1

BENZODIAZEPINAS
AGENTES PSICOTERPICOS:
ANTIPSICTICOS Y ANSIOLTICOS
Cap. 11
Foyes Principles of Medicinal Chemistry 5 Ed.
D. A. Williams et al.(2002)
2
BENZODIAZEPINAS
FARMACOS PSICOACTIVOS:
ANTIPSICOTICOS
NEUROLEPTICOS
Fenotiazinas
Tioxantenos
Benzisoxazoles
ANSIOLITICOS
Benzodiazepinas
Otros ansiolticos
Foyes Principles of Medicinal Chemistry 5 Ed.
D. A. Williams et al., Cap. 17 (2002)
3
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
N H
2
OH
O
GABA
4
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
Cl
-
5
BENZODIAZEPINAS
N
OH
NH
2
Cl
R
OH
O
O
N
Cl
R
N
+
O
N
Cl
N
+
Cl
C H
3
NH
2
O
N
H
Cl
N
+
Cl
N
H
CH
3
OH
N
H
Cl
N
Cl
N
CH
3

O
N
Cl
N
+
N
H
CH
3
Cl
N
N
+
O
N
H
CH
3
O
N
Cl
N
+
N
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
C H
3
DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIE
Serendipia
L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)
Clordiazepxido
(ansioltico)
Relajante en msculos
voluntarios
Leo H. Sternbach
6
BENZODIAZEPINAS
N
N
O
C H
3
Cl
N
F
N
N
NH
2
O
Br
N
O
F
N
N
O
O
CH
3
CH
3
N
O
N
N
O
O
CH
3
CH
3
N
3
N
H
N
O
O
CH
3
C H
3
O
O
CH
3
CH
3
Diazepam
Agonista
Imidazenilo
Agonista parcial
Flumazenilo
Antagonista
RO 15-4513
Agonista parcial
inverso
DMCM
Agonista inverso
1,0 0,5 0 -0,5 -1,0
ACTIVIDAD INTRINSECA
Receptor
Benzodiazepina
Receptor
GABA
+
_
7
BENZODIAZEPINAS
N
N
O
Cl
C H
3
ACTIVIDAD BIOLGICA
1) Efecto antiansiedad
2) Efectos secundarios sobre SNC
2a) Relajacin muscular
2b) Efecto anticonvulsivante
FARMACOCINETICA
Se absorben bien por va oral
Tienen semividas largas (6-50 h.)
8
BENZODIAZEPINAS
N
H
N
O
N
N
N
N
N
N
N
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
5'
6'
5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona
s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina
Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina
NOMENCLATURA
9
BENZODIAZEPINAS
CLogP = 4.15
7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 - benzodiazepin 4 - oxide
N
+
N
N
H
CH
3
O
Cl
CLORDIAZEPOXIDO
10
BENZODIAZEPINAS
CLogP = 3.21
7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one
N
N
O
Cl
C H
3
DIAZEPAM
11
BENZODIAZEPINAS
METABOLISMO
DE CLORDIAZEPOXIDO
N
N
+
N
H
O
Cl
CH
3
N
N
+
NH
2
O
Cl
N
H
N
+
O
O
Cl
N
H
N
O
Cl
N
H
N
O
Cl
OH
N
H
N
O
Cl
OH
N
H
N
O
Cl
OH
N
H
N
+
O
Cl
OH
O
N
H
N
+
O
Cl
OH
O
NH
2
N
+
Cl
OH
O
OH
O
Chlordiazepxido
Oxazepam
Demoxepam
Glucurnido
Clordiazepxido y metabolitos activos
12
BENZODIAZEPINAS
N
OH
NH
2
Cl
Cl
O
Cl
O
N
Cl
N
+
Cl
C H
3
NH
2
O
N
H
Cl
N
+
Cl
N
H
CH
3
OH
N
H
Cl
N
Cl
N
CH
3

Cl
N
N
+
O
N
H
CH
3
SINTESIS INICIAL
Clordiazepxido
US 2 893 992 (Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958).
DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958).
Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).
13
BENZODIAZEPINAS
O
NH
2
O
2
N
Cl
O
Br
N
H
N
O
O
2
N
O
N
H
O
2
N
O
Br
O
N
H
O
2
N
O
NH
2

base
NH
3
Nitrazepan
(Roche, 1964)
L. H. Sternbach et al. J. Med. Chem. 6, 261 (1963)
SINTESIS NITRAZEPAM
14
BENZODIAZEPINAS
US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961).
US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959).
DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960).
DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior. 10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960,
27.6.1960).
US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).
SINTESIS DE DIAZEPAM
(Roche, 1961)
15
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962).
US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962).
DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).
DE 1 795 509 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962).
16
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
N
NH
2
Cl OH
Cl
O
Cl
N
H
N
+
O
O
Cl
N
H
N
O
Cl
N
H
N
+
O
O
Cl
CH
3
O
N
H
N
+
O
O
Cl
CH
3
O

N
H
N
O
Cl
O
CH
3
O
base
Red.
Diazepam
(Roche, 1961)
L. H. Sternbach et al. J. Org. Chem. 26, 4936 (1961)
S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 27, 1691(1962)
Oxazepam
(Roche, 1963)
17
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE CLORAZEPATO
O
NH
2
Cl
N
H
N
O
Cl
O
O
Et
O O
N H
2
O
O
Et
Et
N
H
N
O
Cl
OK
O
base
Clorazepato potsico
(Sanofi)
S. C. Bell et al. J. Org. Chem. 33, 216 (1968)
KOH
18
BENZODIAZEPINAS
US 3 567 710 (Hoffmann-La Roche; 2.3.1971; prior. 3.6.1968).
SINTESIS DE FLURAZEPAM
19
BENZODIAZEPINAS
DOS 2 012 190 (Upjohn; appl. 14.3.1970; USA-prior. 17.3.1969, 29.10.1969).
US 3 987 052 (Upjohn; 19.10.1976; prior. 17.3.1969, 29.10.1969).
SINTESIS DE TRIAZOLAM
20
BENZODIAZEPINAS
Cl
N
N
+
O
N
H
CH
3
Br
N
H
N
O
N
H
N
O
O
2
N
Cl
Cl
N
N
O
C H
3
N
N
O
C H
3
Cl
S C H
3
Cl
N
N
O
N
Et
Et
F
Cl
N
N
O
Cl
N
H
N
O
OH
Cl
Cl
N
N
O
O
C H
3
N
O
CH
3
CH
3
Clordiazepxido
(Roche, 1959)
Clonazepam
(Roche, 1967)
Anticonvulsivante
Diazepam
(Roche, 1963)
Clotiazepam
(Yoshitomi, 1971)
Flurazepam
(Roche, 1964)
Hipntico-S.
Bromazepam
(Roche, 1965)
Prazepam
(Warner-Lambert,
1965)
Lorazepam
American Home
Products,
1963)
Camazepam
(Siphar, 1972)
ALGUNOS EJEMPLOS DE USO CLINICO
21
BENZODIAZEPINAS
Cl
N
N
N
N
C H
3
Cl
Cl
N
H
O
N
O
Cl
Br
N
N
N
N
C H
3
Cl
N
N
N
C H
3
F
N
N
N
O
N
N
CH
3
O
2
N
Cl
N
H
O
N
O
O
C H
3
Triazolam
(Upjohn, 1970)
Hipntico-s.
Midazolam
(Roche, 1976)
Anestsico
Loprazolam
(Roussel-UCLAF, 1976)
Hipntico-s
Cloxazolam
(Sankyo, 1971)
Alprazolam
(Upjohn, 1970)
Ketazolam
(Upjohn, 1971)
SISTEMAS FUSIONADOS
22
BENZODIAZEPINAS