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Gentica Mdica News
En este nmero:
MedigenePress S.L. Volumen 1 Nmero 1 1 Julio 2014
Imagen cortesa de www.bcd3d.com
Longitud de los telmeros: nuevas implicaciones para la salud humana Pg. 3
Identicado un factor de riesgo para la diabetes en poblaciones latinoamericanas 4
Una inyeccin para reducir los niveles de colesterol en sangre 5
Un cdigo de barras gentico para detectar el origen geogrco de la malaria 7
PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia linfoblstica aguda 8
Un frmaco utilizado para la enfermedad del sueo revierte sntomas del autismo en ratones 9
El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar el rechazo tras un trasplante de corazn 10
Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de enfermedad coronaria 11
Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la autodestruccin de las mitocondrias 13
Nueva va por la que las clulas cancerosas sobreviven a su dependencia del gen KRAS 14
Diferencias poblacionales en la respuesta a un frmaco recetado tras un ataque al corazn 15
El transportador inico neuronal KCC2 implicado en epilepsia 16
Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis o metstasis seas 17
Conanza y competencia en gentica y genmica clnicas
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Gentica Mdica News, Vol. 1, Nm. 1, 2014
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Gentica Mdica News, Vol. 1, Nm. 1, 2014
Gentica Mdica News
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El equipo de Gentica Mdica News se complace en iniciar una nueva etapa de comunicacin cien-
tca en el campo de la Biomedicina con la publicacin de su primera newsletter.
Gentica Mdica News nace con el objetivo de comunicar los ltimos avances en el rea de la Ge-
ntica Mdica y Medicina Genmica: novedades en el desarrollo de tcnicas genticas de diagns-
tico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las enfermedades humanas, mtodos
de informacin y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi-
tario, cursos y congresos.

Con esta iniciativa conamos en promover la comprensin y el inters por la gentica mdica entre
los profesionales de la salud, as como entre los investigadores del rea de la Biomedicina. Del mis-
mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigacin a difundir sus resultados y
compartir informacin sobre cursos y congresos del rea, utilizando este canal de comunicacin.

Gentica Mdica News

La presente obra est bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional.
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La longitud de los telmeros y su relacin con la sa-
lud humana han sido objeto de intenso estudio du-
rante los ltimos aos. En general, la presencia de
telmeros ms largos se ha asociado a una mayor
longevidad, adems de proteger frente a enfermeda-
des cardiovasculares. Desafortunadamente, las clu-
las cancerosas tambin promueven su longevidad
manteniendo la longitud de sus telmeros.
Un estudio de la Universidad de California San Fran-
cisco, dirigido por Margaret Wrensch y publicado en
Nature ha encontrado que variantes genticas cerca
de dos genes relacionados con la longitud de los tel-
meros estn asociadas con el riesgo a padecer glio-
ma, el cncer ms comn del sistema nervioso, re-
planteando nuevamente la relacin de los telmeros
con el desarrollo de enfermedades.
Los dos genes son TERT (telomerase reverse transcrip-
tase) y TERC (telomerase RNA component) y ambas
variantes genticas, que no slo estn asociadas al
riesgo a desarrollar gliomas, sino tambin a una ma-
yor longitud de los telmeros, se encuentran en una
elevada proporcin de la poblacin, ms del 50%.
Esto plantea una paradoja molecular en la que un
mismo factor gentico puede resultar benecioso y
perjudicial al mismo tiempo.
Los autores sugieren la existencia de fuerzas selecti-
vas opuestas que derivan en un equilibrio entre los
benecios y desventajas de tener los telmeros lar-
gos. De este modo, tanto una reduccin como un
aumento en la longitud de los telmeros pueden de-
rivar en procesos patolgicos en funcin de la enfer-
medad considerada. En este sentido, es posible que
la implicacin de TERT, TERC y su relacin con la lon-
gitud de los telmeros vaya ms all del riesgo a
desarrollar un glioma, puesto que variantes de am-
bos genes tambin han sido asociadas con otros ti-
pos de cncer, as como a la brosis pulmonar idiop-
tica.
Referencia: Walsh KM, et al. Variants near TERT and
TERC inuencing telomere length are associated with
high-grade glioma risk. Nat Genet. 2014 Jun 8. doi:
10.1038/ng.3004.
Estructura de la telomerasa. Imagen :Jiansen Jiang, Edward J. Miracco,
Z. Hong Zhou and Juli Feigon, University of California, Los Angeles;
Kathleen Collins, University of California, Berkeley
Longitud de los telmeros: nuevas implicaciones para
la salud humana
Gentica Mdica News
Gentica Mdica News, Vol. 1, Nm. 1, 3, 2014
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La diabetes tipo 2, forma ms comn de diabetes,
afecta a millones de personas en todo el mundo. En
algunas poblaciones, como la latinoamericana, la
prevalencia de la enfermedad es mayor, llegando a
alcanzar el doble de la que existe en las poblaciones
europeas. Sin embargo, la mayor parte de los estu-
dios de asociacin realizados hasta la fecha nica-
mente incluyen pacientes europeos o americanos de
ascendencia europea, lo que diculta establecer las
causas de la mayor frecuencia de la enfermedad en la
poblacin latinoamericana.
Un estudio colaborativo del Consorcio SIGMA
(Iniciativa Slim en Medicina Genmica para las Am-
ricas, por sus siglas en ingls) de la Diabetes Tipo 2
en el que han participado equipos del Instituto de
Investigaciones Biomdicas de la Universidad Aut-
noma de Mxico y el Instituto Nacional de Medicina
Genmica de Mxico, ha permitido esclarecer en par-
te las causas de la diferente frecuencia de la enfer-
medad, al identicar una variante gentica que au-
menta el riesgo de diabetes tipo 2 en poblaciones
latinoamericanas.
Los investigadores llevaron a cabo la secuenciacin
del exoma completo de aproximadamente 1800 pa-
cientes con diabetes tipo 2 y 2000 controles, todos
ellos de origen latino, y encontraron una variante en
el gen HNF1A (HNF1 homeobox A) asociada a la pre-
sencia de la enfermedad. Esta variante, un cambio de
nucletido que da lugar a una sustitucin aminoacdi-
ca, de mayor frecuencia en poblacin latinoamerica-
na y poblaciones con ascendencia americana nativa,
se presentaba casi 5 veces ms en los pacientes que
en los controles latinoamericanos. Ningn estudio
previo haba indicado una asociacin con la diabetes
tipo 2, en otros tipos de poblaciones.
El gen HNF1A no es desconocido para las enfermeda-
des del metabolismo de la glucosa. Su carencia causa
una forma hereditaria de diabetes denominada MO-
DY3 (Diabetes de comportamiento adulto en jvenes
tipo 3, por sus siglas en ingls). En el caso de la va-
riante identicada en el estudio, pE508K, sta no
pierde completamente su funcionalidad, como en el
caso de MODY3, sino que su actividad disminuye.
Los resultados del trabajo explican la prevalencia de
la enfermedad en las poblaciones latinoamericanas,
dada la menor frecuencia de la variante en otras po-
blaciones, y plantean la posibilidad de terapias espe-
ccas para los pacientes con diabetes de tipo 2 que
contienen la versin menos activa de HNF1A. Para
estos pacientes, los tratamientos aplicados a los pa-
cientes con MODY3 podran resultar ms adecuados
que los tratamientos convencionales para la diabetes
tipo 2.

Referencia: The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium.
Association of a low-frequency variant in HNF1A with
type 2 diabetes in a Latino population. JAMA. 2014
Jun 11;311(22):2305-14. doi: 10.1001/jama.2014.6511.
Identicado un factor de riesgo para la diabetes en
poblaciones latinoamericanas
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5

La elevada concentracin de colesterol en sangre es
uno de los principales factores de riesgo para las en-
fermedades cardiovasculares, por lo que existe un
elevado inters en el desarrollo de tratamientos que
reduzcan sus niveles. El gen PCSK9 (proprotein con-
vertase subtilisin/kexin type 9), de expresin especca
en el hgado, codica para una protena activa en la
corriente sangunea, que previene la eliminacin del
colesterol de la sangre. Ciertas mutaciones de ganan-
cia de funcin en PCSK9 son responsables de casos
familiares de hipercolesterolemia. De forma opuesta,
individuos con mutaciones de prdida de funcin del
gen, presentan no slo una reduccin importante de
los niveles de colesterol, sino tambin en el riesgo a
tener enfermedades cardiovasculares, sin consecuen-
cias para la salud. Por esta razn, se considera a
PCSK9 como una diana importante para reducir la
concentracin de colesterol en sangre.
Siguiendo esta va de investigacin y aprovechando
las ltimas tecnologas de edicin del genoma, inves-
tigadores de la Universidad de Harvard y la Universi-
dad de Pennsylvania han desarrollado una tcnica
que permite mediante una nica inyeccin, reducir
permanentemente los niveles de colesterol en sangre
en ratn.
El equipo, dirigido por Kiran Musunuru y Daniel R.
Rader, utiliz adenovirus diseados para expresar en
el hgado los componentes del sistema CRISPR-Cas9
(Clustered, Regularly Interspaced, Short Palindromic
Repeat-Cas9) necesarios para inducir la mutagnesis
del gen Pcsk9 de ratn: un ARN gua especco que
reconoce y se une al gen Pcsk9 y el gen que codica
para la protena Cas9, enzima que corta el ADN don-
de le indica el ARN gua. La rotura del ADN por parte
de Cas9 es reparada por la clula, no obstante come-
te errores, dando lugar a una copia no funcional del
gen, es decir, generando clulas hijas hepticas
knockout para el gen. Cuatro das despus de una
nica inyeccin de los virus, los investigadores anali-
zaron los niveles de Pcsk9 en plasma y observaron
Una inyeccin para reducir los niveles de colesterol en
sangre
Cristales de colesterol. Imagen: Ed Uthman, MD, pathologist, Houston, Texas, USA
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Gentica Mdica News, Vol. 1, Nm. 1, 5-6, 2014
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que eran 10 veces menores a los obtenidos en con-
troles. Respecto a los niveles de colesterol, stos se
haban reducido aproximadamente en 2 tercios.
Este trabajo demuestra el potencial de la edicin del
gen PCSK9 para reducir el riesgo de enfermedades
cardiovasculares asociadas al aumento de la concen-
tracin del colesterol en sangre. Algo que la naturale-
za ya haba realizado en los individuos que presentan
mutaciones que reducen la funcionalidad del gen.
De momento, el estudio presentado constituye una
prueba de concepto, que demuestra que se puede
modicar el genoma de una poblacin celular de un
organismo adulto, en este caso las clulas hepticas,
y disminuir la concentracin de una protena en san-
gre. La tcnica tiene limitaciones, como la posible
respuesta inmune creada por los adenovirus, o la ne-
cesidad de mejorar la precisin de la mutagnesis a
niveles clnicos, sin embargo, podra resultar ventajo-
sa frente a otras aproximaciones como la utilizacin
de anticuerpos para PCSK9 que tienen el inconve-
niente de distribuirse por todo el organismo y ser
temporales. Tambin es necesario comprobar hasta
qu punto resulta permanente, puesto que en el es-
tudio se midieron los niveles de colesterol hasta 4
das despus del experimento. Posiblemente, toda-
va queden dcadas para la aplicacin de esta tecno-
loga en humanos, sin embargo, los cientcos ya ha-
blan de la posibilidad de modicar mltiples genes
con una sola inyeccin.
Referencia: Ding Q, et al. Alteration of PCSK9 With In
Vivo CRISPR-Cas9 Genome Editing. Circ Res. 2014 Jun
10. pii: CIRCRESAHA.114.304351.
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7

Cada ao se producen casi 400 millones de casos de
malaria o paludismo en el mundo. La enfermedad,
causada por algunas especies del gnero Plasmo-
dium, utiliza como vehculo el mosquito Anopheles
facilitando la transmisin entre personas cercanas. A
pesar de los esfuerzos para controlar esta enferme-
dad, el reciente aumento de la movilidad humana,
ha propiciado su propagacin a nuevas regiones, as
como su regreso a zonas donde haba sido erradica-
da.
Un equipo de la London School of Hygiene and Tropi-
cal Medicine, dirigido por Taane Clark, ha identica-
do una rma gentica para la especie Plasmodium
falciparum, la ms agresiva del gnero en cuanto a la
mortalidad causada por la malaria, que permite de-
terminar el origen geogrco y monitorizar la propa-
gacin de la enfermedad.
Para ello, los investigadores analizaron los genomas
mitocondrial y del apicoplasto (orgnulo necesario
para la supervivencia del parsito, que contiene ma-
terial gentico relacionado con su metabolismo y
biosntesis), de 700 especies de Plasmodium falcipa-
rum de 14 pases diferentes. Ambos orgnulos, mito-
condrias y apicoplastos, se transmiten por va ma-
terna, lo que hace que el ADN se mantenga ms es-
table y contenga pocos polimorsmos. Esto permi-
ti seleccionar una rma o cdigo de identicacin
gentica de 23 SNPs (polimorsmos de un solo nu-
cletido) que predice con conanza (>90% de valor
predictivo) el origen geogrco del parsito a partir
de muestras de sangre de personas infectadas.
Esta nueva herramienta de caracterizar cepas de
Plasmodium falciparum permitir detectar focos de
infeccin de malaria, monitorizar el avance geogr-
co de la enfermedad y mejorar los programas de
eliminacin o contencin de cepas resistentes al tra-
tamiento.

Referencia: Preston MD, et al. A barcode of organel-
lar genome polymorphisms identies the geographic
origin of Plasmodium falciparum strains. Nat Com-
mun. 2014 Jun 13;5:4052. doi: 10.1038/ncomms5052.
Un cdigo de barras gentico para detectar el origen
geogrco de la malaria
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Glbulo rojo infectado con parsitos de la malaria (en azul).
Imagen: National Institutes of Health, NIH, EEUU.
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Alrededor de un tercio de los casos de leucemia linfo-
blstica aguda de precursores B (leucemia que afecta
a los linfocitos B) muestran mutaciones en el gen
PAX5 (paired box 5), la mayor parte de ellas no here-
dadas de los padres, que bien alteran su capacidad de
unin al ADN o su funcin de regulador transcripcio-
nal durante la diferenciacin de las clulas B. Diferen-
tes estudios han denido a PAX5 como un gen supre-
sor de tumores, sin embargo, los mecanismos de c-
mo su prdida contribuye a la leucemia se descono-
cen.
Un estudio del Walter and Eliza Hall Institute y la Uni-
versidad de Melbourne, Australia, dirigido por Ross
Dickings y Grace Liu y publicado en Genes and Deve-
lopment da un paso hacia adelante en la caracteriza-
cin del papel de PAX5, al mostrar, no slo que su
eliminacin produce cncer, sino que al recuperar su
actividad las clulas regresan a un desarrollo normal.
Los investigadores utilizaron un modelo de ratn en
el que eliminaron la actividad del gen Pax5 en el
compartimento hematopoytico del que derivan las
clulas B. Esta eliminacin caus una alteracin en el
desarrollo de estas clulas, que quedaron atrapadas
en un estado inmaduro, equivalente al producido en
la leucemia. La restauracin de la expresin del gen,
provoc la regresin del cncer, as como cambios en
la expresin gnica similares a los producidos duran-
te la diferenciacin normal de las clulas B. Adems,
la recuperacin de la actividad de Pax5 redujo la ca-
pacidad leucemiognica de las clulas.
Los resultados obtenidos indican que PAX5 no slo
est relacionado con el inicio de la leucemia sino que
tambin es crtico para que las clulas cancergenas
mantengan su estado indiferenciado. Adems, plan-
tean la posibilidad de desarrollar terapias que pro-
muevan que las clulas que quedan atrapadas en un
estado inmaduro recuperen su desarrollo normal. Sin
embargo, debido a su carcter de gen supresor de
tumores, la activacin de Pax5 como tratamiento es
complicada. En palabras del Dr. Dickins Es difcil
desarrollar frmacos que restauren la funcin de ge-
nes que se pierden en el desarrollo del cncer, sin
embargo, al comprender los mecanismos por los que
la prdida de PAX5 causa leucemia, se puede empe-
zar la bsqueda de formas de obtener compuestos
que tenga el mismo efecto.

Referencia: Liu GJ, et al. Pax5 loss imposes a reversi-
ble dierentiation block in B-progenitor acute lympho-
blastic leukemia. Genes Dev. 2014 Jun 15;28(12):1337-
50. doi: 10.1101/gad.240416.114.

Gentica Mdica News
PAX5: un interruptor para el desarrollo de leucemia
linfoblstica aguda
9

Investigadores de la Universidad de California San
Diego han conseguido revertir algunos de los snto-
mas del autismo en un modelo de ratn mediante
una nica inyeccin de suramina, un frmaco utiliza-
do desde hace cien aos para tratar la enfermedad
del sueo.
El trabajo, dirigido por Robert K Naviaux, estaba
destinado a contrastar la hiptesis de que los snto-
mas observados en su modelo de autismo en ratn
se producen debido a una alteracin en el metabolis-
mo y la sealizacin mediada por purinas, que da
lugar a la activacin metablica alterada de las clu-
las, impidiendo que se comuniquen entre s de for-
ma normal. En el caso de las clulas nerviosas, esto
puede traducirse a cambios en las conexiones neuro-
nales.
La suramina es un potente inhibidor de la sealiza-
cin mediada por compuestos purinrgicos, que, al
ser inyectado en los ratones modelo, bloque la res-
puesta celular de activacin metablica, permitien-
do a las clulas recuperar su comportamiento nor-
mal. Esto deriv en la correccin de los sntomas y la
restauracin del metabolismo en los animales anali-
zados.
Adems de demostrar el papel del metabolismo de
las purinas y la importancia de su sealizacin para
la correcta comunicacin y funcin celular, los resul-
tados del estudio muestran cmo compuestos que
no pueden atravesar la barrera hematoencefalica
que da acceso al cerebro, pueden tener efectos en el
sistema nervioso central. A pesar de los resultados
prometedores, el tratamiento con suramina no es
adecuado para un uso permanente debido a su ele-
vada toxicidad a largo plazo. Sin embargo, y a pesar
de que se trata de un modelo de animal que replica
nicamente algunos de los sntomas presentes en
humanos, el estudio apunta a investigar el desarrollo
de compuestos antipurinrgicos que puedan restau-
rar el metabolismo y la funcin neuronal en determi-
nadas patologas.
Las enfermedades complejas como el autismo, pre-
sentan mltiples factores de riesgo, tanto genticos
como ambientales que interaccionan entre s. El tra-
bajo dirigido por Robert K. Naviaux encaja con esta
idea de interconexin. En sus propias palabras: Es
un error pensar en genes y ambiente como factores
separados e independientes. Los genes y el ambien-
te interaccionan. El resultado de la interaccin es el
metabolismo.

Referencia: Naviaux JC, et al. Reversal of autism-like
behaviors and metabolism in adult mice with single-
dose antipurinergic therapy. Transl Psychiatry. 2014
Jun 17;4:e400. doi:10.1038/tp.2014.33.
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Un frmaco utilizado para la enfermedad del sueo
revierte sntomas del autismo en ratones
10

Un equipo de la Universidad de Stanford dirigido por
Stephen R. Quake y Kiran K. Khush ha desarrollado
un mtodo no invasivo, basado en el anlisis de ADN,
para detectar el rechazo a un trasplante de corazn
mucho antes que los mtodos utilizados en la actuali-
dad.
El test, que analiza el ADN libre presente en la circu-
lacin sangunea, se basa en el hecho de que durante
el rechazo, las clulas del corazn son atacadas y
destruidas por el sistema inmune del husped, libe-
rando su material gentico al torrente sanguneo. En
pacientes que no experimentan rechazo, la propor-
cin de ADN libre del donante del corazn en la san-
gre es de un 1%. Sin embargo, en el caso de haber
rechazo, la proporcin aumenta a un 3-4%.
Para poder diferenciar el ADN del corazn trasplan-
tado del ADN del paciente, los investigadores recu-
rrieron a los SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms),
posiciones polimrcas de un nico nucletido en el
ADN, cuya combinacin caracteriza a cada individuo.
El equipo analiz el ADN del paciente receptor del
corazn antes del trasplante para determinar su r-
ma gentica o combinacin de los estados de los
SNPs. Tras el trasplante, la proporcin de nucleti-
dos diferentes en estas posiciones del ADN indicaba
la proporcin de ADN del donante respecto al recep-
tor. De momento, el test est todava lejos de su apli-
cacin clnica, aunque la Universidad de Stanford ha
solicitado la patente.
La tcnica, de metodologa idntica al analisis de
ADN fetal en la sangre materna, permitira reducir el
nmero de biopsias a las que tienen que someterse
las personas con trasplante de corazn, adems de
poder plantear y programar el protocolo clnico ante
el rechazo al trasplante mucho antes. Adems, el
principio bsico es compatible para ser utilizado en
otros tipos de trasplantes de rganos slidos.

Referencia: De Vlaminck I, et al. Circulating cell-free
DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant
rejection. Sci Transl Med. 2014 Jun 8;6(241):241ra77.
doi: 10.1126/scitranslmed.3007803.
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El analisis de ADN libre en sangre permite diagnosticar
el rechazo tras un trasplante de corazn
Imagen: Andrew Eick (CC BY 2.0)
11

La enfermedad coronaria constituye una de las prin-
cipales causas de muerte en el mundo, la primera en
muchos pases. Cada ao ms de 6 millones de per-
sonas mueren en todo el mundo debido a esta pato-
loga, causada por la disminucin de la sangre rica en
oxgeno que llega al msculo cardaco, que con el
tiempo puede desencadenar una angina o ataque al
corazn.
Los niveles de triglicridos en sangre estn asocia-
dos a la presencia de la enfermedad coronaria. Sin
embargo, aunque se sabe que un 50% de la variabili-
dad en los niveles de triglicridos se debe a causas
genticas, se desconoce hasta qu punto una varian-
te gentica puede afectar a la concentracin de tri-
glicridos o contribuir al riesgo de enfermedad coro-
naria.
Planteando esta cuestin, un estudio colaborativo
entre laboratorios de todo el mundo dirigido por el
National Heart, Lung and Blood Institute del Instituto
Nacional de Salud de EEUU ha descubierto que mu-
taciones que alteran la funcin del gen APOC3
(apolipoprotein C-III) estn implicadas en la reduc-
cin de los niveles de triglicridos y el riesgo de en-
fermedad coronaria.
En la primera fase del trabajo, los investigadores
buscaron mutaciones que estuvieran relacionadas
con la concentracin de triglicridos en plasma, para
lo que secuenciaron el exoma completo (parte del
genoma que contiene la informacin que se traduce
en protenas) de cerca de 4000 personas y testaron
la asociacin de las mutaciones que encontraron con
los niveles de triglicridos. De este modo, identica-
ron 4 mutaciones de prdida de funcin en el gen
APOC3 asociadas a una reduccin en los niveles de
triglicridos. La implicacin de estas mutaciones fue
conrmada en otra muestra de mayor tamao, con
40000 participantes, en la que se observ que los
individuos con cualquiera de las 4 mutaciones pre-
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Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de
enfermedad coronaria
Imagen: Patrick J. Lynch, ilustrador mdico (CC BY 2.5)
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sentaban una concentracin de triglicridos en plas-
ma casi 40% menor que aquellos participantes que
no tenan ninguna de las mutaciones.
En la ltima fase del estudio, destinada a determinar
si los polimorsmos relacionados con los menores
niveles de triglicridos estaban tambin asociados
con un menor riesgo a padecer enfermedad corona-
ria, se analiz una muestra de ms de 100.000 indivi-
duos, procedentes de diferentes trabajos y se obser-
v que el riesgo de enfermedad coronaria disminua
en un 40% en los portadores de cualquiera de las mu-
taciones de perdida de funcin del gen APOC3, res-
pecto de los individuos que no tenan ninguna. De
este modo, los autores concluyen que las cuatro mu-
taciones de prdida de funcin en el gen APOC3 re-
ducen la concentracin de triglicridos en sangre y
adems disminuyen el riesgo a desarrollar enferme-
dades coronarias.
El gen APOC3 codica para la apolipoprotena C-III,
producida principalmente en el hgado y liberada en
el torrente sanguneo, donde se piensa que retrasa el
metabolismo de las partculas de la sangre ricas en
triglicridos. Basndose en esta informacin, los in-
vestigadores plantean la hiptesis de que la falta de
funcin de APOC3 a largo plazo, producida por la pre-
sencia de las mutaciones identicadas, hace que el
metabolismo de los triglicridos sea ms rpido, im-
pidiendo su acceso a las arterias coronarias. No obs-
tante, todava sern necesarios ms estudios para
caracterizar completamente el mecanismo por el que
la prdida de APOC3 es protectora.
Otro aspecto a tener en cuenta es que, aunque la
presencia de lipoprotenas ricas en triglicridos est
asociada al riesgo de enfermedades coronarias, sigue
sin determinarse si es esa la causa de la enfermedad
coronaria, o si es un efecto secundario de otro proce-
so. En este sentido, los tratamientos para rebajar los
niveles de triglicridos no han demostrado ser e-
cientes en reducir el riesgo a enfermedades corona-
rias en ensayos clnicos y algunos pacientes conti-
nan desarrollando ataques al corazn, lo que se co-
noce como riesgo residual. La reduccin de triglicri-
dos que se observa en las personas con mutaciones
en el gen APOC3 es mayor que la obtenida con los
tratamientos actuales, por lo que APOC3 se ha con-
vertido en una diana muy prometedora para rebajar
los niveles de triglicridos y disminuir el riesgo de
enfermedades coronarias, minimizando el riesgo re-
sidual.
Por ltimo, adems de las implicaciones para el tra-
tamiento de las enfermedades coronarias, los resul-
tados del estudio resaltan la importancia de identi-
car mutaciones presentes en la naturaleza que dirijan
a los investigadores hacia dianas moleculares que
tengan aplicaciones teraputicas para el tratamiento
y la prevencin de enfermedades humanas.
Referencia: The TG and HDL Working Group of the Exo-
me Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood
Institute. Loss-of-Function Mutations in APOC3, Tri-
glycerides, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2014
Jun 18.
Gentica Mdica News
13

En 2007, un estudio dirigido por el Centro de Gen-
mica Aplicada y The Childrens Hospital of Philadel-
phia en EEUU identicaba, por primera vez en un
estudio de asociacin del genoma completo, al
gen Clec16a (C-Type lectin domain family 16, member
A) como implicado en el desarrollo de la diabetes de
tipo 1.
Siete aos despus, los mismos centros de investi-
gacin, en colaboracin con la Universidad de Pen-
silvania, EEUU, y la Universidad de Lund, Suecia,
publican en la prestigiosa revista Cell la caracteriza-
cin funcional de Clec16a y su importancia para el
correcto funcionamiento de las clulas productoras
de insulina.
Las clulas beta pancreticas contienen un elevado
nmero de mitocondrias, orgnulos celulares pro-
ductores de energa, lo que reeja la gran cantidad
de energa que necesitan para mantener la produc-
cin y liberacin de insulina en respuesta a los nive-
les de glucosa. Los investigadores han descubierto
que Clec16a participa en la regulacin de la mitofa-
gia, un proceso de destruccin y reciclado de las mi-
tocondrias que no funcionan adecuadamente para
sintetizar otras nuevas. Clec16a ejerce dicha funcin
a travs de su interaccin con Nrdp1 (Neuregulin re-
ceptor degradation protein 1), protena que controla
la degradacin de Parkin, regulador maestro de la
mitofagia.
Adems de observar el efecto de la eliminacin del
gen Clec16a en el tejido pancretico de ratn, donde
observaron una acumulacin de mitocondrias enfer-
mas que daba lugar a la secrecin de menor canti-
dad de insulina por las clulas beta, los investigado-
res analizaron el impacto de rs12708716, el polimor-
smo identicado en el trabajo publicado en 2007,
en la funcin de las clulas beta y la homeostasis de
la glucosa, en clulas humanas. En estas, la variante
gentica asociada a la diabetes de tipo 1 daba lugar
a una menor expresin del gen Clec16a en clulas
pancreticas y una ligera mayor concentracin de
glucosa en sangre.
Con estos resultados, los autores concluyen que
Clec16a mantiene la homeostasis de glucosa y pre-
viene la aparicin de la diabetes mediante la regula-
cin de la mitofagia de las clulas productoras de
insulina. Finalmente, siete aos despus de su iden-
ticacin como gen implicado en el desarrollo de la
diabetes tipo 1, la funcin del gen Clec16a ha sido
caracterizada.
Referencia: Soleimanpour SA, et al. The diabetes
susceptibility gene clec16a regulates mitophagy. Cell.
2014 Jun 19;157(7):1577-90. doi: 10.1016/
j.cell.2014.05.016.
Gentica Mdica News
Clec19a, gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 1, regula la
autodestruccin de las mitocondrias
14

Las mutaciones en el interruptor molecular KRAS
(Kirsten rat sarcoma viral oncogen homolog) estn
asociadas a diferentes tipos de cncer, como el ade-
nocarcinoma de pulmn, el cncer pancretico o el
carcinoma colorectal, en los que la expresin conti-
nuada de las formas mutantes del gen se convierte
en una necesidad para la supervivencia de las clulas
cancerosas.
Esta semana, dos artculos, publicados en la revista
Cell identican un nuevo mecanismo que permite a
las clulas cancerosas sobrevivir a su dependencia en
ausencia del gen KRAS.
Uno de los trabajos, realizado en el Dana-Farber Can-
cer Institute y el Instituto Tecnolgico de Massachu-
setts, EEUU, describe la bsqueda a gran escala y en
un contexto celular, de genes que promuevan la su-
pervivencia de las clulas cancerosas dependientes
de KRAS, tras la eliminacin del gen. Entre los 147
genes identicados para este proceso, los investiga-
dores, dirigidos por William C. Hahn y Tyler Jacks,
encontraron que la actividad del coactivador trans-
cripcional Yap1 (Yes associated protein 1) no slo era
capaz de rescatar a las clulas cancerosas, sino que
tambin era necesaria para la transformacin inicial
de las clulas normales a un estado patognico.
Un resultado similar es obtenido en el trabajo de la
Universidad de Texas, dirigido por Ronald A. DePin-
ho, que analiza un modelo en ratn para el adenocar-
cinoma ductal de pncreas. En ste,tras la elimina-
cin de la actividad de KRAS, la expresin de Yap1
permite la reactivacin del tumor, al promover junto
con otros factores la activacin del ciclo celular.
Ambos estudios muestran la compleja regulacin de
los tumores dependientes de KRAS y la importancia
de tener en cuenta, no solo a KRAS sino a todos los
componentes de la red de interacciones a la hora de
plantear posibles terapias. En palabras de William
Hahn, director de uno de los trabajos: Esto nos dice
que si podemos desactivar KRAS, los tumores encon-
trarn una va de activar el programa de resistencia;
es una ayuda anticipar qu molculas deben conside-
rarse como dianas adems de KRAS.

Referencias:

Shao DD, et al. KRAS and YAP1 Converge to Regulate
EMT and Tumor Survival. Cell. 2014 Jun 17. pii: S0092-
8674(14)00725-9. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.004.

Kapoor A, et al. Yap1 Activation Enables Bypass of
Oncogenic Kras Addiction in Pancreatic Cancer. Cell.
2014 Jun 17. pii: S0092-8674(14)00724-7. doi:
10.1016/j.cell.2014.06.003.
Gentica Mdica News
Nueva va por la que las clulas cancerosas sobreviven a
su dependencia del gen KRAS
15

El clopidogrel es un frmaco inhibidor de la agrega-
cin de las plaquetas que se receta a los pacientes
tras un ataque al corazn, con el n de prevenir que
ste se repita. Para ejercer su funcin, el clopidogrel
es metabolizado en el hgado, donde enzimas del
grupo citocromo P-450 lo transforman en un meta-
bolito activo. Los genes que codican estas enzimas
presentan variantes de frecuencia comn en la po-
blacin, algunas de las cuales dan lugar a una fun-
cin reducida. Por tanto, en pacientes portadores de
estas variantes, la efectividad del clopidogrel se ve
alterada, pudiendo aumentar el riesgo de mortali-
dad.
Un equipo de la Universidad de Washington, en St.
Louis, EEUU, ha estudiado la diferente respuesta al
clopidogrel en funcin de la variabilidad gentica de
los citocromo P450 introduciendo un nuevo factor:
la estructura gentica de la poblacin. Segn el tra-
bajo, las variantes genticas que alteran la respuesta
al frmaco, lo hacen de forma diferente en la pobla-
cin afroamericana respecto a la caucsica.
Tras analizar las variantes genticas de los citocro-
mo P-450 en cerca de 2000 pacientes caucsicos y
700 afroamericanos, los investigadores observaron
que un ao despus del ataque al corazn y del inicio
del tratamiento con clopidogrel, la tasa de mortali-
dad era el doble en los pacientes afroamericanos
que en los caucsicos.
Adems, en las distintas poblaciones, las variantes
de los citocromo P-450 que disminuan la respuesta
al frmaco eran diferentes. En el caso de los pacien-
tes caucsicos, la variante CYPC19*2 confera un
mayor riesgo de muerte o un nuevo ataque al cora-
zn. En cambio, en los pacientes afroamericanos, el
riesgo permaneca intacto en los portadores de CY-
PC19*2 y la menor efectividad del clopidogrel vena
determinada por la presencia de otras variantes: CY-
P1A2*1C o CYP2C19*17.
Los resultados obtenidos en este estudio indican la
necesidad de tener en cuenta la poblacin de origen
del paciente y llevar a cabo su caracterizacin gen-
tica antes de establecer el tratamiento ms adecua-
do. La mayor parte de los analisis realizados sobre la
variabilidad gentica de los citocromo P450 en res-
puesta al tratamiento de frmacos son realizados en
poblacin caucsica de ascendencia europea. Sin
embargo, cada es ms obvia la necesidad de ampliar
los analisis y ensayos clnicos a grupos poblacionales
cuyo entramado gentico sea diferente. El objetivo
nal, una vez obtenidas las evidencias genticas y
clnicas, es la terapia individualizada basada en la
composicin gentica de cada individuo.

Referencia: Cresci S et al. Cytochrome p450 gene var-
iants, race, and mortality among clopidogrel-treated
patients after acute myocardial infarction. Circ Cardi-
ovasc Genet. 2014 Jun;7(3):277-86. doi:
CIRCGENETICS.113.000303.
Gentica Mdica News
Diferencias poblacionales en la respuesta a un frmaco
recetado tras un ataque al corazn
16

La epilepsia generalizada idioptica se considera fun-
damentalmente de origen gentico, incluyendo ca-
sos de herencia monognica mendeliana (un 2-8%
del total) y casos de herencia compleja. La mayor
parte de los casos monognicos se deben a mutacio-
nes en genes de canales inicos que controlan el gra-
diente electroqumico de las clulas y median la exci-
tabilidad de las neuronas, de forma que su alteracin
da lugar a la generacin y propagacin de potencia-
les anormales.
En esta lnea, un estudio internacional dirigido por
Guy A Rouleau, director del Hospital e Instituto Neu-
rolgico de Montreal, de la Universidad McGill, en
Canad, ha encontrado que mutaciones en el gen
KCC2 aumentan el riesgo a padecer epilepsia.
KCC2, tambin conocido como SLC12A5 (solute ca-
rrier family 12, potassium/chloride transporter, mem-
ber 5) codica para un cotransportador de Cl
-
y K
+
que
mantiene los niveles de iones cloruro en las neuro-
nas, regulando su excitacin e inhibicin. En los lti-
mos aos, esta protena ha ganado inters debido a
su papel en la sealizacin neuronal y posible impli-
cacin en enfermedades neurolgicas, pero no se
haba relacionado con la epilepsia en humanos.
Los investigadores buscaron variaciones genticas en
una regin reguladora especca del gen en cerca de
400 pacientes y 1200 controles, y observaron que 2
variantes funcionales del gen estaban asociadas a la
enfermedad. Aunque las dos variantes comprome-
tan la funcin normal de la protena por mecanismos
diferentes, coinciden en presentar una disminucin
en la fosforilacin de un mismo residuo aminoacdi-
co, lo que sugiere un papel de esa posicin concreta
en la patologa de la epilepsia generalizada idiopti-
ca. Los resultados del trabajo son compatibles con un
estudio previo en el que una mutacin en el gen
KCC2 cosegregaba con un cuadro clnico de convul-
siones febriles en una familia australiana.
El estudio gentico y funcional de las variantes apun-
ta hacia un papel de KCC2 en el desarrollo de la epi-
lepsia generalizada idioptica. No obstante, la pre-
sencia de las variantes genticas en una reducida
proporcin de controles indica que, aunque las va-
riantes de KCC2 estn involucradas en la epilepsia, el
riesgo es pequeo y debe de haber otros factores
involucrados. En cualquier caso, el estudio de KCC2 y
los mecanismos que regulan su funcin suponen un
avance en la investigacin de la patognesis de la
epilepsia generalizada idioptica, adems de plan-
tear la modulacin de la actividad del canal inico
como posible tratamiento para la aparicin de con-
vulsiones u otras patologas.
La mayor parte de los genes involucrados en epilep-
sia estn todava por identicar, y los genes de sus-
ceptibilidad conocidos son escasos, por lo que su uti-
lizacin diagnstica no est extendida. Cada nuevo
gen identicado proporciona un poco ms de infor-
macin de los procesos que originan la enfermedad y
las aproximaciones que pueden utilizarse para su
diagnstico y tratamiento.

Referencias:
Kahle KT, et al. Genetically encoded impairment of
neuronal KCC2 cotransporter function in human idio-
pathic generalized epilepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13.
pii: e201438840.

Hbner CA. The KCl-cotransporter KCC2 linked to epi-
lepsy. EMBO Rep. 2014 Jun 13. pii: e201439039.
Gentica Mdica News
El transportador inico neuronal KCC2 implicado en
epilepsia
17

Los microARNs son molculas de ARN no codican-
te que participan en la regulacin de la expresin de
los genes en mltiples procesos biolgicos. Un estu-
dio, publicado en la revista Nature seala a una de
estas molculas de ARN, denominada miR-34a, co-
mo un nuevo supresor de la formacin de osteoclas-
tos y absorcin sea, lo que conlleva importantes
implicaciones para el tratamiento de la osteoporosis
o metstasis seas.
El trabajo, dirigido por la Dra. Yihong Wan, miembro
del UT Southwestern Harold C. Simmons Cancer Cen-
ter, muestra que ratones con niveles aumentados de
miR-34a tienen una mayor densidad sea y menor
tasa de rotura de huesos. Adems, la inyeccin de
nanopartculas que contienen el microARN, reduce
tanto la prdida de masa sea en ratones con osteo-
porosis post-menopasica, como la metstasis sea
en modelos de ratn de cncer de pecho o piel.
Los osteoclastos son clulas encargadas de reabsor-
ber el tejido seo y que, junto a los osteoblastos,
que lo sintetizan, mantienen en equilibrio la masa
sea. Cuando hay un exceso de osteoclastos, au-
mentan los niveles de reabsorcin sea, y los huesos
se vuelven ms frgiles. En el caso de las metstasis
seas, las clulas cancerosas procedentes de otros
tumores viajan al hueso donde establecen un nuevo
nicho, en un proceso mediado por los osteoclastos.
El microARN miR-34a ejerce su funcin bloqueando
el desarrollo de los osteoclastos y reduciendo ambos
efectos, la reabsorcin del hueso y la supresin de la
metstasis sea.
Los resultados obtenidos en ratn tienen el poten-
cial de ser trasladados a humanos, ya que la secuen-
cia de miR-34a est conservada entre ambas espe-
cies y adems se ha observado que miR-34a inhibe la
diferenciacin a osteoclastos en clulas mononu-
cleadas humanas de sangre perifrica. Los investiga-
dores confan en que este descubrimiento conduzca
al desarrollo de molculas que mimeticen a miR34a
para el tratamiento de la osteoporosis y de cnceres
que cursen metstasis del hueso.

Referencia: Krzeszinski JY, et al. miR-34a blocks oste-
oporosis and bone metastasis by inhibiting osteoclas-
togenesis and Tgif2. Nature 2014 doi:10.1038/
nature13375

Gentica Mdica News
Un microARN para el tratamiento de la osteoporosis
o metstasis seas
Osteoclasto. Imagen: Robert M. Hunt
18

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El avance de las nuevas tecnologas de secuenciacin
y la identicacin de mltiples genes que presentan
alteraciones en el cncer han propiciado la creacin
de circunstancias nicas para la aplicacin de tcni-
cas genmicas en el mbito clnico de la oncologa:
precisin en el diagnstico y pronstico de diferentes
tipos de tumores y reduccin en los costes econmi-
cos.
Una vez se dispone de los medios, slo cabe pregun-
tarse la opinin, actitud y, por qu no, tambin la
aptitud de los onclogos clnicos ante la utilizacin
de informacin genmica en clnica. Con esta idea en
mente, un estudio publicado en el Journal of Clinical
Oncology evala la percepcin de los onclogos
del Dana-Farber Cancer Institute, instituto estadouni-
dense especializado en la investigacin y tratamiento
del cncer, ante la incorporacin para uso clnico
de OncoMap, un test gentico que detecta 471 altera-
ciones en 41 genes relacionados con el cncer.
El estudio evala la conanza de los profesionales
sanitarios en las herramientas genmicas como una
medida de la seguridad de los participantes en sus
conocimientos en genmica, la capacidad de explicar
los conceptos a los pacientes y la habilidad de hacer
recomendaciones basadas en informacin genmica.
Los resultados del anlisis mostraron que a pesar de
una actitud general positiva, muchos de los encues-
tados reconocieron poca seguridad en sus conoci-
mientos en genmica, as como dudas a la hora de
establecer tratamientos basados en informacin pro-
porcionada por test genmicos. A mayores conoci-
mientos, mayor era la probabilidad de decidir utilizar
estos test para el diagnstico o pronstico de los pa-
cientes. Parte de estos resultados pueden deberse a
lo heterogneo de la muestra utilizada, en la que se
incluan onclogos mdicos, radilogos o cirujanos,
algunos de los cuales haban tenido poco contacto
con el uso de test genticos en el momento del estu-
dio.
Conanza y competencia en gentica y genmica clni-
cas
Imagen: National Cancer Institute, EEUU.
Las conclusiones nales del estudio indican la presen-
cia de una elevada variabilidad en la intencin y modo
de incorporar los test genmicos en la prctica clnica
por parte de la comunidad mdica encuestada, as co-
mo en la cantidad de informacin ofrecida al paciente.
La integracin de la genmica en el mbito clnico
constituye un paso clave en el camino hacia la medicina
personalizada, tanto en el campo de la oncologa como
en otras ramas de la medicina. Es por tanto crtico evi-
tar tanto la omisin de test genmicos que podran
contribuir a un mejor diagnstico, tratamiento o pro-
nstico de un paciente, por falta de conocimiento, co-
mo la sobreutilizacin de herramientas genmicas, con
el consiguiente gasto para el paciente o la institucin,
por un exceso de conanza sin evidencias cientcas
que permitan hacer recomendaciones para el manejo
de la enfermedad en el paciente.
Dada la falta de conocimiento en genmica de algunos
de los profesionales encuestados, los autores del estu-
dio sealan la necesidad de dedicar esfuerzos tanto a la
elaboracin de protocolos de uso basados en eviden-
cias, como a la formacin en genmica de los profesio-
nales involucrados.
Las conclusiones obtenidas en el estudio no resultan
del todo sorprendentes. A pesar de la rpida evolucin
de la gentica y genmica mdicas y el potencial de su
aplicacin en el manejo de las enfermedades humanas,
la gentica mdica sigue siendo la materia pendiente
de un nmero de profesionales de la salud. Afortunada-
mente, los centros superiores de educacin han co-
menzado a ofrecer formacin especca, con la incor-
poracin de asignaturas relacionadas con la utilizacin
de la gentica en la medicina en los grados especcos
de ciencias biomdicas o gentica, y especialmente,
con la creacin de msteres y cursos de postgrado des-
tinados a complementar la formacin de manera ms
especializada. En Espaa, por ejemplo, existen
el Mster en Aproximaciones Moleculares a las Ciencias
de la Salud de la Universitat de Valncia, el Mster en
Gentica y Genmica o el Postgrado en Farmacogenti-
ca, Farmacogenmica y Medicina Personalizada, de la
Universitat de Barcelona, el Mster en Asesoramiento
Gentico de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona,
y el Mster en Medicina y Gentica Reproductivas de la
Universidad Miguel Hernndez de Elche, entre otros.
Adems, algunas universidades, van ms all y comien-
zan a incorporar cursos de especializacin disponibles,
no solo de forma presencial sino tambin online, con el
objetivo de que el proceso de formacin est adaptado
a los horarios y necesidades de los alumnos. Es el caso
de la Universitat de Valncia, que imparte de forma
presencial los cursos Certicado en Tcnicas de Diagns-
tico Gentico y Certicado en Gentica Mdica, y que
desde hace un ao ha incorporado la versin online de
este ltimo.
Ahora que las herramientas de conocimiento en genti-
ca y genmica mdica estn disponibles, slo queda
esperar un rpido avance en su desarrollo e incorpora-
cin a la prctica clnica.
Referencias:
Gray SW, et al. Physicians'attitudes about multiplex tu-
mor genomic testing. J Clin Oncol. 2014 May 1;32
(13):1317-23. doi: 10.1200/JCO.2013.52.4298. Epub 2014
Mar 24.
Hall MJ. Conicted condence: academic oncologists'
views on multiplexpharmacogenomic testing. J Clin On-
col. 2014 May 1;32(13):1290-2. doi:10.1200/
JCO.2013.54.8016. Epub 2014 Mar 24.
http://www.ub.edu/web/ub/ca/
http://postgrado.adeit-uv.es/es/cursos/salud-7/genetica
-medica/datos_generales.htm#.U7FG1pR_tA0
http://www.upf.edu/es/
http://umh.es/

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