1.

REACCIN ESTEREOSELECTIVA
Una reaccin estereoselectiva es aquella que conduce a la formacin preferente de un
estereoismero. Las reacciones de olefinacin de Wittig son un ejemplo de reacciones
estereoselectivas.






Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El
ismero endo es el mayoritario en condiciones de control cintico.








La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transicin, de
diferente energa, que se generan cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos paralelos.
El estado de transicin endo es energticamente favorable debido a una estabilizacin adicional
por la formacin de una interaccin orbitlica secundaria.






CURSO Qumica Orgnica I
TITULO
Estereoselectividad: reacciones estereoespecficas.
Reacciones estereoselectivas. Control en las
reacciones estereoselectivas e Influencia del
Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de
disolucin de distintos frmacos racmicos
(ketoprofeno, talidomida y ricobendazol)
ESTUDIANTE
Huaroc Hospina Fernando
DOCENTE


NOTA:
trans
cis
Endo (mayoritario) Exo (minoritario)
Estado de transicin endo Producto endo
Por el contrario, el estado de transicin exo no puede establecer lainteraccin orbitlica
secundaria y su energa es mayor que la del estado de transicin endo. En condiciones de control
cintico la reaccin forma mayoritariamente el producto endo.







En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energa que tienen que
superar las dos vas de reaccin alternativas. Se observa cmo la barrera de energa que debe
superar la va endo es menor que la barrera de energa que tiene que superar la va exo. Por tanto,
en condiciones de control cintico se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama
tambin se puede observar que el producto ms estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la
reaccin en condiciones de control termodinmico el producto mayoritario sera el exo.

DIAGRAMA DE PERFILES DE ENERGA PARA LA REACCIN DIELS-ALDER
ENTRE EL ANHIDRIDO MALEICO Y EL CICLOPENTADIENO











2. REACCIN ESTEREOESPECIFICA
Al contrario que una reaccin estereoselectiva, una reaccin estereoespecfica es aquella en la
que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma nicamente un nico
estereoismero. El ejemplo tpico de una reaccin estereoespecfica es la que transcurre
mediante un mecanismo SN2. La reaccin slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del
nuclefilo al grupo saliente y siempre se produce inversin de la configuracin del carbono
atacado. El mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la reaccin
del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona nicamente el
(2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el otro diastereoismero, el
(2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide.

Estado de transicin exo Producto exo








A CONTINUACIN SE INDICA UNA LISTA DE REACCIONES
ESTEREOESPECFICAS.












Hay que sealar que una reaccin estereoespecfica no tiene por qu ser enantioselectiva. Por
ejemplo, la reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en
cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como
estos dos compuestos son enantiomricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reaccin
es una mezcla racmica y carece de actividad ptica.







Tosilato de (2R,4S)-2-fenilheptan-4-ol (2R,4R)-2-fenil-4-azidoheptano
Reacciones SN2
Apertura de epxidos
Reacciones de bromacin de alquenos
Trans-2-buteno (2R,3R)-2,3-epoxibutano
(2S,3S)-2,3-epoxibutano
La formacin de los dos epxidos enantiomricos se explica por el ataque del percido a los dos
caras del doble enlace






Al contrario que en una reaccin estereoselectiva, como la reaccin de Diels-Alder que se acaba
de comentar o la del lactaldehdo O-bencilado, la reaccin de epoxidacin anterior tiene lugar a
travs de dos estados de transicin que tienen exactamente la misma energa. La reaccin no los
puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de los dos enantimeros.










3. ESTEREOSELECTIVIDAD EN FARMACODINAMIA
La actividad farmacodinmica diferencial de los frmacos enantimeros se conoce desde
principios de este siglo, cuando Cushny
1
demostr la potencia superior de la (-) hiosciamina
respecto a la de su enantimero (+). Esta selectividad es previsible en las interacciones entre un
receptor y los frmacos, puesto que muchos ligandos naturales son quirales (P. ej.
neurotransmisores, hormonas, opiceos endgenos, etc.). A fin de racionalizar las diferencias
observadas entre los enantimeros en cuanto a su actividad farmacodinmica, Easson y Stedman
2

propusieron un modelo de acoplamiento de tres puntos entre el receptor de mayor actividad y su
receptor (figura 1)






Figura 1. Ejemplo de posibles interacciones enantimericas con una molcula biolgica quiral.
(2R,3R)-2,3-epoxibutano
(2S,3S)-2,3-epoxibutano
Segn este modelo propuesto el enantimero con mayor actividad presentar al menos tres
interacciones intermoleculares con la superficie del receptor, mientras que el menos potente slo
ser capaz de interaccionar con dos puntos. As pues el acoplamiento de los enantimeros al
receptor es distinto, al igual que lo son sus energas de enlace. Pero no debemos obviar que quizs
dicho modelo propuesto por Easson y Stedman sea demasiado simple, puesto que supone que el
frmaco debe adoptar una orientacin concreta con respecto al receptor. Adems, la interaccin
entre el frmaco y el receptor puede producir cambios conformacionales tanto en el frmaco
como en el receptor. Por tanto, el modelo de interaccin final resultante podra ser mucho ms
complejo, teniendo en cuenta adems la estereoqumica y flexibilidad conformacional del ligando.
Interesar utilizar un enantimero en lugar del racmico si las acciones secundarias ejercidas por
cada uno de ellos justifican la eleccin. Los dos enantimeros (R y S) de la disopiramida
3
tienen
el mismo efecto antiarrtimico, pero el S tiene un efecto anticolinrgico tres o cuatro veces
superior que el R. La eleccin se basar en elegir si interesa, o no, el discreto efecto
anticolinrgico del enantimero S en una prescripcin de disopiramida.
4. ESTEREOSELECTIVIDAD EN FARMACOCINTICA

La estereoselectividad se puede observar en los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo
y excrecin, destacando sobre todo aquellos procesos que dependen de la interaccin de los
esteroismeros del frmaco y una molcula biolgica quira
4
. La magnitud de las diferencias entre
ismeros en cuanto a sus parmetros farmacocinticos tiende a ser relativamente modesta, a
menudo de una a tres veces
5
, a diferencia de las que se observan con respecto a sus propiedades
farmacodinmicas; sin embargo son muy importantes.
Como consecuencia de la estereoselectividad en los procesos de disposicin del frmaco, los
perfiles plasmticos de los enantimeros de un frmaco administrado en forma racmica pueden
diferir de forma notable. As, las estimaciones de los parmetros farmacocinticos o el examen de
las relaciones entre el efecto y la concentracin plasmtica del frmaco que se basan en la
determinacin del frmaco total presente en las muestras biolgicas son esencialmente carentes de
sentido y potencialmente engaosas.
3. ENANTIMEROS versus MEZCLA RACMICA
Existen diversas ventajas potenciales asociadas al uso de productos enantiomricos puros, entre
las que se incluyen:
Un aumento en la selectividad del perfil farmacolgico del frmaco;
La posibilidad de presentar un ndice teraputico mayor;
Un perfil farmacocintico menos complejo;
Una menor capacidad para producir interacciones medicamentosas complejas;
Una relacin concentracin plasmtica-efecto simplificada.
Como veremos a continuacin uno de los frmacos que se estudiaron, la talidomida, ha sido
objeto de polmica a nivel de prensa, debido a los efectos teratognicos provocados por uno de
los enantimeros. Un estudio realizado a finales de la dcada de los 70 indic que, tras
administrar a la cepa SWS de ratones, los dos enantimeros de la talidomida manifestaron efectos
sedantes, mientras que la actividad teratognica resida en el enantimero con la configuracin S
6
.
Sin embargo, los roedores son poco sensibles a los efectos teratognicos del frmaco
7
, y un
estudio anterior haba indicado que ambos enantimeros y el racemato eran teratognicos en el
conejo albino de Nueva Zelanda, una especie de laboratorio ms sensible
8
.
Recientemente se ha publicado que las muestras sintticas de los enantimeros utilizadas en el
estudio en conejos podran haber sido de menor pureza estereoqumica que el material obtenido
cromatogrficamente en el estudio de los aos 70. Sin embargo, esta observacin probablemente
sea irrelevante, puesto que los enantimeros de la talidomida racemizan rpidamente en
disolucin
3.1. Enantimeros con perfiles farmacolgicos similares.
Los dos enantimeros de la flecaidina son equipotentes con respecto a su actividad antiarrtmica y
a su efecto sobre los canales cardiacos de sodio, y no muestran diferencias significativas en
cuanto a sus propiedades farmacocinticas. Los conocimientos acerca de la toxicidad de los
ismeros individuales son relativamente escasos, aunque en la actualidad el uso de un ismero
aislado no parece aportar ventaja teraputica alguna. De modo parecido, los dos enantimeros del
antihistamnico, prometacina poseen propiedades farmacolgicas y toxicolgicas similares.
3.2. Enantimeros con indicaciones teraputicas distintas.
El -bloqueante timolol es un ejemplo de compuesto en el que este tipo de enfoque puede ofrecer
alguna ventaja teraputica. En la actualidad, el enantimero S-timolol est comercializado en
formulaciones orales, y de aplicacin local, para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y
del glaucoma, respectivamente. Tras la administracin ocular se absorben sistmicamente
cantidades significativas del frmaco, habindose observado efectos cardiovasculares y
pulmonares; se han descrito casos de broncoconstriccin grave en pacientes con asma y, en
algunos casos, muerte.
3.3. Compuestos racmicos cuyos enantimeros pueden ofrecer ventajas clnicas.
La ketamina es un anestsico general, con propiedades analgsicas, que tambin posee un cierto
potencial de adiccin. Su uso queda restringido a causa de las reacciones postanestsicas, como
alucinaciones y agitacin (el llamado delirio del despertar). Ambos enantimeros tienen
propiedades anestsicas, pero la S-ketamina es entre 3 y 4 veces ms potente y tiene
aproximadamente el doble de afinidad por los receptores opiceos que la R-ketamina. La
incidencia de reacciones del despertar es mayor tras la administracin de R-ketamina que tras la
del racemato o el enantimero S. As pues, parece que el desarrollo de una preparacin del
enantimero aislado sera teraputicamente ventajoso y reducira el riesgo de adiccin al frmaco.
3.4. Mezclas no racmicas con posibles ventajas clnicas.
En algunos casos ambos enantimeros pueden contribuir al perfil farmacolgico global de
actividad, pero la proporcin ptima de cada enantimero puede no ser la misma que contiene la
mezcla racmica (1:1). Por ejemplo, la indacrinona es un diurtico del asa de Henle que ha sido
evaluado para el tratamiento de la hipertensin y de la insuficiencia cardiaca congestiva. Este
frmaco tambin tiene una actividad uricosrica que puede llegar a ser significativa, ya que a
partir de estudios epidemiolgicos se ha sugerido que los niveles sricos altos de urato pueden
constituir un factor de riesgo asociado a hipertensin, arteriopata coronaria y mortalidad
cardiovascular. Las propiedades diurticas de la indacrinona residen en el enantimero R,
mientras que las propiedades uricosricas de la indacrinona recaen principalmente en la S-
indacrinona.
3.5. Racematos cuyos ismeros puros podran utilizarse en nuevas indicaciones.
El sotalol, un -bloqueador no selectivo, se emplea como racemato, aunque el enantimero (-) es
entre 14 y 50 veces ms potente que el enantimero (+), dependiendo del mtodo de ensayo
utilizado. Esotalol racmico tambin posee actividad antiarrtmica en la que ambos enantimeros
son equipotentes. Se ha sugerido por tanto que el (+)-sotalol se podra utilizar como agente
antiarrtmico carente de actividad -bloqueadora, uso que se ha ido investigando en varios
ensayos clnicos. Sin embargo, uno de tales estudios SWORD [Survival With Oral d-Sotalol;
Supervivencia con d-Sotalol Oral], en pacientes con funcin ventricular deprimida despus de un
infarto de miocardio, se ha suspendido recientemente debido a la mortalidad ms elevada (4.6 %)
observada en los pacientes tratados con (+)-sotalol respecto a la de aquellos que recibieron
placebo (2.6 %). Es preciso sopesar la importancia de estas observaciones, pero puede que sea
ms un reflejo del enfoque dado al tratamiento farmacolgico de este grupo de pacientes que del
valor teraputico del enantimero puro del sotalol
4. CARACTERSTICAS DE KETOPROFENO, RICOBENDAZOL Y TALIDOMIDA
Como frmacos quirales objeto de estudio prctico en esta tesis se han seleccionado los siguientes
frmacos quirales que se describen a continuacin:
4.1. KETOPROFENO
El ketoprofeno (KP), 2-(3-benzoilfenil) propinico, (figura 2) es un cido dbil (pKa=5.02)41 que
se presenta como un polvo cristalino, blanco e inodoro, con un peso molecular de 254.3 g/mol. Es
prcticamente insoluble en agua, y soluble en etanol al 96 %, ter, acetato de etilo, acetona y
cloroformo.




Figura 2. Estructura qumica de KP. (Centro quiral marcado con asterisco)
Dichos derivados propinicos poseen un carcter quiral, en su mayora las formas farmacuticas
son preparados racmicos de los enantimeros R(-) y S(+), siendo la forma S(+) la
farmacolgicamente activa, aunque la mayora de ellos sufren bioinversin "in vivo" de R(-) a
S(+). Debemos sealar que en el KP43 dicha bioinversin ocurre de manera muy ligera
prcticamente inexistente en humanos.
4.1.2 Estado actual del ketoprofeno
Como ya hemos sealado anteriormente, el KP, es uno de los frmacos de primera eleccin por
sus propiedades analgsicas y anti-inflamatorias, en patologas tales como la artritis reumatoide, o
bien como analgsico en dolores agudos de carcter simple.
Debido a que la responsabilidad de la accin (analgsica, anti-inflamatoria y tambin de los
efectos adversos que presentan los derivados del cido propinico) se debe a S(+)-KP, y que
apenas existbiotransformacin R(-) en S(+)-KP "in vivo" en humanos. Se han desarrollado dos
formulaciones, que son actualmente comercializadas (Desketoprofeno y Enantium )
conteniendo el frmaco en su forma enantiomrica S(+)-KP. Lgicamente estas nuevas
formulaciones obligan a una pauta posolgica diferente a la utilizada cuando se utiliza la mezcla
racmica. Se reduce a la mitad la dosis de frmaco en el caso del medicamento que contiene el
S(+)-KP.
4.2. RICOBENDAZOL
El ricobendazol (RBZ) es un frmaco derivado del grupo de los bencimidazol carbamatos, el [5-
(propyltio)-1H-bencimidazol-2-yl] ster metlico del cido carbmico, (figura 3) es una base dbil
que posee dos pKa (0.20 - 9.79) que se presenta como un polvo cristalino, blanco e inodoro, con
un peso molecular de 281.3 g/mol. Es prcticamente insoluble en agua.






Figura 3. Estructura qumica de RBZ
El RBZ es un frmaco originariamente derivado del albendazol (ABZ), es el metabolito activo
que aparece tras la oxidacin de su grupo sulfuro en sulfxido (ABZ-SO
=
RBZ) que posee un
centro sulfuroso asimtrico responsable de la aparicin de actividad quiral. Tras una segunda
oxidacin del grupo sulfuro aparece otro metabolito, en este caso la sulfona (ABZ-SO2), que no
posee actividad quiral. En la figura 4 se muestra la cadena de reacciones que originan la aparicin
de los metabolitos del ABZ entre los cuales se encuentra el RBZ tambin denominado ABZ-
SO=objetivo de nuestro estudio.












Figura 4. Metabolismo del ABZ.
4.3. TALIDOMIDA
La talidomida (TH) (()-N(2,6-Dioxo-3-piperinidil) de ftalidimida) (figura 5) es un polvo blanco,
con un olor caracterstico, y con un peso molecular de 258.2 g/mol. Es prcticamente insoluble en
agua, pero soluble en dimetilsulfxido (DMSO). Se debe mantener protegido de luz, ya que sta
provoca su hidrlisis. Posee un centro asimtrico en su estructura qumica, que le hace
responsable de la aparicin de los enantimeros: R(+)-TH y S(-)-TH





Figura 5. Estructura qumicade la TH. (Centro quiral marcado con asterisco).
5. ESTRUCTURA CRISTALINA INTERNA DE FRMACOS Y QUIRALIDAD
La estructura cristalina que posea el frmaco es importante debido a que de ella se deducen
muchas propiedades fsicas. Para determinar el grado de cristalinidad se puede observar el
comportamiento de la sustancia en estudio frente a la temperatura. Existe una relacin directa
entre el punto de fusin y la cristalinidad y posteriormente se relacionarn ambos factores con la
solubilidad. Las tcnicas que permiten estudiar comparativamente el comportamiento frente a la
temperatura de las muestras y su estructura interna son las siguientes:
Determinacin visual del punto de fusin obtenido de manera directa por calentamiento de la
sustancia problema en un capilar. Punto de fusin obtenido a partir de la tcnica de anlisis
trmico diferencial (DSC). La estructura interna, se puede caracterizar por distintas tcnicas
complementarias: microscopa electrnica de barrido, espectroscopa infrarroja o difractrometra
por rayos X. Esta ltima tcnica ser especialmente til para la diferenciacin entre las formas
amorfas y las cristalinas, y as como pequeas modificaciones en la estructura cristalina. De una
forma metaestable exige, por tanto, mantener su integridad bajo las diferentes condiciones a las
que va a ser sometido el frmaco en las distintas operaciones tecnolgicas. Transformaciones
polimrficas pueden producirse durante operaciones, tales como pulverizacin, mezclado,
granulacin, secado, compresin. As, por ejemplo, el fenobarbital, o la clorpropamida
constituyen ejemplos de frmacos que experimentan transformaciones polimrficas atribuidas a
diferentes procesos farmacotcnicos.
5.1. ESTRUCTURA CRISTALINA QUIRAL
Si antes hablamos de las formas polimrficas como una particularidad que poseen algunos
frmacos, y sus implicaciones en las diferencias fisico-qumicas que poseen, debemos entrar a
describir minuciosamente las particularidades que poseen en su estructura los frmacos quirales.
As podemos hablar de las interacciones, homo y heteroquirales (figura 6).
Interacciones homoquirales: Son las fuerzas de atraccin o repulsin, que poseen entre si,
molcula de la misma especie quiral, (R----R).
Interacciones heteroquirales: Son las fuerzas de atraccin o repulsin que poseen entre si,
molculas de diferente quiralidad, (R----S).
Las interacciones homo y heteroquirales, no son de la misma magnitud:

( Ghetero Ghomo) G= Energa libre de Gibbs
Este hecho es debido a que las dos especies de agregados son diastermeros, es decir (R----R)
versus (R----S). Esta diferencia se encuentra slo al estado slido, ya que no hay o es
prcticamente nula en el medio lquido y gaseoso. Sin embargo en medios quirales al estado
slido, la diferencia (G = Ghetero - Ghomo) es significativa, debido a que el racemato frente
al enantimero puro posee distintas propiedades fsicas o diferente actividad biolgica. Esta
diferencia se denomina: Discriminacin enantiomrica.





Figura 6. Especies homo y heteroquirales.

La cristalizacin es un proceso que consiste en la organizacin de las molculas en una simetra
determinada y adecuada. La estructura cristalina de una molcula base con propiedades quirales
puede ser: homoquiral, como cristal enantiomrfico, o heteroquiral, como los cristales racmicos.
Las diferencias termodinmicas existentes entre las distintas estructuras son mostradas en la
figura 7




Figura 7. Diagramas de fase binarios de los distintos tipos de racematos cristalinos (a)
Conglomerado racmico, (b) Compuesto racmico y (c) Pseudoracemato.
En la figura 7 se observan los distintos diagramas de fases de los distintos tipos de racematos
cristalinos, de los cuales, el conglomerado representa slo el 5-10 % de los racematos cristalinos,
mientras que los compuestos racmicos representan el 90-95 % de los racematos cristalinos. Este
hecho se justifica debido a que estos ltimos son ms estables termodinmicamente que los
conglomerados. La mayor estabilidad de los compuestos racmicos frente a los conglomerados, se
comenz a estudiar hace un siglo. Wallach tras estudiar 12 pares de cristales homoquirales y
heteroquirales, concluy que la organizacin cristalina es ms fcil en aquellas estructuras que
poseen ambas especies enantimeras (R----S), que en aquellas estructuras en las cuales slo existe
unas de las formas enantimericas, es decir (R----R) (S----S). Varios estudios fueron realizados
aos despus para comprobar que el postulado de Wallach era cierto. Finalmente Brock concluye
afirmando en 1991 que los cristales racmicos son intrnsecamente ms densos y estables que su
equivalente quiral. Para observar las posibles diferencias cristalinas de los racematos puros y de
sus equivalentes quirales, se utiliza la tcnica de difraccin de rayos X, y de resonancia magntica
nuclear 13C (R.M.N.)
5. ANEXOS

7. BLIBLIOGRAFA
Tesis Doctoral, Influencia del Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de
disolucin de distintos frmacos racmicos. Universidad Complutense de Madrid Facultad
de Farmacia, Departamento de Farmacia y tecnologa farmacutica, lvarex lvarez
Cobadonga, Madrid octubre de 2002.