CEFA 2008

Dra. Soledad Mateos

CONCEPTOS GENERALES - Antivirales
Campo de investigacin relativamente reciente
Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas,
macromolculas y los organelos del husped
Toxicidad para la clula husped.
Los frmacos ms eficaces inhiben alguna accin enzimtica
Virostticos, se requiere la cooperacin del sistema inmune.
Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estn en
fase de replicacin.


CONCEPTOS GENERALES - Antivirales
Las mutaciones puntuales en el cido nucleico viral pueden
ocasionar resistencia frmaco.


No se ha estandarizado los mtodos para medir la sensibilidad in
vitro. Estudios basados en ensayos clnicos

La utilizacin ptima de los compuestos antivricos requiere un
diagnstico especfico y oportuno

CLASIFICACIN
MECANISMO DE ACCIN
fases de infeccin y replicacin
inmunomoduladores y antiproliferativos

PERFIL DE ACTIVIDAD
CLASIFICACIN
inhibicin de la sntesis de ADN
inhibicin de la sntesis proteica
alteracin de la fase de maduracin proteica
interferones

























aciclovir
foscarnet

























amantadina,
oseltamivir



















zidovudina, ganciclovir,
vidaravina, aciclovir




anlogos de los cidos nucleicos
bloqueo de la adhesin y penetracin
Inhibidor de
proteasa

























ANTIRRETROVIRALES
Inhibidores de la
transcriptasa innversa (ITI)

Anlogos No nucleosdicos
Nucleosdicos (ITIN) (ITINN)

zidovudina nevirapina
didanosina delaviridina
zalcitabina efavirenz
estavudina DPC 083
lamivudina


Inhibidores de la
proteasa (IP)

saquinavir
ritonavir
indinavir
nelfinavir
amprenavir
lopinavir
tipranavir
Inhibidores
de fusin

enfuvirtide
ANTIRRETROVIRALES
FIGURA 173-
39.

ITIAN
Inh Prot
CD4
Gp120
Replicacin del VIH.
ENFUVIRTIDE
ITI - anlogos nuclesidos
Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC).
Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa
intracelulares.
MA: inhibidores competitivos de los nuclesidos
trifosforilados intracelulares.
Compiten por el lugar de unin de los nucletidos a la TR
Actan como terminadores, impiden la unin de nuevos nuclesidos.


Los ITRAN tienen 2000 veces ms afinidad por la TR que por
la ADN polimerasas de los mamferos.


Efectos adversos: hematolgicos, intolerancia digestiva,
lipodistrofia.


IP: inhibidores de la proteasa
Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV).
Actividad frente a la aspartilo proteasa viral.
Estructura complementaria del sitio activo de la enzima,
inhibidor competitivo.
Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva,
intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular,
hiperlipidemia.
PAUTAS TERAPUTICAS


Cuadro 173-18. Valoracin inicial del paciente con
infeccin por VIH

Historia clnica y exploracin fsica
Bioqumica y hematologa sistemtica
Recuento de linfocitos T CD4+
Dos determinaciones plasmticas de RNA del VIH
Prueba VDRL
Ttulo de anticuerpos anti-Toxoplasma
Dermorreaccin PPD
Miniexamen del Estado Mental
Serologas para las hepatitis A, B y C
Inmunizacin con polisacrido neumoccico; contra gripe si est
indicado
Inmunizacin contra hepatitis A y B si son seronegativos
Asesoramiento respecto a la evolucin y la transmisin
Ayudar a contactar a otros posibles infectados
PAUTAS TERAPUTICAS


Fuente: Modificado a partir de Principles of Therapy of HIV Infection, USPHS y la Fundacin Henry J. Kaiser Family.

Principios de tratamiento de la infeccin por VIH

1. La replicacin continuada del VIH conduce a una lesin del sistema inmunitario y a la progresin al SIDA.
2. Los valores plasmticos de RNA del VIH indican la magnitud de la replicacin del VIH y la tasa de destruccin de clulas T CD4+. Los
recuentos de linfocitos T CD4+ indican el grado de competencia del sistema inmunitario en ese momento.
3. La velocidad de progresin de la enfermedad es diferente en cada persona y las decisiones teraputicas se deben individualizar
segn los niveles plasmticos de RNA del VIH y los recuentos de clulas T CD4+.
4. El objetivo del tratamiento es la supresin mxima de la replicacin vrica; entre mayor sea la supresin, menos probabilidad de que
aparezcan cuasiespecies con resistencias farmacolgicas.
5. Las estrategias teraputicas ms eficaces suponen el inicio simultneo de combinaciones de antirretrovricos eficaces con los que no
hayan sido tratados previamente y que no presenten interacciones con los antirretrovricos que ya ha recibido el paciente.
6. Los antirretrovricos empleados en regmenes combinados deben administrarse segn la dosis y el calendario ms ptimo.
7. La cantidad de frmacos disponible es limitada. Cualquier decisin sobre el tratamiento antirretrovrico repercute en las opciones
futuras para el paciente.
8. Las mujeres deben recibir el tratamiento antirretrovrico ptimo sin importar su estado de gestacin.
9. Los mismos principios se aplican a nios y adultos. El tratamiento de los nios infectados por VIH supone una serie de
consideraciones farmacolgicas, virolgicas e inmunolgicas exclusivas.
10. El cumplimiento por parte del paciente constituye un aspecto importante para asegurar el efecto mximo de un rgimen
determinado. Los regmenes ms simples son los ms fciles de cumplir por parte del enfermo.
PAUTAS TERAPUTICAS
META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida.
Objetivos: reduccin de la carga viral (< 20-50 copias/ml)
resconstitucin del sistema inmune
adherencia al tratamiento

No son curativos, no erradican la infeccin.
Pueden disminuir la carga viral y retrasar
la depresin inmunolgica
PAUTAS TERAPUTICAS


a
Esta es el rea de mayor controversia. Algunos expertos mundiales esperaran hasta que el recuento de clulas disminuyera hasta 200/ l, mientras que otros trataran a todos los
pacientes sin importar el recuento de clulas T CD4+.
Fuente:Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. USPHS.
Indicaciones para el inicio del tratamiento antirretrovrico en los pacientes con
infeccin por VIH

I. Sndrome de infeccin aguda
II. Infeccin crnica
A. Enfermedad sintomtica
B. Enfermedad Asintomtica
a


1. Recuento de clulas T CD4+ <350/ul o disminuyendo
2. RNA del VIH >50 000 copias/ml o aumentando

III. Profilaxis posterior a la exposicin
INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC
Diagnstico de VIH
primoinfeccin
NO
Decisin individualizada
Tratar

2 ITRAN

+ 1 IP


Valoracin clnica
CD4 - carga viral
No sntomas
CD4>500
CV<5000
No tratar
Control
3-4 meses
Tratar
2 ITRAN
+ 1 IP
SI
Control
3-4 meses
No tratar
MECANISMO DE RESISTENCIA
Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo.
TR no posee mecanismo de reparacin.
Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones.
Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes.
Presin selectiva frente a la exposicin de frmacos.

Resistencia depende: alta tasa de replicacin
alta carga viral
caractersticas del tratamiento
Determinacin de la resistencia
Mtodos genotpicos: secuenciacin e hibridacin del genoma
vrico para identificar mutaciones puntuales.
Rpidas, accesibles, ms baratas.
No proporcionan informacin sobre el grado de resistencia.

Mtodos fenotpicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares
brindan informacin cuantitativa.
Ms lentos, y caros, requieren laboratorios especializados.
Indicaciones: infeccin primaria
primer fallo teraputico
mltiples fallos teraputicos
embarazo
2007
Familia Herpesviridae



Gammaherpesvirinae:
Epstein barr (EBV)
Herpes virus 8 (HV8)
Alfaherpesvirinae:
Herpes simplex tipo 1 y 2
Varicela zoster (VVZ)
Betaherpesvirinae:
Citomegalovirus (CMV)
Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)
Genoma: ADN bicatenario
Cpside: icosadrica
Tegumento
Envueltos

Familia Herpesviridae
Caracteristica:infecciones persistentes

latentes.

Familia Herpesviridae
Ciclo de replicacin
Ciclo de replicacin
Aciclovir
Reactivacin
Reactivacin
Manifestaciones clnicas
Herpes labial (HSV 1)
Herpes Zoster (VZV)
Varicela (VZV)
Herpes Zoster (VZV)
Gingivoestomatitis (HSV)
Herpes Zoster (VZV)
Varicela (VZV)
Manifestaciones clnicas
Sarcoma de Kaposi
Antivirales frente a Herpes

Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
MA: bloque la sntesis de ADN viral
y replicacin, compitiendo con
dGTP. Previamente deben ser
Fosforilados por la timidinquinasa
viral

Mecanismo de resistencia.
-Produccin nula o parcial de la
timidinquinasa.

Aplicaciones teraputicas.
- infecciones graves (i/v)
- infeccin primaria
- recurrencias


Ganciclovir: CMV
Uso clnico limitado por
su toxicidad.


Aplicaciones:
coriorretinitis por CMV
Infecciones sistmicas en
inmunodeprimidos


Antivirales frente a Herpes

Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)

Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del
aciclovirs

Aplicaciones teraputicas.
- Herpes zoster
- recurrencia infecciones genitales



LOS POPULARES LAS DIVINAS
Magui
VIRUS RESPIRATORIOS

Frmacos activos frente a Virus Influenza
Oseltsamivir
Amantadina
actividad antivrica limitada a los virus de
la gripe A, cuya replicacin inhiben
interfiriendo con la prdida de su envoltura
tras haberse producido la infeccin de la
clula
Frmacos activos frente a Virus Influenza
Oseltsamivir
La NA esencial para la liberacin del virus de las clulas infectadas y
para su diseminacin. La enzima escinde los residuos de cido silico
terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la
hemaglutinina vrica.
El oseltamivir inhibidor de la NA actan mediante inhibicin competitiva
y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la
gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas
de las clulas de los mamferos.
VRS
Frmacos activos a frente a V.R.S
Palivisumab
Replicacin VHB
+ _
1
ARN pregenmico
ARNm
+
_
Intermediario ARN-ADN
3
2
4
ADNccc
TR
LAMIVUDINA
Frmacos activos frente a Virus Hepatitis


Virus Hepatitis C:

Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN)
1ao: reduce progresin
fibrosis y niveles de
transaminasas
Interfern : bloqueo de la sntesis
proteica.
Ribavirina: anlogo nuclesido purnico.
GRACIAS