MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crtica

Indexada en IMBIOMED
Revisin
Sepsis: Definiciones y Aspectos Fisiopatolgicos

Indira Briceo M.D.

Mdica Internista Intensivista, adjunta al Servicio de Emergencia de Adultos del Hospital Universitario de los Andes, Mrida. Venezuela
email: indibrice@hotmail.com

Recibido el 14 de Abril de 2005. Aceptado el 30 de Julio de 2005

Medicrit 2005; 2(8):164-178




RESUMEN

La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes cr-
ticamente enfermos en la gran mayora de nuestros pases,
no contamos con evaluaciones fidedignas sobre nuestro
pas, por lo que aportaremos datos que fueron recientemente
publicados en los Estados Unidos. En ese estudio se presen-
t un anlisis epidemiolgico de la sepsis, basados en los
diagnsticos de alta (ao 1995) donde se evidenci que
anualmente 750.000 personas se ven afectadas y de ellas
210.000 fallecen [1,2]. En este artculo examinaremos el
concepto de sepsis, su fisiopatologa, influencia de la gen-
tica en el riesgo de desarrollar sepsis y disfuncin multi-
orgnica y las nuevas terapias implementadas para su ma-
nejo.



n sus formas de sepsis grave, shock sptico y sin-
drome de disfuncin multiorgnica, la sepsis cons-
tituye en la actualidad la primera causa de mor-
talidad en las unidades de terapia intensiva (UTIs),
produciendo ms del 60% de las muertes en estos servicios.
Fuera del mbito de la UTI la sepsis grave tambin ha au-
mentado su prevalencia, que ha pasado de 4,2 a 7,7 casos
por 100.000 habitantes/ao de 1980 a 1992, lo que repre-
senta un incremento de la tasa de mortalidad del 83% en
doce aos [3]. En cambio la mortalidad de la sepsis grave y
el shock sptico, que oscila en el 35-80%, ha variado muy
poco desde los aos 70, a pesar de los notables progresos
realizados en fisiopataloga, antibiticoterapia, ciruga sobre
el foco de sepsis y medidas de soporte vital [3].
Nos hallamos ante una problemtica de incidencia y gra-
vedad crecientes, en la que los progresos en el conocimiento
no se han traducido de forma similar en progresos tera-
puticos. Este panorama podra verse radicalmente modi-
ficado si se confirman de forma definitiva los resultados ini-
ciales de algunos de los ensayos clnicos con nuevas estra-
tegias de tratamiento de la sepsis grave. El resultado posi-
tivo de las investigaciones, en forma de un frmaco efectivo
ser una noticia que todos esperamos, pero su previsible ele-
vado costo crear una problemtica econmica y tica que
habr que plantearse de forma inmediata [3].


DEFINICIONES

Para unificar criterios en relacin a las definiciones se
reuni en 1991 una Conferencia de Consenso (ACCM-
SCCM). En esta conferencia se proponen nuevas definicio-
nes sobre la sepsis y los procesos relacionados [4]. En 1992
en una nueva conferencia de la ACCM/SCCM se in-trodujo
dentro del lenguaje comn el trmino Sndrome de Respues-
ta Inflamatoria Sistmica (SIRS), definido como las mani-
festaciones clnicas de la respuesta inflamatoria, ocasiona-
das por causas infecciosas y no infecciosas (por ejemplo
quemaduras, injuria por isquemia/reperfusin, trauma ml-
tiple, pancreatitis, ciruga mayor e infeccin sistmica). Dos
o ms de las siguientes condiciones o criterios deben estar
presentes para el diagnstico de SIRS o sepsis [5,6]:

1. Temperatura corporal mayor de 38C menor de 36C.
E
2. Frecuencia cardaca mayor de 90 latidos por minuto.
3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto
PaCO
2
menor de 32 mmHg.
4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm
3

menor a 4.000 por mm
3
mas de 10% de formas inma-
duras.





OTRAS

SEPSIS
















SEPSIS
SEVERA INFECCION SIRS

PANCREATITIS
TRAUMA

QUEMADURAS
Figura 1. Causas de SIRS. Adaptado de: Bone R et al.
Chest 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al. Crit Care Med
2000; 28:381-2
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En esta conferencia Bone y colaboradores, definieron a
la sepsis como la respuesta inflamatoria sistmica frente a la
infeccin. La enfermedad y sus secuelas se manifiestan co-
mo estados progresivos de un mismo proceso, en el cual la
respuesta sistmica a la infeccin puede generar una reac-
cin inflamatoria generalizada en rganos distantes a la le-
sin inicial y eventualmente inducir disfuncin multiorgni-
ca [7]. Un hecho importante de esta nueva terminologa es
que reconoce el rol fundamental que la inflamacin sistmi-
ca juega en la sepsis aceptando que las manifestaciones cl-
nicas no estn causadas solamente por factores relacionados
a la patogenicidad microbiana. Implica una modificacin
conceptual en la evaluacin de los pacientes crticos con in-
feccin, un cambio de perspectiva y no una nueva entidad
clnica.
Tambin se defini a la sepsis severa como el cuadro
sptico asociado con disfuncin orgnica, hipotensin arte-
rial (es la presin arterial sistlica de menos de 90 mmHg o
una disminucin de ms de 40 mmHg a partir de los valores
basales, en ausencia de otras causas de hipotensin) e hipo-
perfusin [8,9,10,11]. La evidencia de hipoperfusin incluye
acidosis lctica, oliguria y alteracin del estado mental [6].
El shock sptico fue caracterizado como el cuadro de sepsis
severa con hipotensin arterial que no responde a reanima-
cin adecuada con lquidos [8], requiriendo el uso de drogas
vasopresoras [6,9]. El shock sptico refractario es definido
como un shock sptico de ms de una hora de duracin que
no responde a la intervencin teraputica con lquidos endo-
venosos o agentes farmacolgicos, se admite que el trmino
de una hora es arbitrario [9].
En un esfuerzo por definir la severidad del SIRS se pro-
puso posteriormente incluir dos categoras: SIRS severo y
shock estril; estas condiciones fueron definidas con el
mismo criterio de sepsis severa y de shock sptico en ausen-
cia de infeccin demostrable. Se ha comprobado que el
SIRS est presente en la mayora de los pacientes crtica-
mente lesionados y la severidad de la respuesta est correla-
cionada directamente con la severidad de la injuria. Segn
algunos estudios, la presencia de SIRS dentro de las prime-
ras 24 horas despus de una injuria severa no sirve como un
predictor de mortalidad ni en pacientes quemados ni en
pacientes traumatizados. Sin embargo, la presencia de shock
estril o sptico es un predictor importante de mal prons-
tico, particularmente cuando se asocia con disfuncin de
mltiples rganos. Adems, la presencia de ms de dos cri-
terios de SIRS ante una injuria se correlaciona con morbi-
lidad y mortalidad crecientes [6].
Tres factores importantes parecen determinar el efecto de
sepsis o SIRS en el husped. El primero es la severidad de la
respuesta inflamatoria inicial, esta respuesta es proporcional
a la severidad de la infeccin o injuria, especficamente, la
presencia de shock o disfuncin multiorgnica dentro de las
primeras 24 horas despus de la injuria conllevan a un peor
pronstico. El segundo determinante es la persistencia del
SIRS ms all del segundo da despus de un trauma severo
o injuria trmica, el cual est asociado con una tasa de
complicacin creciente. El tercer factor es la capacidad de
adaptacin del husped; las edades extremas y la presencia
de enfermedades coexistentes disminuirn la capacidad de
adaptacin del husped y predecirn un peor pronstico para
cualquier injuria independientemente de su severidad.
Tambin es probable que algunos individuos estn gentica-
mente predispuestos a desarrollar una respuesta inflamatoria
ms severa ante cualquier injuria [6].
A la secuela del cuadro de SIRS-Sepsis se le denomin
Sndrome de Disfuncin Orgnica Mltiple (MODS). En-
tendemos como disfuncin a la imposibilidad de mantener
la homeostasis sin intervencin teraputica [8]. A nivel fi-
siolgico se define la insuficiencia orgnica mltiple (IOM)
como una alteracin o anormalidad funcional grave adqui-
rida en al menos dos aparatos o sistemas, que dure un mni-
mo de 24 a 48 horas, como consecuencia del efecto acum.-
lado de la deficiencia de los mecanismos de defensa del
husped y una inadecuada regulacin de las reacciones in-
munitaria e inflamatoria. La IOM es una complicacin que
se presenta en aproximadamente el 15% de los pacientes ba-
jo tratamiento mdico y quirrgico que ingresan a la UCI y
es la principal causa de muerte. Las alteraciones de la regu-
lacin inmunitaria en hgado y aparato digestivo predispo-
nen a IOM y dificultan su resolucin. Muchos estudios con-
firman que la sepsis es el principal factor predisponente para
IOM durante la enfermedad mdica o quirrgica crtica. Una
vez iniciada la IOM aparece tpicamente en varias etapas
bien definidas con caractersticas clnicas especficas de ca-
da una, las cuales pueden variar en su duracin en cada per-
sona. Se considera que la evolucin habitual de la IOM es
de 14 a 21 das, despus de la cual se llega a la recuperacin
o la muerte en el mbito de las UCI ms modernas y que
est constituida por al menos cuatro fases: shock, rea-
nimacin, hipermetabolismo y transicin de la IOM a ml-
tiples vas convergentes y divergentes de dao celular e in-
flamacin de los tejidos. No se ha definido an de la IOM
hasta que punto la alteracin de la funcin de rganos espe-
cficos influye de manera desproporcionada sobre la pato-
genia de la misma y si dicha anormalidad funcional se pre-
senta con mayor frecuencia en un determinado sistema que
en otros. No existe todava un sistema de clasificacin de
aceptacin universal de la insuficiencia por rganos. A pesar
de ello se han dado grandes avances con las escalas de
Evaluacin Fisiolgica Aguda y Crnica de la Salud (APA-
CHE II Y III) y la de evaluacin de la insuficiencia relacio-
nada con sepsis (SOFA), en las que se individualiza el grado
de disfuncin, insuficiencia o ambas de cada uno de los sis-
temas o aparatos (cardiovascular, respiratorio, renal, hepti-
co, de la coagulacin y nervioso) con base en resultados de
laboratorio obtenidos todos los das [12].

Algunos investigadores han criticado la definicin de
SIRS del Consenso, por su alta sensibilidad y baja especifi-
cidad [13], igualmente se ha criticado la definicin de shock
sptico, porque no se ha definido la resucitacin adecuada
con lquidos. Aparte, el criterio basado solo en la tensin
arterial puede subestimar el nmero de pacientes con shock,
porque la incapacidad de adecuar el aporte de oxgeno en
relacin a las necesidades metablicas puede ocurrir con
tensin arterial normal [14].
En el ltimo Consenso de Diciembre del 2001 se
concluy que no existan evidencias para cambiar las defini-
ciones de sepsis, sepsis severa y de shock sptico antes des-
critas, no obstante, estas definiciones no permiten un pro-
nstico preciso de la respuesta del husped a la infeccin. Se
propuso expandir la lista de signos y sntomas de sepsis para
mejorar la interpretacin de la respuesta clnica a la
infeccin (Tabla 1) [15].
En un intento por estratificar a los pacientes en
condiciones de sepsis, sepsis severa y shock sptico, se
plante utilizar un esquema de clasificacin semejante al
TNM empleado para las enfermedades oncolgicas, llamado
PIRO, cuyas iniciales significan: condiciones Predisponen-
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tes, naturaleza y extensin de la Infeccin, la magnitud y
naturaleza de la Respuesta del husped y el grado de dis-
funcin Orgnica concomitante. A continuacin explicare-
mos la importancia de cada una de ellas:

Predisposicin: Los factores premrbidos tienen un impacto
substancial en el resultado de la sepsis, ya que modifican el
proceso de la enfermedad y el acceso a las terapias. Este
punto es enfatizado porque se demostr que los factores
genticos juegan un rol importante en la determinacin del
riesgo de muerte temprana debido a sepsis, en vista de que
ellos influencian tambin el riesgo de muerte prematura en
otras condiciones comunes, tales como en el cncer y enfer-
medades cardiovasculares. Ms all de las variaciones gen-
ticas, sin embargo, el manejo de los pacientes con sepsis y
en consecuencia el xito sobre esta enfermedad est clara-
mente influenciado por factores entre los cuales podemos
mencionar: estado de salud premrbido, la reversibilidad de
las enfermedades concomitantes y las creencias religiosas y
culturales del husped, los cuales proporcionan un acceso
dirigido de la terapia. Los pacientes con muchos factores
predisponentes pueden poseer tambin riesgos separados o
diferentes para cualquiera de los distintos estados de infec-
cin, respuesta y disfuncin orgnica, por ejemplo, la inmu-
nosupresin puede incrementar el riesgo de infeccin de una
persona, disminuir la magnitud de la respuesta inflamatoria
de esa persona y no tener ninguna influencia directa sobre la
disfuncin orgnica. Igualmente un polimorfismo gentico
como ocurre con el alelo del TNF2 puede resultar en una
respuesta inflamatoria ms agresiva que el propio organis-
mo invasor [15].

Infeccin: El sitio, tipo y la extensin de la infeccin tienen
un impacto significativo en el pronstico. En un reciente
ensayo clnico aleatorio con nuevos agentes coadyuvantes
en el tratamiento de la sepsis, se encontr que los pacientes
con neumona e infecciones intraabdominales tienen un alto
riesgo de mortalidad en comparacin con los pacientes con
infecciones del tracto urinario, as mismo los pacientes con
bacteriemias nosocomiales secundarias tiene mayor riesgo
de mortalidad que los que presentan bacteriemia primaria
relacionada con el catter. Adems se ha evidenciado que la
respuesta endgena del husped vara segn se trate de
grmenes gramnegativos o grampositivos, ya que en estu-
dios recientes con anticuerpos dirigidos contra la endo-
toxina, por ejemplo, se sugiri que el beneficio fue mayor
en los pacientes con infecciones por microorganismos gram-
negativos o endotoxemia, pero que dicho tratamiento podra
ser daino para pacientes con infecciones por grampositivos
[15].

Respuesta: En general las terapias comunes empleadas para
la sepsis estn dirigidas contra la respuesta del husped ms
que al microorganismo infectante, dicha respuesta ha sido
difcil de caracterizar, sin embargo, supuestos marcadores
biolgicos de severidad de la respuesta incluyen niveles
circulantes de procalcitonina, IL-6 entre muchos otros.
Cuando un nuevo mediador es identificado se requieren es-
tudios epidemiolgicos para determinar si sus medidas o
cuantificaciones son tiles para estratificar los pacientes.
Adems el set ptimo de marcadores biolgicos para estrati-
ficar la sepsis puede depender de la naturaleza de la decisin
teraputica que haya sido tomada, por ejemplo, un indicador
de alteracin del sistema de coagulacin puede ser mas
preciso para hacer una decisin acerca de si se instituye una





















Figura 2. Progresin a sepsis severa


terapia con drotrecogin activado (protena C activada),
mientras que un marcador de disfuncin adrenal puede ser
ms til para determinar si se instituye terapia con hidrocor-
tisona [15].


Disfuncin orgnica: Por analoga con el sistema TNM la
presencia de disfuncin orgnica en la sepsis es similar a la
presencia de metstasis en el cncer. Ciertamente la seve-
ridad de la disfuncin orgnica es un importante determi-
nante del pronstico durante la sepsis, no obstante, el que la
severidad de la disfuncin orgnica pueda ayudar en la es-
tratificacin teraputica es menos claro. Sin embargo exis-
ten algunas evidencias de que la neutralizacin del TNF,
que es un mediador inicial en la cascada inflamatoria, es
ms efectiva en los pacientes sin disfuncin orgnica signi-
ficativa, mientras que el drotrecogin activado puede pro-
porcionar un mejor beneficio en los pacientes con mayor
afectacin en comparacin con aquellos que estn menos
enfermos. La moderna escala de falla orgnica puede ser
utilizada para describir cuantificadamente el grado de dis-
funcin orgnica desarrollada durante el curso de enferme-
dad. La utilidad potencial del modelo PIRO propuesto ra-
dica en la capacidad para discriminar la morbilidad debida a
la infeccin y la morbilidad debida a la respuesta frente a la
infeccin. El sistema PIRO ha sido propuesto como un mo-
delo para futuras investigaciones y como un trabajo en
desarrollo, ms que como un modelo para ser adoptado, su
elaboracin requerir una extensa evaluacin de la historia
natural de la sepsis para definir aquellas variables que pre-
dicen no slo un resultado adverso sino tambin la respuesta
potencial a la terapia [15].

IMPACTO DE LA SEPSIS

En un estudio realizado en los Estados Unidos se pre-
sent un anlisis epidemiolgico de la sepsis basado en los
diagnsticos de alta (ao 1995). Se utiliz para el diagns-
tico la Clasificacin ICD-9 (de codificacin de altas). La
incidencia fue de 300 casos cada 100.000 habitantes. La
mortalidad global fue de 18,6%, que se incrementa a 34,1%
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Tabla 1. Criterios diagnsticos de sepsis

















































Infeccin documentada o sospechada y alguno de los siguientes parmetros:

Variables generales
Fiebre (temperatura mayor a 38.3C)
Hipotermia (temperatura menor de 36C)
Frecuencia cardaca mayor a 90 min
-1
o mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal para
la edad
Taquipnea
Alteracin del estado mental
Edema significativo o balance hdrico positivo (mayor de 20 cc/kg por mas de 24 hrs)
Hiperglicemia (glicemia mayor a 120 mg/dl o 7.7 mmol/L) en ausencia de diabetes

Variables inflamatorias
Leucocitosis (cuenta WBC mayor de 12000 mm
3
)
Leucopenia (cuenta WBC menor de 4000 mm
3
)
Cuenta WBC normal con mas del 10% de formas inmaduras
Protena C-reactiva plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal
Procalcitonina plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal

Variables hemodinmicas
Hipotensin arterial (TAS:<90mmHg, TAM:<70, o un descenso de la TAS mayor a 40 mmHg en
adultos o menor de 2 desviaciones estndar por debajo del valor normal para la edad)
Saturacin venosa mixta de oxgeno:>70% . Nota: El valor normal de sta en nios oscila entre
75% y 80%.
Indice cardaco:>3.5 L.min
-1
.M
-23
. Nota: el valor normal en nios oscila entre 3.5 y 5.5.

Variables de disfuncin orgnica
Hipoxemia arterial (Pao
2
/Fio
2
<300)
Oliguria aguda (gasto urinario<0.5 mL.kg
-1
.hr
-1
o 45 mmol/L al menos por 2 hrs)
Aumento de la creatinina mayor a 0.5 mg/dL
Anormalidades de coagulacin (INR>1.5 o aPTT>60 s)
Ileo (en ausencia de obstruccin intestinal)
Trombocitopenia (cuenta plaquetaria<100000 mm
3
)
Hiperbilirubinemia (BT:>4 mg/dL o 70 mmol/L)
Variables de perfusin tisular
Acidosis lctica (>1 mmol/L)
Disminucin del llenado capilar o piel marmrea









Tabla 1. Criterios diagnsticos de sepsis.

Ninguno de estos signos de sepsis debera usarse en neonatos o nios. Los criterios de sepsis en la poblacin peditrica son
hiper o hipotermia (temperatura rectal mayor de 38.5 C o menor de 35 C), taquicardia (ausente en pacientes hipotrmicos), y al
menos una de las siguientes indicaciones de disfuncin orgnica: alteracin del estado mental, hipoxemia, incremento de los
niveles sricos de lactato o pulso filiforme.







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Tabla 2. Sistema PIRO para estratificar la sepsis
















































Dominio
Presente Futuro Razn
Predisposicin Enfermedades
premrbidas con
probabilidad reducida de
supervivencia a corto
plazo.
Creencias culturales y
religiosas, edad y sexo.
Polimorfismos genticos
en los componentes de la
respuesta inflamatoria (por
ejemplo, en los receptores
TLRs, receptores del TNF,
IL-1, CD14); ampliando el
entendimiento de
interacciones especficas
entre los patgenos y las
enfermedades del
husped.

En el presente los factores
premrbidos tienen un impacto
en la morbilidad y mortalidad
potencial atribuible despus de
una injuria aguda; las
consecuencias nocivas de la
injuria depende de forma
importante de la predisposicin
gentica (futuro).
Infeccin Cultivos y sensibilidad de
los patgenos infectantes;
deteccin de la
enfermedad responsable
para controlar el origen.
Ensayo de productos
microbiolgicos (LPS,
manano, ADN bacteriano).
Perfil de transcripcin de
genes (PCR).

Terapias especficas dirigidas
contra el estimulante de la
injuria requiere demostracin y
caracterizacin de la injuria.
Respuesta SIRS, otros signos de
sepsis, shock, protena C
reactiva.
Marcadores no especficos
de actividad inflamatoria
(procalcitonina o IL-6) o
husped inmunosuprimido.
Antgeno humano
leucocitario (HLA-DR).
Deteccin de la terapia
especfica (Protena C,
TNF, PAF).

Tanto el riesgo de mortalidad
como la respuesta potencial a
la terapia varan con medidas
inespecficas de la severidad
de la enfermedad (por ejemplo
shock).
Disfuncin
orgnica
Disfuncin orgnica como
el nmero de rganos en
insuficiencia o
componentes del score
(MOD, SOFA, LODS,
PEMOD y PELOD)
Medidas dinmicas de la
respuesta celular a la
injuria-apoptosis, hipoxia
citotxica y estrs celular.
Respuesta a la terapia
preventiva (por ejemplo,
microorganismo especfico o
mediador temprano) no es
posible si el dao ya est
presente; se requieren terapias
especficas para el proceso de
injuria celular.








Tabla 2. Sistema PIRO para estratificar la sepsis

SOFA: evaluacin de la insuficiencia orgnica relacionada con sepsis; LODS: sistema logstico de disfuncin orgnica; PEMOD:
disfuncin orgnica mltiple peditrica; PELOD: logstica de disfuncin orgnica peditrica.







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si se consideran solo los pacientes internados en las Uni-
dades de Terapia Intensiva (UTIs). En EEUU cada ao se
ingresan 751.000 casos de sepsis, 400.000 de ellos en UTIs.
La incidencia de 300 casos por cada 100.000 habitantes es
mayor que el de cncer de mama (110/100.000) o que la in-
suficiencia cardaca (130/ 100.000). En ese pas fallecen ca-
da ao por sepsis 215.000 personas, nmero similar al pro-
ducido por infarto agudo de miocardio (211.000 falleci-
mientos anuales).
La incidencia de la sepsis se ha incrementado, esto se re-
laciona con varios factores. En primer lugar, al hecho que la
edad promedio de los pacientes internados aumenta ao tras
ao, el aumento del nmero de pacientes inmunosuprimidos
que ingresan en las UTIs y por ltimo el incremento del n-
mero de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasi-
vos utilizados en la prctica diaria, lo que aumenta el riesgo
de infeccin. Podemos concluir que la sepsis es una enfer-
medad comn, de alta mortalidad y en crecimiento constante
[1].

FISIOLOGA DE LA INFLAMACIN

Respuesta inflamatoria sistmica
El cuerpo humano tiene muchas maneras de protegerse a s
mismo. Algunas son simplemente barreras fsicas, como la
capa externa dura de queratina de la piel, que protege de un
ambiente hostil a las clulas situadas por debajo de la
misma. Otras son sustancias bioqumicas potentes que pue-
den proporcionar una proteccin relativamente inespecfica
contra una amplia gama de microorganismos, por ejemplo,
las lgrimas y muchas otras secreciones corporales contie-
nen la enzima lisozima, que acta digiriendo y debilitando
las paredes protectoras que rodean a las clulas bacterianas.
Una barrera qumica ms elaborada es la que proporciona el
grupo de protenas sanguneas que juntas constituyen la va
del complemento; estas protenas median una cascada de
reacciones enzimticas que pueden ser desencadenadas por
las caractersticas moleculares de la superficie de algunos
microorganismos, y que pueden conducir finalmente a lisis
o aumento en la fagocitosis del agente invasor. Durante las
infecciones intensas el organismo tambin produce mayor
cantidad de un grupo diferente de protenas sricas conoci-
das como las protenas de fase aguda, algunas de las cuales
tienen efectos antimicrobianos, por ejemplo, la protena C
reactiva se fija a la denominada protena C sobre la super-
ficie de los neumococos y, as, promueve su destruccin por
la cascada del complemento.Pero las estrategias de defensa
ms complejas, dinmicas y eficaces son realizadas por
clulas especializadas que se desplazan a travs del cuerpo
para buscar y destruir micro-organismos y otras sustancias
extraas. En los seres humanos hay tres grupos principales
de clulas que proporcionan este tipo de defensa. Dos de
stas, los neutrfilos y la serie de monocitos-macrfagos son
clulas fagocticas, que actan principalmente englobando y
digiriendo bacterias, desechos celulares y otras partculas de
materia. El tercer grupo que constituye a los linfocitos y sus
elementos relacionados tienen poca capacidad fagoctica pe-
ro, en vez de esto, participan en un nmero considerable de
otras reacciones de proteccin que se conocen colectiva-
mente como respuestas inmunitarias. Tanto los fagocitos
como los linfocitos son esenciales para la salud; frecuente-
mente actan en conjunto y dependen entre s, en un grado
considerable para su mxima eficiencia [16].
Podemos definir la inflamacin como la respuesta no
especfica inicial ante la lesin tisular producida por un est-

















3
2
1
Figura 3. Mortalidad por sepsis. 1: Angus DC, et al. Crit. Care
med 2001; 2: Sandz F et al, JAMA 1997; 278:234-40; 3: Zeni F
et al Crit Care Med 1997; 1095-100



mulo mecnico, qumico o microbiano [14]. Es una res-
puesta rpida, humoral y celular, muy amplificada pero con-
trolada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento,
las kininas, la coagulacin y la cascada fibrinoltica son
disparadas en conjunto por la activacin de los macrfagos
y las clulas endoteliales por elementos bacterianos. Esta
respuesta local es considerada benigna y adecuada en tanto
el proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reac-
cin tiene componentes proinflamatorios y antinflamatorios,
y a veces estos ltimos son iguales o mayores que los pro-
inflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en
el desarrollo del proceso inflamatorio [6,17]:

a. Vasodilatacin
b. Incremento de la permeabilidad microvascular
c. Activacin y adhesin celulares
d. Coagulacin.

Vasodilatacin
La inflamacin es una respuesta a la infeccin o injuria
tisular que est diseada para erradicar el origen de la inju-
ria y facilitar la reparacin tisular. Fundamentalmente se ca-
racteriza por un aumento del dimetro vascular y del flujo
sanguneo, exudacin de un fluido rico en protenas y mi-
gracin de leucocitos hacia el sitio de la injuria. Inicial-
mente la inflamacin causa un incremento de flujo sangu-
neo local, esta respuesta est diseada para facilitar el trans-
porte de leucocitos y mediadores solubles hacia el sitio de
injuria o infeccin.
Este incremento del flujo sanguneo local se debe a la va-
sodilatacin ocasionada por el xido ntrico y por las prosta-
glandinas vasodilatadoras que se producen en el sitio de la
injuria. La produccin del xido ntrico se debe a la activa-
cin de la enzima sintetasa del xido ntrico en las clulas
endoteliales y leucocitos, ste causa relajacin del msculo
liso vascular reaccionando con el grupo HEME de la guani-
latociclasa, activndola y aumentando la produccin de
GMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Las prostaglan-
dinas son producidas por la accin de la enzima ciclooxige-
nasa sobre el cido araquidnico proveniente de las mem-
branas celulares. Aunque el incremento del flujo sanguneo
es un rasgo importante de la efectividad de la respuesta in-
flamatoria, la activacin sistmica de la vasodilatacin pue-
de causar hipotensin [6].
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Incremento de la permeabilidad microvascular
El incremento en el flujo sanguneo durante la inflama-
cin se acompaa de un incremento de la permeabilidad
vascular. El cambio de la permeabilidad vascular se debe a
la retraccin de las clulas endoteliales y al desarrollo de
poros transcitoplasmticos en dichas clulas, as como por
efecto directo de la injuria causada por el trauma o por los
productos txicos liberados por los leucocitos. Esta respues-
ta ocurre primeramente en las vnulas postcapilares, trayen-
do como consecuencia la exudacin de un fluido rico en
protenas desde el compartimiento vascular hacia el com-
partimiento intersticial. El propsito de esta respuesta exu-
dativa es trasladar los mediadores solubles, tales como
anticuerpos y protenas de fase aguda hacia el sitio de la in-
juria. Este incremento en la permeabilidad vascular es me-
diado por varios factores que incluyen la histamina, bradi-
kinina, el factor activador plaquetario, sustancia P y los leu-
cotrienos. Un aumento inapropiado de la permeabilidad vas-
cular puede causar el paso significativo de fluidos al interior
de los tejidos y ocasionar disfuncin orgnica, el ejemplo
ms dramtico es el sndrome de distrs respiratorio agudo
[6].

Migracin leucocitaria
La migracin de los leucocitos es otro componente clave
en la respuesta inflamatoria. La exudacin de fluido rico en
protenas desde el compartimiento vascular trae como con-
secuencia hemoconcentracin y stasis en el sitio de la inju-
ria. Este proceso facilita el movimiento de leucocitos hacia
la superficie endotelial de los capilares y vnulas, lo cual ha
sido definido como marginacin. La activacin de las clu-
las endoteliales por citoquinas proinflamatorias, tales como
el factor de necrosis tumoral (TNF ), inicialmente
induce expresin en la superficie celular de protenas llama-
das selectinas (SE y SP) que causan una unin dbil de los
leucocitos a la clula endotelial, este proceso es denominado
rolling. La produccin continua de citokinas tambin es-
timula la expresin de molculas de adhesin de alta
afinidad con las clulas endoteliales llamadas integrinas
(ICAM-1, ICAM-2), as mismo los leucocitos expresan en
su superficie celular molculas de adhesin de tipo inte-
grinas (LFA-1 y MAC-1). La adhesin de la clula endo-
telial y de los leucocitos por las integrinas constituye una
unin firme. La migracin de los leucocitos hacia el sitio de
la inflamacin es mediada por factores quimiotcticos, entre
los cuales podemos mencionar quemoquinas, productos bac-
terianos y componentes del complemento (IL-8, LPS, C5)
[6,10].
La respuesta inmune es correctamente controlada y usual-
mente funciona de forma efectiva para limitar la infeccin y
promover la reparacin tisular. Normalmente existe un ba-
lance entre citoquinas proinflamatorias como el TNF , in-
terleukina1 (IL-1), IL-12 y el interfern (IFN- ) y sea-
les antinflamatorias como IL-10, IL-4, IL-6, factor de creci-
miento transformador , el antagonista del receptor IL-1 y
algunas prostaglandinas. Este balance resulta de una activa-
cin efectiva y subsiguiente resolucin de la respuesta infla-
matoria. Sin embargo, en algunos casos donde predomina la
respuesta proinflamatoria puede originarse una inflamacin
sistmica severa que ha sido tipificada como sepsis y sn-
drome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Recpro-
camente cuando predomina la respuesta antinflamatoria
puede desarrollarse un estado de inmunosupresin relativa,
este fenmeno que puede verse despus de un trauma ma-
yor, de una injuria trmica o de un estado postsepsis se de-











Figura 4. Vasodilatacin debido a la produccin de xido ntrico

















Figura 5. Alteraciones vasculares producidas por el xido ntrico
durante la sepsis


nomina Sndrome de Respuesta Compensadora Antinflama-
toria (CARS). Los pacientes que presentan CARS son ms
susceptibles de desarrollar complicaciones infecciosas. La
disfuncin multiorgnica, la insuficiencia orgnica y la
muere pueden ocurrir como consecuencia tanto de una
inflamacin severa (SIRS) como de una infeccin severa
(CARS) [6].

Citoquinas
Las citoquinas son los mensajeros fisiolgicos de la
respuesta inflamatoria. Son pequeas molculas de poli-
pptidos cuya funcin fundamental es intervenir en la trans-
misin de informacin (seales) de una clula a otra y son
biolgicamente activas en concentraciones reducidas (pico-
molares o menos). Estas se diferencian de las hormonas
endocrinas clsicas en que son producidas por varios tipos
de clulas ms que por rganos especficos, son producidas
de nuevo en respuesta a distintos estmulos, desempean un
papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo
son inducidas en respuesta a estmulos exgenos y con fre-
cuencia ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen a
receptores especficos de sus clulas blanco, provocando en
estas clulas modificaciones que llevan a la sntesis y libe-
racin de mediadores secundarios, por ejemplo en la infla-
macin inducen la liberacin de otras citoquinas, xido n-
trico (NO) o metabolitos del cido araquidnico (prostaglan-
dinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente
sobre las clulas que rodean a la clula emisora (efecto para-
crino). Las principales citoquinas proinflamatorias son el
factor de necrosis tumoral (TNF ), las interleukinas
(IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infeccin es el ma-
yor estmulo para la liberacin de citoquinas por la accin
de molculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son
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reconocidas por las clulas del sistema inmune innato. Otros
estmulos no infecciosos pueden de igual manera inducir su
sntesis y liberacin desencadenando la reaccin inflama-
toria.
Es indudable que las citoquinas participan directa o indi-
rectamente en la patogenia de numerosas enfermedades, so-
bre todo aquellas asociadas con inflamacin o proliferacin
celular. Algunas de estas enfermedades son el Sndrome de
Respuesta Inflamatoria (SIRS)/Sepsis, el Sndrome de dis-
tres respiratorio del adulto, la caquexia carcinomatosa, la
meningitis bacteriana, la enfermedad arterial coronaria, el
sndrome de insuficiencia cardaca congestiva, la fibrosis
heptica y pulmonar, el sndrome de Kawasaki, las neopla-
sias slidas y hematolgicas, la hipercalcemia del cncer,
artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico, vasculitis
y enfermedades granulomatosas [10].

Interacciones neutrfilos-clula endotelial
Los polimorfonucleares, monocitos/macrfagos y las c-
lulas endoteliales son los efectores celulares de la respuesta
inflamatoria. La activacin leucocitaria lleva a la agregacin
de leucocitos en la microcirculacin con liberacin de me-
diadores. Las clulas endoteliales expuestas a este medio de
factores humorales y leucocitarios tambin se activan y co-
mienza la expresin de diversas molculas de adhesin y re-
ceptores en su superficie que favorecen el paso de polimor-
fonucleares a los tejidos injuriados, junto con la sntesis y
secrecin de citoquinas y otros mediadores inflamatorios se-
cundarios como las prostaglandinas, leucotrienos, trombo-
xanos, factor activador de plaquetas (PAF), radicales libres
de oxgeno (ROS), xido ntrico (NO) y proteasas. Muchos
de estos mediadores secundarios son tambin producidos
por los leucocitos. Normalmente las clulas endoteliales ex-
presan un fenotipo anticoagulante, antiadhesin y vasodila-
tador. Cuando son activadas, como en la inflamacin,
expresan propiedades procoagulantes y proadhesin celular
(plaquetas y leucocitos), es decir, activan la cascada de la
coagulacin provocando fenmenos trombticos locales.
Todava no conocemos totalmente como funciona el siste-
ma, sin embargo, en ese microambiente el efecto benfico
de los mediadores proinflamatorios supera sus efectos nega-
tivos [18].
La inflamacin localizada es una respuesta fisiolgica
protectora, adecuadamente controlada y limitada por el or-
ganismo al sitio de la lesin. La prdida de este control local
o una respuesta exagerada se traduce en manifestaciones
clnicas anormales que son englobadas bajo el trmino de
SIRS. Roger Bone propuso tres estados para explicar el
desarrollo del SIRS. En el estado I en respuesta a una in-
juria se producen citoquinas que ponen en marcha un
mecanismo local con liberacin de mediadores destinado a
la curacin de heridas y al reclutamiento de clulas del siste-
ma inmunitario. Los niveles bajos in situ, como ya desta-
camos, tienen un efecto beneficioso ya que la inflamacin
es fundamental para combatir los microorganismos, eliminar
detritus y curar heridas. Si la agresin es de suficiente mag-
nitud ingresamos al estado II, caracterizado por la libera-
cin hacia la circulacin de pequeas cantidades de cito-
quinas que amplifican la respuesta local. As pues, el TNF,
IL-1 e IL-6 aparecen en la circulacin, se reclutan macr-
fagos y plaquetas. En esta etapa se presentan los signos cl-
nicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activacin
de la cascada inflamatoria (SIRS). Puede presentarse fiebre
y se estimula la hipfisis para liberar hormonas relacionadas
al stress y el hgado para sintetizar reactantes de fase aguda,















Figura 6. Unin de la clula endotelial y del neutrfilo a travs de
las selectinas e integrinas



tales como la protena C reactiva y el fibringeno. Esta res-
puesta de fase aguda es estrictamente controlada por la libe-
racin simultnea de antagonistas endgenos (receptores
solubles de TNF, antagonistas del receptor de IL-1, IL-4 e
IL-10) con propiedades antinflamatorias. Esta situacin con-
tinua hasta que ocurre la reparacin tisular o curacin de la
herida, la infeccin se resuelve y la homeostasis se restaura,
un ejemplo tpico es el postoperatorio. En ocasiones la ho-
meostasis no se reestablece y pasamos al estado III (SIRS),
inicindose una respuesta sistmica masiva. El efecto de las
citoquinas se transforma en deletreo y los mediadores
inflamatorios disparan distintas cascadas con activacin sos-
tenida del sistema retculoendotelial, prdida de la integri-
dad microvascular y disfuncin de rganos distantes al sitio
de la injuria inicial [20].

FISIOPATOLOGA DE LA SEPSIS

La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsis
probablemente comiencen con la bacteriemia
1
[10]. La si-
tuacin mejor estudiada tanto en sistemas experimentales
con animales como en los seres humanos, es la enfermedad
sistmica por bacterias gramnegativas[9]. En la membrana
externa de todas las bacterias gramnegativas se encuentra el
LPS o la endotoxina, que interacta con el sistema retculo-
endotelial al igual como lo hacen las exotoxinas estafilo-
ccicas, los glucolpidos de las micobacterias y los mananos
de la pared celular de las levaduras provocando as el estado
sptico [9,10].
La endotoxina es un lipopolisacrido compuesto, forma-
do por un componente antignico variable (cadena O espe-
cfica ms un oligosacrido) y por una porcin ms o menos
constante denominada lpido A. El lpido A es el respon-
sable de disparar la respuesta del husped frente a infec-
ciones por grmenes gramnegativos. Cuando la endotoxina
invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de
protenas (albmina, lipoprotenas, complemento, etc.) des-
tacando sin embargo una especial afinidad por una protena
ligante especfica (protena de fase aguda de sntesis hep-
tica) denominada protena ligante de lipopolisacridos
(LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el
monocito a nivel sanguneo o con el macrfago a nivel tisu-
lar produciendo la activacin celular. Esta interaccin es

1
Bacterias presentes en sangre, confirmado por cultivo y que se
caracteriza por ser transitoria.
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mediada por un receptor especfico de membrana (CD14)
presente en clulas inmunocompetentes, el cual al ser acti-
vado transmite una seal intracelular a travs de una pro-
tena transmembrana llamada TLR4 para gramnegativos y
TLR2 para grampositivos, las cuales inducen la activacin
de mediadores intracelulares como las proteinkinasa y el
factor nuclear B que inician los procesos de transcripcin
gnica para el TNF , el cual es sintetizado en forma de
preprotena, que posteriormente es clivada a nivel citoplas-
mtico para finalmente ser excretada como factor de ne-
crosis tumoral maduro [5].
El TNF y la IL-1 determinan la fisiopatologa del es-
tado sptico a travs de sus efectos sobre la regulacin de la
temperatura (induccin de fiebre, posiblemente hipotermia)
la resistencia y la permeabilidad vasculares, la funcin car-
daca y el estado inotrpico del corazn, la mdula sea (au-
mento de los leucocitos) y numerosas enzimas tales como la
lactatodeshidrogenasa y la lipoprotenlipasa, las cuales mo-
difican el consumo de energa a nivel de varios tejidos. To-
dos estos procesos patognicos pueden desarrollarse en au-
sencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el caso
del shock sptico por grampositivos o despus de eliminar
la endotoxina de la circulacin. Esta observacin sustenta el
concepto que postula que los mediadores esenciales de los
numerosos efectos de la sepsis seran las citoquinas y no las
endotoxinas.
Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a
nivel de los tejidos efectores por el xido ntrico, las prosta-
glandinas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y
los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF esti-
mulan la elaboracin de otras citoquinas, lo que desen-
cadena un efecto cascada con mltiples funciones de ampli-
ficacin y regulacin (en ms y en menos) a medida
que las citoquinas inducen a otras citoquinas. Un factor es-
pecialmente importante puede consistir en la produccin
local de IL-8 por los fibroblastos, clulas endoteliales y c-
lulas mononucleares en la sangre perifrica; esta citoquina
cumple la funcin de reclutar y activar leucocitos polimor-
fonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones ti-
sulares con disfuncin de distintos rganos, lo cual sugiere
que la IL-8 desempea una funcin amplificadora de la IL-1
o el TNF producidos en el sitio de la inflamacin.
Tambin tiene lugar la activacin de las cascadas del com-
plemento, la coagulacin y las quininas, las cuales desempe-
an un papel importante en el estado sptico.
De manera concomitante se producen sustancias anticito-
quinas especficas e inespecficas, tales como los glucocorti-

















Figura 7. Rolling y unin fuerte al endotelio


coides, el antagonista antinflamatorio del receptor de la IL-1
(IL-1ra) y los receptores solubles de citoquinas y endoto-
xinas. Adems algunas de las citoquinas liberadas (IL-4, IL-
6, IL-10, factor de crecimiento transformador ) ejercen
efectos antinflamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sn-
tesis de IL-1 y TNF por parte de las clulas mononu-
cleares en respuesta a la endotoxina [10].
Un aspecto de importancia clnica consiste en que los
antibiticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a los
microorganismos a travs de su lisis[10,14], con la libera-
cin de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este fen-
meno puede dar como resultado un aumento del contacto
entre la endotoxina y las clulas productoras de citoquinas,
con un aumento resultante en la produccin de IL-1, TNF
e IL-8 [10].

Falla del sistema inmune en la sepsis
Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes
con inmunosupresin, incluyendo prdida de la hipersen-
sibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infeccin y
una predisposicin para desarrollar infecciones nosoco-
miales. Una de las razones de la falla de las estrategias an-
tinflamatorias en pacientes con sepsis podra ser un cambio
del sndrome en el tiempo. Inicialmente se caracteriza por
un aumento de mediadores inflamatorios, pero cuando la
sepsis se hace persistente se produce un cambio dirigido
hacia un estado de inmunosupresin. Esta secuela adversa
de la sepsis que induce inmunosupresin es revertida con la
administracin del interfern , el cual restaura la produc-
cin de TNF por los macrfagos, mejorando la sobre-
vivencia de los pacientes con sepsis [2].

Mecanismo de inmunosupresin en la sepsis
Las actividades de las clulas TCD4 estn programada
por la secrecin de citoquinas, cuyos efectos son antagni-
cos. Ellas pueden secretar citoquinas con propiedades infla-
matorias (clula helper tipo 1 [Th1]), que incluyen el TNF,
interfern y la IL-2 o citoquinas antinflamatorias (clula
helper 2 [Th2]) como por ejemplo, IL-4 e IL-10. Los facto-
res que determinan que tipo de respuesta producirn las c-
lulas T, Th1 Th2, no son conocidos, pero pudieran influir
el tipo de patgeno, la cantidad de inculo bacteriano y el
sitio de infeccin. Los monocitos de los pacientes con que-
maduras y traumatismos tienen niveles reducidos de citoqui-
nas Th1, pero elevados niveles de citoquinas Th2 y al rever-
tir esta respuesta Th2 mejora la sobrevivencia en los pacien-
tes con sepsis. Otros estudios han demostrado que el nivel
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de IL-10 est aumentado en los pacientes con sepsis y esta
elevacin puede ser un predictor de mortalidad [2].
La anergia es un estado donde no hay respuesta frente a
un antgeno, las clulas T son anrgicas cuando fallan su
proliferacin y produccin de citoquinas en respuesta a ant-
genos especficos. Heidecke y colaboradores examinaron la
funcin de la clula T en pacientes con peritonitis y encon-
traron que tenan disminuida la funcin Th1 e incrementada
la produccin de citoquinas Th2, la cual es consistente con
anergia. Los defectos en la proliferacin y secrecin de ci-
toquinas por las clulas T estn correlacionados con morta-
lidad. Los pacientes con traumatismos y quemaduras tienen
niveles reducidos de linfocitos T circulantes y estos pocos
linfocitos son anrgicos. En un trabajo reciente se demostr
que tanto los linfocitos como las clulas epiteliales gastro-
intestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. Un me-
canismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser el
stress-injuria inducido por la liberacin de glucocorticoides.
La apoptsis celular induce anrgia o citoquinas antinflama-
torias que empeoran la respuesta contra los patgenos,
mientras que la necrosis celular ocasiona estimula cin in-
mune y aumenta las defensas antimicrobianas [2].
En autopsias realizadas en pacientes que fallecen de sep-
sis se descubri una marcada y progresiva apoptosis que dis-
minuye el nmero de clulas del sistema inmunitario, tales
como los linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas, mientras
que los linfocitos CD8, las clulas asesinas naturales y los
macrfagos no disminuyen. La magnitud de la apoptsis de
los linfocitos durante la sepsis puede apreciarse examinando
el contaje de linfocitos circulante en estos pacientes. La pr-
dida de linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas disminuye
la produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y la
presentacin de antgenos respectivamente. La sepsis post-
operatoria est asociada con una alteracin inmediata en la
produccin de citoquinas inflamatorias y antinflamatorias
por los monocitos y la sobrevivencia de algunos pacientes
est en correlacin con la recuperacin de la respuesta infla-
matoria. Estos autores concluyen que la inmunosupresin es
una respuesta primaria mas que compensadora durante la
sepsis. Otros postulan que durante la sepsis hay una res-
puesta secuencial, al inicio de marcada inflamacin seguida
de inmunosupresin [2].

Factores genticos y sistema inmune
En 1892 William Osler afirm que si no fuera por la gran
variabilidad entre los individuos, la medicina poda ser con-
siderada una ciencia y no un arte. En el siglo XXI la medi-


















cina intensiva no ha podido erradicar el componente de arte
en su labor asistencial. Indudablemente factores como la in-
tensidad de la noxa y el estado previo de salud determinan la
evolucin de la enfermedad, no obstante existe cada vez ma-
yor evidencia que indica la importancia del componente ge-
ntico en la presentacin clnica y el pronstico del pa-
ciente ingresado en las UCI. Los rpidos avances de la bio-
loga molecular durante los ltimos 10 aos han permitido
que se conozcan con mayor detalle los mecanismos mo-
leculares de la enfermedad y la respuesta celular al stress.
La base sobre la que descansa esta respuesta son los genes.
El conocimiento de los aspectos genticos del paciente
crtico es de inters por las siguientes razones:
La variabilidad gentica puede ser un factor de riesgo y
un indicador pronstico de enfermedades polignicas
(sepsis, disfuncin multiorgnica, entre otras).
La identificacin de caractersticas genticas permitir
una mejor seleccin de pacientes para ensayos clnicos.
El estudio de los genes ayudar a descubrir las bases mo-
leculares de la respuesta a los frmacos (frmacogentica)
Los genes pueden resultar en un futuro prximo una diana
en el tratamiento: terapia gnica del paciente crtico.

El polimorfismo es una variacin en la secuencia del
ADN que ocurre en al menos 1% de la poblacin, el signi-
ficado funcional del polimorfismo tiene mayor relevancia
cuando se traduce en un cambio de un aminocido en el pro-
ducto de un gen o cuando directamente afecta a la trans-
cripcin, la estabilidad o la traslacin de ARNm[21]. Algu-
nas personas pueden tener alteraciones o polimorfismos en
los genes que controlan la respuesta a los microbios. Dentro
de estas alteraciones se han descrito polimorfismos en los
receptores de TNF, receptores de IL-1, receptores Fc y de
los receptores transmembranas (TLRs). Los polimorfismos
en los genes de las citoquinas pueden determinar las con-
centraciones producidas de citoquinas inflamatorias y antn-
flamatorias, y puede influir en si una persona tiene una mar-
cada respuesta hiperinflamatoria o hipoinflamatoria a la in-
feccin [2,21,22]. El riesgo de muerte en algunos pacientes
con sepsis est en relacin con los polimorfismos genticos
del TNF y TNF [2]. Adems, la informacin gentica in-
dividual puede utilizarse no slo para identificar a grupos de
pacientes con un riesgo elevado de desarrollar sepsis o dis-
funcin multiorgnica sino tambin para determinar a los
pacientes que pueden beneficiarse de una teraputica basada
en el bloqueo de mediadores [21]. Este sera un nuevo cam-
po de conocimiento que comienza a aplicarse en medicina
intensiva y sobre el cual el clnico tendr que adquirir habi-
lidades para la toma de decisiones en un futuro no muy leja-
no.

Infeccin, Trauma, Injuria trmica
Recuperacin Inflamacin SIRS
CARS MODS

Sistema del complemento (C5a) y sepsis
La cascada del complemento forma parte del sistema inmu-
ne innato y acta produciendo lisis de clulas, bacterias y vi-
rus recubiertos; media el proceso de opsonizacin de pat-
genos facilitando su fagocitosis y produce fragmentos pep-
tdicos que regulan las caractersticas de la respuesta infla-
matoria e inmunitaria. Tres vas activan la cascada del com-
plemento: la clsica, la alterna y la via de la lectina. El gru-
po N terminal de protelisis de C3, C4 y C5 liberan pe-
queos pptidos catinicos, que se unen a receptores aco-
plados a la proteina G, en la superficie de varios tipos de c-
lulas. La activacin de estos receptores causa quimiotxis de
leucocitos, liberacin de enzimas desde los grnulos cito-
plasmticos y de citoquinas, activacin de NADPH oxidasa
Figura 8. Factores desencadenantes de la inflamacin, SIRS y
CARS
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Medicrit 2005; 2(8):164-178 www.medicrit.com 173
y aumentan la permeabilidad vascular. El complemento ade-
ms de participar en la respuesta inmunitaria del husped,
puede ocasionar injuria debido a los mediadores inflama-
torios activados [16]. Recientemente se present la eviden-
cia de que la neutralizacin del receptor de C5a con anti-
cuerpos, protega contra la muerte durante la sepsis, estos
resultados se correlacionan con una disminucin de los ni-
veles de TNF e IL-6, sugiriendo que la activacin del re-
ceptor de C5a es responsable directa o indirectamente de la
sntesis de estos mediadores. En la activacin difusa del
complemento como ocurre en la sepsis, la presencia intra-
vascular de C5a paraliza a los neutrfilos, haciendo que
stos no respondan a otros quimioatrayentes. Adems la
agregacin de los leucocitos en la microvasculatura ocurre
secundariamente a una regulacin en alta de las molculas
de adhesin por C5a. La activacin local del complemento
como por ejemplo en una neumona, la produccin lo-
calizada de C5a establece un gradiente de quimiotaxis para
los leucocitos. Una alta concentracin local de C5a impide
la quimiotaxis, ocasionando la produccin de radicales t-
xicos de oxgeno y liberacin de enzimas desde los grnulos
y mediadores relevantes para la inmunidad innata [23].

RELACIN ENTRE COAGULACIN Y SEPSIS

Interaccin entre la inflamacin y la coagulacin
Hace ya 30 aos que se demostr que la activacin de la
coagulacin se correlacionaba positivamente con el shock
en los pacientes con sepsis [24], y que esta activacin era
independiente del agente infeccioso, ya que los grmenes
gramnegativos, grampositivos y los parsitos eran capaces
de desencadenar esta respuesta. Sin embargo durante todos
estos aos no se le dio a la relacin entre coagulacin e
inflamacin, en el contexto de la sepsis, la importancia que
parece tener. Los conocimientos aportados por la biologa
molecular han mejorado la comprensin de esta relacin y
numerosos estudios clnicos se han publicado sobre el tema.
En los pacientes spticos la coagulacin intravascular dise-
minada (CID) aparece frecuentemente, pudiendo complicar
la ya compleja situacin clnica y contribuir a alta morta-
lidad [24].
Recientemente se ha demostrado que el sistema de coa-
gulacin es activado por productos bacterianos (por ejem-
plo, endotoxina o LPS) y los mediadores de la inflamacin.
Los cambios inducidos por la endotoxina cambian las pro-
piedades del endotelio vascular desde el estado profibri-
noltico y anticoagulante normal a un estado antifibrinoltico
y procoagulante. La activacin del sistema de coagulacin y
la coagulopata microvascular son parte de la respuesta del
husped a la infeccin, la estrecha relacin entre la coagu-
lacin microvascular, la sepsis y la mortalidad no ha sido to-
talmente apreciada. Los pacientes con sepsis severa presen-
tan frecuentemente trombocitopenia, niveles elevados de
producto de degradacin de fibrina o D-dmero, que son
marcadores de coagulopata microvascular. Las citoquinas
proinflamatorias (TNF , IL1, IL6, IL-8) incrementan la
expresin del factor tisular, principal activador de coagu-
lacin en la sepsis, sobre la superficie de las clulas endo-
teliales y monocitos e inhiben la expresin en la superficie
de las clulas endoteliales del receptor de la protena C, la
trombomodulina, bloqueando de esta manera la activacin
de la va anticoagulante de la protena C.
Estudios in vitro tambin han demostrado que estas ci-
toquinas reducen la expresin del activador tisular del plas-
mingeno (t-PA) y producen una intensa liberacin del inhi-
bidor del activador del plasmingeno (PAI-1). Los neutr-
filos activados en el curso de la respuesta inflamatoria pro-
ducen y liberan la enzima proteoltica elastasa que destruye
a la antitrombinaIII (ATIII) y trombomodulina, disminu-
yendo de esa manera la actividad de los anticoagulantes na-
turales. La protena de fase aguda PCR (protena C reac-
tiva), secretada en el hgado en respuesta a citoquinas proin-
flamatorias (fundamentalmente la IL-1) regula en ms el
factor tisular de la coagulacin. Todas estas acciones contri-
buyen a la aparicin del estado procoagulante caracterstico
de la respuesta inflamatoria sistmica, que lleva al consumo
de los factores de coagulacin y de los anticoagulantes natu-
rales, y a una ruptura del balance normal entre la coagula-
cin y la fibrinlisis. La inflamacin activa la coagulacin,
pero la activacin de la cascada de la coagulacin promueve
la aceleracin de la respuesta inflamatoria aguda.
La enzima trombina, que es responsable de la formacin
del trombo, es tambin un mediador mayor de la inflama-
cin, ya que induce la regulacin en ms de las selectinas E
y P, mediadores fundamentales en el inicio del proceso de
pasaje de los neutrfilos de la circulacin sangunea a los
tejidos [25] e induce por efecto directo la activacin de las
clulas endoteliales, leucocitos y plaquetas. A travs de sus
funciones proinflamatorias y procoagulantes, la formacin
inapropiada de trombina puede contribuir a algunas de las
complicaciones de la sepsis, incluyendo disfuncin vascular
y adhesin leucocitaria. El depsito de fibrina produce mi-
crotrombos en la circulacin, lo que genera isquemia tisular.

Activacin de la coagulacin
La generacin de trombina puede resultar de la activa-
cin de la va intrnseca (activacin contacto dependiente) o
de la va extrnseca (dependiente del factor tisular). Estudios
iniciales in vitro demostraron que concentraciones muy altas
de endotoxinas podrian activar directamente el factor XII, el
cual es uno de los factores principales en el sistema de
activacin por contacto y estudios clnicos evidenciaron ni-
veles muy bajos de dicho factor en pacientes spticos, sugi-
riendo un rol importante de la va intrnseca para la acti-
vacin de la coagulacin. Sin embargo, estudios recientes de
endotoxemia y citoquinemias experimentales, usando esti-
mulantes sensibles y especficos para la activacin de varios
factores de coagulacin indican que la activacin inicial de
la coagulacin en la sepsis es primariamente extrnseca (de-
pendiente del factor tisular), ya que despus de la inyeccin
de endotoxinas o TNF en voluntarios sanos y pacientes con
cncer, el factor X substancial, que es un mediador de la
generacin de trombina podra ser observado, mientras que
los niveles plasmticos de los marcadores de la va intrn-
seca activada (complejo inhibidor factor XIIa-C1, complejo
inhibidor kalicrena-C1 y pptido activador del factor) per-
manecen dentro de rangos normales.
Adems estudios in vitro han demostrado que el TNF
induce la expresin del factor tisular sobre los monocitos, el
cual se une y activa al factor VII, formndose el complejo
factor tisular-factor VII activado, que es capaz de convertir
el factor X en factor X activado. En estudios clnicos en
nios con sepsis meningoccica se observ incremento en la
elevacin del factor tisular sobre los monocitos circulantes.
As mismo, cantidades sustanciales de factor tisular son
expresados en sitios subendoteliales y estos productos pue-
den pasar a la circulacin sangunea como consecuencia del
incremento de la permeabilidad vascular en presencia de
endotoxinas y /o citoquinas. La prueba final que demostr el
rol primario de la va extrnseca fue derivada de estudios
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experimentales de bacteriemias o endotoxemias en chim-
pancs, en el cual el sistema extrnseco fue bloqueado por la
infusin simultnea con anticuerpos monoclonales, todos
dirigidos contra el factor tisular o factor VII activado. En
estos la generacin de trombina inducida por endotoxina y
la conversin de fibringeno en fibrina fue completamente
inhibida por bloqueo de la va extrnseca. La activacin de
la coagulacin inducida por endotoxinas mostr ser mediada
en parte por el TNF y por lo menos depende inicialmente
de la activacin de la va extrnseca de la coagulacin
sangunea [9,24].

Sistema de la protena C en la sepsis
En condiciones normales, la formacin de trombos intra-
vasculares se encuentra altamente regulada por un equilibrio
entre los mecanismos protrombticos y antitrombticos. Los
principales mecanismos antitrombticos dependen de la ac-
cin de la protena C, la antitrombina y el inhibidor de la va
del factor tisular (TFPI). La trombina, formada en el proceso
de coagulacin, est ntimamente implicada en la activacin
de la protena C, iniciando un mecanismo de retroalimenta-
cin negativa que inhibe la formacin de la misma tromba-
na. La activacin de la protena C requiere la formacin de
un complejo entre la trombina y la trombomodulina. Este
complejo trombina-trombomodulina cataliza la activacin
de la protena C a protena C activada, este proceso es acele-
rado si sucede en la proximidad de otra protena de mem-
brana, el receptor endotelial de la protena C (EPCR). La
protena C activada en unin a su cofactor, la protena S,
hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo as la forma-
cin de complejos factor XaVIIIa (factor Xasa) y factor Xa-
Va (protrombinasa), respectivamente. Se entiende as que el
equilibrio entre la hemostasia normal y la situacin
patolgica (caracterizada por una formacin anormal de
trombos) est determinado por la actividad dual de la trom-
bina: procoagulante (formacin de fibrina y activacin de
las plaquetas) y anticoagulante (activacin de la protena C)
[26].
El sistema de la protena C, tan importante para mantener
una hemostasia normal [27], es disfuncionante en la sepsis,
favoreciendo la instauracin de una situacin marcadamente
procoagulante. Tres cambios explican la reduccin de la
funcin de la protena C: a) disminucin de la concentracin
plasmtica de la protena C, por un aumento de su consumo
en el proceso de la coagulacin; b) disminucin de la
activacin de la protena C debida a una reduccin de la
expresin de trombomodulina en la superficie de la clula
endotelial, y c) disminucin de la accin de la protena C
debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP,
que se une con gran afinidad a la protena S, cofactor de la
protena C.
El papel de la protena C en la sepsis se encuentra apoya-
do por varias observaciones clnicas. Existe una correlacin
inversa entre la concentracin de protena C y la mortalidad
en pacientes con sepsis y shock sptico. El tratamiento con
protena C activada reduce la mortalidad en modelos de
sepsis en primates e inhibe la coagulacin intravascular di-
seminada, y la utilizacin de protena C parece eficaz en el
tratamiento de casos aislados de sepsis meningoccica y
prpura fulminante [28] y de sepsis por grampositivos. Fi-
nalmente, el dficit de protena C o de protena S se asocia
con prpura fulminante [26,29]. En estos nios, la adminis-
tracin de concentrado de protena C previene el desarrollo
de trombosis.
Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios
en la funcin hemostsica asociados a la sepsis se han
realizado en estudios en pacientes con sepsis meningoc-
cica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se
asocia con una gran activacin de la inflamacin y de la
coagulacin, dando lugar a una coagulopata y trombosis
microvascular particularmente graves. Entre el 10 y el 20%
de los casos presentan prpura fulminante, con trombosis de
vasos de gran calibre en los casos ms graves, observndose
extensas reas de infarto en la superficie cutnea [26].
Recientemente se han aportado pruebas que documentan
una activacin defectuosa de la protena C en pacientes con
sepsis meningoccica. Faust y colaboradores han descrito,
mediante la utilizacin de tcnicas de inmunohistoqumica
en muestras de tejido cutneo de 21 pacientes diagnostica-
dos de sepsis meningoccica, una disminucin de la expre-
sin de trombomodulina y del EPCR, tanto en vasos con
trombosis como en vasos sin trombosis [30]. Los valores
plasmticos de trombomodulina se encuentran elevados en
comparacin con los determinados en sujetos control, y los
valores plasmticos de los antgenos de la protena C, la
protena S y la antitrombina estn disminuidos. El trata-
miento con protena C (no activada) en dos pacientes no se
sigui de la aparicin de valores detectables de protena C
activada en el plasma. La demostracin de estos cambios en
muestras de tejido de pacientes con sepsis meningoccica,
as como la observacin de una falta de activacin de la
protena C administrada exgenamente, aporta pruebas ms
directas que las apoyadas en determinaciones en plasma
para demostrar una deficiente activacin de la protena C en
esta forma particularmente grave de sepsis. La reduccin en
la expresin endotelial de trombomodulina y de EPCR
impide una eficaz activacin de la protena C en presencia
de trombina, explicando, al menos en parte, la presencia de
valores bajos o indetectables de protena C activada y la
ausencia de elevacin de la protena C activada tras la ad-
ministracin de protena C en pacientes con sepsis menin-
goccica. En el contexto de una marcada activacin de la
coagulacin y una gran formacin de trombina, sera ESPE-
rable la presencia de valores muy elevados de protena C ac-
tivada si el proceso de activacin de la protena C fuera nor-
mal [26].
Los valores plasmticos de trombomodulina se encuen-
tran elevados en pacientes con sepsis [29]. Este hallazgo es
compatible con el hecho de que la concentracin de trom-
bomodulina en el sitio requerido para que ejerza su accin
anticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre dismi-
nuida. La disminucin de la expresin de trombomodulina
en la superficie endotelial podra explicarse al menos por
dos mecanismos. En primer lugar, diversas citoquinas y la
endotoxina inducen una disminucin de la transcripcin del
gen de la trombomodulina. En segundo lugar, la elastasa
neutrfila podra degradar el complejo de activacin de la
protena C. Se ha descrito que el meningococo acta aumen-
tando la expresin de molculas de adhesin en la superficie
endotelial que favorecen la adhesin de neutrfilos al endo-
telio. Los neutrfilos activados, as como otros estmulos in-
flamatorios, degradan molculas de glucosaminoglicanos en
la superficie endotelial. La trombomodulina se encuentra
unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (hepa-
rn sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se
produce una liberacin de trombomodulina desde la super-
ficie endotelial a la circulacin.
El tratamiento disponible para corregir la coagulopata en

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Figura 9. Rol de la trombina en la sepsis



































Figura 10. Cascada de la coagulacin



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pacientes con sepsis y marcada activacin de la coagulacin
consiste en la administracin de factores de la coagulacin,
plaquetas y fibringeno. Esta estrategia resulta con frecuen-
cia insuficiente para detener la progresin de la enfermedad.
En nios con sepsis meningoccica, el tratamiento con con-
centrado de protena C no activada ha demostrado ser eficaz
en los casos comunicados y en series no controladas. La
ventaja terica de la protena C es que acta especficamente
donde la coagulacin se encuentra activada, en el sitio de
formacin de trombina (puesto que la activacin de la pro-
tena C requiere la formacin del complejo trombina-trom-
bomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde no
hay activacin de la coagulacin. Sin embargo, la protena C
requiere que el complejo de activacin de la protena C
(complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto,
y que exista protena S disponible para fijarse como cofactor
a la protena C activada.
Los hallazgos de Faust y colaboradores [30] sobre la
deficiente activacin de la protena C tienen implicaciones
teraputicas, pues pueden indicar que el tratamiento con
protena C activada puede ser superior al tratamiento con
protena C no activada en pacientes con sepsis [31]. Las
conclusiones de Faust y colaboradores[30], basadas en parte
en la ausencia de activacin de protena C (no activada)
administrada a estos enfermos (150 U/kg/da), ha sido pues-
ta en duda por otro estudio, en el que se encontr un aumen-
to dependiente de la dosis de la concentracin de protena C
activada tras la administracin de dosis ms elevadas de
protena C (200, 400 o 600 U/kg/da) en 27 de 28 nios con
sepsis meningoccica. Sin embargo, es posible que el am-
plio intervalo de confianza comunicado en los valores de
protena C activada en este estudio indiquen la posibilidad
de una variable e ineficaz activacin de la protena C. De
hecho, tambin en adultos se ha descrito que, en ciertos pa-
cientes con sepsis grave, la protena C no es activada de for-
ma eficaz.
En resumen, existen pruebas que indican que la activa-
cin de la protena C es deficiente en la sepsis, contribu-
yendo a la formacin excesiva de depsitos de fibrina en la
circulacin. La deficiente activacin de la protena C en la
sepsis se explica por la disminucin de la expresin de la
trombomodulina, la degradacin del complejo de activacin
de la protena C (complejo trombina-trombomodulina), la
disminucin de la expresin del receptor endotelial de la
protena C, y la formacin de complejos protena S-C4bBP.
Estos cambios justifican el inters por administrar protena
C en su forma activada, ms que protena C (inactiva) como
tratamiento de la coagulopata de la sepsis [32,33].

CONTROL DE LA ENDOTOXEMIA SISTMICA Y LA
BACTERIEMIA POR EL HUSPED

Uno de los principales mecanismos de control de la mag-
nitud de la endotoxemia y bacteriemia es su incorporacin y
eliminacin por el sistema fagoctico mononuclear en el h-
gado. Este mecanismo depende en particular de la capa de
clulas de Kupffer que recubren los sinusoides. Bajo ciertas
circunstancias, los hepatocitos tambin intervienen en la
eliminacin intravascular de endotoxinas. Hay varias razo-
nes para explicar el papel esencial del hgado en el meca-
nismo de defensa del husped. Cerca del 90% de los macr-
fagos fijos en los tejidos del organismo se encuentran dentro
del hgado. Adems, las clulas de Kupffer son ms oficien-
tes para eliminar bacterias y sus productos que otros fagoci-
tos presentes en los tejidos, por ejemplo los macrfagos al-













Figura 11. Areas cutneas de necrosis secundarias a prpura
fulminante por meningococo


veolares, lo que quizs sea reflejo de las propiedades dife-
renciales de la activacin celular y la interfaz celular san-
gunea entre los aparatos y sistemas. La endotoxemia y el
shock producen un reclutamiento adicional y activacin de
clulas fagocticas en el hgado. Por ltimo el hgado ocupa
una posicin estratgica muy cercana al flujo sanguneo pro-
veniente del aparato digestivo, en donde el intestino grueso
constituye un reservorio muy importante de endotoxina y
bacterias intraluminales. El flujo venoso esplcnico total
(25% del gasto cardaco) pasa a travs de los capilares
sinusoidales. Esto proporciona el sistema de defensa de pri-
mer paso mediante el cual las sustancias vasoactivas que
escapan de la luz intestinal pueden eliminarse antes de
entrar a la circulacin sistmica y los pulmones, el siguiente
rgano encargado de la depuracin de las mismas. La limi-
tacin del funcionamiento del sistema fagoctico mononu-
clear del hgado (sistema retculoendotelial) puede exagerar
por diferentes factores de shock, dao orgnico mltiple y la
mortalidad despus de sepsis o traumatismo.Los de los estu-
dios experimentales y clnicos demuestran la participacin
de varios factores que determinan la eficacia de los mecanis-
mos de defensa sistmicos del husped.
En primer lugar, el estado metablico de las clulas, en
trminos de su actividad fagoctica previa, es fundamental.
La actividad fagoctica anterior o simultnea puede abatir o
estimular la captura de diferentes partculas no bacterianas
como restos de tejidos o productos de la degradacin de fi-
brina como una funcin compleja en el tiempo. La mayor
produccin sistmica de endotoxina, mayor ingreso intra-
vascular a partir de los depsitos en el intestino o una bac-
teriemia masiva pueden exceder la capacidad de las clulas
de Kupffer, lo cual da lugar a un fenmeno de derrama-
miento.
En segundo lugar, la disponibilidad de cofactores opsni-
cos no inmunitarios, por ejemplo glucoprotena, fibronectina
plasmtica, tambin regula la lesin de los tejidos y la in-
suficiencia orgnica. Los dominios dentro de la fibronectina
fijan colgeno desnaturalizado, fibrina y estafilococo aureo.
El mayor consumo de fibronectina plasmtica sintetizada
por las clulas endoteliales, hepatocitos y fibroblastos crea
un estado hipoopsonmico, en el cual se observa un incre-
mento de la lesin a rganos de tipo microtrombtico de-
mostrada en modelos animales y pacientes con IOM por
sepsis.
En tercer lugar, las caractersticas de la irrigacin hep-
tica definen la velocidad de paso de las sustancias que
elimina el hgado a travs de los sinusoides. La separacin
entre el flujo sanguneo venoso portal (70-80% del flujo
total heptico) y el circuito arterial heptico (25-30% del
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flujo total) influyen sobre las defensas del husped de ma-
nera proporcional a la depuracin de endotoxinas. La sepsis
es capaz de reducir la efectividad de los mecanismos ho-
meostticos que mantienen el flujo sanguneo del hgado y
la permeabilidad capilar de dos maneras. Primero, la endo-
toxemia puede alterar la distribucin intraheptica del pa-
trn de riego de lo sinusoides y propiciar una desviacin
hacia arriba en la relacin de presin-flujo venoso portal que
aumenta la resistencia venosa portal, al tiempo que se pro-
duce escape de endotoxina a partir del hgado que produce
hipertensin pulmonar. Segundo, el secuestro de neutrfilos
por el hgado en la fase inicial despus de sepsis desacopla
la relacin normal entre irrigacin de los sinusoides, desem-
peo fagoctico de las clulas de Kupffer y funcin de los
hepatocitos, lo que provoca agregacin de neutrfilos dentro
de los sinusoides y mayor volumen de clulas endoteliales
generado por agentes oxidantes y formacin de microtrom-
bos.
Por tanto, las condiciones previamente establecidas rela-
cionadas con el dao heptico pueden ocasionar una hipo-
perfusin relativa del hgado o bien de los tratamientos tales
como infusin de sustancias vasopresoras pueden causar
isquemia heptica o mesentrica (que reduce el flujo portal
de entrada) con efectos inmunomodulares. La incapacidad
de las clulas de Kupffer para llevar a cabo la fagocitosis y
controlar la endotoxemia y bacteriemia o los niveles san-
guneos de productos vasoactivos originados por la sepsis,
entre ellos los factores de coagulacin activados, eritrocitos
destruidos y plaquetas predisponen a IOM por diferentes
mecanismos. La presencia de hepatopata es un factor cl-
nico que favorece la IOM [12].

REFERENCIAS

1. Angus DC, Linde-Zwirble W, Lidicker J et al. Epidemiology of
severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome
and associated cost of care. Crit Care Med 2001;29:1303-1310.
2. Richard S. Hotchkiss, MD., and Irene E. Karl,Ph.D. The
pathophysiology and Trearment of Sepsis. N Engl J
Med.2003.348;2:138-150.
3. P. Torrabadella de Reynoso A., Salgado Remigio. Tratamiento de
la sepsis grave y shock sptico: el futuro ha empezado. Medicina
Intensiva. 2001.25;2:62-65.
4. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al: Definitions of sepsis and organ
failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.
Chest. 1992;101:1644-1655.
5. Alberto Dougnac L. Sepsis y Shock Sptico. Apuntes de Medicina
Intensiva. Pontificia Universidad Catlica de Chile.2000;1-9.
6. Edward R. Sherwood,MD.,Ph.D. Current Concept of The
Inflammatory response. The American Society of
Anesthesiologists.2002;30:169-184.
7. Bone RB, Grodzin CG, Balk RA. Sepsis: a new hypothesis for
pathogenesis of the disease process. Chest. 1998. 112:235-43.
8. Rangel-Fausto S, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis C, Wenzel
R. The Natural History of the Systemic Inflammatory Response
Syndrome (SIRS). JAMA 1996;273:117-123
9. Young L. Sndrome de Sepsis. En Mandell, Tratado de
Infectologa. Captulo 63. 973-987. 5 Edicin, 2000. Editorial
Mdica Panamericana
10. Shoemaker, Ayres, Grenvik and Holbrook. Citoquinas.
Tratado de Medicina Crtica y Terapia Intensiva. Editorial
Panamericana.Buenos Aires-Argentina. 3
a
Edicin. 1998.Captulo
21:154-160.
11. Muckart, David J.J and Bhagwanjee, Satish. American College of
Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus
Conference definitions of the systemic inflammatory response
syndrome and allied disorders in relatin to critically injured
patients. Crit Care Med.1997.25;11:1789-1795.
12. Hall, Schmidt and Wood.Insuficiencia Orgnica Mltiple:
Manifestaciones clnicas, patogenia y tratamiento. Cuidados
Intensivos. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Mxico.
Segunda Edicin. 1998.Captulo 17:243-270.
13. Vincent JL. Dear SIRS, Im sorry to say that I dont like you.. Crit
Care Med 1997;25:372-374.
14. Opal SM The uncertain value of the definition for SIRS Chest
1998;113:1442-1443.
15. Crit Care 2003 Consensus 1997.
16. Parslow TG: Fagocitos: Neutrfilos y macrfagos. En: Stites DP,
Terr AI, Parslow TG. Inmunologa Bsica y Clnica. Captulo 1:
13-27. 8va Edicin. 1996. Editorial Manual Moderno.
17. Ulevitch RJ, Tobias PS: Recognition of endotoxin by cells leading
to transmembrane signalling. Curr Opin Inmunol. 1994;6:125-
130,1994.
18. Hack E, Zeerleder S. The endotelium in sepsis: source of and a
target for inflammation. Crit Care Med 2001,29 (Suppl.) : S21-S27.
19. Arthur P. Wheeler and Gordon R. Bernard. Treating Patients with
Severe Sepsis. N. Engl. J. Med. 1999.340;3:207-212.
20. Bone RC: Toward a theory regarding the pathogenesis of the
systemic inflammatory response syndrome: What we do and do not
know about cytokine regulation. Critical Care Med.1996;24:163-
172.
21. G. Sirgo, J. Rello, M. Bodi, E. Daz y colaboradores. Polimorfismo
gentico en el paciente crtico. Aspectos generales, inflamacin y
sepsis. Medicina Intensiva. 2003. 27;1:24.31.
22. Kellum JA, Angus. Genetic variation and risk of sepsis. Minerva
Anestesiol. 2003.69;4:245-53.
23. Craig Gerald. Complement C5a in the Sepsis Syndrome. Too
Much of a Good Thing?. N Engl J Med. 2003.348;2:167-169.
24. Marcel Levi, Hugo ten Cate, Tom van der Poll. Patognesis of
Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis.
JAMA.1993.270:975-979.
25. Lorant DE, Topham MK, Whatley RE et al. Inflammatory roles of
P-selectin. J Clin Invest.1993.92:559-570.
26. J.A. Lorente y L. Landn. El sistema de la protena C en la sepsis.
Medicina Intensiva. 2003.27;3:171-173.
27. Esmon CT. The protein C pathway. Crit Care Med. 2000;28:S44-
S48.
28. A. Snchez Miralles, R. Reig Senz, P. Marco Vera. Alteraciones
del sistema de la coagulacin y la fibrinlisis en el shock sptico
asociado a prpura. An Esp de Ped.2002.56;02:99-103.
29. Rintala E y col. Protein C in the treatment of coagulapathy in
meningococal diseases. Crit Care Med. 1998.26:965-968.
30. Faust SN, Levin M, Harrison OB, Goldin RD, Lockhart MS,
Kondaveeti S, et al. Dysfunction of endothelial protein C activation
in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med. 2001.345:408-416.
31. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, La Rosa SP, Dhalmaut JF,
Lpez-Rodrguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant
human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med.
2001.344:699-709.
32. Mathay MA. Severe sepsis: a new treatment with both
anticoagulant and anti-inflammatory properties. N Engl J Med.
2001.344:759-762.
33. Lorent JA, Fernndez-Segoviano P, Marcos M, Mon E, Guigou N,
Pascual T, et al. Disfuncin multiorgnica y cambios histolgicos
en la sepsis experimental. Medicina Intensiva. 1996.20:333-339.

Correspondencia: Dra Indira Briceo. Servicio de Emergencia
General de Adultos. Instituto Autnomo Hospital Universitario de
Los Andes. Avenida 16 de Septiembre, Sector Campo de Oro.
Mrida 5101, Venezuela.

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