales, por dficit nutricio-
nal, citostticos, infiltracin, hemorragia,...
- Lesiones tisulares (quemaduras, lceras cutneas, grandes
fracturas,...).
Tambin se incluyen la anemia secundaria a insuficiencia renal
crnica, por dficit de produccin de eritropoyetina (MIR), a en-
docrinopatas y a hepatopatas (en las preguntas de casos clni-
cos te aparecern algunas de estas enfermedades).
TEMA 3 ANEMIA
SIDEROBLSTICA
Suele ser la opcin que no hay que sealar en las preguntas tipo
caso clnico. Estudia nicamente los datos en comn con otras
anemias, los diferenciales y las principales enfermedades a las
que se asocia (en especial el saturnismo).
ENFOQUE MIR
Figura 1. Sideroblasto en anillo.
Figura 2. Punteado basfilo en la intoxicacin por plomo.
TEMA 4 ANEMIA DE TIPO
INFLAMATORIO
Suelen preguntar en forma de casos clnicos (son muy impor-
tantes los datos del metabolismo del hierro) y cul es la mejor
prueba diagnstica para el diagnstico diferencial con la anemia
ferropnica (la puncin de mdula sea).
ENFOQUE MIR
2 causa ms frecuente de anemia
Hierro , ferritina N/ y IST N/
Tratamiento: de la enfermedad de base
CASOS CLNICOS (MIR 98F, 222; MIR 97, 37)
H e m a t o l o g a
15 ] ANEMIA MIELOPTSICA / APLASIA MEDULAR [
Etiopatogenia
- Bloqueo del hierro: defecto de paso del hierro almacenado
en los macrfagos al hemate en desarrollo por un mecanismo
desconocido, con lo que se produce una eritropoyesis defici-
taria en hierro.
- Eritropoyesis disminuida por la produccin insuficiente de
eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrgenos, hormo-
nas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interfern,...), o bien,
por alteracin de la respuesta a los mismos.
- Acortamiento de la vida media del hemate por aumento
de la actividad eritrofagocitaria.
- Recientemente se ha implicado en la patogenia a la protena
Hepcidina, que puede ser considerada la hormona reguladora
del metabolismo del hierro. Su efecto es negativo sobre la ab-
sorcin del hierro a nivel intestinal (por lo que producira des-
censo de los niveles sricos de Fe) e impide la liberacin del
hierro desde los macrfagos a los precursores eritroides (ac-
mulo de Fe en depsitos con ferritina alta). Se estimula su pro-
duccin en procesos inflamatorios, lo que explica las
alteraciones frricas detectadas en la anemia de trastornos cr-
nicos (MIR 07, 110).
Clnica
Es la de la enfermedad de base junto con un sndrome anmico.
Diagnstico
- Hemograma y morfologa de sangre perifrica: normoc-
tica-normocrmica siendo la causa ms frecuente. A veces,
microctica e hipocroma.
- Eritropoyetina: aumentada, pero no lo esperable para el
grado de anemia.
- Metabolismo frrico (MIR 08, 110):
Ferritina normal o ( ferropnica).
Hierro , porque es captado por la lactoferrina
Transferrina normal o ( ferropnica) e ndice saturacin
de transferrina N o .
Receptor soluble de la transferrina normal o ( ferrop-
nica).
- Aspirado de mdula sea: prueba clave para diferenciar
de la anemia ferropnica. Muestra aumento del depsito de
hierro (tincin de Perls) en macrfagos y disminucin de side-
roblastos.
- El aspirado de mdula sea no se suele realizar como prueba
diagnstica de esta anemia pero se har en caso de duda. Los
depsitos de hierro de la mdula sea nos distinguen anemia
ferropnica (depsitos disminuidos) de la anemia de tipo in-
flamatorio (aumentados) (MIR 00F, 132).
Tratamiento
Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamiento
especfico). No hay que administrar hierro porque el problema
est en su utilizacin.
Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupacin de la mdula sea
(MO) por un proceso patolgico que desplaza las clulas inma-
duras a sangre perifrica (reaccin leucoeritroblstica). Se ca-
racteriza por:
- Anemia normoctica-normocroma con clulas en lgrima o
dacriocitos.
- Reaccin leucoeritroblstica (MIR): aparicin de formas
inmaduras (mielocitos, metamielocitos, cayados, plaquetas gi-
gantes) en sangre perifrica. Esta reaccin tambin puede ocu-
rrir en caso de hemorragias agudas, hemlisis intensa,
recuperacin de la mdula sea tras supresin severa o hipo-
xemia brusca (MIR).
Etiologa
- Neoplasias:
Micrometstasis de carcinoma en mdula sea (MIR):
lo ms frecuente.
Metstasis de neoplasias hematolgicas en MO: linfomas,
leucemias,...
- Mielofibrosis primaria o secundaria.
- Enfermedades inflamatorias: vasculitis, granulomatosis,...
- Alteraciones metablicas: osteopetrosis, enfermedades de al-
macenamiento,...
Concepto
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa, es
decir, por gran disminucin o desaparicin de las clulas hema-
topoyticas, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de sn-
drome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis
(insuficiencia medular global) o a una sola lnea celular (insufi-
ciencia medular selectiva).
Etiologa
1. Aplasias adquiridas
- Idiopticas: lo ms frecuente (hasta el 50-70%).
- Secundarias a (MIR):
Radiaciones ionizantes.
Agentes qumicos: benceno y derivados, insecticidas
(DDT),...
Frmacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros quimiote-
rpicos, indometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroi-
deos.
TEMA 5 ANEMIA
MIELOPTSICA
Suelen preguntar las causas de reaccin leucoeritroblstica y la
etiologa de la anemia mieloptsica en forma de caso clnico (lo
ms frecuente, metstasis de carcinomas en mdula sea).
ENFOQUE MIR
Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptsica.
TEMA 6 APLASIA
MEDULAR
Estdiate bien las causas de aplasia medular secundaria (des-
cartar timoma si aplasia pura de la serie roja), el tratamiento
y la anemia de Fanconi.
ENFOQUE MIR
Manual A Mir
16 ] APLASIA MEDULAR [
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Infecciones: VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus
B19 (crisis aplsicas en enfermos con anemias hemolticas
crnicas).
Tumores: timoma (en ms del 50% de aplasias puras de la
serie roja).
Enfermedades autoinmunes (Lupus Eritematoso Sistmico,
Artritis Reumatoide).
Gestacin.
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.
2. Aplasias congnitas
- Anemia de Fanconi (MIR): es la aplasia medular congnita
ms frecuente y se suele manifestar a los 5-10 aos. Su trans-
misin gentica es autosmica recesiva. Existe un defecto en
la reparacin del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales
de oxgeno. Se caracteriza por:
Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series.
Siendo la trombocitopenia la primera alteracin.
Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, man-
chas cutneas caf con leche, microcefalia, alteraciones
renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10%
no se aprecian estas anomalas.
Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sn-
dromes mielodisplsicos o tumores slidos).
El Trasplante de Mdula sea con HLA-idntico emparen-
tado proporciona un 80% de supervivencia.
- Disqueratosis congnita: ligada al cromosoma X, asocia
alteraciones cutneas.
- Aplasias selectivas congnitas:
Sndrome de Blackfan-Diamond o Eritoblastopenia
Congnita: aplasia selectiva de serie roja y anomalas facia-
les, esquelticas y enanismo.
Sndrome de Schwachman: neutropenia que asocia insu-
ficiencia pancretica exocrina y displasia metafisaria.
Trombocitopenia Amegacarioctica Congnita o TAR
(trombopenia en ausencia de radio).
Clnica
Inespecfica.
- Anemia.
- Infecciones (neumonas, sepsis,...).
- Hemorragias mucocutneas.
- Ausencia de adenopatas, esplenomegalia o hepatomegalia
(a diferencia de las pancitopenias de origen perifrico).
Diagnstico
- Hemograma y frotis sangre perifrica (SP): pancitope-
nia (anemia normoctica-normocrmica, neutropenia, trom-
bopenia), reticulocitos en sangre (MIR 08, 107).
- Biopsia de mdula sea (MO) (MIR 00F, 127): hipocelular
con prdida del tejido hematopoytico y sustitucin por grasa.
Sirve para el diagnstico definitivo y para el diagnstico dife-
rencial con otras entidades.
Criterios de aplasia medular grave:
Existencia de <25-30% de celularidad hematopoytica normal
en MO ms al menos 2 de los siguientes criterios:
- Neutrfilos <500/mm
3
.
- Plaquetas <20000/mm
3
.
- Reticulocitos <1%.
Tratamiento
- Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos de
donante emparentado en caso de aplasia severa: curacin del
80%.
- Inmunosupresores: globulina antilinfoctica/antitimoc-
tica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides, andrgenos,...
- Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad
avanzada): transfusiones de hemates y plaquetas, profilaxis
de infecciones (factores de crecimiento como G-CSF).
Figura 1. Eritropoyesis normal.
Eritoblasto Proreticulocito Reticulocito
Metareticulocito Eritrocito basfilo Eritrocito
Serie roja
(eritroblastopenias)
ADQUIRIDAS
CONGNITAS O
CONSTITUCIONALES
Sndrome de
Blackfan-Diamond
INSUFICIENCIAS
MEDULARES
SELECTIVAS
Aplasia
pura de la s. roja
Serie blanca
(neutropenias)
Sndrome de
Kostman
(agranulocitosis
congnita)
Disgenesia
reticular
Sndrome de
Schwachman-
Diamond
Idioptica
Secundaria
(frmacos)
Trombocitopenias
Trombopenia con
ausencia de radio
(sndrome TAR)
Idioptica
Secundaria
(fcos.,txicos)
Anemia de
Fanconi
Disqueratosis
congnita
Idioptica
Secundaria
INSUFICIENCIAS
MEDULARES
GLOBALES
Tabla 1. Clasificacin etiolgica de la aplasia.
Aplasia medular grave?
alo-TPH
alo-TPH o inmunosupresin
inmunosupresin
<20 aos:
21-40 aos:
>40 aos:
S No
Donante familiar?
S No
Edad del paciente?
Inmunosupresores
Inmunosupresores
Figura 2. Tratamiento de la aplasia medular grave.
H e m a t o l o g a
17 ] ANEMIAS MEGALOBLSTICAS [
7.1.- Caractersticas generales
Las anemias megaloblsticas se producen como consecuencia
del defecto en la sntesis de DNA de los eritroblastos por dficit
de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabo-
lismo. Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisin
celular de los precursores hematopoyticos sin alterarse el desa-
rrollo citoplasmtico, por lo que las clulas son grandes (mega-
loblastosis).
El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble:
- Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la anemia.
Obedece al aborto intramedular (destruccin celular) de los
precursores eritroides alterados, que desaparecen antes de
madurar.
- Hemlisis perifrica: se produce la destruccin de los eritro-
citos que han conseguido madurar y salir a sangre perifrica
pero que presentan alteraciones morfolgicas y metablicas
que limitan su viabilidad.
Las caractersticas en sangre perifrica y mdula sea de estas
anemias son:
- Sangre perifrica (no necesarias para el diagnstico (MIR
02, 116)):
Macrocitosis ( VCMy normal o HCM) con forma ovalada
(macroovalocitos), neutrfilos hipersegmentados (des-
aparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o dismi-
nuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108; MIR 05, 109).
Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado
de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular.
Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precur-
sores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencial
con la aplasia medular).
- Mdula sea: hipercelular con aumento de la serie eritroide
y mieloide por el retardo de la divisin celular. Depsitos de
hierro aumentados por la eritropoyesis ineficaz.
7.2.- Anemia por dficit de vitamina B
12
Metabolismo de la vitamina B
12
La vitamina B
12
(cobalamina) de las protenas de los alimentos
(carne, pescado, huevos,...) es liberada por accin de los jugos
gstricos. Una vez libre, se une al factor intrnseco que es sinte-
tizado por las clulas parietales gstricas y que va a transportarla
hasta el leon terminal, donde se produce la absorcin de la vi-
tamina en presencia de calcio y de pH alcalino. Se almacena en
el hgado (las reservas se agotan a los 3 6 aos si cesa el
aporte).
En sangre, la vitamina B
12
circula unida a dos tipos de protenas:
- Cobalofilinas (transcobalamina I y III) sintetizadas en los neu-
trfilos, se encargan de fijar la mayor parte de la vitamina B
12
circulante debido a su vida media larga pero no la transportan.
- Transcobalamina II: sintetizada por clulas del hgado y ma-
crfagos, tiene una vida media menor y transporta la mayor
parte de la vitamina absorbida de novo al hgado y a la mdula
sea.
Etiologa
- Dficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas.
- Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo, neo-
plasias,...
- Alteraciones de la absorcin (las ms frecuentes):
Dficit de factor intrnseco: anemia perniciosa (es la ms
frecuente), gastrectoma total (MIR 98F, 126) o parcial.
Malabsorcin intestinal: reseccin ileal, enfermedad de
Crohn, esteatorrea.
Enfermedad de Immerslund-Grsbeck (dficit congnito de
receptores ileales para el factor intrnseco).
Infestacin por bacterias (H. pylori) o parsitos (botriocfalo
-Diphyllobothrium latum-).
Frmacos: inhibidores de la bomba de protones, neomicina,
colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, tri-
metroprim,...
Alcohol.
Insuficiencia pancretica exocrina.
- Alteracin de la utilizacin: inactivacin por el xido nitroso
de la anestesia.
Clnica
La mdula sea y el sistema nervioso compiten por la escasa vi-
tamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastornos
neurolgicos graves con anemia leve (MIR 01F, 109; MIR 00,
25).
- Hematolgicas: anemia, pancitopenia (si larga evolucin).
- Digestivas (cambios megaloblsticos en las clulas de las mu-
cosas): glositis atrfica de Hunter (inflamacin de la mucosa lin-
gual, depapilacin y sensibilidad dolorosa), malabsorcin.
- Neurolgicas (por trastorno de la mielinizacin en la que in-
terviene la vitamina):
Polineuropatas: lo ms frecuente.
En la aplasia de mdula sea:
No hay esplenomegalia
No hay fibrosis en mdula sea
Diagnstico por biopsia (la PAAF no suele ser suficiente)
RECUERDA
TEMA 7 ANEMIAS
MEGALOBLSTICAS
Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero/falso. Lo
ms importante es la etiologa, las manifestaciones neurolgi-
cas y el diagnstico. Repasa bien la anemia perniciosa.
ENFOQUE MIR
Figura 1. Aspecto de la mdula sea en la anemia megaloblstica.
VCM , pancitopenia
Alteracin absorcin (ej. gastrectomizado)
Bilirrubina , LDH con Coombs negativo
Sangre perifrica: neutrfilos hipersegmentados
CASOS CLNICOS (MIR 07, 108; MIR 99, 117; MIR 97F, 218)
Manual A Mir
18 ] ANEMIAS MEGALOBLSTICAS [
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Degeneracin combinada subaguda medular (la ms
caracterstica) (MIR): cursa como un sndrome medular pos-
terolateral (clnica de afectacin de primera motoneurona
junto con alteracin de la sensibilidad vibratoria y propiocep-
tiva).
Demencia reversible: puede aparecer en fases avanzadas
(descartar siempre dficit de vitamina B
12
en personas con
demencia).
Diagnstico
1.Determinacin de vitamina B
12
srica (aunque los niveles
pueden ser normales (MIR 01, 112)). Niveles normales de
vitamina B12 srica: 200-1200 pg/mL.
2. Test de Schilling.
1. Administracin de vitamina B
12
marcada con radioistopo
(va oral).
2 A las 2 horas: administracin de vitamina B
12
(va intra-
muscular), para saturar la transcobalamina II (transporta la
vit. absorbida de novo):
- Si eliminacin urinaria de vitamina B
12
marcada <5%: al-
teracin de absorcin.
- Si >5%: dficit alimenticio.
En un segundo tiempo, a los 5 das, administracin de Vita-
mina B
12
marcada junto con factor intrnseco:
- Eliminacin B
12
normal: anemia perniciosa (dficit de fac-
tor intrnseco).
- Eliminacin B
12
reducida o negativa: investigar malabsor-
cin secundaria a alteraciones ileales, sobrecrecimiento bac-
teriano o insuficiencia pancretica exocrina.
3. Aumento de los niveles de cido metilmalnico y homocis-
tena plasmtica (se acumulan en caso de dficit de vitamina
B
12
) (MIR 06, 115; MIR 00F, 111).
Tratamiento
- De la enfermedad de base.
- Vitamina B
12
(intramuscular): se observa un aumento de re-
ticulocitos en 3-5 das y la hemoglobina se suele normalizar
en 4-6 semanas. La vitamina B
12
no suele pautarse por va oral
porque lo ms frecuente es que la causa del dficit sea la alte-
racin de la absorcin de la misma.
Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer
Concepto
Causa ms frecuente de dficit de vitamina B
12
en la prctica cl-
nica. Se relaciona con una gastritis atrfica de origen autoin-
mune que produce un dficit de factor intrnseco que da lugar
a una ausencia de absorcin de la vitamina (MIR 98F, 226).
Epidemiologa
Adultos, >60 aos y de razas nrdicas. Puede asociarse a enfer-
medades autoinmunes, sobre todo tiroideas.
Patogenia
Produccin de autoanticuerpos contra las clulas parietales
(los ms frecuentes, dan lugar a una gastritis atrfica y aclorhi-
dria) y contra el factor intrnseco (los ms especficos, producen
un dficit de absorcin de vitamina B
12
). La gastritis atrfica
puede llegar a producir una anemia ferropnica (MIR 00F, 125).
Clnica
Sndrome anmico (lento y larvado), clnica neurolgica (dege-
neracin combinada subaguda de la mdula) y glositis.
Diagnstico
- Megaloblastosis en la mdula sea. Normalmente no se suele
realizar un aspirado de mdula sea para el diagnstico pero,
en caso de hacerlo, hay que realizarlo antes de la prueba de
Schilling.
- Nivel srico de B
12
(con cido flico normal)
- Prueba de Schilling (patrn tpico): absorcin disminuida de
B
12
que se corrige al aadir factor intrnseco.
- Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane-
mia por malabsorcin a nivel del leon o por ausencia de factor
intrnseco (FI). Algunos autores aceptan el diagnstico de ane-
mia perniciosa sin necesidad de prueba de Schilling si se de-
muestra la positividad de los anticuerpos anticlulas parietales
(en el 80% de pacientes) y/o antifactor intrnseco (60%).
Tratamiento
Vitamina B
12
intramuscular, con independencia del grado de
anemia (MIR). Las alteraciones neurolgicas y la gastritis atrfica
no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe re-
alizar de por vida. Es aconsejable asociar cido flico.
Evolucin
La anemia perniciosa se considera una lesin preneoplsica (au-
menta el riesgo de adenocarcinoma gstrico) por lo que se debe
realizar una vigilancia peridica de la mucosa gstrica (gastros-
copia anual o bianual).
7.3.- Anemia por dficit de folato
Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.
Metabolismo del cido flico
El cido flico se obtiene a partir de vegetales, animales (hgado,
riones) y frutos secos. Se absorbe en duodeno y, principal-
mente, en el yeyuno. El cido flico o folato (forma inactiva) se
activa en el interior de la clula intestinal gracias a la accin de
las enzimas folato reductasas, transformndose en cido folnico
o tetrahidroflico (forma activa), que pasa a la circulacin. Se
almacena en el hgado (reservas durante 3 4 meses si cesa el
aporte -por eso es ms frecuente que el dficit de B12-) y en los
eritroblastos.
Etiologa
- Disminucin del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo
(causa ms frecuente de macrocitosis en nuestro medio,
con/sin anemia (MIR)),...
- Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el 3er
trimestre) y enfermedades con recambio celular excesivo: pso-
riasis (enfermedad cutnea exfoliativa), anemias hemolticas
crnicas (hipereritropoyesis), hipertiroidismo, neoplasias,...
- Malabsorcin: enteropatas (esteatorrea, neoplasias), frma-
cos (anticonvulsivantes, barbitricos, anticonceptivos),...
- Alteraciones metablicas: inhibicin de la enzima dihidrofo-
lato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...), antagonistas de
las purinas y pirimidinas (6-mercaptopurina,..).
- Aumento de las prdidas: hepatopata crnica, hemodilisis,
enteropata pierde protenas,...
Clnica
Clnica similar al dficit de vitamina B
12
pero generalmente sin
manifestaciones neurolgicas.
Diagnstico
- Megaloblastosis (mediante aspirado de MO). Normalmente
no se suele realizar un aspirado de mdula sea.
- folato intraeritrocitario (<100 ng/mL) folato srico (<3
ng/mL).
Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
Folato srico: 6-20 ng/ml
RECUERDA
H e m a t o l o g a
19 ] ANEMIAS HEMOLTICAS [
El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diarias
de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de los
depsitos celulares de folato porque no atraviesa la membrana
eritrocitaria.
- Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 115; MIR
01F, 111).
Tratamiento
- Acido flico v.o.: 1 mg/da (aunque se dan 5 mg/d, que es
lo que contienen los comprimidos).
- Si malabsorcin: dar cido flico oral y, si no hay respuesta,
dar cido folnico parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d).
- Si ingesta de frmacos que alteran las enzimas folato reduc-
tasas: dar cido folnico oral o parenteral. Se administra cido
flico de forma profilctica a embarazadas, prematuros y en-
fermos con anemias hemolticas crnicas (situaciones con hi-
perconsumo de cido flico que puede producir una crisis
megaloblstica).
8.1.- Caractersticas generales
El trmino de anemias hemolticas agrupa a un conjunto de tras-
tornos en los que se produce una destruccin acelerada de los
hemates, con disminucin de su supervivencia (<120 das).
Como mecanismo compensatorio para garantizar el adecuado
transporte de oxgeno a los tejidos se produce un aumento de
la eritropoyesis. Este aumento puede ser de hasta ocho veces el
nivel basal, de modo que puede haber una hemlisis importante
sin que llegue a haber una anemia (estado hemoltico compen-
sado). Si el nivel de destruccin es mayor que la capacidad de la
mdula sea para regenerar, aparecer una anemia.
Los pacientes con estados hemolticos compensados crnicos
pueden desarrollar una anemia severa si se produce:
- Una infeccin por parvovirus B
19
(crisis aplsica o de eritro-
blastopenia aguda): la ms frecuente de las tres.
- Un aumento brusco de la destruccin de hemates en el bazo
por estimulacin del sistema mononuclear fagoctico por in-
fecciones,... (crisis hemoltica).
- Un agotamiento de las reservas de folato secundario al au-
mento de la eritropoyesis (crisis megaloblstica).
Los signos biolgicos de hemlisis son:
- Aumento de la destruccin celular:
bilirrubina indirecta, ictericia acolrica (no se elimina por
la orina) y litiasis biliar.
urobilingeno.
LDH. Si es hemlisis intravascular:
- Hemoglobinemia ( hemoglobina libre en suero).
- Hemoglobinuria ( hemoglobina en orina).
- haptoglobina (al formarse complejos haptoglobina-Hb,
que son eliminados por el sistema monofagoctico).
Esplenomegalia.
hemopexina, a la que se une el grupo hem.
Si es hemlisis extravascular: esplenomegalia (por hiperes-
timulacin del sistema macrofgico).
Si es hemlisis crnica: folato srico (por hiperconsumo).
- Aumento de la eritropoyesis:
reticulocitos (= hemorragias) (MIR 01, 107).
Frotis de SP: macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leu-
cocitosis, trombocitosis.
Hiperplasia de la serie roja en mdula sea (= hemorragias).
8.2.- Clasificacin
Por el mecanismo:
- Corpusculares o intrnsecas: defecto del hemate. Ej.: a. he-
molticas hereditarias (ej., talasemias (MIR)).
- Extracorpusculares o extrnsecas: defecto externo al hemate.
Ej., a. hemolticas adquiridas (excepto la hemoglobinuria paro-
xstica nocturna, que es intracorpuscular).
Con la excepcin de la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna
todas las anemias corpusculares son hereditarias y las extracor-
pusculares son adquiridas, ya que nunca obedecen a un defecto
intrnseco del mismo.
Por el lugar:
- Intravascular.
- Extravascular: principalmente en el bazo. Ej., anemia hemo-
ltica autoinmune por IgG (MIR 98, 95).
Por la duracin:
- Agudas: suelen ser intravasculares y cursan con he-
TEMA 8 ANEMIAS
HEMOLTICAS
Es importante que tengas claro el mecanismo de hemlisis de
cada anemia y las alteraciones de laboratorio tpicas. Las ane-
mias hemolticas ms preguntadas son, por orden, las talase-
mias, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, las hemolticas
inmunes y el dficit G-6-P DH.
ENFOQUE MIR
Figura 1. Esquitocitos en la anemia traumtica.
ANEMIAS
HEMOLTICAS
CONGNITAS
Alt. membrana
Esferocitosis hereditaria:
colelitiasis, CCMH
Eliptocitosis hereditaria
Trastornos de la permeabilidad
Enzimopatas
Alt. hemoglobina
Extracorpusculares
Intracorpusculares
Dficit de G6P-DH:
favismo (alto poder oxidante)
Dficit de piruvato-kinasa
Trastornos del metabolismo
de los nucletidos
sntesis cadenas:
Talasemias (n hematies: normal)
Cadenas defectuosas:
Anemia de clulas falciformes
Factores intrnsecos:
Hiperesplenismo
Anticuerpos: hemlisis inmunes
Mecnicos: microangiopticos
(PTT, SHU, CID): esquistocitos
Efecto txico (infecciones, qumicos,
trastornos metablicos...)
ANEMIAS
HEMOLTICAS
ADQUIRIDAS
Anomalas de la membrana:
Acantocitosis
Hemoglobunuria paroxstica nocturna
Tabla 1. Clasificacin de las anemias hemolticas.
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moglobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia.
- Crnicas: suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, es-
plenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destruccin
de hemoglobina.
8.3.- Anemias hemolticas congnitas
1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria
Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski-
Chauffard)
Es la causa ms frecuente de hemlisis crnica congnita
en la raza blanca y la anemia hemoltica congnita por alteracin
de la membrana eritrocitaria ms frecuente (MIR 00F, 126).
Patogenia
Se produce por un defecto en las protenas del citoesqueleto
del hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4.2) lo
que debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica y
disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico.
Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/vo-
lumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferocito).
Adems existe una alteracin de la permeabilidad para el sodio
y el potasio y se produce una activacin en los sistemas de trans-
porte inico, produciendo una prdida del contenido de potasio
y agua intraeritrocitarios. La prdida de la membrana lipdica y
la deshidratacin aumentan de forma tpica la CCHM. Los he-
mates deshidratados, con prdida de membrana y alteracin
de la forma quedan atrapados en los sinusoides esplnicos y se
rompen (hemlisis).
Clnica
Es un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sin
anemia. Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aos
de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis,
esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo en
cepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del re-
torno venoso,... La anemia suele tolerarse bien.
Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisis
megaloblsticas.
Diagnstico
- Anemia hemoltica con esferocitos (no son patognomnicos
de la enfermedad). Los esferocitos tambin pueden verse en
algunas anemias inmunohemolticas por IgG.
- VCM normal o (microesferocitosis), CCMH (MIR) (porque
al existir una disminucin de la superficie del hemate hay, re-
lativamente, mayor concentracin de hemoglobina en cada
uno).
- Prueba de la fragilidad osmtica: aumento de la fragilidad
de la membrana con hemlisis en soluciones hipotnicas. Se
previene aadiendo al medio glucosa.
Tratamiento
- Esplenectoma: se realiza en caso de que la intensidad de la
anemia, el curso clnico de la enfermedad o la gravedad de las
complicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el
paciente tenga 5 6 aos y hay que realizar previamente una
vacunacin correcta (antineumoccica y antihaemophilus) de-
bido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buena
respuesta.
- cido flico: para prevenir crisis megaloblsticas por agota-
miento de las reservas de folato por la hemlisis crnica.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe una
alteracin de la espectrina que determina la morfologa elptica
u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es variable, pero
en un alto porcentaje es asintomtica. El test de fragilidad osm-
tica es normal.
Estomatocitosis congnitas
Tres formas clnicas:
- Sndrome Rh nulo: sndrome hemoltico crnico, general-
mente intenso.
- Hidrocitosis congnita: es superponible a la esferocitosis
congnita moderada pero mucho ms rara. Presentan altera-
cin de la permeabilidad de la membrana (entra agua y sodio)
con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe una
CCMH baja por dilucin de la hemoglobina.
- Xerocitosis congnita: se produce por exceso de permea-
bilidad al sodio y al potasio, que genera una prdida del con-
tenido acuoso del hemate. Los hemates estn deshidratados
con una CCMH alta.
2. Alteraciones del metabolismo del hemate o enzimopatas
A. Trastornos de la va de la gluclisis aerobia
Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Concepto
Es la enzimopata ms frecuente (MIR 00F, 126) y su prevalen-
cia est relacionada con reas de paludismo endmico. Tiene
una herencia ligada al cromosoma X.
Fisiopatologa
El dficit de esta enzima produce una prdida del poder reduc-
tor del hemate frente a la accin de sustancias oxidantes del
interior eritrocitario o del exterior. Como consecuencia, la hemo-
globina se desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos de
Heinz, aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad eritro-
citaria (MIR).
Esplenomegalia
Anemia con CCMH
Ictericia, litiasis biliar
CASOS CLNICOS (MIR 98F, 221)
Figura 2. Esferocitosis hereditaria.
Figura 3. Estomatocitos.
H e m a t o l o g a
Clnica
Este dficit suele ser asintomtico hasta que el organismo entra
en contacto con algn agente con alto poder oxidante y se pro-
duce una crisis hemoltica intensa, brusca, con fiebre, ictericia y
hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: fa-
vismo -ingesta o inhalacin de polen de habas, alcachofas o gui-
santes-, infecciones (sobre todo, neumona bacteriana), fiebre,
cetoacidosis o frmacos (MIR) - sulfamidas, cloranfenicol, anti-
paldicos, nitrofurantona,...-. Las crisis son menos frecuentes
en mujeres (MIR 01F, 118).
Con menor frecuencia puede cursar como un sndrome hemo-
ltico crnico.
Diagnstico
Determinacin de la actividad de la enzima (no realizar durante
las crisis hemolticas porque existe un aumento de reticulocitos
que poseen ms cantidad de enzima, dando una cifra ms alta
que la real), hemates con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los
antecedentes de ingesta de frmacos o de habas son de gran
ayuda para el diagnstico (fjate bien para las preguntas en
forma de caso clnico).
Tratamiento
Evitar la exposicin a desencadenantes y administrar cido flico
en la anemias crnicas para evitar su dficit. Se realizarn trans-
fusiones cuando la situacin lo requiera. La esplenectoma slo
es beneficiosa en un nmero limitado de casos.
B. Trastornos de la va de la gluclisis anaerobia
Dficit de piruvato-quinasa
Concepto
Es la ms frecuente de este grupo. Se transmite de forma auto-
smica recesiva. El dficit de esta enzima produce una alteracin
de la capacidad energtica del eritrocito, dificultando la forma-
cin o la utilizacin de ATP.
Diagnstico
Determinacin de la actividad enzimtica.
Tratamiento
Sintomtico y administracin de cido flico para prevenir la
aparicin de crisis megaloblsticas. En caso de anemia mode-
rada o intensa se han observado respuestas parciales a la esple-
nectoma.
C. Trastornos del metabolismo de los nucletidos
Dficit de pirimidina-5-nucleotidasa
Se produce una degradacin incompleta del ARN intraeritroci-
tario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado bas-
filo.
*El punteado basfilo tambin lo podemos encontrar en las ta-
lasemias y en la intoxicacin por plomo.
Exceso de adenosindesaminasa
Disminuye la sntesis de ATP en el hemate.
3. Alteraciones en las cadenas de globina
Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por muta-
ciones genticas que dan lugar a:
- Disminucin de la sntesis de las cadenas de la globina: tala-
semias. Herencia autosmica recesiva.
- Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopatas
estructurales.
En el hemate adulto existen, en condiciones normales, varios
tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1 (formada
por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina
A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F -fetal- (2, 2).
A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina: Tala-
semias
Beta-talasemias
Se producen por sustitucin de una o varias bases nitrogenadas
con defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin de
ARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia menor
y la mayor.
- Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasmico: es la
ms frecuente en el rea mediterrnea (MIR 00F, 126) y suele
ser asintomtica. Se debe a una disminucin de la sntesis de
cadenas . En el laboratorio existir un nmero de hemates
normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microctica
(VCM ) e hipocroma (HCM ). Electroforesis de Hb: Hb A
1

- Hb A
2
leve (MIR) - Hb F normal en el 50%. No precisa tra-
tamiento (MIR 02, 144). El 25% de los hijos de una pareja de
talasmicos sern sanos, el 50% tendrn una talasemia menor
y el 25% una talasemia mayor (MIR).
CCHM
N o TALASEMIA MENOR
ADE HbA
2
ANEMIA FERROPNICA

N
Tabla 3. Diagnstico diferencial de la talasemia minor y la ferropenia.
Figura 5. Cadena Beta de la globina.
Figura 4. Molcula de hemoglobina.
Globina (parte proteica):
cadenas , , ,
Hemo:
protoporfirina + Fe
++
(ferroso)
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
Tabla 2. Estructura de la hemoglobina.
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- Talasemia Mayor, homocigota o anemia de Cooley: au-
sencia de sntesis de cadenas y por lo tanto descenso severo
de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb A
2
y Hb
F). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el interior de
los hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit de glucosa
6 fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce una eritro-
poyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se manifiesta
hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituida
por la adulta (Hb A
1
). Presentan esplenomegalia (a veces gi-
gante), hepatomegalia variable y alteraciones seas (sobre
todo en crneo -en cepillo- y cara -implantacin anmala
de los dientes-).
El diagnstico debe sospecharse ante una anemia hemoltica
crnica severa con microcitosis e hipocroma, reticulocitos
(pero no tanto como correspondera por el grado de anemia).
Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (altera-
cin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punte-
ado basfilo (MIR 97, 32), eritroblastos. Electroforesis de Hb:
Hb A
1
- Hb A
2
, N - Hb F (60-98% de toda la Hb).
El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prctica
de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar
la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperes-
plenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de
cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los
hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media
mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y mani-
pulacin gentica (en fase de experimentacin).
Conviene realizar estudios poblacionales para detectar hete-
rocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor
(MIR 97, 32). El mejor mtodo de screening del estado hete-
rocigoto es el estudio de los ndices corpusculares (VCM,
HCM,...) (MIR 98F, 219).
Alfa-talasemias
Es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial
pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia
de la disminucin o ausencia de la sntesis de una o varias cade-
nas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad clnica vara.
- Rasgo silente (MIR 97F, 126): asintomtico, ausencia (de-
leccin) de un solo gen. Slo detectable a travs de estudios
familiares.
- -talasemia menor o rasgo -talasmico: ausencia de 2
de los 4 genes de las cadenas . El patrn electrofortico es
normal aunque puede detectarse disminucin de Hb A
2
.
- Hemoglobinopata H: ausencia de 3 de los 4 genes de las
cadenas . Se forman tetrmeros de cadena beta que precipi-
tan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemo-
globina H (
4
) dando al hemate una imagen multipunteada
similar a "pelotas de golf". Asocian hemlisis crnica y esple-
nomegalia.
- Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal): es incompatible
con la vida (muerte intratero o poco despus del nacimiento).
Existe ausencia absoluta de cadenas , con formacin de tetr-
meros de cadena gamma (4).
B. Sntesis de cadenas defectuosas
Hemoglobinopatas estructurales
Se pueden clasificar en hemoglobinopatas con:
- Inestabilidad molecular con precipitacin intraeritrocitaria de
Cadena
Hb F (
2
2
)
Alta afinidad
por el O
2
Cadena Cadena
Precipitacin
Hemlisis
hemates s.p.
Esplenomegalia
Hiperesplenismo
Ictericia
Anemia Hipoxia tisular
Aborto
intramedular
eritroblastos
Eritropoyesis
ineficaz
EPO
Transfusin
hemates
Hiperplasia
eritroide m.o.
Absorcin Fe
Deformidad sea, fracturas
Hipermetabolismo
Gota
Necesidades cido flico
Hemocromatosis
Endocrinopata
Hepatopata
Cardiopata
Falta de
produccin
Exceso
cadenas
Figura 6. Etiopatogenia de la talasemia mayor.
Figura 7. Cadena Alfa de la globina.
Figura 8. Cuerpos de inclusion de Hb H. Alfa-talasemia.
Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemias
muy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80).
Son las ms microcticas de las anemias.
RECUERDA
H e m a t o l o g a
la Hb (Hb inestables).
- Aumento o disminucin de la afinidad por el oxgeno o de la
capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos (Hb estables).
- Alteracin de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopatas S,
C,... Las ms frecuentes.
Hemoglobinopata S, drepanocitosis o anemia de clulas
falciformes
Mecanismo
La sustitucin del cido glutmico por valina en la posicin 6 de
la cadena de la hemoglobina, lleva a la formacin de la lla-
mada hemoglobina S, que es inestable. El acmulo de polmeros
de Hb S en el interior del hemate (falciformacin) y su posterior
precipitacin hacen que ste pierda elasticidad y adquiera forma
de hoz.
Clnica
La clnica es muy variable y va desde formas asintomticas (rasgo
falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El inicio de las
manifestaciones clnicas se produce una vez pasados los 4-6
meses de vida por el efecto protector de la hemoglobina fetal
durante el perodo neonatal.
Se caracteriza por:
- Sndrome anmico.
- Fenmenos de oclusin vascular:
Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso, me-
senterio, cerebro,... y ser espontneas o secundarias (a infec-
ciones, fro, fiebre,...). Producen mucho dolor y su frecuencia
de aparicin se relaciona con la concentracin de Hb S y Hb
F.
Microinfartos (crnicos): suelen ser ms frecuentes los in-
fartos subclnicos, sobre todo en rin (hipostenuria), huesos,
piel (lceras maleolares), cerebro, pulmn, corazn,... Puede
llegar a producirse un hipoesplenismo por infartos esplnicos
repetidos, favoreciendo las infecciones por grmenes encap-
sulados (S. pneumoniae, H. influenzae).
- Infecciones de repeticin: la principal causa es el hipoesple-
nismo. La sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de
muerte en estos nios y tambin pueden tener osteomielitis,
casi siempre por bacterias del gnero Salmonella (MIR). Los
eritrocitos portadores de Hb S son resistentes a la infeccin
por P. falciparum, que causa malaria.
Diagnstico
Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS (40%) y
HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, sin HbA en
los homocigotos. La hemoglobina fetal suele estar aumentada
en ambos casos. La prueba de induccin a la falciformacin es
positiva.
- Frotis sanguneo: clulas falciformes, cuerpos de Howell-Jolly
(tambin pueden estar presentes en la asplenia (MIR 03, 71)
y en las anemias megaloblsticas), cuerpos de Heinz.
Tratamiento
- Transfusin de concentrados de hemates.
- Crisis vasooclusivas: hidratacin (para evitar la falciforma-
cin), analgesia, frmacos antidrepanocticos que aumentan
la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb S
(hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).
- Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones: vacuna-
cin contra grmenes encapsulados.
- La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras ane-
mias hemolticas congnitas.
Otras hemoblobinopatas con alteracin de la solubilidad
y carga electrofortica
Las HbC, HbD y HbE se producen por mutacin en las cadenas
de la hemoglobina y dan movilidades electroforticas anorma-
les. No suelen falciformar. La clnica es variable pero en general
menos grave que la drepanocitosis (HbS) incluso asintomticas.
Alteracin de la afinidad por el oxgeno
- Hemoglobinas con alta afinidad por el oxgeno: se pro-
duce una hipoxia tisular crnica que se manifiesta como una
poliglobulia familiar (por aumento de la eritropoyesis). En la
metahemoglobinemia la unin al oxgeno no es reversible y
si la concentracin de metahemoglobina es >50-60% de la
Hb total, puede ser mortal. Suele ser secundaria a la exposicin
a nitratos, aunque existen formas congnitas. El tratamiento
consiste en la administracin de azul de metileno intravenoso.
- Hemoglobinas con baja afinidad por el oxgeno: se pro-
duce anemia y cianosis, son menos frecuentes.
Hemoblobinas inestables
Mutacin en las cadenas de globinas que precitipan dentro del
hemate dando cuerpos de Heinz y cuadros hemolticos muy se-
veros.
8.4.- Anemias hemolticas adquiridas
Hiperesplenismo
El bazo es el encargado de eliminar las clulas circulantes de la
sangre cuando finalizan su ciclo vital. Adems limpia las clu-
las de determinados defectos para que conserven su permanen-
cia en la circulacin. Cuando aumenta de tamao
(esplenomegalia), tambin aumentan sus funciones (hiperesple-
nismo), por lo que aumenta la retencin de clulas sanguneas.
Hay que buscar siempre la causa responsable: hipertensin por-
tal, infecciones, sndrome linfoproliferativo, enfermedades de
depsito, colagenosis,... La principal manifestacin de este fe-
nmeno es la anemia, pero puede asociar otras citopenias.
El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esplenec-
toma raramente est indicada como tratamiento de primera
lnea.
Anemias hemolticas inmunes
Patogenia
La anemias hemolticas inmunes se producen por la accin de
anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag) eri-
trocitarios.
Diagnstico
El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina
Cuerpos de Heinz (grnulos de Hb precipitada):
Dficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Talasemias
Drepanocitosis
RECUERDA
Figura 9. Cuerpos de Heinz.
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(o test de Coombs) (MIR 07, 109; MIR):
- Prueba de la antiglobulina directa (PAD): demuestra la
presencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritro-
citaria mediante una antiglobulina polivalente -antianticuerpos
humanos- (suero de Coombs). Para realizarla basta con mez-
clar los hemates del paciente con la antiglobulina polivalente
(suero de Coombs): si existe autoanticuerpo y/o complemento
adheridos a la superficie de los eritrocitos se producir una
aglutinacin visible (prueba positiva).
- Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se in-
cuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados
para conseguir su sensibilizacin y luego se realiza una PAD
convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres
en el suero o plasma.
Clasificacin
Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:
- Autoinmunes (los ms frecuentes): el anticuerpo va dirigido
contra antgenos de los hemates del paciente por:
Trastorno en la regulacin del sistema inmune.
Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos.
Accin de agentes externos que modifican los antgenos
del hemate.
- Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos o
transfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presen-
tes en los hemates fetales o en los transfundidos, respectiva-
mente. Ej., reacciones hemolticas postransfusionales,
enfermedad hemoltica del recin nacido.
Anemia hemoltica autoinmune
1. Por anticuerpos calientes
Es el tipo de anemia hemoltica autoinmune ms frecuente
(70-80%) y predomina en mujeres.
Etiologa
- Idioptica (50-60%).
- Secundaria a: sndromes linfoproliferativos (sobre todo, leu-
cemia linftica crnica -LLC-, enfermedad de Hodgkin), mie-
loma mltiple, colagenopatas (LES), adenocarcinomas, frma-
cos, colitis ulcerosa,...
Patogenia
Los autoanticuerpos, de clase IgG, actan a la temperatura cor-
poral (37C) y suelen adherirse al sistema Rh del hemate a tra-
vs del complemento.
Clnica
Hemlisis extravascular (en el bazo) de intensidad variable
(desde hemlisis crnica a crisis hemolticas). Sndrome de Evans:
anemia hemoltica autoinmune Coombs positiva ms trombope-
nia inmune.
Diagnstico
Prueba de la antiglobulina directa positiva (por IgG o IgG-C3b).
En el suero del paciente tambin se encuentran mediante anti-
globulina indirecta un anticuerpo que reacciona con todos los
hemates del panel eritrocitario (MIR 04, 68).
Tratamiento
- Etiolgico:
Si idioptica prednisona. En casos refractarios o intole-
rancia a corticoides: esplenectoma y, si fracasan ambos, dar
otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida).
Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base (
corticoides, esplenectoma o inmunosupresores).
- Sintomtico:
Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentables
de lo habitual por la accin de los anticuerpos).
2. Por anticuerpos fros
Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas
(0-20C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen dos
cuadros clnicos diferentes:
- Enfermedad por crioaglutininas.
- Hemoglobinuria paroxstica a frigore.
A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas
fras): 20-30%
Hemlisis es intravascular y est mediada por IgMpoliclonal o
monoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del sis-
tema Ii (Ag de la membrana) anticuerpos con capacidad agluti-
nante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20C. Se puede
presentar de dos maneras:
- Aguda: en nios y adultos jvenes, casi siempre tras un pro-
ceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea,
hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolucin es-
pontnea. Ej: infecciones por Mycoplasma pneumoniae -con-
tra el antgeno I-, mononucleosis infecciosa -contra el antgeno
i-, sfilis, listeriosis, endocarditis.
- Crnica: la ms frecuente. Principalmente se da en mayores
Figura 10. Test de Coombs.
Hemates sensibilizados
Antiglobulina humana
(reactivo de Coombs)
Aglutinacin
AUTOINMUNE
Anticuerpos
calientes
Lo ms frecuente
Extravascular (bazo)
IgG (sistema Rh)
Anticuerpos fros
(intravascular)
Reaccin hemoltica postransfusin
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Enfermedad por aglutininas fras
(crioaglutininas)
Hemoglobinuria paroxstica a frigore:
IgG (sistema P), asociada sfilis
o antecedentes de infeccin vrica
ALOINMUNE
Hapteno
(absorcin)
Penicilina y otros antibiticos
Hemlisis extravascular
Inmunocomplejos
(la menos frecuente)
Hemlisis intravascular (C3d) FRMACOS
Autoinmune
-metildopa
Hemlisis extravascular (IgG)
Tabla 4. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes.
H e m a t o l o g a
de 70 aos. Se manifiesta como una anemia moderada con
ictericia y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacer
crisis hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser:
Idioptica: en personas de edad avanzada.
Secundaria a neoplasia:
- Sistema linfoide: LLC, mieloma mltiple, enfermedad de
Waldenstrm,...
- Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...).
El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina directa
positiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobulinas
elevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin (des-
aparece a temperatura ambiente).
Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros in-
munosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la
exposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar la
enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios
plasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia
transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los con-
centrados de hemates tienen que estar lavados para eliminar
anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperatura
corporal (37C).
B. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de
Donath-Landsteiner): <1%
Produce una hemlisis intravascular mediada por IgG que
acta contra el sistema P (Ag de membrana) del hemate. La
IgG se fija a los hemates a baja temperatura (0-20C) y los lisa
a temperatura corporal (37C), por eso se le llama hemolisina bi-
fsica. Se asocia a la sfilis terciaria (MIR 98, 92) y a viriasis
(gripe, rubola, virus de Epstein-Barr). La clnica se caracteriza
por escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea, orinas oscuras (he-
moglobinuria) tras exposicin al fro en pacientes con antece-
dentes de infeccin vrica.
El diagnstico se realiza mediante una prueba de la antiglobu-
lina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un proceso autoli-
mitado que regresa con slo calentar al paciente, por lo tanto
es importante evitar la exposicin al fro. Si precisa, se dar so-
porte transfusional.
Anemia hemoltica aloinmune
Reaccin hemoltica postranfusional
Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros sistemas,
de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM si ABO, IgG
si Rh u otros) dirigidos contra antgenos de los hemates trans-
fundidos.
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Se produce por accin de anticuerpos maternos (IgG) dirigidos
contra antgenos eritrocitarios fetales (ABO y/o Rh). Puede ser
precoz (a partir del 4 mes de gestacin) y producirse intratero
(eritoblastosis fetal e hydrops fetalis) o tarda (prxima al parto),
que cursa con ictericia y anemia.
Anemia hemoltica por frmacos
Suponen el 13-18% de las anemias hemolticas inmunes. Mu-
chos frmacos pueden dar una PAD positiva sin que haya una
reaccin hemoltica acompaante (ver tabla 5).
Anemias hemolticas no inmunes
Anemias hemolticas mecnicas
Existen varias formas clnicas:
A. Hemoglobinuria de la marcha: hemlisis intravascular
por traumatismos mecnicos asociados al ejercicio fsico in-
tenso (krate, carreras prolongadas). Suele ser leve y no re-
quiere tratamiento.
B. Hemlisis por valvulopatas: hemlisis intravascular por
estenosis o insuficiencia artica, fstulas arteriovenosas o vl-
vulas artificiales (sobre todo, articas). En el frotis aparecen es-
quistocitos (hemates fragmentados). Se da tratamiento de
soporte con suplementos de hierro y cido flico.
C. Hemlisis microangioptica (MIR 05, 112): prpura
trombtica trombocitopnica, sndrome hemoltico-urmico,
coagulacin intravascular diseminada, hipertensin
maligna,prtesis valvulares mecnicas, carcinomas disemina-
dos. Es caracterstica la presencia de esquistocitos en el frotis
de sangre perifrica.
La prpura trombtica trombocitopnica o PTT o enfer-
medad de Moschcowitz, cursa con la pentada de anemia he-
moltica microangioptica con esquistocitos (tpicos pero no
patognomnicos), trombopenia con coagulacin normal, fie-
bre, afectacin de SNC (obnubilacin, confusin, parlisis...) e
insuficiencia renal aguda por obstruccin de las arteriolas y ca-
pilares. La enfermedad se origina por una acumulacin del Fac-
tor von Willebrand de alto peso molecular, que obstruye
arteriolas y capilares, atrapa a plaquetas y rompe los hemates.
Estos acmulos de FvW de alto peso molecular normalmente
son escindidos por la protena ADAMTS 13, que en estos casos
est ausente (PTT familiar) o bien no funcionante (por auto-
anticuerpos en las PTT espordicas, en embarazo.). El trata-
miento es realizacin de plasmafresis URGENTE.
El SHU tiene una patogenia bastante similar pero se autolimita
al rin, produciendo insuficiencia renal, anemia hemoltica
con esquistocitos y trombopenia. En los nios se asocia fre-
cuentemente a infeccin por E. Coli 0157:H7. El tratamiento
es dilisis y plasmafresis urgente.
Anemias hemolticas por grmenes y parsitos
Las infecciones pueden producir anemia hemoltica por distintos
mecanismos:
- Parasitacin directa del hemate: malaria, babesiosis,...
- Induccin de hiperesplenismo: malaria, esquistosomiasis,...
- Inmune: mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babe-
siosis...
- Liberacin de toxinas: infeccin por Clostridium.
- Alteracin de la superficie celular: Haemophilus influenzae.
Anemias hemolticas por agentes qumicos
Plomo, arsnico, cobre (enfermedad de Wilson), frmacos (an-
fotericina B), venenos de serpientes...
Penicilina,
cefalosporinas,
eritromicina
AUTOINNMUNE
Cefalosporinas,
estreptomicina,
isoniacida,
sulfamidas,
FRMACOS
-metildopa,
interfern-,
fludarabina,...
+ (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG)
Reacciona con
el frmaco (que
est unido a la
membrana
eritrocitaria y
acta como
hapteno)
Reacciona con el
frmaco (que est
unido a protenas
membrana y el
complejo acta
como neoAg)
Es un autoAc
(Ac contra Ag
del hemate,
normalmente
el grupo Rh)
PAD
HAPTENO
(ADSORCIN)
MECANISMO
ANTICUERPO
Hemlisis
extravascular
(en el bazo)
Hemlisis
intravascular
Puede asociar
IRA o CID
Hemlisis
extravascular
(en el bazo)
CLNICA
Retirar el frmaco
A veces:
corticoides
Retirar el frmaco Retirar el frmaco TRATAMIENTO
INMUNOCOMPLEJOS
(ESPECTADOR
INOCENTE)
PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID:
Coagulacin Intravascular Diseminada.
Tabla 5. Anemias hemolticas por frmacos.
Manual A Mir
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Anemias hemolticas por trastornos metablicos
Ciertos trastornos metablicos congnitos o adquiridos hacen
que determinadas sustancias del organismo se depositen en la
membrana del hemate, alterando su deformidad. Algunos
ejemplos son: hepatopatas, insuficiencia renal, hiperlipoprotei-
nemias. En la hepatopata alcohlica se puede producir una he-
mlisis aguda con ictericia y dolor abdominal tras el abuso de
alcohol o de grasas, es el llamado sndrome de Zieve.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Concepto
Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mutacin
de las clulas hematopoyticas.
Se caracteriza por:
- Hemlisis crnica intravascular: debida a un aumento de
la sensibilidad de los hemates al complemento (MIR 01, 113)
(al estar disminuido o ausente un anclaje de la membrana de
los hemates, no se pueden fijar ciertas protenas -CD55,
CD59- que, en condiciones normales, inhiben la accin del
complemento sobre la membrana).
- Pancitopenia (por destruccin de la membrana de hemates,
leucocitos y plaquetas).
- Episodios recurrentes de trombosis (por liberacin de fac-
tores procoagulantes al destruirse las plaquetas).
El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se crea
que las crisis slo se producan por la noche (porque existe una
tendencia a la acidosis, que activa al complemento).
Clnica
Suele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso crnico
con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy variables:
- Por la hemlisis intravascular:
Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria.
Ferropenia (por prdidas urinarias).
Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobinuria
persistente o, en episodios agudos e intensos, por necrosis
tubular aguda.
Esplenomegalia moderada.
Existen multitud de factores que pueden desencadenar cri-
sis hemolticas: infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga,
estrs, menstruacin, tratamiento con hierro (porque au-
menta la formacin de hemates y, con ellos, la hemlisis),
gestacin,...
- Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemorragias.
- Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en lugares
poco usuales como las venas hepticas, porta, cerebrales o
mesentrica (sospechar ante dolor abdominal sin causa apa-
rente). Es comn y caracterstica la trombosis de las venas su-
prahepticas o sndrome de Budd-Chiari (MIR) (tiene muy
mal pronstico).
Diagnstico
- Demostracin de una sensibilidad aumentada de los hema-
tes al complemento:
Prueba de la sacarosa: es muy sensible pero poco especfica.
Prueba de Hamo del suero acidificado (se incuban los he-
mates a 37C durante 30 minutos en suero acidificado). Es
una prueba ms especfica que la anterior.
- Determinacin de acetilcolinesterasa: ausencia o disminucin
en los hemates.
- Citometra de flujo (de eleccin): es la prueba ms fiable y
de eleccin para el diagnstico (MIR 99, 119). Confirma la au-
sencia de protenas CD55 y CD59 (se utilizan anticuerpos anti-
CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblaciones
celulares segn tengan dficit total, parcial o expresin normal
de dichas protenas (clulas HPN tipo III, tipo II y tipo I, respec-
tivamente).
- Otras:
Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy disminuidas
o ausentes (MIR) (= LMC).
Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de las
anemias hemolticas).
Tratamiento
- Del sndrome anmico: sales de hierro (recuerda que pueden
producir una crisis hemoltica) y transfusiones (siempre trans-
fundir hemates lavados).
- De la hemlisis: se puede tratar con corticoides y/o andrge-
nos. Es muy importante la prevencin y el tratamiento de los
factores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hi-
perhidratar para evitar el fracaso renal.
- De la pancitopenia: globulina antitimoctica (ATG).
- De las trombosis: tratamiento con anticoagulantes orales con
trombolisis previa, si no hay contraindicacin. Hay que tomar
medidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (enca-
mamiento,...).
El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores
hematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon
patolgico. Se est ensayando, con bastante buen resultado, el
tratamiento con una molcula anticomplemento (Anti-C5).
Evolucin
La supervivencia media es de 10-15 aos y la principal causa de
mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia pro-
gresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplsica (15%), sn-
drome mielodisplsico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).
El sndrome de Zieve es tambin conocido como
el sndrome de las 3Hs:
Hemlisis,
Hepatopata e
Hiperlipemia
RECUERDA
Pancitopenia
Hemlisis intravascular
FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59
CASOS CLNICOS (MIR 06, 118; MIR 04,63)
H e m a t o l o g a
27 ] LEUCEMIAS AGUDAS [
Concepto
Proliferacin neoplsica clonal de clulas precursoras incapaces
de madurar (blastos) en mdula sea que produce un descenso
de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (pan-
citopenia), con posterior invasin de sangre perifrica y otros
tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias
y el 50% de todas las leucemias.
Etiologa
- Factores genticos: enfermedades hereditarias que cursan
con alteraciones cromosmicas (fragilidad o inestabilidad)
como la anemia de Fanconi, sndrome de Down (aumento del
riesgo 10-20 veces de leucemias linfoblsticas), ataxia-telan-
giectasia, sndrome de Klinefelter o sndrome de Bloom.
- Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) est re-
lacionado con LAL-L3, el HTLV-1 est relacionado con la leu-
cemia T del adulto.
- Factores fsicos: radiaciones ionizantes.
- Factores qumicos: alquilantes (melfaln, clorambucil), ben-
ceno (Ej. industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupreso-
res (post-trasplantados renales).
Clasificacin
Leucemias Agudas Mieloblsticas -LAM-
80% en adultos y 20% en nios.
Clasificacin FAB:
- M0: leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin
mieloide.
- M1: leucemia aguda mieloblstica sin maduracin.
- M2: leucemia aguda mieloblstica con maduracin.
- M3: leucemia aguda promieloctica.
- M4: leucemia aguda mielomonoctica.
- M5:
M5a: leucemia aguda monoblstica.
M5b: leucemia aguda monoctica.
- M6: eritroleucemia.
- M7: leucemia aguda megacarioblstica.
Leucemias Agudas Linfoblsticas -LAL-
20% en adultos y 80% en nios.
- Clasificacin FAB:
L1: leucemia aguda de blastos pequeos.
L2: leucemia aguda de blastos grandes.
L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
muy basfilo). Relacionada con el VEB.
- Clasificacin segn marcadores inmunolgicos (por citome-
tra de flujo):
Linfoblsticas de origen B: se dividen en Pro-B, Comn, Pre-
B y Madura. Las ms importantes son la LAL-B Comn, que
se caracteriza por expresar tpicamente el marcador CD10
(CALLA), y la LAL-B Madura, que expresa inmunoglobulinas
Kappa o Lambda y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH
BURKITT) con blastos hipervacuolados PAS negativos con po-
sitividad para la tincin de rojo al aceite y con translocacin
tpica t(8;14) con sobreexpresin de c-myc .
Las linfoblsticas de origen T, que se dividen en Pro-T, pre-
T, Cortical y Madura; son menos frecuentes que las LAL-B.
Clnica
- Sndrome anmico.
- Infecciones de repeticin: sobre todo bacterianas, por dismi-
nucin de los granulocitos.
- Trombopenia (MIR).
- Infiltracin de tejidos por clulas leucmicas:
Hepatoesplenomegalia.
Adenopatas.
Sistema nervioso central: LAL-T, M4 y M5.
Timo (masa mediastnica): LAL-T.
Piel y encas: variantes M4 y M5.
Hueso (dolor seo) y partes blandas: es tpico a nivel de la
rbita, son los llamados sarcomas granulocticos o cloromas
(tienen un color verdoso porque las clulas contienen mucha
mieloperoxidasa).
Testculos (ms frecuente en nios).
SERIE BLANCA
TEMA 9 LEUCEMIAS
AGUDAS
Aprndete las caractersticas ms importantes de cada tipo de
leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promieloctica) con
ATRA lo preguntan mucho y tambin la neuroprofilaxis en las
LAL. Estdiate bien los factores pronsticos.
ENFOQUE MIR
VALORES NORMALES (X 10
9
/L)
Tabla 1. Valores normales de la serie blanca.
Figura 1. Serie blanca normal.
Clula precursora (stem cell)
Clula primordial mieloide
Precursores linfoides
Macrfago
Figura 2. A. Leucemia aguda promielocitica (LAM M3). Bastones de Auer.
B. Leucemia aguda linfoblastica L3 (B-Madura o tipo Burkitt).
A B
Leucocitos:
Neutrfilos:
Linfocitos:
Monocitos:
Basfilos:
Eosinfilos:
4,5-11,5
2,5-7,5
1,3-4
0,15-0,9
0,01-0,15
0,05-0,5
Linfocito B Linfocito T Clula NK
Plaquetas Basfilo Eosinfilo Monocito Neutrfilo Eritrocito Plasmocito
Manual A Mir
28 ] LEUCEMIAS AGUDAS [
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- Coagulacin intravascular diseminada (CID): es caracterstica
de la M3, sobre todo tras iniciar el tratamiento (es menos fre-
cuente si se utilizan derivados del cido retinoico y desaparece
en 48 horas). Se produce como consecuencia de la liberacin
de material tromboplastnico de las clulas leucmicas. Tam-
bin se observa en la M4.
Diagnstico
- Sangre perifrica:
Leucocitosis ( blastos) con presencia de hiato leucmico
(es decir, no existen clulas en estadios madurativos interme-
dios). El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no
objetivarse blastos (leucemia aleucmica).
Anemia, neutropenia y trombopenia.
lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede producir
dao tubular renal.
Cuerpos o bastones de Auer (grnulos primarios anormales
con forma de palillo), tpicos de la M3.
- Mdula sea: hipercelular con >20% blastos y disminucin
de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene
muestra porque la mdula est empaquetada (frecuente en la
M3) o porque existe fibrosis (M7).
- Citoquimia: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
- Inmunofenotipo (por citometra de flujo): como norma
orientativa, los CD ms comunes que hay que saberse son:
Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2,
CD7, TCR.
Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3-.
Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monoctico), CD15,
CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megacariocitos
y Glicoforina para serie eritroide.
Marcadores de clulas inmaduras (clulas progenitoras y
blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos).
Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B comn entre
otras entidades.
- Citogentica y biologa molecular: existen alteraciones
cromosmicas hasta en el 80% de los casos (MIR 04, 71). Son
de buen pronstico: la traslocacin t(8,21) en la M2 (MIR 99,
125), la inversin -inv(16)- en la variante eosinfila (Eo) de la
M4 y la traslocacin t(15,17) en la M3, que da lugar al gen h-
brido PML-RAR (MIR 06, 109).
Tratamiento
El objetivo es destruir las clulas neoplsicas, alcanzar la remisin
completa (ausencia de manifestaciones clnicas, normalizacin
de las tres series rojas en sangre perifrica y presencia de <5%
de blastos en mdula sea), y evitar la recidiva.
Tratamiento de las leucemias agudas mieloblsticas
- Tratamiento de induccin: arabinsido de citosina ms dau-
norrubicina o idarrubicina (antraciclinas).
- Tratamiento de postinduccin (consolidacin + intensifica-
cin): una vez alcanzada la remisin completa existen varias
modalidades de tratamiento para prevenir la recidiva:
Quimioterapia.
Auto-trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH).
Alo-TPH.
- Tratamiento de soporte: transfusiones de hemates y pla-
quetas, antibioterapia para profilaxis o tratamiento, factores
de crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF).
- La variante promieloctica (M3) es el nico subtipo que tiene
un tratamiento especfico, con cido todo-transretinoico
(ATRA=all-transretinoic acid) (MIR 05, 119; MIR 01F, 114;
MIR 01, 106; MIR 98, 94), un derivado del cido retinoico,
asociado a quimioterapia convencional (MIR 02, 110).
Las recidivas tienen mal pronstico (la mayora asientan en la
mdula sea). La localizacin ms frecuente de las recidivas ex-
%
2-3 M 0
M 2
M 3
M 4
M 5
M 6
CD13,33
25 +++ CD13,15,33,34, HLA-DR
TIPO PEROXIDASA C. AUER ESTERASA PAS CITOMETRA DE FLUJO CITOGENTICA CLNICA
t(8,21) (MIR)
10 +++ +++ CD13,15,33 t(15,17) CID
20 + +++ CD11b,13,14,15,33, HLA-DR M4Eo*: inv(16)
Infiltracin
de piel y
encas
20 +++ CD11b,13,14,15,33, HLA-DR 11q23 (MLL)
5
M 7 5
+++
++
CD33, HLA-DR
CD33,41 Fibrosis m.o.
%
75 L 1
L 2
L 3
LAL pre-B:CD10+
(CALLA+), TdT+
TIPO PEROXIDASA C. AUER ESTERASA PAS CITOMETRA DE FLUJO CITOGENTICA CLNICA
20 +++ LAL T:FA+, TdT+, CALLA- t(9,22)
Adenopatas,
hepatoesplenome-
galia, infiltracin
SNC y testculos
5
t(9,22) +++
t(8,14)
*M4Eo: variante eosinfila de la M4 (aumento de eosinfilos).
Tabla 2. Clasificacin de las leucemias mieloblsticas.
t(9,22): cromosoma Filadelfia. TdT: deoxinucletido transferasa terminal. FA: fosfatasas alcalinas.
Tabla 3. Clasificacin de las leucemias linfoblsticas.
Clnica: sangrado (encas,...)
LAB: Leucocitosis con blastos
Dx definitivo: mdula sea (aspirado/biopsia)
20 M 1 + CD13,33,34,HLA-DR
H e m a t o l o g a
29 ] SNDROMES MIELODISPLSICOS [
tramedulares es el sistema nervioso central (meningitis leuc-
mica).
Tratamiento de las leucemias agudas linfoblsticas
- Tratamiento de induccin: vincristina, prednisona, L-aspa-
raginasa y daunorrubicina.
- Tratamiento de postinduccin (consolidacin, intensifica-
cin y mantenimiento): se persigue reducir la leucemia residual
en pacientes en remisin completa. Modalidades:
Quimioterapia: durante 2-3 aos.
Auto-TPH.
Alo-TPH.
- Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides
(MIR): para prevenir las recidivas menngeas. A veces asocia ra-
dioterapia. Se inicia en la induccin y se realiza en cada ciclo
(MIR 04, 69). Con la profilaxis se ha conseguido que el por-
centaje de recidivas menngeas disminuya del 50 al 5% actual.
Pronstico
El factor pronstico que tiene mayor importancia en relacin
con el aumento de la supervivencia es la obtencin de una re-
misin completa.
Leucemias agudas mieloblsticas
El pronstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-
tores de mal pronstico (MIR 00, 17):
- Edad >60 aos.
- Variantes M0, M5, M6 y M7.
- Leucocitosis intensa (>50.000).
- Alteraciones citogenticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e
inv(16).
- Respuesta completa con ms de 2 ciclos de quimioterapia.
- >20% de blastos en mdula sea tras 1 ciclo de quimioterapia.
- Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofe-
notipo tras induccin o consolidacin.
- Leucemias secundarias (a un sndrome mielodisplsico,...).
Leucemias agudas linfoblsticas (MIR 06, 119; MIR 99, 120)
Son factores de buen pronstico la LAL pre-B o B comn, la pre-
sencia de <5% de blastos en mdula sea tras 2 semanas de
tratamiento y la hiperdiploida (>50 cromosomas).
Se consideran factores de mal pronstico:
- Edad: nios <1 y >10 aos, adultos >30 aos.
- Sexo masculino.
- Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias.
- Infiltracin del sistema nervioso central.
- Leucocitos >50000/mm3.
- Inmunofenotipo: LAL-B no comn o CALLA negativa (CD10-),
LAL-T no cortical.
- Alteraciones citogenticas: t(9,22) -cromosoma Filadelfia- o
reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploida (<46
cromosomas).
- Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blastos en mdula
sea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta
tras 4-5 semanas de tratamiento.
Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterog-
neo de enfermedades clonales de la clula madre pluripotencial
o stem cell (MIR 06, 113), caracterizadas por:
- Alteraciones morfolgicas de las clulas (dishemopoyesis).
- Citopenias.
- Edades avanzadas (>50 aos), ligero predominio en varones.
- Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblstica.
Etiologa
- Idioptico (90%).
- Secundario (10%):
Genticos: anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,...
Adquiridos: frmacos (citostticos (MIR 04, 70), isoniacida
-altera el metabolismo de la piridoxina-), radiaciones, SIDA,
enfermedades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tra-
LAM primaria
FAVORABLE DESFAVORABLE
LAM secundaria
Adultos >60 aos Nios y adultos jvenes
Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000)
LMA promieloctica (M3)
y eosinfila (M4Eo)
t(8;21)
t(15,17)
inv(16)
LMA indiferenciada (M0);
monoctica (M5b); eritroide (M6);
megacarioblstica (M7)
Anomalas 3q
Anomalas 5 o 7
Anomalas 11q
Cariotipo complejo
Reordenamientos MLL
Duplicacin gen FLT3
CD2+ CD19+ CD7+ CD34+
Respuesta completa con 1
ciclo de quimioterapia
Respuesta con 2 o ms ciclos
de quimioterapia
>20% de blastos en MO tras
1 ciclo de quimioterapia
Persistencia de Enfermedad
Mnima Residual por inmunofenotipo
tras la induccin o consolidacin
Tabla 4. Factores pronsticos en la leucemia mieloide aguda.
Nios <1 ao o >10 aos
Adultos >30 aos
Nios 1-9 aos
Adultos 16-30 aos
FAVORABLE DESFAVORABLE
Femenino (LAL infantil)
>100.000 nios
>25.000 adultos
<50.000 nios
<25.000 adultos
ProT
ProB
CALLA -
PreB
CALLA +
Hipodiploidia
(<46 cromosomas)
t(9;22) (BCR/ABL)
t(4;11) (ALL1/AF4) o
reordenamientos MLL
Cariotipo complejo
Hiperdiploidia
(>50 cromosomas)
ndice DNA>1,15
t(12;21)
Lenta Rpida
Alta o persistente Baja
Tabla 5. Factores pronsticos en la leucemia linfoblstica aguda.
TEMA 10 SNDROMES
MIELO-
DISPLSICOS
Son muy frecuentes los casos clnicos. Fjate en los rasgos tpicos
de cada tipo para diferenciarlos bien.
ENFOQUE MIR
EDAD
SEXO
LEUCOCITOS
FENOTIPO
CITOGENTICA
RESPUESTA AL
TRATAMIENTO
ENFERMEDAD
RESIDUAL
Masculino
Manual A Mir
30 ] SNDROMES MIELODISPLSICOS [
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tamiento de un mieloma mltiple).
Muchos de estos SMD asocian trastornos en la sntesis del hem
y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, un
aumento del depsito de hierro celular (exceso relativo) y pre-
cursores eritroides anormales en mdula sea (aumento de si-
deroblastos en anillo).
Clasificaciones
Clasificacin FAB
- Anemia refractaria simple (ARS).
- Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA): dep-
sito de hierro de forma anular alrededor del ncleo (tincin de
Perls (MIR 01F, 115)). Es el sndrome mielodisplsico ms be-
nigno (MIR 02, 113).
- Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB).
- Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin
(AREB-t): la variedad de peor pronstico.
- Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC): monocitosis en
sangre perifrica.
Clasificacin OMS
En la clasificacin actual de la OMS se introducen una serie de
cambios importantes:
1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEU-
CEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20% de
blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronstico y se
trata igual que una LAM).
2. Se introduce una entidad nueva llamada sndrome 5q- que
corresponde a un sndrome mielodisplsico de buen prons-
tico tpico de mujeres que cursa con trombocitosis y megaca-
riocitos unilobulados.
3. La LMMC deja de ser un SMD y pasa a formar parte de una
nueva entidad intermedia llamada Sndromes Mieloproliferati-
vos/Mielodisplsicos.
Clnica
El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo.
- Sndrome anmico.
- Infecciones.
- Trastornos hemorrgicos (por la trombopenia).
- Otros: sndrome constitucional, hemosiderosis (por depsito
de hierro, sobre todo en la ARSA).
Diagnstico
Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamien-
tos habituales. Si, adems, se acompaa de un aumento de fe-
rritina en sangre y de la saturacin de la transferrina, pensar en
una ARSA.
- Sangre perifrica:
Anemia normoctica o macroctica, diseritropoyesis con al-
teraciones funcionales (Ej., trastornos enzimticos).
Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis y
monocitosis) con alteraciones morfolgicas (disgranulopoye-
sis) como hipogranulacin (o pseudo-pelger) y dficits enzi-
mticos (fosfatasa alcalina,..).
Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megacariocitos)
y alteraciones funcionales. El sndrome 5q- cursa con trom-
bocitosis.
- Mdula sea: normo o hipercelular (a veces, hipocelular).
Diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopoyesis. Ante
la sospecha de un SMD hay que realizar un aspirado para des-
cartarlo (MIR 00, 21).
- Citogentica (50% de casos): algunas se relacionan con un
curso clnico agresivo (trisoma 7, trisoma 8).
Tratamiento
SMD de bajo riesgo
- Soporte transfusional (hemates, plaquetas): se realiza quela-
cin de hierro con desferroxamina para evitar la sobrecarga
debido al gran nmero de transfusiones.
- Factores estimulantes del crecimiento de colonias granuloc-
ticas (G-CSF), granulomonocticas (GM-CSF) y eritropoyetina
(EPO).
- Inmunosupresores: globulina antitimoctica (ATG), ciclospo-
rina A (CsA).
- Vitamina B
6
: en casos excepcionales se produce respuesta
(en la ARSA).
Edad avanzada
Alt. morfolgicas sangre perifrica
Anemia macroctica / Vitamina B
12
y flico normales
Dx: aspirado de mdula sea
CASOS CLNICOS (MIR 00, 21; MIR 99F, 131; MIR 99, 118)
Sideroblastos en anillo (MIR):
Tratamiento isoniacida
Intoxicacin alcohlica aguda
Saturnismo
Sndrome mielodisplsico
RECUERDA
LMMC ARS ARSA AREB AREB-t
+ ANEMIA + + + +
S
A
N
G
R
E
P
E
R
I
F
R
I
C
A
MONOCITOS
(X 10
9
/L)
<1 1 Indiferente <1 <1
<1% BLASTOS <5% 5% <1% <5%
M
D
U
L
A

S
E
A
<5% BLASTOS <20% 21-30% <5% 5-20%
No
BASTONES
DE AUER
No S/No No No
S
DISMIELO-
POYESIS
S S S S
15%
SIDERO-
BLASTOS
EN ANILLO
Indiferente Indiferente >15% Indiferente
Tabla 1. Clasificacin de los SMD por la FAB (MIR).
BLASTOS
SP
<1% AR SIMPLE Slo eritroide <5% 15%
SUBTIPO
MORFOLGICO
BLASTOS
MO
SIDERO-
BLASTOS
EN ANILLO
DISPLASIA
<1% AR SIDEROBLSTICA Slo eritroide <5% >15%
<1%
CITOPENIA
REFRACTARIA
CON DISPLASIA
MULTILINEAL
Al menos
de 2 lneas
hemato-
poyticas
<5% Indiferente
1-10%
11-20%
AREB
TIPO 1
TIPO 2
Indiferente
5-10%
11-20%
Indiferente
<5% SNDROME 5Q- Indiferente <5% Indiferente
<1%
SMD
INCLASIFICABLE
Slo 1 lnea <5% Indiferente
Tabla 2. Clasificacin de los SMD por la OMS.
H e m a t o l o g a
31 ] SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS [
SMD de alto riesgo o secundario
Trasplante de progenitores hematopoyticos (en <60 aos): es
el nico tratamiento curativo junto con la QT intensiva pero no
est indicado en la mayora de los pacientes debido a su edad
avanzada y/o mal estado general.
Quimioterapia tipo LMA en >60 aos y si lo permite el estado
general.
Pronstico
Los principales factores pronsticos son el porcentaje de blastos
en mdula sea, el cariotipo y el grado de citopenia. La AREB-
t es la de peor pronstico (es una leucemia aguda con >20%
blastos) (MIR 00, 27). Un tercio de los casos evolucionan a una
leucemia aguda, que suele ser mieloblstica (recuerda que las
leucemias agudas secundarias tienen peor pronstico que las
de novo).
Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) son un grupo
heterogneo de enfermedades caracterizadas por la prolifera-
cin clonal de una o varias series hematopoyticas debido a la
mutacin de la clula madre pluripotencial. Las entidades reco-
nocidas dentro de este grupo son:
- Policitemia vera (PV): predomina la proliferacin de la serie
roja.
- Leucemia mieloide crnica (LMC): predomina la serie blanca.
La ms frecuente.
- Trombocitemia esencial (TE): predomina la serie megacario-
ctica.
- Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idioptica: predo-
mina la formacin de tejido fibroso.
En general, se producen en edades medias de la vida, sin causa
conocida y el nico tratamiento curativo es el trasplante de pro-
genitores hematopoyticos (TPH).
11.1.- Policitemia vera
Definicin
La policitemia vera (enfermedad de Vzquez-Osler) es un SMPC
resultado de la proliferacin anmala de una clula madre plu-
ripotencial que da lugar a:
Hemopoyesis clonal de hemates, leucocitos y plaquetas, predo-
minando con mucho la hiperplasia eritroide: aumento de la
masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y del hematocrito.
Disminucin secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que
permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).
Clnica
En muchos casos es asintomtica (hallazgo casual en una ana-
ltica de control).
- Sntomas inespecficos: prurito generalizado (por de ni-
veles de histamina), sudoracin nocturna, prdida de peso (hi-
permetabolismo), gota, epigastralgias.
- Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad san-
gunea. Ej.: trombosis de las venas suprahepticas (hepatome-
galia dolorosa con ascitis) (MIR).
- Hemorragias: consecuencia de la alteracin de la funcin
plaquetaria.
- Insuficiencia vascular perifrica: enrojecimiento, cianosis,
eritromelalgia (sensacin de quemazn, dolor intenso y enro-
jecimiento de los dedos o de la planta del pie que mejora con
el fro), dolor de reposo en piernas y pies que empeora por la
noche.
- Sntomas neurolgicos: por disminucin del flujo sangu-
neo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Presentan
cefalea, acfenos, vrtigo, hipertensin arterial,...
En la exploracin fsica pueden presentar eritrosis (coloracin
rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) -a diferencia de las
poliglobulias secundarias- (MIR 98, 93) y hepatomegalia (25%).
Pruebas complementarias
- Laboratorio:
Serie roja: n hemates, Hb y Hto con VCM (ferropenia
por de eritropoyesis).
Serie blanca: leucocitos (80% de casos), sobre todo de los
neutrfilos.
Serie megacarioctica: plaquetas con alteracin de la fun-
cin plaquetaria.
Aumento de cido rico, vitamina B
12
y LDH.
Niveles de eritropoyetina bajos o normales.
- Mdula sea: hiperplasia de las tres series, con predominio de
Figura 1. Mdula mielodisplsica.
Debemos sospechar un SMD en todo anciano con
anemia y VCM elevado.
Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.
En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes
como la desferroxamina para evitar su acmulo
por las transfusiones repetidas.
RECUERDA
TEMA 11 SNDROMES
MIELO-
PROLIFERATIVOS
CRNICOS
Los SMPC ms preguntados son la policitemia vera, sobre todo,
y la leucemia mieloide crnica. Debes tener claro los rasgos co-
munes y las diferencias entre cada uno de ellos. Tambin pre-
guntan el diagnstico diferencial entre PV y poliglobulias
secundarias.
ENFOQUE MIR
Hb, hto. y masa eritrocitaria
EPO
SatO
2
92%
CASOS CLNICOS (MIR 98, 89; MIR 97F, 124)
Manual A Mir
www.academiamir.com
la eritroide.
- Mutacin de JAK-2: recientemente se ha descrito una muta-
cin en esta protena que permite el crecimiento de las colo-
nias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutacin se detecta
en mas del 95% de las P. Veras y en ninguna de las eritrocitosis
secundarias, siendo un arma diagnstica esencial y una futura
diana teraputica.
Criterios diagnsticos
(Polycythemia Vera Study Group, modificados por Pearson y
Messinezy)
- Diagnstico de sospecha: hematocrito >50 % (hombres)
>45 % (mujeres).
- Diagnstico definitivo: cuando se cumplen A1 + A2 + (A3
A4), A1 + A2 + (2 criterios B), A1 + A3 + SatO
2
: 88-92%
+ B4.
A (criterios mayores):
- A1 Volumen eritrocitario: >25% del valor normal (varn
>36 ml/kg, mujer >32 ml/kg) (MIR).
- A2 Ausencia de causa conocida de poliglobulia.
- A3 Esplenomegalia palpable.
- A4 Existencia de un marcador de clonalidad (alteracin ci-
togentica en MO).
B (criterios menores):
- B1 Trombocitosis >400 x 10
9
/L.
- B2 Leucocitosis >10 x 10
9
/L (en ausencia de fiebre o infec-
cin).
- B3 Esplenomegalia demostrable por tcnicas de imagen.
- B4 Niveles bajos de eritropoyetina srica o crecimiento de
colonias eritroides en el cultivo de progenitores de sangre pe-
rifrica (MIR 00, 23; MIR 99, 121).
Tratamiento
En casos leves: sangras (flebotomas) para mantener un hema-
tocrito alrededor del 42-45% (MIR 97, 38). Las sangras permi-
ten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa
eritrocitaria. Posteriormente, adems de reducir la masa eritro-
citaria, producen un dficit de hierro que impide el aumento r-
pido de la masa de los hemates. Tanto las flebotomas como el
dficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reactiva,
que no se correlaciona con las trombosis.
En casos graves (si gran sintomatologa): quimioterapia para ci-
torreducir (hidroxiurea, anagrelide).
Evolucin
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos),
sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y tambin las hemo-
rragias.
Poliglobulias
Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eri-
trocitaria total del organismo: varn>36 ml/kg y mujer>32
ml/kg. El aumento de glbulos rojos de tamao normal produce
un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona hi-
perviscosidad sangunea, dificultad de flujo intravascular y dis-
minucin del aporte de oxgeno a los tejidos.
CARACTERSTICAS
Esplenomegalia, eritrosis aislada,
trombocitosis aislada
Manifestaciones clnicas
Menor necesidad de sangras o quimioterapia
El 10-20% de pacientes a los meses o aos
del diagnstico presentan de la masa
eritrocitaria por fibrosis medular progresiva
Supervivencia mediana de 3 aos
El 50% sin fase de agotamiento previa
Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 aos
Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 aos
*Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblstica. Es ms fre-
cuente si ha llevado tratamiento con citostticos (busulfn, clorambucil,...).
Tabla 1. Fases evolutivas de la policitemia vera.
>5,10
HOMBRE MUJER
>5,90
>0,45 >0,50
VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS
PARMETRO
>15,3 >17,5
Tabla 2. Eritrocitosis.
Normal 45% Eritrocitosis 55%
POLIGLOBULIA
RELATIVA
O FALSA
de la concentracin de hemates debido a una
disminucin del volumen plasmtico: microcitosis ( talase-
mia minor), sndrome Gaisbck o pseudoeritrocitosis de es-
trs o policitemia esprea (MIR), hemoconcentracin
(deshidratacin), insuficiencia feocromosuprarrenal, HTA,...
Poliglobulia
primaria
P. Vera
Otras
POLIGLOBULIA
VERDADERA
Poliglobulia
secundaria
(MIR 03, 68;
MIR 00, 22)
(2 al de
eritropoyetina)
apropiado de EPO: hipoxia sistmica:
- Enf. cardiovascular, respiratoria (EPOC)
- Altura
- Hemoglobinopatas con afinidad O
2
- Tabaco
- Hipoxia renal: hidronefrosis, poliquistosis
inapropiado de EPO: neoplasias:
- Carcinoma renal (el ms frecuente) (MIR
04, 256), hemangioblastoma cerebeloso,
hepatocarcinoma, carcinoma de ovario,
mioma uterino, feocromocitoma
- Postransplante renal
Otras:
- Exceso de corticoides o andrgenos
- EPO exgena (MIR)
Tabla 3. Diagnstico diferencial de las policitemias.
apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arte-
rial (saturacin <92%). El tabaco es la causa ms frecuente
de poliglobulia y produce un aumento de la concentracin de
carboxihemoglobina, ineficaz para transportar O
2
. Por lo
tanto los sujetos que fuman ms de 20 cigarrillos al da tienen
cifras de hemoglobina ms altas (MIR 00, 22).
RECUERDA
FASE ASINTOMTICA
FASE SINTOMTICA
FASE INACTIVA
FASE DE AGOTAMIENTO
(METAPLASIA
MIELOIDE
POSTPOLICITMICA)
LMA*
HEMATES (X 10
12/L
)
HEMATOCRITO (L/L)
HEMOGLOBINA (g/dL)
H e m a t o l o g a
Una de las diferencias fundamentales entre la policitemia vera y
las poligobulias secundarias es que, en la primera, existe leuco-
citosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para diferenciar la PV de
una poligobluia secundaria a insuficiencia respiratoria, la prueba
ms importante es la saturacin arterial de oxgeno (MIR).
El tratamiento de las poliglobulias secundarias son las sangras
cuando el hematocrito es superior a 60% en varones y 55% en
mujeres.
11.2.- Leucemia mieloide crnica (importante)
Definicin
La leucemia mieloide crnica es un SMPC clonal caracterizado
por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada
leucocitosis. Es el sndrome mieloproliferativo crnico ms fre-
cuente (15% de todas las leucemias) y es caracterstica la pre-
sencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.
Clnica (MIR 08, 113)
Puede ser un hallazgo casual en una analtica (asintomtico en
el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clnicas:
- Constitucionales: debidos al hipermetabolismo secundario
a la mieloproliferacin (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, su-
doracin,...).
- Hepatoesplenomegalia por infiltracin (en >90% de casos)
que produce molestias abdominales. Suele guardar relacin
con el nmero de leucocitos.
Adems puede acompaarse de un sndrome anmico y di-
tesis hemorrgica, dolores seos, hiperuricemia con clicos re-
nales o gota,...
Diagnstico
- Laboratorio:
Disminucin de enzimas como la fosfatasa alcalina granu-
locitaria (FAG ) (MIR) -igual que en la HPN-, mieloperoxi-
dasa, lactoferrina,...
Aumento de cido rico, vitamina B
12
y LDH (igual que en
el resto de SMPC).
- Sangre perifrica:
Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de
hiato (es decir, presencia de clulas en todos los estadios ma-
durativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a dife-
rencia de las leucemias agudas, donde hay blastos). Adems:
basfilos, eosinfilos, blastos y monocitos.
Serie roja: anemia normoctica-normocrmica.
Serie megacarioctica: trombopenia - normal - trombocitosis.
- Mdula sea: hipercelular con una relacin mieloide/eri-
troide 10:1 (normal 2-3:1). Blastos <5%.
- Citogentica de medula sea: presencia del cromosoma Fi-
ladelfia (95% de casos), reflejo de la translocacin 9:22 (MIR
07, 112), que produce la unin del oncogn bcr del cromo-
soma 22 con el oncogn abl del cromosoma 9. Como conse-
cuencia se obtiene un hbrido anormal: bcr/abl, que da lugar
a la sntesis de una protena (p210) con actividad tirosin-kinasa
aumentada (MIR 06, 117). El cromosoma Filadelfia en la LMC
est presente en las clulas de la serie mieloide, en los precur-
sores de las otras dos series y en los linfocitos (20% de casos),
sobre todo B (MIR 99F, 127).
- Biologa molecular: reordenamiento bcr/abl positivo (MIR
03, 73) (puede ser positivo en aquellos con el cromosoma Fi-
ladelfia negativo).
Evolucin
- Fase crnica (95% al diagnstico): el curso habitual de la
LMC suele ser una fase crnica de 3-4 aos seguida de una
fase ms agresiva o de transformacin.
- Fase de aceleracin (40-45% de LMC), que se caracteriza
por la aparicin de fiebre y/o sudoracin nocturna inexplica-
bles, dolores seos persistentes, aumento de la hepatoesple-
nomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de blastos en
mdula sea y sangre perifrica (pero <15-20%) o aparicin
de nuevas anomalas cromosmicas (trisoma 8, 19...).
- Fase blstica o de leucemia aguda -LA- (en el 60% de pa-
cientes): 80% evolucionan a LA mieloblstica y el 20% a LA
linfoblstica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso,
es ms agresiva que las de aparicin de novo y, a diferencia de
stas, la LA mieloblstica no presenta cuerpos de Auer.
Tratamiento
- TPH (alo-transplante): es el nico tratamiento curativo (eli-
mina el clon Filadelfia positivo) y se obtienen mejores resulta-
dos si se realiza en los dos primeros aos de la enfermedad, en
jvenes (40 aos) y en fase crnica (MIR 03, 74).
- Mesilato imatinib (inhibidor de la protena tirosin-kinasa
p210) (MIR 05, 116): actualmente es el tratamiento de pri-
mera lnea y se administra de forma indefinida. Pueden alcan-
zar una remisin citogentica completa.
- Interfern alfa ( Arabinsido de Citosina o Ara-C): se uti-
liza cuando no se puede realizar el trasplante o se recae tras el
mismo. Puede producir una remisin citogentica completa
(desaparicin del cromosoma Filadelfia) y el efecto secundario
ms importante es el letargo.
- Terapia de soporte: citostticos (hidroxiurea, busulfn, ci-
clofosfamida), transfusiones, leucofresis (si hay muchos leu-
cocitos), irradiacin esplnica, alopurinol (para la
hiperuricemia),...
La supervivencia media desde el diagnstico es de 5-7 aos. La
fase BLSTICA tiene mal pronstico (supervivencia media de 4-
6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mieloblstica.
11.3.- Trombocitemia esencial
Definicin
Es un SMPC caracterizado por una hiperplasia megacarioctica
en mdula sea con aumento de plaquetas en sangre perifrica.
Los criterios diagnsticos son:
- Trombocitosis >600000/mm
3
.
- Presencia de hierro en la mdula sea o ferritina srica nor-
mal o VCM normal, puesto que la ferropenia es causa de trom-
bocitosis reactiva.
- Ausencia de:
Hematocrito >40% o masa eritrocitaria (si no, sera una
PV).
Cromosoma Filadelfia o de reordenamiento bcr/abl (si no,
sera una LMC).
Mielofibrosis (si no, sera una mielofibrosis agnognica).
Evidencia morfolgica o citogentica de SMD (AR sidero-
blstica, sndrome 5q-).
Leucocitosis con clulas inmaduras/maduras
Esplenomegalia
t(9,22) / reordenamiento bcr-abl
CASOS CLNICOS (MIR 04, 67; MIR)
Edad avanzada
Esplenomegalia gigante
Anemia severa
clulas blancas en sg. perifrica
Trombocitosis severa (700 x 10
9
/l)
blastos en sg. perifrica y m.o
Aparicin de nuevas alteraciones citogenticas
FACTORES DE MAL PRONSTICO
Tabla 4. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crnica.
Manual A Mir
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Causa conocida de trombocitosis reactiva: infeccin -TBC-
, inflamacin crnica, neoplasia, ferropenia o esplenectoma
(MIR 04, 72).
Para el diagnstico de la trombocitemia esencial es fundamental
descartar el resto de sndromes mieloproliferativos crnicos
(MIR 00F, 124).
Clnica
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son las trombosis,
sobre todo, y las hemorragias (por alteracin de la funcin pla-
quetaria). No existe relacin entre la cifra de plaquetas y la gra-
vedad de las complicaciones trombticas.
- Trombosis:
SNC: infarto cerebral, accidente isqumico transitorio
(AIT),...
Corazn: infarto agudo de miocardio (IAM), angina,...
Sistema vascular perifrico:
- Grandes vasos: claudicacin intermitente, trombosis.
- Pequeos vasos:
Eritromelalgia (dolor en manos, pies, dedos).
Isquemia digital.
- Abortos.
- Hemorragias: sobre todo en tubo digestivo (mucosas).
- Esplenomegalia secundaria a infiltracin o hemopoyesis ex-
tramedular.
Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda
(<1% de casos).
Diagnstico
- Laboratorio: trombocitosis. Adems: de cido rico, B
12
,
LDH y potasio (igual que todos SMPC). Agregacin plaquetar
anormal.
- Sangre perifrica y mdula sea: el tamao y el volumen de
las plaquetas pueden estar alterados (hipogranulacin, atpias).
- Mutacin JAK-2: se detecta en casi la mitad de los casos de
TE y parece diferenciar a un subgrupo de TE con una evolucin
desfavorable, parecida a los casos de P.Vera, con mayor clnica
de trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leuce-
mizacin.
Tratamiento
- Hidroxiurea: citosttico que inhibe la sntesis de DNA. Se
suele administrar a pacientes >60 aos porque se cree que
tiene cierto riesgo leucemgeno (3,5-10% de casos).
- Anagrelide (disminuye la proliferacin de megacariocitos):
se utiliza en pacientes jvenes.
- Interfern alfa (ausencia de efecto leucemgeno, por lo
que tambin se usa en jvenes).
- Antiagregantes plaquetarios (AAS): para reducir la inci-
dencia de trombosis.
11.4.- Mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide
agnognica
Definicin
Es un SMPC clonal caracterizado por una intensa fibrosis de la
mdula sea, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblas-
tosis en sangre perifrica, no atribuibles a ninguna causa co-
nocida. Aparece en personas de edad media y su etiologa es
desconocida. Es el ms raro de todos los sndromes mieloproli-
ferativos. Existe presencia simultnea en sangre de elementos
inmaduros eritroides y mieloides.
Fisiopatologa
Inicialmente se produce una proliferacin de megacariocitos en
mdula sea que, con su muerte, hacen que se liberen factores
estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibrosis.
Adems se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario, que
impiden la degradacin del tejido conjuntivo.
El tejido fibroso desplaza las clulas germinales pluripotenciales
a otros rganos como el hgado y el bazo, con hematopoyesis
extramedular (metaplasia mieloide).
Clnica
Una tercera parte de los pacientes estn asintomticos al diag-
nstico.
- Sndrome anmico.
- Sndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario
a la mieloproliferacin).
- Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide
(>90%) (MIR 03, 257): produce molestias abdominales.
- Hepatomegalia (50%): produce hipertensin portal y de la
esplenomegalia.
- Lesiones seas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%),
sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en es-
queleto axial.
Diagnstico
- Sangre perifrica (SP):
Anemia, dacriocitos o hemates en lgrima.
Sndrome leucoeritroblstico.
Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis.
de cido rico, B
12
y LDH (igual que todos los SMPC).
- Mdula sea: el aspirado suele ser seco (sin grumo) debido
a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colge-
nas y reticulnicas.
- Alteraciones citogenticas (las ms frecuentes: 13q-, 20q,
+8).
Diagnstico diferencial
Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:
- Otros sndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE).
- Sndromes mielodisplsicos.
- Mielofibrosis aguda: leucemia aguda megacarioblstica (M7).
- Infiltracin medular por neoplasia hematolgica (linfoma no
Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleuce-
mia) o slida (cncer de mama, prstata).
- Otras entidades con fibrosis reactiva: TBC diseminadas, LES,
Paget seo,...
No se realiza esplenectoma porque aumentara la
trombocitosis (recuerda que la esplenectoma es una causa
de trombocitosis reactiva).
RECUERDA
Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide.
Proliferacin de megacariocitos en mdula sea
Mielofribrosis
Con su muerte: liberacin
de factores estimuladores
de fibroblastos
Liberacin de sustancias
que impiden degradacin
del tejido conjuntivo
Hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide): hgado, bazo
Reaccin leucoeritroblstica
H e m a t o l o g a
35 ] SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN [
Tratamiento
- Pacientes asintomticos: abstencin teraputica.
- Pacientes sintomticos:
Hidroxiurea: permite controlar la proliferacin (leucocitosis,
trombocitosis,...).
Trasplante de mdula sea: es el nico tratamiento definitivo.
Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectoma (si
gran esplenomegalia).
Pronstico
Se consideran factores de mal pronstico: sndrome constitu-
cional, hemoglobina <10 g/dL, leucopenia o leucocitosis intensa,
blastos en SP 1% y anomalas genticas. Las causas ms fre-
cuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los ac-
cidentes vasculares.
Definicin y clasificacin
La actual clasificacin de la OMS organiza las neoplasias de ori-
gen linfoide de la siguiente forma:
- Neoplasias de precursores B o T: son las leucemias linfo-
blsticas o sus variantes de presentacin linfomatosa llamados
Linfomas no Hodgkin Linfoblsticos (B o T), frecuentes en
gente joven y que suelen debutar como masa mediastnica.
- Neoplasias maduras de origen B: son un grupo de entida-
des que presentan unas caractersticas clnico-biolgicas espe-
cficas que estn reflejadas en la tabla 1. Aquellas que se
presentan con expresin perifrica de forma predominante se
les suele llamar Sndromes Linfoproliferativos Crnicos (LLC,
Tricoleucemia, L. Prolinfoctica). Aquellas de manifestacin pre-
dominantemente ganglionar son lo que tradicionalmente se
han llamado Linfomas no Hodgkin. Sin embargo esta diferen-
ciacin es ms "terminolgica" que real ya que hay LNH que
tiene expresin perifrica de forma tpica (L. Manto, L. Espl-
nico) por eso la clasificacin actual los incluye a todos como
Neoplasias B maduras, independientemente de su forma de
manifestacin. Este grupo de enfermedades suponen el 90%
de las neoplasias linfoides, un 4% de todas las neoplasias y
son 4 veces ms frecuentes que el Linfoma de Hodgkin.
- Neoplasias maduras de origen T y NK: son entidades que
derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1), mucho ms infre-
cuentes que los LNH-B, suponiendo el 12% de todos los LNH.
Incluye entidades de clara manifestacin en sangre perifrica
(Sndromes Linfoproliferativos T: Leucemia de linfocitos gran-
des granulares, Leucemia/linfoma T del adulto, sndrome de
Szary) as como otros de afectacin ganglionar primaria.
Etiologa
- Inmunodeficiencias:
Congnitas Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia,
Adquiridas SIDA, trasplantes, tratamiento de enferme-
dades autoinmunes (LES, AR,..).
- Virus: VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodefi-
ciencias), HTLV-I (leucemia-linfoma de clulas T del adulto).
- Tratamiento con radioterapia o quimioterapia.
- Helicobacter pylori (linfoma gstrico asociado a mucosas -
MALT-).
Clasificacin
Figura 2. Aspecto de la mdula en la mielofibrosis.
TEMA 12 SNDROMES
LINFOPROLIFERA-
TIVOS CRNICOS.
LINFOMAS
NO HODGKIN
Se pregunta menos que la EH. Estudia bien las diferencias entre
la EH y los linfomas no Hodgkin (ver tabla 3), y los factores pro-
nsticos de los LNH (IPI). ltimamente est de moda preguntar
alteraciones genticas tpicas de cada linfoma.
ENFOQUE MIR
- Leucemia / Linfoma linfoblstico B
- LLC-B / Linfoma linfoctico de clula pequea
- Leucemia prolinfoctica
- Linfoma de clulas del manto
- Linfoma linfoplasmocitoide (E. Waldenstrm)
- Linfoma marginal esplnico
- Leucemia de clulas peludas o Tricoleucemia
- Linfomas tipo MALT
- Linfoma marginal nodal
- Linfoma folicular
- Linfoma difuso de clula grande
- Linfoma de Burkitt
- Linfoma mediastnico
- Linfoma primario de cavidades
- Linfoma intravascular
- Granulomatosis linfomatoide
NEOPLASIAS DE CLULAS B
Neoplasias de
precursores de clulas B
Neoplasias de
clulas B maduras (perifricas)
NEOPLASIAS DE CLULAS T
- Leucemia / Linfoma linfoblstico T
- Leucemia de linfocitos grandes granulares
- Leucemia Linfoma T del adulto
- Sndrome de Szary
- Leucemia prolinfoctica T
- Leucemia agresiva NK
- Linfoma anaplsico de clulas grandes
cutneo
- Linfoma anaplsico de clulas grandes
sistmico
- Linfoma angioinmunoblstico
- Linfoma T perifrico sin clasificar
- Linfoma extranodal t/NK tipo nasal
- Linfoma tipo enteropata
- Linfoma hepatoesplnico
- Linfoma tipo paniculitis
- Linfoma blstico NK
Neoplasias de
precursores de clulas T
Neoplasias de clulas T
perifricas y clulas NK
Tabla 1. Clasificacin de la OMS.
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De forma sencilla, podemos dividirlos segn el grado de malig-
nidad en:
- Linfomas de bajo grado (poco agresivos): suelen estar di-
seminados en el momento del diagnstico, tienen un creci-
miento lento y son poco sintomticos. La supervivencia media
suele ser larga pero es difcil que alcancen la remisin completa
porque tienen una baja sensibilidad a la QT (por la baja proli-
feracin celular). Pueden transformarse a una forma histol-
gica ms agresiva (MIR 01F, 108).
- Linfomas de alto grado (muy agresivos): son de rpido cre-
cimiento y con mucha sintomatologa. Aparecen metstasis en
diversos rganos. El pronstico es malo pero la remisin com-
pleta tras tratamiento se produce hasta en 80% de casos.
Clnica
Las manifestaciones clnicas son muy variables y dependen de
cada tipo especfico de linfoma. Las adenopatas son el signo
ms frecuente. Adems pueden presentar esplenomegalia, afec-
tacin de mdula sea, tracto digestivo,... Algunas de estas ne-
oplasias afectan de forma tpica la sangre perifrica, son los
llamados sndromes linfoproliferativos e incluyen a la LLC como
la ms frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L. Esplnico, L.
del Manto y L. Prolinfoctica (MIR 01F, 117).
Diagnstico
El diagnstico debe basarse siempre en una biopsia tisular, si
es posible, de un ganglio linftico. Pueden presentar una para-
protena, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmunoci-
toma (Ig M en el 30% de los casos). Los sndromes
linfoproliferativos con expresin perifrica pueden ser estudia-
dos en muestras de sangre. El diagnstico debe incluir morfolo-
ga de las clulas proliferantes, marcadores inmunolgicos y
translocaciones especficas.
La laparotoma no se utiliza como mtodo de estadiaje, pero se
realiza en el caso de adenopatas no accesibles o para disminuir
la masa tumoral.
Tratamiento
El tratamiento es muy variable dependiendo del subtipo histo-
lgico, el estadio, la edad, el estado general del paciente,... En
lneas generales:
- Linfomas de bajo grado: abstencin teraputica (linfomas
indolentes), radioterapia, quimioterapia trasplante de pro-
genitores hematopoyticos, otros (quimioterapia convencional
asociada a anti-CD20 -Rituximab-, fludarabina, interfern alfa,
cladribina) (MIR 07, 114).
- Linfomas de alto grado: quimioterapia (CHOP, MACOP-
B,...) trasplante de progenitores hematopoyticos.
- Linfomas gstricos (asociados a infeccin por Helicobacter
pylori): tratamiento erradicador del germen.
Factores pronsticos
ndice Pronstico Internacional -IPI- (MIR 03, 64; MIR 01, 114)
12.1.- Leucemia linftica crnica (importante)
Definicin
La leucemia linftica crnica (LLC) es una neoplasia caracterizada
por la proliferacin y acumulacin de linfocitos, normalmente
de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza por una
invasin de sangre perifrica y medular por linfocitos, y es de
baja agresividad. Es la forma de leucemia ms frecuente en los
pases occidentales, se presenta en edad adulta (mediana: 65
aos) con ligero predominio en varones.
Clnica
En el 70% de los casos se presenta de forma asintomtica (ha-
llazgo casual de una linfocitosis) (MIR 00, 20). Las manifestacio-
nes clnicas de esta enfermedad son debidas a la infiltracin
progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos
por linfocitos, y a las alteraciones inmunolgicas.
- Sntomas B (fiebre, prdida de peso, sudoracin nocturna).
- Sndrome anmico: de origen infiltrativo (aplasia pura de la
serie roja) y por anemia hemoltica autoinmune.
- Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aun-
que tambin por herpes virus y grmenes oportunistas): debi-
Figura 1. Linfoma de alto grado.
Figura 2. Afeccin mediastnica por linfoma.
Edad: <60 aos vs >60 aos
LDH: normal vs elevada
Estadio Ann Arbor: I-II vs III-IV
N de reas extraganglionares: 0-1 vs 2
Estado general (PS): 0-1 vs >2
IPI
+
E. HODGKIN L. NO HODGKIN
++
+ -
- +
A distancia Contigua
Histologa Estadio
PS: Performance Status (= estado general del paciente).
Tabla 2. Indice pronstico internacional para linfomas.
Tabla 3. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin.
SNTOMAS B AL DIAGNSTICO
INFILTRACIN DE MDULA SEA
ENFERMEDAD LOCALIZADA
DISEMINACIN LINFTICA
FACTOR PRONSTICO
H e m a t o l o g a
das a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobulinemia)
(MIR 98, 260) y son la principal causa de muerte.
- Trombopenia (MIR 97F, 122): origen infiltrativo o autoin-
mune.
- Adenopatas bilaterales y simtricas.
- Esplenomegalia y hepatomegalia.
- Infiltracin de otros tejidos (piel, rin, pulmn, SNC) (MIR
03, 67): excepcional.
- Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel,
tracto digestivo y pulmn) y de fenmenos autoinmunes (MIR
01, 108).
Datos analticos
- Hemograma y frotis de sangre perifrica: leucocitosis,
linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeo tamao y as-
pecto maduro con sombras de Gmprecht -linfocitos rotos por
excesiva fragilidad-), anemia, trombopenia.
- Mdula sea: >30%de linfocitos.
- Citogentica (alteraciones en el 80% de los casos): del
(13q), trisoma 12,...
- Inmunofenotipo: de linfocitos B (CD19+, CD22+) con co-
expresin de CD5, CD23, CD20 (dbil).
Otros: hipogammaglobulinemia (por la inmunodeficiencia
humoral), LDH, test de Coombs directo positivo (MIR 05,
110), 2microglobulina. No suele aparecer banda monoclonal
en sangre porque las clulas son bastante inmaduras como para
secretar inmunoglobulinas (MIR 99F, 125).
Diagnstico
- Linfocitosis mantenida (>10 x 10
9
/L).
- Morfologa tpica (con <10% de clulas de aspecto inma-
duro).
- Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 -dbil- y
CD23).
- Infiltracin de mdula sea >30% y/o biopsia medular com-
patible con LLC.
Estadiaje (MIR 05, 117)
Estadios de BINET
Estadios de RAI
Tratamiento
La mayora de los pacientes asintomticos no se tratan (absten-
cin teraputica y realizar controles peridicos) (MIR). El trata-
miento slo est justificado si existen signos o sntomas
relacionados con la enfermedad (sntomas B, adenopatas pro-
gresivas, Binet B C,.. etc):
- Clorambucil: pacientes con edad avanzada.
- Quimioterapia: CHOP, COP, clorambucil + prednisona.
- Anlogos de las purinas: fludarabina, cladribina (o 2-CdA).
- Bioterapia: rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52)
(MIR 07, 114).
- Otros: trasplante, radioterapia, esplenectoma,..
Evolucin
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfoctica
Linfocitos B neoplsicos
Adenopatas
Ganglios
Acumulacin progresiva
Bazo Mdula sea
Esplenomegalia Insuficiencia medular
Hiperesplenismo Trombopenia Anemia Neutropenia
Linfocitosis
absoluta
Fenmenos
autoinmunes
Infecciones
Disregulacin
inmune
Hipogammaglobulinemia
Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linftica crnica.
Edad avanzada
Linfocitosis, sombras Gmprecht
Tratamiento: abstencin si asintomtico
BINET A
Hb 10 g/dL, plaquetas 100 x 10
9
/L
2 reas ganglionares* afectas
BINET B
Hb10 g/dL, plaquetas 100 x 10
9
/L
3 reas ganglionares* afectas
BINET C Hb <10 g/dL o plaquetas <100 x 10
9
/L
RAI 0 Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgo
RAI 1 Linfocitosis + adenopatas
Riesgo
intermedio
RAI 2 Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia
RAI 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dL
Alto riesgo
RAI 4 Linfocitosis + plaquetas <100 x 10
9
/L
*reas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o hepa-
tomegalia palpable.
Tabla 4. Estadios de BINET de la leucemia linftica crnica.
Tabla 5. Estadios de RAI de la leucemia linftica crnica.
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(>55% de prolinfocitos en sangre perifrica, mal pronstico) o
en el sndrome de Richter (MIR) (transformacin a un linfoma
de clulas grandes de alto grado). Excepcionalmente puede de-
rivar en una leucemia aguda linfoblstica o en un mieloma ml-
tiple.
La mayora de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
por la situacin de inmunodeficiencia humoral (infecciones).
12.2.- Tricoleucemia
Definicin
La tricoleucemia es un sndrome linfoproliferativo B con unos
rasgos clnicos y biolgicos caractersticos. Es una enfermedad
poco frecuente y entre los factores etiolgicos se han descrito el
benceno y las radiaciones. Es ms frecuente en varones de edad
media.
Clnica
- Sndrome anmico, infecciones -Legionella y micobacterias-
y hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de la
mayora de las leucemias que cursan con leucocitosis).
- Esplenomegalia (90%): se encuentra la mayor parte de la
masa tumoral.
- Otras: vasculitis (PAN), lesiones osteolticas, fenmenos au-
toinmunes.
Datos analticos
- Hemograma y frotis SP: es caracterstica la existencia de
una pancitopenia con anemia, neutropenia, monocitopenia
y trombocitopenia (MIR). Los linfocitos son atpicos (con vello-
sidades citoplasmticas en forma de pelos), y la linfocitosis
suele ser moderada y no siempre est presente.
- Mdula sea: se realiza biopsia porque el aspirado suele ser
seco debido a la intensa fibrosis reticulnica medular.
- Citoquimia: fosfatasa cida resistente al tartrato positiva.
- Marcadores inmunolgicos: la Tricoleucemia es de origen
B as que expresa los marcadores pan-B de forma normal
(CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+) destacando la alta intensi-
dad de CD22 y la positividad para CD25 (activacin). No ex-
presa CD5 ni CD23 (tpicos de LLC-B). Lo ms tpico, y casi
exclusivo de esta entidad, es la expresin de CD103+.
Diagnstico
- Sospecha: varn de mediana edad con esplenomegalia y ci-
topenias (monocitopenia).
- Definitivo: morfologa linfocitos en SP + biopsia mdula
sea + marcadores inmunolgicos.
Tratamiento
- Anlogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicofor-
micina -DCF- o pentostatina): consiguen remisiones completas
en >95% de casos.
- Esplenectoma: si esplenomegalia (>10 cm) e infiltracin
moderada de la mdula sea (MIR 02, 121).
- Interfern : se utiliza previo a los anlogos de las purinas
en casos de citopenias severas.
Evolucin
El curso suele ser crnico (supervivencia similar a la poblacin
general) pero una minora (5%) pueden evolucionar a una
forma agresiva, que es de difcil control con quimioterapia.
12.3.- Linfoma marginal esplnico
Es un LNH raro pero de los que con ms frecuencia presentan
leucemizacin. Dada la morfologa de los linfocitos proliferantes
(con prolongaciones a modo de "pelos") este linfoma anterior-
mente se conoca como Linfoma de linfocitos vellosos y exige el
diagnstico diferencial con el otro sndrome linfoproliferativo
de afectacin perifrica con clulas peludas, la Tricoleucemia,
ya que ambos tienen clnica y tratamiento completamente dis-
tintos.
Clnica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna ade-
nopata. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de linfoci-
tos con prolongaciones vellosas.
Diagnstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin
expresin de CD103 (a diferencia de la Tricoleucemia) ni CD5 (a
diferencia de LLC). La medula sea NO presenta fibrosis (a dife-
rencia de la Tricoleucemia) pero s infiltracin nodular e intrasi-
Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta.
Las leucemias crnicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre
con leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no
siempre lo hacen (leucemias aleucmicas).
La anemia inmunohemoltica que frecuentemente asocia la
LLC no constituye un criterio para el estadiaje. S lo es la ane-
mia mieloptsica que obedece a crecimiento tumoral a nivel
de mdula sea. En esta fase mieloptsica es frecuente la
trombopenia por el mismo mecanismo. Sin embargo, nunca
tendremos leucopenia al tratarse de una leucemia crnica.
RECUERDA
- Edad media
- Pancitopenia
- Linfocitos fosfatasa cida resistente al tartrato
- Gran esplenomegalia
- Mielofibrosis (aspiado seco de MO)
CASOS CLNICOS (MIR)
Figura 4. Clulas peludas.
La tricoleucemia se asocia a la PAN y a la infeccin
por Legionella.
Las adenopatas no son un dato habitual en esta enfermedad.
RECUERDA
H e m a t o l o g a
nusoidal. El bazo presenta infiltracin de la pulpa blanca (a di-
ferencia de la Tricoleucemia, pulpa roja).
Tratamiento
En la mayora de los casos es suficiente la realizacin de esple-
nectoma sin necesidad de administracin de quimioterapia (a
diferencia de la Tricoleucemia, que precisa QT sin ciruga).
12.4.- Linfoma folicular
Definicin
Neoplasia de clulas B que derivan de clulas del centro del fo-
lculo linfoide del ganglio linftico. Son los linfomas ms preva-
lentes en el mundo occidental. Es un linfoma de curso clnico
indolente, frecuentemente con adenopatas de meses o aos
de evolucin.
Etiopatogenia
En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocacin
t(14;18) que implica al oncogen bcl-2 (MIR 05, 114), presente
en el cromosoma 18q, sobreexpresando la protena bcl-2, po-
tente inhibidor de la apoptosis.
Histolgicamente se caracteriza por:
- Clulas pequeas o hendidas.
- Origen B: CD19+, CD20+, CD5-, CD43-, CD10+.
Clnica
Normalmente tiene un curso indolente, con aparicin de adeno-
patas como alteracin ms frecuente, que suelen ser indoloras,
mviles y simtricas. Un 25% de los pacientes puede presentar
esplenomegalia. Los sntomas generales tipo B (sudoracin, fie-
bre, astenia, prdida de peso) ocurren en menos de un 20% de
los pacientes.
Tratamiento
No existe un tratamiento estndar, sino mltiples opciones te-
rapeticas (abstencin, radioterapia, quimioterapia,..). Este tipo
de linfomas, as como otros indolentes o la LLC presentan buena
respuesta a la Fludarabina.
Evolucin
La historia natural tpica es un patrn de recadas continuas con
una sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con las suce-
sivas recadas. Puede regresar de forma espontnea pero de
forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un linfoma
de alto grado (ms agresivo) con mal pronstico en un 20% de
los pacientes (MIR 06, 114). En ocasiones se han descrito remi-
siones espontneas.
12.5.- Linfoma de clulas grandes
Linfoma que deriva de clulas B y que representa un tercio de
los linfomas no hodgkin. Se caracteriza por su curso agresivo.
Etiopatogenia
Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la pre-
sencia de inmunodeficiencias congnitas (sndrome de Wiskott-
Aldrich) y adquiridas (trasplante de rganos, tratamiento con
inmunosupresores, agentes alquilantes). Tambin se relaciona
con enfermedades autoinmunes (LES, Artritis reumatoide). Otras
causas relacionadas son el tratamiento con radioterapia o qui-
mioterapia, o la infeccin por el VEB.
Histologa
Se observa una invasin difusa del ganglio linftico por clulas
grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen
en la clula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito altera-
ciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas
y del bcl-2 en otro 20-30%.
Clnica
Las adenopatias constituyen el modo de presentacin ms fre-
cuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragangliona-
res con afectacin del anillo de Waldeyer, tubo digestivo, piel,
SNC, esqueleto, pulmn. Aparecen hemorragias digestivas, do-
lores abdominales, obstrucciones intestinales, disfona, disnea.
La sintomatologa B est presente hasta en el 30% de los pa-
cientes.
Tratamiento
El tratamiento se basa en la utilizacin de quimioterapia tipo
CHOP. En todos los linfomas cuyas clulas expresan CD20, se
utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como Ritu-
ximab (MIR 07, 114). Este anticuerpo tiene actividad frente
CD20 (antgeno presente en la mayoria de los linfomas B). Su
utilidad es mayor en combinacin con quimioterapia, CHOP-Ri-
tuximab, aumentando tanto la tasa de respuestas como la su-
pervivencia de estos pacientes.
Evolucin y pronstico
Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% de
respuestas completas. De estos un 30% presentarn recadas,
sobre todo durante los 2 primeros aos. La supervivencia es de
aproximadamente un 40%
Figura 5. Linfoma folicular.
Figura 6. Afectacin cutnea por linfoma de clulas grandes.
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12.6.- Linfoma del Manto
Definicin
Es un linfoma agresivo y tiene su origen en clulas de la zona del
manto del folculo linfoide. Corresponde a un 5-10% de los lin-
fomas.
Histologa
Tienen un patrn caracterstico de clulas medianas con creci-
miento difuso, con intensa sobreexpresin de inmunoglobulinas
de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antgeno de
clula T (CD5). La positividad simultnea para CD19 y CD5+
hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, gran
error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es
muy agresivo. La diferencia est en que el L. Manto no suele ex-
presar CD23. En todos los casos de observa la expresin de la
protena Ciclina D1 por traslocacin t(11;14).
Clnica
Adems de la presencia de adenopatas, existe con frecuencia
afectacin medular y de sangre perifrica, as como de otras lo-
calizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC).
Tratamiento
El tratamiento ms comn es el esquema CHOP pero se pueden
utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el tras-
plante de progenitories hematopoyticos en primera lnea.
12.7.- Linfoma de Burkitt
Definicin
Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco y
un comportamiento muy agresivo. Es ms frecuente en la in-
fancia que en adultos.
Histologa
Imagen en cielo estrellado (no es patognomnica) con clulas
pequeas no hendidas. Las manifestaciones en sangre perifrica
y mdula sea corresponden a la leucemia linfoblstica aguda
L3 (FAB).
Citogentica
t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 08, 114).
Variedades
- Africana o endmica: relacionada con el virus de Epstein-
Barr (VEB), es ms frecuente en nios. Aparecen tumores ex-
tranodales (mandbula, abdomen -rin, ovarios, retroperito-
neo-, meninges).
- Occidental o no endmica: masa abdominal (70%). Poca
relacin con el VEB y no suele afectar en mandbula.
- Epidmica asociada al SIDA: similar a la anterior.
Diagnstico
Biopsia ganglionar: Patrn de cielo estrellado.
Tratamiento
Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre hay
que realizar puncin lumbar y profilaxis de infiltracin menngea
(SNC).
- Quimioterapia (QT): produce gran destruccin celular con el
consiguiente sndrome de lisis tumoral que puede producir ne-
fropata por cido rico (profilaxis con hidratacin y alopuri-
nol).
- Valorar transplante de progenitores hematopoyticos tras la
QT en <65 aos.
12.8.- Linfoma del tejido linfoide asociado a muco-
sas o MALT
Proliferacin neoplsica del tejido linftico que aparece en las
mucosas como resultado de los estmulos antignicos.
El ms conocido es el linfoma gstrico.
Etiopatogenia
La infeccin por Helicobacter pylori produce en el tejido gstrico
una inflamacin folicular, y a partir de sta, por alteraciones mo-
leculares, puede aparecer un linfoma.
Clnica
Es un linfoma de bajo grado, y que, por tanto, produce sntomas
inespecficos (pirosis, epigastralgia). Es de curso indolente, aun-
que puede llegar a afectar a rganos cercanos (pulmn, intes-
tino). En ocasiones puede transformarse en tipos agresivos
(clula grande). En el diagnstico debe buscarse H. pylori, que
est presente en un 90% de los casos.
Tratamiento
La erradicacin del H. pylori consigue una remisin del 90% de
los casos localizados. Los linfomas de alto grado y los que no
responden al tratamiento erradicador deben tratarse con qui-
mioterapia tipo CHOP, Rituximab o Radioterapia junto con la
erradicacin del H. pylori, por el riesgo de recidiva. La ciruga
actualmente tiene un papel limitado dado el carcter multicn-
trico de esta enfermedad.
12.9.- Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobuline-
mia de Waldenstrm
Es una proliferacin monoclonal de linfocitos B que secretan
IgM(3 g/dl) e infiltran la mdula sea (20% de clulas linfoi-
Figura 7. Linfoma de Burkitt: en cielo estrellado.
Figura 8. Linfoma gstrico.
H e m a t o l o g a
des polimorfas). Es un linfoma linfoplasmocitoide.
Se caracteriza por:
- Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral): astenia,
anorexia, prdida de peso,...
- Manifestaciones hemorrgicas.
- Sndrome aglutininas fras (crioaglutininas): producen anemia
inmunohemoltica, Raynaud (MIR 00F, 133) y necrosis acra.
- Sndrome de hiperviscosidad: alteraciones neurolgicas y vi-
suales.
En la extensin de sangre perifrica son tpicos los hemates
formando pilas de monedas (rouleaux). El tratamiento (slo si
existe enfermedad activa) se realiza con quimioterapia (cloram-
bucilo, fludarabina o 2-cloro-deoxi-adenosina tambin llamado
cladribina) y tratamiento de soporte (plasmafresis en caso de
hiperviscosidad).
12.10.- Leucemia de linfocitos grandes granulares
Sndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con lin-
focitosis a expensas de linfocitos grandes y con grnulos citot-
xicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenmenos
autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es inmunosu-
presor.
12.11.- Sndrome de Szary
LNH-T fase final (leucemizacin) de la Micosis Fungoide. Prolife-
racin de clulas de aspecto cerebriforme T CD4+. Muy mal pro-
nstico, necesita tratamiento con quimioterapia sistmica.
12.12.- Linfoma anaplsico de clula grande sistmico
De origen T o Nulo (NK) es tpico de adultos jvenes y con ex-
celente buen pronstico en aquellos casos que presenta la trans-
locacin tpica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresin de la
protena ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronstico).
12.13.- Linfoma angioinmunoblstico
Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenmenos autoin-
munes.
12.14.- LNH T perifricos sin clasificar
Son el grupo de LNH-T ms frecuentes (5% de los LNH-T), de
mal pronstico y ms agresivos que los LNH-B.
12.15.- Leucemia-linfoma de clulas T del adulto
Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente etiol-
gico es el retrovirus humano HTLV-I. Es endmico en Japn, islas
del Caribe, frica y Amrica del Sur. Es ms frecuente en adultos
jvenes (>25 aos) con ligero predominio en varones. Se pre-
senta como gran masa mediastnica con adenopatas perifricas
y puede asociar hipercalcemia y lesiones seas (MIR). Es comn
la infestacin por el parsito Strongyloides stercolaris.
Figura 9. Helicobacter pylori.
Ganglios linfticos
Proliferacin neoplsica
Infiltracin
Bazo Mdula sea
Depsito en los tejidos
Neuropata
Nefropata
Amiloidosis
IgM circulante
Hiperviscosidad
Crioglobulina
Anemia por crioaglutinas
Proliferacin IgM monoclonal
Figura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldestrm.
Las adenopatas no son un dato frecuente en el mieloma ni en
las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en
los linfomas. As que ante un cuadro clnico con adenopatas
prominentes y paraprotena se debe sospechar macroglobuli-
nemia de Waldenstrm (recuerda que es un linfoma linfoplas-
mocitoide y por tanto se trata como los linfomas).
RECUERDA
Figura 11. Infeccin de linfocito T por HLTV1.
Manual A Mir
42 ] MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES [
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Definicin
Es una proliferacin maligna clonal caracterizada por la infiltra-
cin de mdula sea por clulas plasmticas que producen una
protena homognea (componente M o paraprotena). Repre-
senta el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatas
malignas. Su etiologa es desconocida y es ms frecuente en va-
rones de edad media o avanzada.
Clnica
El mieloma es asintomtico en un 20-30% de los casos y se des-
cubre de forma casual ante el hallazgo de una paraprotena mo-
noclonal en sangre, una velocidad de sedimentacin globular
-VSG- alta,...
- Anemia (normoctica-normocrmica): por ocupacin de la
mdula sea por las clulas plasmticas.
- Hipercalcemia (30% de casos): produce estreimiento, po-
liuria, polidipsia, vmitos, sndrome constitucional y encefalo-
pata (irritabilidad, somnolencia,...). Suele aparecer cuando hay
una gran masa tumoral.
- Lesiones seas: se producen lesiones osteolticas como con-
secuencia de la accin de factores estimulantes de los osteo-
clastos segregados por las clulas neoplsicas. El sntoma ms
frecuente del mieloma es el dolor seo (MIR 07, 116) sobre
todo en costillas, vrtebras, crneo, pelvis y epfisis de huesos
largos. A diferencia de las metstasis seas, en el mieloma
duele ms al moverse y no molesta por las noches.
Como consecuencia de las lesiones pueden aparecer aplasta-
mientos vertebrales con compromiso medular o radicular. A
veces se produce osteoporosis difusa y esclerosis (sndrome de
POEMS: Polineuropata, Organomegalias, Endocrinopata,
componente M-IgA o -, Skin -alteraciones cutneas-).
- Hiperviscosidad: produce alteraciones neurolgicas, hemo-
rrgicas, visuales (venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia car-
daca y circulatoria.
- Afectacin renal:
Insuficiencia renal (50% de casos): secundaria a la excre-
cin de cadenas ligeras (Bence-Jones), a la hipercalcemia, a
la hiperuricemia,... Es la segunda causa ms frecuente de
muerte tras las infecciones. La excrecin de cadenas ligeras
en la orina se denomina proteinuria de Bence-Jones.
Rin de mieloma: se caracteriza por la presencia de ci-
lindros eosinfilos en los tbulos contorneados distales y co-
lectores debido al depsito de protenas (cadenas ligeras).
Puede producir un sndrome de Fanconi (defecto de trans-
porte en el tbulo proximal).
- Infecciones: como consecuencia de la alteracin de la in-
munidad humoral, de la produccin de inmunoglobulinas
anormales y/o del tratamiento. Las infecciones bacterianas son
la principal causa de muerte en estos pacientes (MIR 04, 62).
Predominan las infecciones bacterianas pulmonares (neumo-
nas por S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pie-
lonefritis por E. coli y por gramnegativos, cada vez ms
frecuentes).
Exploraciones complementarias (MIR 05, 118; MIR 99, 124)
- Laboratorio:
Anemia normoctica normocrmica con de VSG. En
fases avanzadas aparece leucopenia y trombopenia por la in-
suficiencia medular. Morfologa: hemates en rouleaux. En
fases avanzadas se pueden observar clulas plasmticas (si
>20%: leucemia de clulas plasmticas).
Alteracin de la coagulacin por incapacidad de las pla-
quetas para actuar al estar recubiertas de paraprotena.
Protena monoclonal (componente M -CM-) en sangre: el
proteinograma (MIR 01, 255) detecta una banda densa y
homognea (es el pico monoclonal) y la inmunofijacin iden-
tifica el tipo de CM (IgG,M,...). Los CM ms frecuentes son:
- IgG (55% de los mielomas).
- IgA (30%).
- Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%).
- IgD (1%): casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones.
- IgE: el menos frecuente (MIR).
Protena monoclonal (componente monoclonal) en orina
(de 24 horas): determinacin mediante una electroforesis.
2microglobulina: su aumento es proporcional a la masa
tumoral.
Hipercalcemia, hiperuricemia.
*La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad os-
teoblstica.
- Mdula sea (MIR 00, 29): >10% de clulas plasmticas.
- Radiografas simples (serie sea): para el estudio de las le-
siones seas.
- Gammagrafa sea: poco til porque la captacin es baja al
TEMA 13 MIELOMA
MLTIPLE Y OTRAS
GAMMAPATAS
MONOCLONALES
Preguntan mucho en forma de caso clnico, as que tienes que
saber diferenciar el mieloma mltiple del resto de sndromes
con paraprotenas. Es muy importante el diagnstico, estadiaje
y el tratamiento.
ENFOQUE MIR
Figura 1. Lesin ltica en un paciente con mieloma.
Figura 2. Pilas en monedas o rouleaux.
H e m a t o l o g a
43 ] MIELOMA MLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES [
disminuir la actividad de los osteblastos (MIR).
Diagnstico
Criterios diagnsticos del SWOG
Criterios mayores
- Plasmocitoma en una biopsia tisular.
- Mdula sea con >30% de clulas plasmticas.
- Pico monoclonal en sangre: >3,5g/dl si IgG, >2g/dl si es IgA
o proteinuria de cad. ligeras >1g/da.
Criterios menores
- Mdula sea con 10-30% de clulas plasmticas.
- Pico monoclonal inferior al considerado como criterio mayor.
- Disminucin de inmunoglobulinas normales.
- Lesiones radiolgicas osteolticas.
Clasificacin
Formas especiales de mieloma
- Mieloma no secretor (1% de casos): ausencia de parapro-
tena en sangre y orina.
- Mieloma quiescente o indolente (MIR 99F, 134): son mie-
lomas que no progresan (larga supervivencia) y suelen ser asin-
tomticos. La actitud es abstencin teraputica y observacin
(MIR 99, 116).
- Mieloma osteosclertico: forma parte del sndrome POEMS.
- Plasmocitomas localizados:
Plasmocitomas extramedulares: son masas tumorales que
aparecen en distintos rganos, especialmente en el tejido lin-
foide ORL (nasofaringe y senos paranasales).
Plasmocitoma solitario: suele afectar a tracto digestivo-res-
piratorio superior o hueso (columna torcica). Es raro.
- Leucemia de clulas plasmticas (2%): definida por 20%
de clulas plasmticas en la frmula leucocitaria de sangre pe-
rifrica. Tiene un curso clnico agresivo.
Tratamiento
- Mieloma asintomtico o mieloma quiescente: en estos
casos la actitud es la abstencin teraputica y la observacin
porque el tratamiento no prolonga la supervivencia (MIR 08,
115; MIR 06, 112).
- Mieloma sintomtico:
<70 aos: quimioterapia trasplante autlogo progenito-
res hematopoyticos.
>70 aos: quimioterapia (melfaln - prednisona, bortezomib).
- No est indicada la profilaxis antibitica.
Pronstico
Los factores pronsticos ms importantes son:
- Clsicos: respuesta al tratamiento (MIR 00, 19), funcin
renal, edad,...
- Nuevos: nivel de 2 microglobulina y albmina (ndice de es-
tadificacin internacional), citogentica (alteracin del cromo-
soma 14 y monosoma del cromosoma 13) y proliferacin de
clulas plasmticas (peor si fase de sntesis mayor de 3).
13.1.- Otros sndromes con paraprotenas monoclo-
nales
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Se trata de un LNH (ver Sndromes Linfoproliferativos Cr-
nicos. Linfomas No Hodgkin).
Gammapata monoclonal de significado incierto (MIR)
Es asintomtica y afecta al 1% de la poblacin >50 aos. Los
criterios diagnsticos son:
- Componente M en suero <3 g/dl
- Clulas plasmticas en mdula sea <10%.
- Proteinuria de Bence-Jones negativa o mnima.
- Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o le-
siones lticas.
Valores presentes o mayores en el mieloma mltiple.
Un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas
a paraprotenas como mieloma mltiple, enfermedad de Wal-
denstrm o amiloidosis primaria AL.
La actitud teraputica es la observacin peridica (MIR 02, 112)
(control de las cifras de componente M en suero).
Todos los siguientes:
Hemoglobina >10 g/dl
Calcemia normal (<12 mg/dl)
Rx sea normal o 1 sola lesin
Paraprotena poco elevada:
IgG <5 g/dl
IgA <3 g/dl
Cadenas ligeras en orina <4 g/24h
ESTADIO MASA TUMORAL* CRITERIO
Baja (<0,6)
No clasificable en estadios I y III
Intermedia
(0,6-1,2)
Uno o ms de los siguientes:
Hemoglobina <8,5 g/dl
Calcemia corregida (>12 mg/dl)
Lesiones seas intensas (osteolticas)
Paraprotena muy elevada:
IgG >7 g/dl
IgA >5 g/dl
Cadenas ligeras en orina >12g/24h
Elevada (>1,2)
Creatinina srica <2 mg/100 ml
Creatinina srica 2 mg/100 ml
*x10
12
cel/m2
Tabla 1. Clasificacin de Durie-Salmon (MIR 00F, 129).
Edad avanzada
Anemia normo-normo, VSG
Ca++ srico y protenas totales
Dolores seos - lesiones en Rx
CASOS CLNICOS (MIR 03, 72; MIR 97, 103)
Insuficiencia renal (Cr>2)
Anemia (Hb<8,5)
Hipercalcemia (Ca>11,5)
Hipoalbuminemia (Alb<4)
Morfologa plasmoblstica
Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Destruccin esqueltica extensa
Beta2-microglobulina elevada (>6)
ndice proliferativo elevado
Ausencia de respuesta al tratamiento
Alteraciones citogenticas (monosoma 13, 11q)
FACTORES DESFAVORABLES
Tabla 2. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma.
En los casos clnicos del MIR es muy tpico que se hable de
elevacin de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mie-
loma (habitualmente VSG mayor de 100).
Regla mnemotcnica:
Mieloma
Melfaln
RECUERDA
I
II
III
SUB-
CLASIFICACIN
Manual A Mir
44 ] LINFOMA DE HODGKIN [
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Enfermedades de las cadenas pesadas
Son sndromes linfoproliferativos caracterizados por la prolifera-
cin de una poblacin linfoide B con capacidad para liberar al
suero grandes cantidades de cadenas pesadas de inmunoglo-
bulinas.
- Cadenas gamma (H) o enfermedad de Franklin: linfoma
en el anillo linftico de Waldeyer. Tienen infecciones de repe-
ticin. Evolucin agresiva.
- Cadenas alfa (H) o enfermedad de Seligman o linfoma
mediterrneo: se da en jvenes, produce malabsorcin y la pa-
raprotena est en la pared intestinal, por lo que no suele
haber pico monoclonal en sangre. Evolucin agresiva.
- Cadenas mu (H) o enfermedad de Forte: generalmente
en el contexto de una LLC. Presenta proteinuria de Bence-
Jones.
- Cadenas delta (H) o enfermedad de Vilpo.
Amiloidosis primaria
Se produce por depsito de una fraccin de la cadena ligera de
la inmunoglobulina, que es rojo Congo positiva (amiloide AL).
Se forman depsitos en piel, hgado, bazo, lengua (macroglosia),
sistema nervioso (neuropata perifrica, sndrome del tnel del
carpo), rin (sndrome nefrtico) y corazn (miocardiopata res-
trictiva) (MIR). Tambin lesiona el factor X de la coagulacin.
Definicin
La enfermedad de Hodgkin es un sndrome linfoproliferativo de
origen B (MIR 00, 9) asociado en un 20-50% de los casos al
virus de Epstein Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los
linfomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,
uno en adultos jvenes (20-30 aos) y otro hacia los 60 aos. La
variedad de esclerosis nodular slo presenta el primer pico y pre-
domina en mujeres.
Su etiologa es desconocida y es ms frecuente en primognitos,
en clases sociales elevadas y en familias pequeas.
Clasificacin histolgica de RYE
- Predominio linfoctico (29%): suele afectar a personas j-
venes y de forma localizada. Se observa un infiltrado linfoctico
difuso. Es la de mejor pronstico.
- Esclerosis nodular (54%) (MIR 07, 113; MIR 01, 230; MIR;
MIR 01F, 217): es la ms frecuente. Aparece en mujeres jve-
nes, puede afectar el mediastino y cursa con prurito. Se carac-
teriza por: clulas de Reed-Sternberg, clulas lacunares y
bandas de fibrosis rodeando los ndulos tumorales. Es la se-
gunda de mejor pronstico y recidiva siempre con la misma
histologa.
- Celularidad mixta (16%) (MIR 03, 145): aparecen clulas
tumorales (clulas Reed-Sternberg) y reactivas (histiocitos, eo-
sinfilos,...). Es ms frecuente en varones y con presentacin
abdominal. Tiene pronstico intermedio. Se relaciona con el
VEB.
- Deplecin linfocitaria (1%): aparece en edades avanzadas.
Se observan clulas de Hodgkin (variante mononuclear de la
clula de Reed-Sternberg) y escasa celularidad inflamatoria
acompaante. Es la variante de peor pronstico (MIR 04, 65),
suele diseminarse y se acompaa de sntomas B. Est asociada
a inmunosupresin (VIH, VEB).
Las clulas de Reed-Sternberg son imprescindibles para el
diagnstico pero no son patognomnicas de la EH, pudiendo
aparecer en linfomas no Hodgkin, infecciones por virus herpes
zoster, mononucleosis infecciosa, adenitis post-vacunal,...
La clula de Reed-Sternberg es una clula grande con ncleo
doble en espejo y marcadores: CD15 (LueM1) + y CD30 (Ki-
1) +, CD45-. Se considera un linfocito activado (normalmente de
estirpe B).
Existe una variedad NO incluida en la clasificacin clsica de Lin-
foma de Hodgkin, recogida en la clasificacin de la OMS, muy
poco frecuente (menos de un 5% de los casos) pero es el nico
caso en que la clula de Reed-Sternberg presenta los marcado-
res de un linfocito normal (CD20+, CD15- y CD30-). Es el lla-
mado L. Hodgkin linfoide predominantemente nodular.
TEMA 14 LINFOMA
DE HODGKIN
Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histolgicas (la
esclerosis nodular es la ms preguntada) y saber bien el esta-
diaje y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clnico
o de verdadero/falso.
ENFOQUE MIR
Figura 1. Tipos histolgicos en la enfermedad de Hodgkin.
Esclerosis nodular Celularidad mixta
Deplecin linfoide Predominio linfoctico
Figura 2. Clula de Reed-Sternberg.
H e m a t o l o g a
Clnica
- Asintomtico (60-70%): a la exploracin presentan adenopa-
ta perifrica o masa mediastnica en Rx trax.
- Sntomas B (prdida inexplicable de >10% de peso en los l-
timos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna): frecuen-
tes, sobre todo, en edades avanzadas.
- Adenopatas indoloras y elsticas (1 manifestacin en el 80-
90% de casos): cervicales y supraclaviculares (60-80%), axila-
res (10-20%), inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en
zonas de adenopatas con la ingesta de alcohol (signo de Hos-
ter) (MIR 08, 112).
- Prurito: suele preceder al diagnstico en varios meses.
- Sintomatologa compresiva (afectacin extraganglionar):
dolor retroesternal, lumbar. Lesiones lticas seas en el subtipo
esclerosis nodular.
- Infecciones de repeticin (por inmunodeficiencia celular): her-
pes zoster, P. carinii, toxoplasma,..
Exploraciones complementarias
- Laboratorio: anemia normoctica normocrmica, leucocito-
sis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), VSG.
- Tcnicas de imagen: Rx de trax, TAC cervicotoracoabdo-
minoplvico, gammagrafa con Galio 67 es altamente espec-
fica, que debe utilizarse sobre todo ante la persistencia de
imgenes sospechosas una vez finalizado el tratamiento (dife-
rencia fibrosis de enfermedad residual). La tomografia por emi-
sin de positrones (PET) cada vez est siendo ms utilizada por
su gran sensibilidad y especificidad.
- Biopsia de adenopata (MIR): necesaria para el diagns-
tico. Destaca la presencia de clulas de Reed-Sternberg.
- Biopsia de mdula sea: si est afectada, se considera es-
tadio IV.
- Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan) (MIR
00F, 123; MIR 00, 26; MIR 97F, 123): se realizaba slo en en-
fermedades localizadas (estadios I y II) y susceptibles de trata-
miento con radioterapia, para saber qu zonas estaban
afectadas. La ciruga consista en realizar biopsias ganglionares
mltiples abdominales, biopsia de ambos lbulos hepticos,
esplenectoma, ooforopexia y biopsia de cresta iliaca bilateral.
Actualmente en desuso.
Estadiaje de la enfermedad
Clasificacin de Ann Arbor (MIR 01, 105)
A. Estadio I: afectacin de una nica regin ganglionar o de
un rgano linfoide.
B. Estadio II: afectacin de dos o ms regiones ganglionares
en el mismo lado del diafragma.
C. Estadio III: afectacin de regiones ganglionares a ambos
lados del diafragma, puede acompaarse de afectacin espl-
nica (IIIS). El tipo III se subdivide en:
- III
1
: limitado a abdomen superior (ganglios celacos, porta-
les, esplnicos y bazo).
- III
2
: afectacin de abdomen inferior (ganglios mesentricos,
para-articos, iliacos e inguinales), con o sin afectacin de
abdomen superior.
D. Estadio IV: localizaciones extranodales (hgado, mdula
sea, hueso), con o sin afectacin ganglionar.
*Para los estadios I a III: E afectacin de una nica localiza-
cin extralinftica contigua o prxima a una afeccin linftica
conocida.
**Para todos los estadios: A (ausencia de sntomas) y B (pre-
sencia de sntomas B: prdida inexplicable de >10% de peso en
los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna). El
prurito NO se considera sntoma B.
***Masa Bulky: masa 10 cm de dimetro mayor o masa me-
diastnica de dimetro mayor superior a un tercio del dimetro
transverso del trax a nivel D
5
-D
6
.
La diseminacin linftica de la enfermedad de Hodgkin se
produce de forma caracterstica y, a diferencia del resto de lin-
fomas, por contigidad a otros territorios linfoides (MIR 01,
115). Adems puede diseminarse por contigidad a otras zonas
y por va sangunea.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en 2 pro-
cedimientos: la quimioterapia y la radioterapia.
- Radioterapia (RT): se utiliza en monoterapia slo en esta-
dios muy favorables con masas localizadas (IA), ej, adenopata
cervical localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y slo en
los territorios afectos.
- Quimioterapia (QT): Los esquemas de poliquimioterapia
ms usados son MOPP y ABVD.
ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina).
Cardiotxico por las antraciclinas.
MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina, pred-
nisona): produce esterilidad permanente (azoospermia en el
100% de los varones) y aparicin de segundas neoplasias.
Otros: ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.
Figura 3. Valoracin de la enfermedad de Hogdkin mediante PET.
Figura 4. Clasificacin de Ann-Arbor.
I II
III
IV
Manual A Mir
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Tratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen los
pacientes con adenopatias cervicales altas unilaterales como
nica presentacin. Se tratar nicamente con radioterapia.
Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica 4 ciclos de ABVD y
radioterapia sobre zonas ganglionares afectas.
Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y esta-
dios B). Se aplicarn de 6 a 8 ciclos de ABVD. Se debe asociar
radioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm) u ocupa-
cin en la radiografa de trax de un tercio o ms del dimetro
torcico.
Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo
(RT), esterilidad, lesin pulmonar y cardaca (RT, QT) Tambin
pueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% de
probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblstica
tras QT o RT (MIR 07, 111); 3% si combinacin de radio y qui-
mioterapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores slidos
o sndromes mielodisplsicos).
Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas:
se considera que una enfermedad es resistente o refractaria
cuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el tra-
tamiento inicial. En estos casos se aconseja el Trasplante de Pro-
genitores Hematopoyticos (TPH) autlogo, que consigue un
20-40% de remisiones.
Las recidivas se dividen en dos grupos:
- Recidivas precoces (<1 ao de finalizacin del tratamiento):
Local: se utilizar radioterapia si existe un rea ganglionar
aislada si previamente no se haba radiado. En caso contrario
se recurrir a quimioterapia.
Diseminada: al tener mal pronstico se considera que el
tratamiento ms adecuado es el TPH autlogo, que obtiene
unas remisiones de entre un 45-65%.
- Recidivas tardas (>1 ao de terminado el tratamiento): si el
paciente recibi MOPP se indicar ABVD, y a la inversa. En
casos de mal pronstico se puede considerar un TPH autlogo.
Pronstico
El estadio es el factor pronstico ms importante, a diferencia
del resto de linfomas, donde es el tipo histolgico.
Edad 60 aos
Sexo masculino
Sntomas B
Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor)
Anemia - Leucocitosis - Linfopenia
Masa Bulky
Celularidad mixta o deplecin linfocitaria
FACTORES DE MAL PRONSTICO - ENFERMEDAD DE HODGKIN
Tabla 1. Factores pronsticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin.
H e m a t o l o g a
47 ] GENERALIDADES [
15.1.- Hemostasia primaria
La hemostasia primaria se inicia ante una lesin vascular, que
produce una contraccin del endotelio y adhesin de las pla-
quetas (a travs de la protena Ib-IX de la membrana plaqueta-
ria -GP Ib-) al colgeno gracias al factor von Willebrand (FvW)
(MIR 06, 247). Como consecuencia, las plaquetas producen:
- Liberacin de sustancias de los grnulos plaquetarios: ADP,
serotonina, calcio,... con capacidad para atraer a ms plaque-
tas (agregacin plaquetaria).
- Sntesis de tromboxano A
2
que produce todava mayor agre-
gacin plaquetaria y vasoconstriccin (MIR).
- Reordenamiento de fosfolpoprotena de la membrana pla-
quetaria con capacidad para ligar factor X y activar el sistema
de la coagulacin. El FvW participa en la adhesin plaquetaria
(unin plaquetas-colgeno) y es transportador del FVIII.
- Agregacin plaquetaria mediante la protena IIb/IIIa y que
permite formar puentes entre las plaquetas activadas.
15.2.- Hemostasia secundaria
El objetivo es la formacin de un cogulo estable de fibrina y
para ello intervienen:
- Factores de la coagulacin (protenas plasmticas):
Factores vitamina K-dependientes (requieren vitamina K y
calcio para desarrollar su actividad biolgica) (MIR) son: II,
VII, IX y X, la protena C y la protena S.
Factores sensibles a la trombina (factor IIa): fibringeno o
factor I, factor V, VIII y XIII. Adems activa la protena C.
Factores del sistema de contacto: constituyen los primeros
pasos de la coagulacin. Son el factor XII, XI, quiningeno
de alto peso molecular y la precalicrena.
HEMOSTASIA Y
COAGULACIN
TEMA 15 GENERALIDADES
Vale la pena que te detengas un poco en aprender la fisiologa
de la hemostasia porque te ayudar a comprender mejor cada
patologa y adems en los ltimos aos ha aparecido en el examen.
ENFOQUE MIR
Adhesin plaquetaria
Vasoconstriccin
Agregacin plaquetaria
Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.
Figura 2. Cascada de la coagulacin.
Va extrnseca Va intrnseca
Superficie. Calicrena
VII VIIa XII XIIa
XI XIa
IX IXa
X
Ca
++
X
Ca
++
Fosfolpidos
V
Xa
II IIa
Fibringeno
Productos de degradacin
Disfuncin plaquetas
Fibrina
Plasmina
Plamingeno
TP APTT
Factor tisular
V
a

c
o
m
n
Ca
++
Fosfolpidos
V
VIII VIIIa
Manual A Mir
48 ] GENERALIDADES [
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Otros: fosfolpidos plaquetarios y tisulares, calcio.
- Va de la coagulacin:
Va intrnseca: activacin secuencial de XII XI IX VIII.
Va extrnseca: activacin secuencial de factor tisular (TF)
VII.
Va comn (MIR 05, 249): activacin de X V II I (fi-
bringeno) Ia (fibrina).
Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulacin que
limitan el proceso. La ms importante es la antitrombina III (ATIII)
que inhibe a la trombina y al factor X activado (FXa). Otros in-
hibidores son la protena C y la protena S, que se unen para in-
activar al FV y al FVIII.
15.3.- Fibrinlisis
El sistema de fibrinlisis se activa al mismo tiempo que se forma
el cogulo. El activador tisular del plasmingeno (t-PA) (MIR 97,
50), el FXIIa y el sistema quinina-calicrena hacen que el plasmi-
ngeno active a la plasmina, que destruye la fibrina formada
(como consecuencia se liberan productos solubles de degrada-
cin de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso.
15.4.- Pruebas bsicas para el estudio de la hemostasia
- Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos:
Nmero de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100
(que estarn alterados).
Agregacin plaquetaria con diferentes agentes agonistas
(ADP, colgeno, trombina, adrenalina,...). Tambin se deter-
mina la agregacin inducida por ristocetina.
Determinacin de niveles de factor de von Willebrand
(FvW).
- Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos:
TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
Fibringeno (por el mtodo de Clauss).
Cuantificacin de factores de la coagulacin.
Deteccin de la presencia de anticoagulante circulante (Ej.,
sndrome antifosfolpido) o inhibidores especficos (Ej., inhi-
bidor de FVIII en pacientes hemoflicos).
Figura 3. Adhesin y agregacin plaquetarias.
Dficit: trombastenia
de Glanzmann
Complejo
GpIIb-IIIa
Endotelio
Subendotelio
Factor de Von Willebrand
Dficit: enfermedad de
Von Willebrand
Fibringeno
Plaqueta
Dficit: sndrome de
Bernard-Soulier
GpIb
Tapn hemosttico
MECANISMO RESULTADO
Interaccin plaquetas,
endotelio y protenas
plasmticas (FvW)
Formacin de trombina
(cantidades limitadas)
Se inicia tras la
interaccin factor
tisular-FVII
Formacin de fibrina
Activacin de trombina
a partir de FVa
Formacin de productos
de degradacin
de la fibrina (PDF)
Paso de plasmingeno
a plasmina, que
destruye la fibrina
Tabla 1. Etapas de la coagulacin.
Plasmina
Activador tisular (t-Pa)
Activador tipo urocinasa (u-Pa)
Plasmingeno
PAI-1
PAI-2
PAI-3
Proteasa nexina
Activadores del
plasmingeno
Inhibidores de la activacin
del plasmingeno
Productos de degradacin de la fibrina Fibrina
Inhibidores plasmina
2-Antiplasmina
2-Macroglobulina
Figura 4. Fibrinlisis.
RECUENTO DE
PLAQUETAS
Distingue trombopenia vs trombocitosis
Hay que realizar un frotis para estudiar la morfologa
VN: 150-400 x 10
9
/L
TIEMPO DE
HEMORRAGIA
O DE IVY (TH)
Valora la adhesin de las plaquetas al endotelio
VN: <8 minutos
TIEMPO DE
PROTROMBINA (TP)
Mide el tiempo de coagulacin en
presencia de factor tisular (tromboplastina)
Valora la va extrnseca. VN: 11-15 seg
TIEMPO DE
TROMBOPLASTINA
PARCIAL ACTIVADO
(TTPA) O DE
CEFALINA
Mide el tiempo de coagulacin tras activar
los factores de contacto. Valora la va intrnseca
VN: 25-35 seg
TIEMPO DE
TROMBINA (TT)
Depende de la concentracin de fibringeno
VN: 18-25 seg
Mide el tiempo que tardan las plaquetas
en formar un tapn que ocluya una membrana
recubierta de colgeno o adrenalina
PFA-100
Tabla 2. Pruebas bsicas en coagulacin.
HEMOSTASIA
PRIMARIA
ETAPA DE
INICIO
H
E
M
O
S
T
A
S
I
A
S
E
C
U
N
D
A
R
I
A
ETAPA DE
AMPLIFICACIN
FIBRINLISIS
H e m a t o l o g a
49 ] TROMBOCITOPENIAS [
Concepto
Una trombopenia se define como la disminucin del nmero de
plaquetas por debajo del lmite inferior normal (150 x 10
9
/L).
Clnicamente, la trombocitopenia se considera relevante cuando
el recuento es inferior a 100 x 10
9
/L.
Clasificacin
- Trombocitopenias centrales.
- Trombocitopenias perifricas: se produce una gran destruc-
cin de plaquetas a nivel perifrico. En la mdula sea au-
menta el nmero de megacariocitos para poder incrementar la
produccin plaquetaria (MIR 04, 61; MIR 99F, 130).
Trombocitopenia por frmacos
Los frmacos implicados son diurticos tiacdicos (MIR 97, 39)
(los ms frecuentes), heparina, quinidina, fenitona, sales de oro,
etanol. Los mecanismos por los que puede producirse son:
- Inhibicin directa de la produccin plaquetaria.
- Autoinmune.
La actitud teraputica ser suspender el frmaco y, en casos gra-
ves, administrar esteroides.
16.1.- Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI)
Concepto
Es una enfermedad autoinmune mediada por autoanticuerpos
de tipo IgG que se unen a antgenos de la membrana plaqueta-
ria (glucoprotenas Ib y IIb/IIIa) y acortan su supervivencia por
destruccin extravascular (fundamentalmente esplnica). La des-
truccin en el bazo se produce debido a la existencia de recep-
tores para la fraccin constante de la IgG en los macrfagos
esplnicos. Es la causa ms frecuente de trombocitopenia en la
prctica clnica y se puede producir a cualquier edad.
Clnica
En la mayora de los casos se observan lesiones purpricas (pe-
tequias, equimosis), pero puede haber hemorragias mucosas e,
incluso, cerebrales (muy raro). Podemos distinguir dos formas
clnicas:
- PTI aguda (MIR 00F, 130): ms frecuente en nios, hasta un
80% aparece tras infecciones vricas en vas respiratorias altas
y asocian con frecuencia linfocitosis y eosinofilia. La recupera-
cin suele ser espontnea y no recidivan.
- PTI crnica o enfermedad de Werlhof: en adultos jvenes,
sobre todo mujeres y recuperacin no espontnea en la mayo-
ra (90%). Suelen existir recurrencias de la enfermedad.
Diagnstico
- Clnico y de exclusin (hay que descartar otras causas de
trombocitopenia inmune como lupus eritematoso sistmico,
infeccin por VIH o linfoma).
- Deteccin de autoanticuerpos especficos en plasma (nega-
tiva en ms del 20%).
Tratamiento (MIR 08, 111; MIR 97F, 125)
- Esteroides (prednisona: 1-2 mg/kg/da): es el tratamiento
inicial. Produce una disminucin de la fagocitosis mediada por
los macrfagos y de la sntesis de autoanticuerpos. Un 70-90%
de los pacientes presentan una buena respuesta aunque la ma-
yora recidiva en cuanto se suspende la corticoterapia.
- Esplenectoma (mejor por va laparoscpica): tratamiento
de eleccin en casos refractarios a esteroides o que precisan
dosis tan elevadas de esteroides y durante tanto tiempo, que
producen efectos secundarios importantes. Con la extirpacin
del bazo se elimina el lugar principal de destruccin plaqueta-
ria y de sntesis de anticuerpos. El 80% de los pacientes pre-
sentan una buena respuesta y, si reaparece la trombopenia,
se pueden volver a administrar esteroides. Se debe vacunar
para prevenir las infecciones por grmenes encapsulados (MIR
97, 8).
- Gammaglobulina intravenosa a altas dosis: indicada en si-
tuaciones urgentes (Ej., hemorragia activa) (MIR 00F, 240) y
durante el embarazo (MIR 05, 113). Bloquea los receptores
para la fraccin constante de la IgG situados en los macrfagos
esplnicos, con lo cual no se unen las plaquetas con la IgG y
no son destruidas, elevando rpidamente su nmero. La gam-
TEMA 16 TROMBOCITO-
PENIAS
Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las
perifricas. La ms preguntada es la PTI, sobre todo las opciones
de tratamiento (ten claro cundo utilizar cada una).
ENFOQUE MIR
RIESGO DE SANGRADO
<50 x 10
9
/L:
<20 x 10
9
/L:
Mayor riesgo de sangrado postraumtico
Frecuentes hemorragias espontneas
Tabla 1. Riesgo de sangrado segn la cifra de plaquetas.
- Anemia aplsica
- Hemopatas malignas
- Otras lesiones medulares
Supresin o
hipoplasia
TROMBOPENIAS CENTRALES
(DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN PLAQUETARIA)
POR
AFECTACIN
GLOBAL DE LA
HEMOPOYESIS
- Sndromes mielodisplsicos
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN)
- Anemias megaloblsticas
- Hereditarias: sndrome de Wiskott-Aldrich, TAR
Hematopoyesis
ineficaz
POR
DISMINUCIN
DEL NMERO
DE MEGA-
CARIOCITOS
- Prpura trombocitopnica amegacarioctica adquirida
- Trombopenia cclica central
- Otras (infeccin, enolismo)
TROMBOPENIAS PERIFRICAS
(DISMINUCIN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*)
- Prpura trombocitopnica idioptica (PTI)
- Trombocitopenia por frmacos
- Prpura trombocitopnica asociada (VIH,
VHC, LES, linfomas,...)
Autoinmunes
INMUNES
- Trombocitopenia neonatal aloinmune
- Trombocitopenia postransfusional
- Refractariedad a las transfusiones de
plaquetas
Aloinmunes
- Pseudotrombocitopenias inmunes
- Trombocitopenia cclica perifrica
- Sndrome antifosfolpido
- EICH
- EVOH
Otras
NO INMUNES
- Microangiopatas trombticas: PTT y SHU
- Coagulacin intravascular diseminada (CID)
Por consumo
- Circuitos extracorpreos, infecciones
Por
destruccin
- Hemorragias, hemodilisis
Por prdida
al exterior
- Hiperesplenismo, hipotermia
Por distribucin
anormal
MO: mdula sea. EICH: enfermedad del injerto contra el husped. EVOH: enfer-
medad venosa oclusiva heptica. PTT: prpura trombtica trombocitopnica.
SHU: sndrome hemoltico urmico.
*En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 das.
Tabla 2. Clasificacin de las trombopenias.
Manual A Mir
50 ] TROMBOCITOPATAS / ALTERACIONES DE LA COAGULACIN [
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maglobulina tiene una vida media muy corta, por lo que su
efecto es poco duradero.
- Otros:
Andrgenos: disminuyen la expresin de los receptores
para la fraccin constante de la IgG situados en los macrfa-
gos esplnicos, disminuyendo la destruccin plaquetaria.
Inmunosupresores: ciclofosfamida, azatioprina, vincris-
tina,...
Plasmafresis: para eliminar los autoanticuerpos.
Rituximab (anti-CD20).
16.2.- Prpura Trombtica Trombocitopnica (PTT) o
sndrome de Moschcowitz
(Ver Anemias Hemolticas) (MIR 06, 120).
Concepto y clasificacin
Las trombocitopatas son un conjunto de enfermedades carac-
terizadas por anomalas plaquetarias que afectan a su funcin.
Se pueden distinguir:
- Trombocitopatas congnitas: pueden cursar con hemo-
rragias graves pero son poco frecuentes debido a que la heren-
cia suele ser recesiva. La incidencia de las formas heterocigotas
debe ser muy superior pero suelen pasar clnicamente desaper-
cibidas.
- Trombocitopatas adquiridas: son ms frecuentes y secun-
darias a patologas o a frmacos.
Clnica
La manifestacin clnica tpica es la ditesis hemorrgica (o pre-
disposicin al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o, si la
hay, la ditesis es mayor de la que correspondera por la cifra de
plaquetas. Ante un paciente con ditesis hemorrgica hay que
tener presente que las trombocitopenias son ms frecuentes
que las trombocitopatas.
17.1.- Trombocitopatas congnitas
Sndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las plaque-
tas gigantes
Herencia
Autosmica recesiva.
Patogenia
Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoprotenas del
complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesin de las mis-
mas al factor de von Willebrand (que est unido al colgeno del
subendotelio).
Diagnstico
Estudios en el agregmetro (el agregmetro nos permite saber
dnde se encuentra el defecto funcional: dficit de glicoprote-
nas, alteracin del almacenamiento o la secrecin de grnulos.
Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina, ADP, co-
lgeno, adrenalina, cido araquidnico, tromboxano A
2
) o au-
sencia de agregacin con ristocetina (que no se corrige al aa-
dir plasma porque la que est alterada es la plaqueta, distinto
en la enfermedad de von Willebrand).
Enfermedad de Glanzmann
Herencia
Autosmica recesiva.
Patogenia
Existe un dficit de glicoprotena IIb-IIIa, imprescindible para la
interaccin plaqueta-plaqueta (agregacin) mediante protenas
adhesivas del plasma (fibringeno, factor de von Willebrand).
Como consecuencia, no se puede formar el tapn hemosttico
y los sangrados pueden ser importantes.
Diagnstico
Estudios en el agregmetro: agregacin con ristocetina
normal y alterada ( o ausente) con ADP, colgeno, adrenalina
o tromboxano A
2
(agentes que requieren la presencia de GP IIb-
IIIa).
17.2.- Trombocitopatas adquiridas
Destacan en este grupo:
- Uremia: es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias.
- Hepatopatas: altamente compleja y secundaria a deficiencias
en los factores de la coagulacin, trombopenia y aumento de
la fibrinlisis.
- Sndromes mieloproliferativos crnicos: sobre todo por dismi-
nucin de la adhesin plaquetaria y dficit del factor III.
- Frmacos: el AAS puede producir hemorragias graves, debido
a la alteracin que produce en la agregacin plaquetaria. El
efecto de una sola dosis dura 4-5 das (MIR).
18.1.- Alteraciones congnitas de la coagulacin
Enfermedad de Von Willebrand (EVW)
Concepto
Es una enfermedad congnita producida por una anomala cua-
litativa y/o cuantitativa del factor de von Willebrand (FvW), ge-
neralmente de transmisin autosmica dominante. Es la ditesis
hemorrgica hereditaria ms frecuente.
Clasificacin
- Tipo 1 dficit cuantitativo parcial del FvW.
- Tipo 2 dficit cualitativo del FvW.
2A: de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con au-
sencia de multmeros de alto peso molecular.
2B: de la afinidad del FvW por la glicoprotena Ib plaque-
taria.
TEMA 17 TROMBOCITO-
PATAS
No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su
test de agregacin.
ENFOQUE MIR
TEMA 18 ALTERACIONES
DE LA
COAGULACIN
El tema estrella es la trombofilia, que ltimamente sale en
todos los exmenes. Estdiate las mutaciones ms importantes.
La enfermedad de von Willebrand la preguntan en forma de
caso clnico, as que aprndete los tipos y el tratamiento. De la
hemofilia preguntan su herencia.
ENFOQUE MIR
H e m a t o l o g a
51 ] ALTERACIONES DE LA COAGULACIN [
2M: de la funcin del FvW plaqueta-dependiente, con
presencia de multmeros de alto peso molecular.
2N (variante Normanda): de la afinidad del FvW por el
factor VIII de la coagulacin (FVIII). Herencia autosmica re-
cesiva.
- Tipo 3 (MIR 97F, 128) dficit cuantitativo total del FvW.
Es la forma ms grave y de herencia recesiva.
Tambin existe una EvW adquirida por presencia de anticuer-
pos anti-FvW en determinadas patologas (LES, sndromes linfo-
proliferativos, gammapatas monoclonales, hipernefroma,...).
Clnica
La clnica vara segn la severidad del dficit, pero predominan
las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos inva-
sivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutneo-mu-
cosas (post-extraccin dental, epistaxis, equimosis) pero tambin
pueden ser intramusculares e intraarticulares (hemartros).
Diagnstico
Se utilizan pruebas especiales de laboratorio (tiempo de hemo-
rragia o sangra , PFA-100 , niveles de FvW , FVIII,...) y estu-
dios del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy
importante).
Tratamiento
En caso de hemorragia:
- Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso
de extraccin dentaria o ciruga) con medidas locales de com-
presin.
- Frmacos (en orden de utilizacin):
Hemostticos locales (goma de fibrina, trombina local,...).
Si no es suficiente:
Antifibrinolticos (cido tranexmico). Si no es suficiente:
Acetato de desmopresina (DDAVP): aumenta la liberacin
de FvW (slo til en los tipos 1 (MIR) y 2; en el 2B puede
producir fenmenos trombticos).
- Concentrados plasmticos de FvW: pueden ser humanos
o recombinantes.
Hemofilia
Concepto y clasificacin
Es una enfermedad hereditaria producida por el dficit cong-
nito de una de las protenas que participan en la coagulacin.
- Hemofilia A dficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva
ligada al cromosoma X. Es la ms frecuente.
- Hemofilia B dficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva
ligada al cromosoma X
- Hemofilia C dficit del factor XI (FXI). Herencia autos-
mica recesiva.
Segn la severidad del dficit se pueden clasificar en:
- Hemofilia severa: <1% del nivel de factor. Hemorragias es-
pontneas o ante mnimos traumatismos.
- Hemofilia moderada: 1-5% de nivel del factor. Hemorragia
en ciruga o pequeos traumatismos.
- Hemofilia leve: >5% de nivel del factor. Hemorragias en ci-
ruga mayor o grandes traumatismos. Es la ms frecuente.
Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo habi-
tual (alrededor del 50%), puesto que slo tienen un cromosoma
X afecto. Lo ms frecuente es que no presenten sintomatologa.
Todas las hijas de un varn hemoflico A sern portadoras y
todos los hijos sanos (MIR).
Clnica
- Hemartros (90%): sobre todo en rodillas, seguida de codos,
tobillos, hombros y muecas.
- Hemorragias intramusculares.
- Otras: hematuria, hemorragia intracraneal, orofaringe, diges-
tivas,...
Diagnstico
- Laboratorio:
TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el
plasma del paciente con otro normal porque contiene el fac-
tor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de inhi-
bidores anti-factor, ej. sndrome antifosfolpido).
Niveles del factor deficitario.
- Genotipo: estudio de la mutacin responsable del dficit.
Importante para el diagnstico de posibles portadoras y para
el diagnstico prenatal.
Tratamiento
En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la puncin de los
hemartros.
- Frmacos: hemostticos locales, antifibrinolticos (cido tra-
nexmico), DDAVP (de 1 eleccin en la hemofilia A leve).
- Sustitutivo: concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dis-
pone de stos, se puede administrar concentrado de complejo
protrombnico activado (CCPA).
Pueden aparecer inhibidores (alo-anticuerpos anti-FVIII o FIX)
durante el tratamiento, que harn que disminuya el rendimiento
de los concentrados. En estos casos se aumentar la dosis de
concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar factor
VII recombinante activo (rFVII) o CCPA.
Las hemofilias van por orden:
- VIII A
- IX B
- XI C
Trombofilias
Son alteraciones genticas que predisponen a la patologa trom-
boemblica venosa. La mayora se transmite de forma autos-
mica dominante.
Debe sospecharse en caso de (MIR 99F, 129):
- Jvenes (<45 aos) con trombosis venosa profunda y/o trom-
boembolismo pulmonar, en ausencia de factor de riesgo (obe-
sidad, inmovilidad, tratamiento hormonal, anticonceptivos
orales, embarazo,...).
- Trombosis recurrentes o en lugares inusuales.
- Historia familiar de enfermedad tromboemblica venosa.
- Suelen ser resistentes a los tratamientos habituales (Ej. suelen
necesitar mayores dosis de anticoagulantes orales).
Se han descrito las siguientes patologas (MIR 02, 119):
- Mutacin factor V Leiden: produce una resistencia del fac-
tor V a la accin de la protena C activada, que en condiciones
normales inhibe la cascada de la coagulacin. Es la trombofilia
ms frecuente en la poblacin occidental (MIR 05, 120; MIR
03, 65; MIR 01F, 116; MIR 01, 111).
- Mutacin 20210A del gen de la protrombina (MIR 04, 66).
- Disfibrinogenemias (molculas de fibringeno anormales): pue-
den predisponer a padecer trombosis, abortos, hemorragias o
ambos, aunque es raro que produzcan manifestaciones clnicas.
- Displasminogenemias: dficit / exceso de t-PA.
- Otros: dficit de antitrombina III (ATIII), dficit de protena C
y S, hiperhomocisteinemia,...
18.2.- Alteraciones adquiridas de la coagulacin
Coagulacin intravascular diseminada
Concepto
Trastorno en el que se produce una produccin excesiva de
Sangrado tras extraccin dental,
Antecedentes familiares
Tiempo de sangra
CASOS CLNICOS (MIR 99, 123)
Manual A Mir
52 ] ANTICOAGULANTES [
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trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y fac-
tores de la coagulacin, que conducen a la aparicin de hemo-
rragias.
Etiologa
- Infecciones (sobre todo bacterianas, por Gram negativos -E.
coli-) (MIR).
- Traumatismos severos (sobre todo enceflicos, por liberacin
de fosfolpidos).
- Cncer (recuerda que poda aparecer en la LAM-M3).
- Trastornos obsttricos: abruptio placentae (MIR), preeclamp-
sia,...
- Alteraciones vasculares: aneurisma artico, sndrome de Ka-
sabach-Merritt,...
- Anemia hemoltica microangioptica: como complicacin de
la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presencia de esquistocitos en
sangre perifrica).
Clnica
Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos.
Diagnstico
No hay ninguna prueba que asegure al diagnstico.
- plaquetas / TP y TTPa.
- dmero D / fibringeno / productos de degradacin de
fibrina (PDF).
- Otras: FV y FVIII, antitrombina III,...
Tratamiento
- Tratar la causa desencadenante.
- Segn predomine:
Hemorragia tratamiento sustitutivo con plaquetas y fac-
tores de la coagulacin (plasma fresco congelado, criopreci-
pitados).
Trombosis tratamiento anticoagulante con heparina a
dosis bajas.
Sndrome antifosfolpido
El sndrome antifosfolpido es una afeccin autoinmune que se
caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas
y arteriales), complicaciones obsttricas (abortos o prdidas fe-
tales recurrentes) y alteraciones hematolgicas (trombocitopenia
o anemia hemoltica) asociados a la presencia de anticuerpos
antifosfolpidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los fosfolpidos,
por lo que son las plaquetas las que se encargan de activar la co-
agulacin, produciendo fenmenos trombticos (y no hemorra-
gias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la
b
2
glicoprotena y el anticoagulante lpico. El SAF puede ser pri-
mario o asociarse a otras patologas inmunes, en especial al
lupus eritematoso sistmico.
19.1.- Heparinas
Mecanismo de accin
La heparina es un anticoagulante que acta sobre la va intrn-
seca de la coagulacin:
- Las heparinas no fraccionadas (HNF): potencian la activi-
dad anticoagulante de la antitrombina III (ATIII), que inhibe a
la trombina y a los factores X, XI, IX y XII activados. Para el
control del tratamiento con HNF se utiliza el TTPa (MIR) (ratio
TTPa 1,7-2).
- Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen activi-
dad anti-FXa (menor riesgo de sangrado). Las HBPM no nece-
sitan control del tiempo de coagulacin (MIR 08, 116; MIR
02, 120; MIR 01, 110). Se usan ms, tienen mayor biodispo-
nibilidad que las HNF y su eliminacin es renal (en horas). Pro-
ducen menos frecuentemente trombopenia que las HNF.
Contraindicaciones
- Hemorragia activa (post-operatoria, espontnea) o antece-
dentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).
- Hipertensin arterial no controlada (crisis hipertensiva).
- Ciruga ocular o del sistema nervioso central reciente.
- Trombocitopenia inducida por heparina.
- Insuficiencia renal: las HBPM estn contraindicadas en estos
casos porque su eliminacin es renal.
Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de dosis (es el ms frecuente): puede
aparecer en cualquier localizacin (en el retroperitoneo pro-
duce un cuadro de dolor lumbar con sudoracin, palidez, hi-
potensin y taquicardia).
- Trombopenia: la trombopenia inducida por heparina (TIH) es
un efecto secundario raro (1-5% de los pacientes tratados con
heparina) que aparece a la semana (5-7das) de iniciar el tra-
tamiento. Se produce una trombopenia severa debido a la for-
macin de anticuerpos Anti-Heparina-FP4, que producen
sangrado asociado a trombosis arterial o venosa. El trata-
miento consiste en retirar la heparina y cambiarla por otro in-
hibidor de la trombina del grupo de los heparinoides: la
Huridina (MIR 07, 117).
- Trombosis y trombopenia: se producen cuando hay una
trombopenia por agregacin plaquetaria inducida por la hepa-
rina. Las plaquetas liberan factor plaquetario 4, que inhibe a la
heparina, producindose la trombosis.
- Otros: osteoporosis, necrosis cutnea (en el lugar de inyec-
cin), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,...
El antdoto de la heparina sdica es el sulfato de protamina.
En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba some-
TEMA 19 ANTI-
COAGULANTES
Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero-falso,
estdiate bien los test que monitorizan el tratamiento con an-
ticoagulantes, el INR adecuado segn la patologa y los efectos
secundarios de las heparinas.
ENFOQUE MIR
- Heparinas no fraccionadas:
Heparina clcica (en desuso): va subcutnea (sc)
Heparina sdica: va intravenosa
- Heparinas de bajo peso molecular: va sc
TIPOS DE HEPARINAS
Tabla 1. Heparinas habituales.
H e m a t o l o g a
53 ] TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS (TPH) [
terse a una intervencin:
- Intervencin programada: suspender la heparina al menos 6
horas antes de la intervencin (MIR 02, 118).
- Intervencin urgente: suspender heparina y administrar sul-
fato de protamina (en caso de heparina sdica).
19.2.- Anticoagulantes orales
Generalidades
Los anticoagulantes orales (ACO) producen una inhibicin de la
vitamina K, que acta sobre determinados factores de la coagu-
lacin vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, protenas C y S.
El control de la anticoagulacin oral se realiza a travs del
tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse entre
1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se utiliza el INR
-ndice normalizado internacional del TP-).
Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR 98,
96; MIR 97, 34) excepto en caso de prtesis cardacas mecni-
cas, anticoagulante lpico o trombosis de repeticin que estarn
entre 2,5-3,5 3-4.
En pacientes en tratamiento con ACO que estn excesivamente
anticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto del
TP como del TTPa (MIR).
Tratamiento
Los ACO tardan unos das en alcanzar la anticoagulacin y, tras
su suspensin, son necesarios unos das hasta alcanzar un
tiempo de coagulacin normal.
Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se admi-
nistran conjuntamente durante unos das heparina y ACO,
puesto que las heparinas actan en horas. Cuando el ACO al-
canza el nivel de anticoagulacin esperado (INR ptimo) se retira
la heparina (MIR).
En el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse a
una intervencin con riesgo de sangrado:
- Intervencin programada: suspender el ACO 3-4 das antes
y sustituirlo por heparina (MIR 00F, 128).
- Intervencin urgente: suspender ACO, administrar vitamina
K y, si no se puede esperar las 6-8 horas, que tarda en hacer
efecto sta, administrar adems plasma fresco congelado
(aporta los factores de la coagulacin vitamina K-dependientes
que estaban inhibidos).
Hay muchos frmacos que pueden inhibir o potenciar el efecto
de los anticoagulantes orales (AINEs, metronidazol, cotrimoxa-
zol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anti-conceptivos orales
inhiben la accin de los ACO (MIR).
Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de actividad (es el ms frecuente).
- Necrosis cutnea: como consecuencia de la trombosis de ca-
pilares en el tejido celular subcutneo. Se observa con mayor
frecuencia en individuos con dficit de protena C y/o S (MIR).
El antdoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es una
urgencia, se administra plasma fresco congelado.
Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) puede
tener dos objetivos diferentes:
- Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcial-
mente defectuosa, insuficiente o neoplsica.
- Permitir un tratamiento antineoplsico a dosis muy elevadas,
que producira una mielodepresin prolongada o definitiva.
Clasificacin
- Segn el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de
trasplantes:
Autognico o autlogo: los progenitores hematopoyticos
son del propio paciente. stos se obtienen tras movilizacin con
G-CSF, cuando el paciente est en remisin de su enfermedad.
Singnico: el donante y el receptor son genticamente
idnticos (ej., gemelos univitelinos).
Alognico:
- Donante emparentado: el donante y el receptor son gen-
ticamente diferentes pero sus antgenos del sistema HLA
son compatibles (ej., padre-hijo, hermano-hermana). Pri-
mero se analiza el sistema HLA de los familiares para ver si
hay alguno histocompatible y, si no se encuentra ninguno,
se recurre a:
- Donante no emparentado: se localiza un donante no em-
parentado en el registro internacional de donantes de pro-
genitores hematopoyticos que sea HLA compatible.
Sistema HLA (en el cromosoma 6): pueden existir 4 haplo-
tipos diferentes (dos del padre y dos de la madre).
- Actualmente existe una modalidad de transplante alog-
nico -emparentado o no- en el que se utiliza acondiciona-
miento reducido, buscando ms un efecto inmuno-
modulador que un efecto quimiotxico. Son los "transplan-
tes de intensidad reducida" o "Mini-alognicos" que per-
miten aumentar la edad del receptor ya que producen
menos toxicidad sistmica. Actualmente estn siendo muy
utilizados para realizar transplante alognico a pacientes
mayores de 50 aos.
TEMA 20 TRASPLANTE DE
PROGENITORES
HEMATO-
POYTICOS (TPH)
En los ltimos aos estn preguntando cada vez ms sobre este
tema. Ya vers como es un tema sencillo.
ENFOQUE MIR
Figura 1. Clulas madre de cordn umbilical.
Manual A Mir
54 ] TRANSFUSIN [
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- Segn la procedencia de los PH:
Mdula sea.
Sangre perifrica.
Cordn umbilical (MIR 02, 111; MIR 01, 104): presenta
menor incidencia de enfermedad injerto contra husped
(EICH).
Indicaciones
- Enfermedades genticas: talasemia mayor, drepanocitosis,
inmunodeficiencias, sndrome de Blackfan-Diamond,... Slo se
podrn realizar trasplantes alognicos.
- Enfermedades adquiridas:
Neoplsicas:
- Hematolgicas: leucemias, linfomas, mieloma mltiple,
sndromes mielodisplsicos,...
- Slidas: tumores de clulas germinales, sarcoma Ewing.
No neoplsicas: aplasia medular grave, hemoglobinuria
paroxstica nocturna.
El tipo de trasplante (autlogo o alognico) viene determinado
por mltiples factores (edad, estado general, tipo enferme-
dad,...). La edad mxima para el TPH suele ser 60-65 aos, de-
bido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre hay
que individualizar cada caso.
Etapas del TPH
- Acondicionamiento: administracin de altas dosis de qui-
mioterapia, radioterapia o ambas, para eliminar las clulas ne-
oplsicas del receptor, crear un espacio medular para los PH
que se trasplantan e inmunodeprimir al paciente para que no
presente un rechazo del injerto (en caso de alotrasplante).
- Obtencin de los PH:
Autlogos: se obtienen previamente y conservan congela-
dos hasta el da del trasplante (infusin).
Alognicos: se suelen obtener del donante el mismo da de
la infusin.
- Infusin de los PH (a travs de un catter endovenoso, pre-
via descongelacin de los PH).
- Fase aplsica: se da tratamiento de soporte con transfusio-
nes de hemates y plaquetas. Se administran antibiticos y fac-
tores de crecimiento granulocticos -G-CSF- (MIR 97, 33) o
granulomonocticos -GM-CSF-, con muy buenos resultados en
cuanto a la prevencin de infecciones.
- Fase de recuperacin hematolgica: a los 10-14 das de la
infusin pueden evidenciarse clulas hematopoyticas en la
mdula sea y comienza el ascenso de las cifras de leucocitos
y plaquetas en sangre perifrica.
Complicaciones
- Rechazo del injerto (sobre todo en las aplasias medulares).
- Enfermedad injerto contra husped (EICH): principal compli-
cacin del trasplante alognico (MIR 03, 63), la celularidad
inmunocompetente derivada del injerto produce un efecto an-
titumoral (accin de los linfocitos T del injerto contra el recep-
tor). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros
inmunosupresores. Ya que la EICH se debe a la accin de los
linfocitos T del donante sobre el receptor, una forma de pre-
venirlo es eliminar los linfocitos T del producto a transplantar
(Deplecin de clulas T del injerto). Dado que los linfocitos T
del donante tambin destruyen a las clulas tumorales (efecto
injerto contra tumor), en aquellos casos en los que no se con-
sigue controlar la enfermedad tras el transplante alognico, se
pueden administrar linfocitos T del donante al receptor pos-
transplante (Infusin de Linfocitos del Donante), buscando au-
mentar el efecto injerto contra tumor (tambin suele aumentar
la EICH). Puede ser de dos tipos:
Aguda: afectacin cutnea (la ms frecuente, presentan
eritema en palmas), digestiva (diarrea, dolor abdominal) y he-
ptica (elevacin de enzimas hepticas) (MIR 06, 111).
Crnica: afectacin de mltiples rganos con lesiones simi-
lares a las observadas en las colagenopatas.
En los pacientes trasplantados que presentan EICH son ms
frecuentes las curaciones por el efecto injerto contra leuce-
mia, sobre todo en aquellos con leucemia mieloide crnica
(MIR 97, 35). Se producen ms recidivas de la enfermedad
de base en el trasplante autlogo por ausencia de efecto in-
munolgico sobre la leucemia (MIR 07, 115; MIR 05, 111).
- Infecciones: sobre todo durante el perodo de neutropenia.
- Sndrome de obstruccin sinusoidal del hgado (antes lla-
mada enfermedad venooclusiva heptica): consecuencia de la
toxicidad heptica del tratamiento de acondicionamiento y del
propio trasplante.
- Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH cr-
nica).
La transfusin de hemoderivados es habitual en los pacientes he-
matolgicos. La transfusin de componentes sanguneos est in-
dicada nicamente para corregir dficits transitorios del
transporte de oxgeno (concentrados de hemates) o una reduc-
cin de los componentes celulares o plasmticos (factores de la
coagulacin).
Indicaciones
- Anemia aguda: est indicada la transfusin de concentra-
dos de hemates cuando la concentracin de hemoglobina sea
<7-8 g/dl, aunque en pacientes con peor tolerancia a la ane-
mia hay que mantener cifras superiores de hemoglobina (Ej.
>65 aos, enfermedad respiratoria o cardiovascular,...).
- Anemia crnica: la transfusin est indicada cuando la ane-
mia sea sintomtica o refractaria al tratamiento etiolgico
(MIR 03, 69). En pacientes asintomticos y sin factores de
riesgo no est indicada la transfusin si Hb >7-9 g/dl. En estos
casos hay que dar tratamiento para corregir la anemia (ej. hie-
rro oral) (MIR 07, 118).
Efectos secundarios
- Inmediatos:
Reaccin hemoltica aguda: esta es la complicacin ms
grave ya que puede causar la muerte del paciente. Ocurre al
trasfundir hemates frente a los que el receptor tiene anti-
cuerpos, generalmente frente al grupo ABO o Rh (Ejemplo:
paciente grupo A que recibe sangre B). Se produce una he-
mlisis inmediata y masiva que produce insuficiencia renal
aguda y coagulacin intravascular diseminada. Clnicamente
cursa con dolor lumbar, fiebre, escalofros y hematuria, pos-
teriormente oligoanuria y CID, shock y muerte (MIR 08, 118).
El tratamiento se ha de realizar en UVI y precisa dilisis.
Reaccin febril no hemoltica: es el efecto secundario ms
frecuente. No es grave. Tratamiento: antitrmico.
Reaccin alrgica: es la segunda ms frecuente, especial-
mente tras plasma o plaquetas. Cursa con eritema prurigi-
noso que cede con antihistamnicos. En algunos casos raros
se produce un shock anafilctico, y en estos casos hay que
descartar un dficit de IgA con anticuerpos anti-IgA en el re-
ceptor.
Otras: sepsis, lesin pulmonar aguda (muy rara pero muy
grave, letal)
- Tardos:
Infeccin: viral por VHC, VHB, VIH y transmisin de CMV.
TEMA 21 TRANSFUSIN
H e m a t o l o g a
55 ] TRANSFUSIN [
Hemlisis retardadas.
Hemosiderosis postransfusional.
EICH postransfusional en grandes inmunosuprimidos (de
ah la necesidad de radiar los componentes sanguneos en
algunos casos).
Pacientes con cncer y anemia secundaria
Pacientes con insuficiencia renal crnica en dilisis
Sndromes mielodisplsicos
En algunos pacientes que van a ser sometidos a ciruga, para facilitar
la recuperacin posterior o como alternativa a la transfusin
INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON
ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANA
(MIR 02, 115; MIR 01, 103)
Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO.
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56
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NOTAS
H e m a t o l o g a
57
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