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08 Sistema HLA

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Sistema HLA SISTEMA HLA Dra. C.M. Mayra Masjuán del Pino

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) es una región de genes altamente polimórfica (ver Cuadro 1), cuyos productos se expresan codominantemente en la superficie de una gran variedad de células. Se identificó originalmente en la década de los años cuarenta por su papel en el rechazo de trasplantes, por lo cual a las proteínas codificadas por el MHC se les denominó antígenos de histocompatibilidad. Sin embargo, aunque esto es importante, el papel central de los genes MHC en la respuesta inmune fue explicado en los años setenta con la demostración de que los linfocitos T antígeno-específicos, no reconocen antígenos en forma libre o soluble pero reconocen porciones de antígenos proteicos que están unido no covalentemente a los productos MHC. El MHC en el ser humano se denomina HLA por las siglas, en inglés, de antígenos leucocitarios humanos. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 ocupando una extensión

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Sistema HLA aproximada de 3 500kb (tamaño similar al del genoma completo de la E. Coli). Cada individuo hereda un cromosoma 6 de cada uno de sus progenitores, que lleva un genotipo haploide HLA, denominado haplotipo, con determinados alelos en cada uno de sus loci. Así pues, el haplotipo es la combinación de alelos de

cada unidad. Dado que hay diversos loci, y dentro de cada uno de ellos existe un gran polimorfismo, en una población normal habrá un número muy elevado de haplotipos diferentes. Al ser

codominantes los genes HLA, en una célula pueden detectarse dos haplotipos, uno de cada parental. El Sistema HLA codifica para moléculas MHC clase I y clase II, así como para otras proteínas. Está organizado como sigue (del centrómero al telómero): 1. Genes clase II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. 2. Genes de complemento: C2, C4A, C4B y Factor B–llamados genes de región clase III.
3. Genes de heat shock protein (HSP-70) y de citokinas (factor de

necrosis tumoral –TNF-, lintoxina β -LT β -, linfotoxina –LT)

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Sistema HLA 4. Genes de clase I: HLA-B, HLA-C, HLA-A. Los genes de HLA son los más polimórficos del genoma

humano, particularmente en el caso de moléculas que tienen un papel mayor en la presentación del antígeno, a saber, las moléculas clase I HLA-A y HLA-B, y las moléculas clase II HLADR y HLA-DQ. Es más, se ha demostrado, por secuenciamiento de ADN, que el polimorfismo definido serológicamente sustancialmente por el

anticuerpos,

realmente

infravaloraba

verdadero polimorfismo molecular (Cuadro 1). La definición de subtipos moleculares es bastante relevante para entender la asociación asociaciones HLA-enfermedad estuvo ya que la mayoría en de tales

inicialmente

basado

asociaciones

serológicas con un tipo de HLA específico. Así la determinación de asociaciones con variantes moleculares específicas ha producido a menudo un aumento se ha significante desarrollado del para riesgo. Una nueva subtipos

nomenclatura

distinguir

moleculares relacionados con alelos mayores. El gen específico designado está separado por un asterisco de un número de cuatro dígitos, los primeros dos dígitos denotan la especificidad del alelo

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Sistema HLA mayor y los dos últimos, el subtipo molecular. Por ejemplo, DRB1 *0301 definen la cadena B de una variante molecular (split) de HLA-DR3 (la cual es también descrita por tipificación serológica como HLA-DR17). Cuadro No. 1 DISTRIBUCIÓN CELULAR DE LOS ANTÍGENOS MHC. ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS MHC Los productos de la clase I están compuestos por una glicoproteína transmembranal de 44 kD: cadena pesada O, en un complejo no covalente con un polipéptido de 12 kD no polimórfico que no está unido directamente a la membrana: β2

microglobulina, codificado por un gen en el cromosoma 15. La porción extracelular de la cadena pesada consta de tres dominios: α1, :α2, :α3. Los dominios α3 y β2 microglobulina presentan secuencias relativamente conservadas y de gran homología con las regiones constantes de las inmunoglobulinas. Es en el dominio α3 donde se encuentran los sitios de unión para los linfocitos T CD8+. Los

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Sistema HLA dominios α1 y α2 están orientados de manera que interactúan uno con otro y forman una hendidura limitada por dos regiones de α hélice, que forman las paredes, y ocho segmentos de

conformación β que corresponden al suelo de la hendidura. Esta hendidura tiene un tamaño tal que puede unir fragmentos proteicos de 9 a 11 residuos de aminoácidos y es, realmente, el lugar donde se unen a la molécula clase I, los péptidos extraños para que sean presentados a las células T. Es en la hendidura donde se encuentran las zonas polimórficas de residuos de aminoácidos que definen los diferentes alelos. La generación de fragmentos peptídicos en las células y su asociación con las moléculas MHC y transporte a la superficie celular, es un proceso complejo. Involucrada en esta secuencia están complejos proteolíticos (proteosomas), los cuales digieren las proteínas antigénicas en pequeños péptidos y transportan los fragmentos del citoplasma al retículo endoplasmático. Dentro del retículo endoplasmático, los péptidos se ligan a la hendidura une antígeno de las cadenas pesadas de las moléculas que

clase I

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Sistema HLA recientemente sintetizada, que entonces se asocian con β2microglobulina para formar un trímero estable que se transporta a la superficie de la célula para la presentación a los linfocitos T citotóxicos CD8+. En esta interacción, el receptor de células T (TCR) reconoce el complejo de MHC-péptido, y la molécula CD8 , actuando como un co-receptor, uniéndose al dominio no

polimórfico α3 de la cadena pesada de clase I. Células T citotóxicas CD8+ pueden reconocer péptidos virales (u otros) sólo si se presentaron como un complejo con los mismos antígenos de la clase I (restricción MHC). En la vigilancia de células T, moléculas MHC propias son aquellas que se expresaron durante la maduración dentro del timo. Ya que una de las funciones

importantes de las células T CD8+ es eliminar células infectadas por virus , tiene buen sentido que presenten expresión extendida de los antígenos HLA clase I. Las moléculas clase II son formadas por dos cadenas

polipeptídicas asociadas no covalentemente: cadenas α y β ;

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Sistema HLA estas cadenas están codificadas por genes diferentes del MHC y, con pocas excepciones, ambas cadenas son polimórficas. La cadena α(32–34 kD) es ligeramente mayor que la cadena β(29–32 kD) como resultado de una mayor glicosilación. Más de las dos terceras partes de las cadenas están localizadas en el espacio extracelular. La secuencia de aminoácidos revela

semejanzas estructurales con las moléculas clase I, por lo que constituyen un modelo tridimensional análogo al de estas. Estas similitudes estructurales fundamentales entre las moléculas clase I y clase II están, especialmente, en la hendidura de unión de péptidos. Los residuos polimórficos se concentran también en los dominios α1 y β1 y, al igual que en las moléculas clase I, el polimorfismo genético de las moléculas clase II determina la superficie química de la hendidura, siendo el responsable principal de la especificidad y afinidad de la unión del péptido y el reconocimiento de células T. Cada molécula de clase II es capaz de presentar un elevado número de péptidos diferentes, de 12

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Sistema HLA residuos de aminoácidos o más. Las moléculas clase II más el péptido, son reconocidos por los linfocitos T CD4+. La naturaleza de los péptidos que se ligan a las moléculas clase II es diferente a la de los péptidos que se unen a las moléculas clase I. En general, moléculas clase II presentan antígenos

exógenos (ejemplo microbios extracelulares, proteínas solubles) que son primero internalizados y procesados en los endosomas o lisosomas. Los péptidos entonces asociados ensamblados en el resultantes de la hidrólisis son

con los heterodímeros de la clase II retículo endoplasmático. Finalmente, el

complejo del péptido-MHC se transporta a la superficie de la célula, donde puede ser reconocido por células T auxiliares CD4+. En esta interacción, la molécula CD4 actúa como el co-receptor. Ya que las células T CD4+ sólo pueden reconocer antígenos en el contexto de moléculas propias de la clase II, ellos presentan restricción clase II. En contraste con la clase I, la distribución tisular de los antígenos MHC de clase II, está principalmente restringida a células presentadoras de antígeno (macrófago, células dendríticas y células B). Sin embargo, la expresión de

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Sistema HLA moléculas clase II puede ser inducida en varios tipos celulares, incluyendo las células del endotelio y fibroblastos, por la acción de IFN-gamma. El papel de los antígenos clase II en la inducción de células T auxiliares tiene una presión importante en la regulación genética de la respuesta inmune. Cómo moléculas clase II regulan la respuesta inmune no está completamente claro, pero hay dos

mecanismos posibles: Una posibilidad descansa en el hecho que los diferentes péptidos antigénicos se ligan a diferentes productos génicos de la clase II . Un individuo expresa una respuesta inmune vigorosa contra un antígeno sólo si él o ella heredan el gene(s) para aquéllas moléculas clase II que puede ligar el antígeno nominal y puede presentarlo a las células T auxiliadoras. Las consecuencias de heredar un gen determinado de clase II determina en la

naturaleza del antígeno unido a la molécula clase II . Por ejemplo, si el antígeno fuera un péptido de polen de ambrosía, el individuo estaría genéticamente predipuesto a padecer una

hipersensibilidad tipo I. Una capacidad heredada de ligar un

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Sistema HLA péptido bacteriano puede proporcionar resistencia para enfermar evocando una respuesta de anticuerpo o quizás induciendo una respuesta autoimmune si el anticuerpo reacciona cruzadamente con tejidos normales. La otra posibilidad está relacionada con el papel de moléculas MHC formando el repertorio de células T. Durante la

diferenciación intratímica, se seleccionan sólo células T que pueden reconocer moléculas MHC propias para la exportación a la periferia (tolerancia inmunológica). Así, el tipo de moléculas MHC que las células T encuentran durante su diferenciación influye en la capacidad funcional de células T maduras

periféricas. Por tanto, la expresión de ambas clases de moléculas MHC está regulada a nivel transcripcional por la diferenciación celular, en una célula y tejido específicos, y por estímulo extrínseco inmune e inflamatorio. FUNCIONES DE LAS MOLÉCULAS HLA En lo anteriormente expuesto queda evidenciado que las moléculas MHC son esenciales parea el reconocimiento

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Sistema HLA inmunitario. Su principal función es unir fragmentos de péptidos extraños y formar un complejo que pueda ser reconocido por las células T. Las células T citotóxicas CD8+, involucradas en el

reconocimiento y el rechazo de células infectadas por virus y células tumorales, reconocen el antígeno unido a moléculas de clase I y las destruyen. Las células T CD4+ reconocen el antígeno unido a moléculas de la clase II en las células presentadoras de antígenos; entonces, pueden cooperar con los linfocitos B para inducir la producción de anticuerpos y liberar citokinas que ayudan a los macrófagos a destruir los microorganismos

intracelulares. Cuando un animal es infectado por virus, sus linfocitos T citotóxicos quedan sensibilizados y destruirán las células

infectadas por ese virus. Sin embargo, estos linfocitos no podrán destruir células infectadas por el mismo virus que tenga un haplotipo HLA distinto. Este fenómeno se conoce como

citotoxicidad restringida por el haplotipo o restricción MHC, e implica un doble reconocimiento de un antígeno viral y una

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Sistema HLA molécula HLA propia. De hecho, las moléculas clase I son como señales que guían a las células citotóxicas hacia sus dianas. La restricción MHC se aplica también a los linfocitos T auxiliadores, que reconocen el antígeno en los macrófagos y en los linfocitos B en asociación con las moléculas clase II. En este caso, las moléculas clase II actúan como señales de

reconocimiento entre las células presentadoras de antígenos y los linfocitos. Estas interacciones genéticamente restringidas son características de las reacciones inmunitarias en que están involucradas las moléculas MHC. En cuanto a la variación alotípica, es decir, el enorme polimorfismo dentro de las moléculas MHC, se ha propuesto que su función es impedir que los microorganismos puedan evadir al sistema inmune, ya que si existiera un número limitado de moléculas MHC, un microorganismo podría cambiar sus antígenos de superficie hasta conseguir una estructura que no pudiera unirse a ninguna molécula MHC, de manera que las células T no podrían reconocerlo; sin embargo, con muchas moléculas MHC disponibles dentro de un gran pool génico, es improbable que

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Sistema HLA surja un antígeno que sea incapaz de unirse a ninguna de estas moléculas. Una ventaja selectiva contra enfermedad infecciosa asociada con heterocigocidad aumentada a las moléculas clase I y clase II del Sistema HLA se cree que juega un papel mayor

manteniendo la extraordinaria diversidad alélica de estos genes. Se ha reportado que un máximo de heterocigocidad HLA de los loci de moléculas clase I (A, B, y C) retarda el ataque del síndrome de immunodeficiencia adquirida (SIDA) entre pacientes infectados con HIV-1, mientras que individuos homocigóticos de uno o más loci progresan rápidamente a la enfermedad y muerte. La “contrapartida” es que la posesión de determinados

antígenos de histocompatibilidad hace que el individuo sea más susceptible a presentar determinadas enfermedades, como la espondilitis anquilosante o la enfermedad de Reiter en el caso de HLA-B27, o la esclerosis múltiple en el caso de HLA-A3 o B7. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y

SUSCEPTIBILIDAD A ENFERMEDADES. Han pasado más de 30 años desde el primer informe en que la susceptibilidad a una enfermedad fue asociada con herencia de un

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Sistema HLA gen de HLA específico. Desde el descubrimiento de un aumento estadísticamente significante en la incidencia de la enfermedad de Hodgkin en pacientes que heredan ciertos genes de HLA-B, tales asociaciones se han planteado para más de 500 enfermedades diferentes. En muchos de estos casos, el aumento en

susceptibilidad es bastante débil y, en algunos, puede representar análisis estadístico defectuoso o una ocurrencia de la oportunidad. En otros, sin embargo, la asociación es muy fuerte e impele a la conclusión que los genes dentro del complejo de HLA tienen un papel en la patogénesis de la enfermedad. En la tabla siguiente se presenta algunas enfermedades asociadas con HLA. Cuadro No. 2 La importancia de genes de HLA en la predisposición para enfermar, normalmente se expresa como "el riesgo relativo" o la proporción de la frecuencia con la que una enfermedad ocurre en individuos que llevan un gen HLA particular dividida por su

frecuencia en aquellos que no lo llevan. Como se ilustró en la tabla, el riesgo relativo entre enfermedades particulares y

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Sistema HLA moléculas de HLA es reportado para variaciones marginalmente significantes (ejemplo 2.0 para la enfermedad de Hodgkin en individuos que expresan la molécula HLA DP3) a un papel preponderante determinante en susceptibilidad a la enfermedad (ejemplo un riesgo relativo mayor que 80 de desarrollar

espondilitis anquilosante en individuos que tienen HLA-B27). La inspección de la tabla de herencia de HLA y susceptibilidad a la enfermedad revela algunas conclusiones generales y unas sorpresas. Entre las conclusiones están que las enfermedades asociadas a HLA se han identificado en virtualmente cada sistema principal y, adicionalmente, la mayoría sustancial de estas enfermedades se considera como autoimmune. Una segunda conclusión es que la mayoría de las enfermedades están

asociadas con las moléculas HLA-DR y HLA-DQ del complejo de HLA, pero con algunas excepciones notables, particularmente el gen de la clase I HLA-B27. Trabajos recientes han reportado asociación HLA y Enfermedad de Alzheimer, Tuberculosis, Enfermedad hepática alcohólica y muchas otras enfermedades.

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Sistema HLA Entre las sorpresas está la observación que un papel del

sistema inmune no está claro en algunas de las enfermedades altamente asociadas, dramáticamente, como la asociación de narcolepsia con herencia de HLA-DR2, DQ6 que tienen un riesgo relativo de casi 130. Además, en algunos casos la herencia de un alelo de HLA específico está asociada con protección más que con susceptibilidad a una enfermedad. El mejor conocido de estos casos es la asociación negativa de HLA-DR2 y DQ6 con

susceptibilidad a diabetes mellitus insulina-dependiente (IDDM). También se plantea el riesgo reducido en la severidad de la Coccidioidomycosis, relacionado con HLA-DR1 y DQ-B1.

Globalmente, sin embargo, el peso de estas

observaciones

conduce a la conclusión que los genes del complejo de HLA están críticamente involucrados en la patogénesis de enfermedades autoimmunes. Un corolario lógico es que el papel de moléculas de HLA en la patogénesis probablemente está relacionado con su participación en el normal funcionamiento del sistema inmune. Esto se pone

en evidencia en la deficiencia antigénica de moléculas MHC clase

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Sistema HLA II. Muchos afectados con este síndrome recesivo autosómico son de África del Norte. Los pacientes presentan en infancia temprana con diarrea persistente e que es de a menudo asociado con

cryptosporidiosis

infecciones

enterovirales

(poliovirus,

coxsackievirus). Ellos también tienen una frecuencia aumentada de infecciones con herpesvirus y otros virus, candidiasis oral, pulmonía bacteriana, pulmonía P. carinii, y septicemia. La inmunodeficiencia no es tan severa como en SCID, como es

evidenciado por su fracaso para desarrollar infección diseminada después de vacunación de BCG o GVHD por las transfusiones de sangres no irradiadas. Pacientes deficientes de moléculas MHC clase II tienen un número muy bajo de células T CD4+ pero normal o números

elevados de células T CD8+ . La linfopenia es sólo moderada. Los antígenos MHC clase II HLA-DP, DQ, y DR son indetectables en las células B y monocitos, aunque las células B están presentes en número normal. Los pacientes son hipogammaglobulinémicos debido a las respuestas antígeno-específicas dañadas, causadas por la ausencia de estas moléculas antígeno-presentadoras.

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Sistema HLA Además, células B deficientes en antígenos MHC no estimulan cultivo mixto de linfocitos. La proliferación de linfocitos muestra respuestas normales a mitógenos pero ninguna respuesta a los antígenos. El timo y otros órganos del sistema linfoide son severamente hipoplásicos, y la falta de moléculas clase II resulta en selección tímica anormal. Los defectos asociados de inmunidad de células B y T y de expresión de HLA da énfasis al papel biológico importante de los determinantes HLA en la cooperación celular eficaz.

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Sistema HLA BIBLIOGRAFÍA
1. Behrman. Nelson Textbook of Pediatrics. 16th ed. WB Saunders

Company, 2000
2. Cotran R. Pathologic Basis of Disease. 6th ed. WB Saunders

Company, 1999. 3. Bone. Pulmonary and Critical Care Medicine. Morby-Year Book, Inc, 1998.
4. Goldman. Cecil Textbook of Medicine, 21st ed. W. B. Saunders

Company, 2000.
5. Abbas A, Lichtman A, Pober JS. En Cellular and Molecular

Immunology. 2nd ed. WB Saunders Company, 1994. 6. Goldfed AE. Gene associated with Tb development identified. J Am Med Association 1998;279(3):226–228. 7. Key SW, DeNoon DJ, Salynn B. HLA genotypes can determine time to AIDS. Weekly Plus 1999;2-4. 8. Abraham RS, Kudva YC, Wilson SB, Strominger JL, David ChS. Association of a syndrome resembling Wegener`s

granulomatosis with low surface expression of HLA class I molecules. Lancet 1999;354:1598–1603.

26

Sistema HLA 9. Abraham RS, Kudva YC, Wilson SB, Strominger JL, David ChS. Insulinitis and loss of tolerance to GAD65 in transgenic mice. Diabetes 2000;49(4):548–554. 10. Pennisi, E. Immune gene tied to Alzheimers. Science 1997; 277:1441–1444. 11. Travis J. Genetic variation help warda off AIDS. Science 1999;155:250–254. 12. McFarlane IG. Autoantibodies in alcoholic liver disease. Adiction Biology 2000;5(2):141–152. 13. Lovie L, Ng S. Influence of host genetics on tue severity of coccidiomycosis. Emerging infectious disease 1999;5(5):672681. 14. Carrington M, Nelson G. HLA and HIV-1. heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. Science

1999;283:1748–1753.

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