Anti Hip Erg Lucem I Antes

27/09/2011
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Dr. J orge R. Cialzeta Ctedra de Farmacologa Medicina UNNE- 2009
Antidiabticos
Orales
Antidiabticos Orales
q 15 millones de personas con DM en LA y esta cifra llegar a 20
millones en 10 aos.
q La P de DM2 en <de 30 aos (<al 5%); >60 aos (>20%).
q La DM2 se diagnostica tarde.
q Alrededor de un 30 a 50%de las personas desconocen su problema
por meses o aos (en zonas rurales casi en el 100%).
q Los estudios de sujetos con DM2 recin diagnosticada, la prevalencia
de retinopata (16 y 21%), la de nefropata (12 y 23%) y la de neuropata
(25 y 40%).
q La DM2 ocupa uno de los primeros 10 lugares como causa de
consulta y de mortalidad en la poblacin adulta.
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q Alteracin metablica caracterizada por un Glu
crnico, que se acompaa en mayor o menor medida de
modificaciones en el metabolismo de los H de C,
proteinas y lpidos.
q Enfermedad incurable y progresiva.
q Prevalencia de 6.6 % entre los 20-74 aos.
q Al momento del Dx 40 %: microangiopata.
35%micro o macroalbuminuria.
15%retinopata establecida.
q El agresivo control glucmico ha demostrado disminuir
las complicaciones microvasculares.
Microvasculares
q Nefropata DBT.
q Retinopata DBT.
q Neuropata perifrica.
Macrovasculares
q Enf. Coronaria.
q Enf. Cerebrovascular.
q Arteriopata perifrica.
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q La DBT tipo 2 es cada vez es ms frecuente en nios
y jvenes.
q El 80-90%de todos los diabticos.
q Caracterizada por defectos:
en la secrecin de insulinao
resistencia a la accin
perifrica (msculo, hgado y tejido adiposo).
q El 80%son obesos; obesidad abdominal genera
resistencia a la insulina.
q Clasificacion de la DIABETES MELLITUS
q Diabetes tipo 1 (DM1)
q Diabetes tipo 2 (DM2)
q Otros tipos especficos de diabetes
q Diabetes gestacional (DMG)
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q Clasificacion de la DIABETES MELLITUS
q DIABETES MELLITUS: es un grupo de enfermedades
metablicas provocadas por una deficiente secrecin o
accin de la insulina y caracterizados por hiperglucemia
sostenida.
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Normal IGT diabetes tipo 2
Glucemia
pos prandial
Intolerancia anormal
a la glucosa
Insulino
resistencia
Incremento insulino
resistencia
Glucemia
en ayunas
Hiperglucemia
Insulino
secrecion
Hiperinsulinemia,
luego falla secrecion
Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.
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q Fisiopatologa compleja.
q La Insulinoresistencia, en la mayora de los DBT tipo 2.
q IR: alt a nivel del R y de sus mediadores intracelulares.
q Se manifiesta en diferentes tejidos:
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Festa A et al. Circulation 2000; 102:4247; Reaven GM et al. Annu Rev Med 1993; 44:121131.
Disfuncion
endotelial
Microalbuminuria
Hipertension
Hiperglucemia
Dislipidemia
Hipofibrinolisis
Inflamacion
Aterosclerosis, enfermedad cardiovascular
INSULINO
RESISTENCIA
ADA (American Diabetes Asociation)
Objetivos Glucemicos
HbA1c < 7 %
Glu en ayuno < 130 y > 90 mg/dl.
Glu postprandial < 180 mg/dl
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Objetivos generales del tratamiento:
q Evitar las descompensaciones agudas.
q Prevenir o retrasar la aparicin de las
complicaciones tardas.
q Disminuir la mortalidad.
q Mejorara la calidad de vida.
Dieta/
ejercicio/
de peso
Monoterapia
oral
Combinacin
oral
Insulina
Combinacin de terapia agresiva temprana
Tratamiento escalonado
Oral
+/- insulina
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Antidiabticos Orales: Clasificacin
q Frmacos estimulantes de la secrecin de insulina
(secretagogos):
Sulfonilureas y secretagogos de rpida accin.
q Frmacos que disminuyen la produccin heptica de glucosa.
Biguanidas.
q Inhibidores de DPP IV
q Frmacos que disminuyen la absorcin intestinal de H de C.
Inhibidores de las glucosidasas.
Sulfonilureas: Mecanismo de accin
q Derivados de las sulfamidas.
q Amplio grupo de frmacos hipoglucemiantes que comparten
la propiedad de estimular la secrecin de Insulina.
q Efecto 1: cierre de canales de K
ATP
dependientes de las
clulas B, fijndose de manera especifica a la protena SUR1
adjunta al canal.
q Estos canales participan en el mecanismo fisiolgico que
culmina con la liberacin insulina.
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q El canal K ATP es una estructura compleja constituida por
2 subunidades proteicas: Kir 6.2 y SUR.
q La subunidad SUR (Sulphonylureas Receptor) opera
regulando la actividad del canal (Kir 6.2).
q Las SU se unen a la subunidad SUR promoviendo su
cierre.
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La accin principal de
las SU es estimular la
SECRECION DE
INSULINA.
SU: Farmacocintica
q Buena absorcin por va oral.
q Se unen a protenas plasmticas 88-99 %.
q Concentraciones plasmticas mximas antes 2-4 hs.
q Los de 2 generacin, < riesgo de interaccin.
q Metabolismo heptico.
q Excrecin renal y en menor medida biliar.
q Atraviesan barrera placentaria.
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Sulfonilureas Dosis/d Vida 1/2 Dur. accin Metabolis Prot P Eliminacin
1 Generacin
Clorpropramida 100-500 > 24 hs 24-60 Renal 70% Renal >90%
Tolbutamida
500-
2000
6-12 hs 6-12 Heptico 96% Renal 100%
2 Generacin
Glibenclamida 2.5-15 3-5 hs 16-24 Heptico 99% Biliar 50%
Glipizida 2.5-20 1-5 hs 12-24 Heptico 98% Renal 70%
Gliquidona 15-180 12-24 hs 12-24 99% Biliar >95%
Glicazide 40-320 6-12 hs 12-24 Heptico 96% Renal >65%
3 Generacin
Glimepiride 1-6 10 hs 16-24 Heptico Renal >80%
Sulfonilureas: propiedades
Sulfonilureas: Eficacia
q Ptes DBT tipo 2, no obesos, que no han alcanzado o
mantenido el control glucmico con medidas no farmacolgicas.
q Como monoterapia o asociadas.
q Comparadas con placebo, 1-1.5% HbA1c.
q Todas presentan una eficacia similar.
q El UKPDS demostr que el control glucmico intensivo (SU o
I), significativa de las complicaciones microvasculares; anlisis
epidemiolgicos posteriores: comp. macrovasculares.
q Iniciar con dosis bajas e c/ 2-4 semanas.
q Eficacia: directamente proporcional a la Glucemia basal.
q Fallo 2: 5-10% por ao.
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Anti-DBT Orales: Sulfonilureas
Drogas que potencian el efecto antihiperglucemiante de SU
Mecanismo Ejemplos
Desplazamiento desde
protenas plasmticas
Salicilatos, Sulfonamidas, Warfarina,
Fenilbutazona.
metabolismo heptico
Warfarina, IMAO, Cloranfenicol,
Fenilbutazona
excrecin renal Salicilatos, probenecid, allopurinol
Actividad hipoglucemiante
intrnseca
Salicilatos, Etanol, IMAO
Sulfonilureas: Efectos adversos
q Hipoglucemia: 20% (UKPDS). Severa: 1% anual.
q El riesgo est asociado con todas las SU.
q FdeR: alimentacin irregular, alcohol, ancianos e I Renal y/o
heptica.
q Glicazide y Glimepiride, < asociacin.
q peso: 2-5 kg.
q Hipersensibilidad y alergia.
q Trastornos GI y hepticos.
q Reaccin disulfirmica.
q Reacciones hematolgicas.
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Sulfonilureas
q Diabetes tipo 1.
q Diabetes gestacional y durante la lactancia.
q DBT tipo 2 con tendencia a la cetosis.
q Acidosis y coma diabtico.
q Diabetes asociada a stress y/o cirugas.
q Precaucin en ptes con disfuncin heptica,
renal y e hipoalbuminmicos.
Contraindicaciones
Secretagogos de rpida accin
q Drogas de accin breve, que se ligan a la subunidad SUR
del canal de K
ATP
en un sitio diferente al de SU.
q La magnitud de su efecto depende de la concentracin
de Glucosa plasmtica.
q Estimulan la secrecin de Insulina solo en el periodo
postprandial.
q Administradas inmediatamente antes de cada comida
permiten un buen control de las excursiones glucemicas
prandiales con bajo riesgo de hipoglucemias interprandiales o
nocturnas.
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Repaglinide: derivado del cido benzoico.
q rpida y completa absorcin oral.
q Concentracin plasmtica mxima: 1 hora.
q Rpido metabolismo heptico: metabolito inactivo.
q Excretado principalmente por va biliar.
q 15-30 min antes de las comidas (efecto 3 hs).
q Para pacientes con hbitos alimenticios irregulares,
alteracin renal y ancianos.
q Bajo riesgo de hipoglucemia.
q Iniciar con bajas dosis 0.5 mg e incrementar c/ 2-4
semanas.
q Dosis mximas: 4 mg antes de c/ comida.
q total de la HbA1c similar a las SU.
q Nateglinide +Metformina: HbA1c >1.5%.
q Efectos adversos: <tasa de hipoglucemia y de de
peso.
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Anti-DBT Orales: Biguanidas
q Drogas que actan directamente sobre la resistencia
a la insulina, por lo que se denominan junto con la TZD
drogas sensibilizantes de insulina.
q Entre 1957-1960 se introducen al mercado las
biguanidas (Metformina, Fenformina y Buformina).
q En 1976 se retiran del mercado por su asociacin
con acidosis lctica.
q Desde 1995 se aprueba el uso de Metformina en
USA.
Metformina:
q los niveles de glucemia por acciones extrapancraticas.
q Reduce la gluconeogenesis hepatica y en menor grado la
glucogenolisis.
q Potencia los efectos de la Insulina en tejidos perifricos.
q la absorcin intestinal de glucosa.
q Variedad de efectos metablicos, que pueden conferir
beneficios clnicos que se extienden ms all del descenso
de la glucemia.
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Metformina:
q Es una droga anti-hiperglucemiante (Glu sin producir
hipoglucemia).
q Requiere la presencia de insulina para ser eficaz
clnicamente.
q No estimulan la secrecin de insulina.
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Anti-DBT Orales: Metformina
q Se absorbe rpidamente en el intestino delgado.
q No se une a protenas plasmticos.
q Eliminacin renal sin modificaciones.
q Pico plasmtico: 2-3 hs post ingesta.
q Vida plasmtica: 2-6 hs.
q A las 12 hs se elimina por orina el 90%.
q Posologa: 2-3 veces/da, con las comidas o
inmediatamente antes.
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q De eleccin para ptes con sobrepeso u obesos.
q En estudios control-placebo, HbA1c 1-2%.
q Eficacia equivalente a las SU como monoterapia.
q Mejora leve en el perfil lipdico (TG, LDL y HDL).
q UKPDS trial: RR 39% IAM (p=0.01).
q Efecto cardioprotector (incierto).
q US DPP trial: metformina incidencia de nuevos casos
de DBTen ptes con sobrepeso u obesos intolerantes a la
glucosa en un 33 %.
q Alteraciones GI (30%): anorexia, nauseas, vmitos
disconfort abdominal, y diarrea.
q Habitualmente al inicio del tto; transitorios.
q Trastorno en la absorcin Vit B12.
q Ac. lctica: 0.03 por 1000/ao (Mort 30-40%).
q Sobredosificacin, coexistencia de una disminucin en la
eliminacin situaciones que produzcan ac lctico.
q No en IR (Creat >1.4), hepatopatas avanzada, IR o IC
graves, alcoholismo y situaciones de stress. Tampoco
durante el embarazo ni la lactancia.
Efectos adversos y contraindicaciones
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Anti-DBT Orales: Tiazolidinedionas
q Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina, por
acciones mltiples sobre la regulacin de genes.
q Actualmente en revision por efectos adversos serios.
q GuiaALAD: recomedacion de 2 y 3 linea.
q ROSIGLITAZONA.
q Actan mediante la activacin de receptores
nucleares especficos, conocidos como PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor), la transcripcin
de genes de enzimas que normalmente son inducidos
por la Insulina e intervienen en el metabolismo
hidrocarbonado y lipidico.
q Requiren la presencia de Insulina.
q gas que mejoran la sensibilidad a la insulina, por
acciones mltiples sobre la regulacin de genes.
q En 1997: TROGLITAZONA, la cual es retirada del
mercado por hepatotoxicidad en el 2000.
q Actualmente: ROSIGLITAZONA y PIOGLITAZONA.
q Actan mediante la activacin de receptores
nucleares especficos, conocidos como PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptor), la transcripcin
de genes que son reguladores de la diferenciacin de
adipocitos, de la homeostasis lipdica y de la accin de
la insulina.
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Metabolic effects
Adipose tissue Muscle Liver
Glucose uptake Glucose uptake Gluconeogenesis
Fatty acid uptake Glycolisis Glycogenolysis
Lipogenesis Glucose oxidation Lipogenesis
Pre-adipocyte
differentiation
Glycogenesis Glucose uptake
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q Absorbidos rpidamente. 1-2 hs mx concentracin.
q su absorcin cuando se administran con los
alimentos.
q R: biodisponibilidad del 99%.
q Unin a protenas plasmticas 99 %.
q Metabolismo heptico: CYP2C8 y CYP3A4.
q R: excretada principalmente por orina P: bilis.
q Efectos metablicos, luego de 2 semanas.
q Su accin es dependiente de la dosis.
q Adems de Glu ayuno y posprandial, HbA1,
modifican el perfil lipdico.
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q El efecto mas grave fue la hepatotoxicidad.
q R y P: solo disfuncin heptica leve.
q Aumento de peso y edemas.
q No a ptes con Insuficiencia cardiaca III-IV (ADA-
AHA).
q Anemia dilucional.
q No a embarazadas ni tampoco en la lactancia.
q Pueden utilizarse en I renal leve-moderada.
Efectos adversos y precauciones:
Anti-DBT Orales: Incretinas
q Nuevo grupo de frmacos aprobados en la Unin europea en Marzo
2007, con un mecanismo de accin hasta cierto punto parecido al de la
metformina.
q Son frmacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera
glucosa dependiente no producen hipoglucemias per s.
q Consiguen su efecto antihiperglucemiantea travs de acciones
extrapancreticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa4 (DPP-4)
encargada de degradar de forma muy rpida las incretinas endgenas
secretadas en las clulas L del intestino, aumentando el nivel de estas
que son las que ejercen la accin antihiperglucemiantes.
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q Las incretinas endgenas son fundamentalmente dos,
el GIP (glucosedependent insulinotropic peptide) y GLP-1 (glucoselike
peptide1).
q El papel que juega el GIP permanece desconocido, siendo el GLP-1 el
que acta realmente sobre los niveles de glucemia inhibiendo la
secrecin de glucagn por las clulas a pancreticas y aumentando la
secrecin de insulina por las celulas , y todo esto de forma glucosa
dependiente.
q La magnitud del descenso de la glucemia es entre 0.5 y 0.8%.
q No tienen efectos sobre los lpidos y no producen aumento de peso
(incluso pueden producir prdida de peso), ni hipoglucemia., con
aumento de los niveles de pptido C.
Las incretinas son hormonas segregadas por el aparato digestivo.
El estmulo para la secrecin es el alimento.
Accin principal: aumento de la secrecin de insulina post prandial.
Tambin acta disminuyendo la produccin de la glucosa heptica.
La hormona de este grupo mejor estudiada es el Pptido glucagon 1
(GLP-1). Esta incretina est marcadamente disminuda o ausente en
pacientes con DBT 2, as como la prdida del efecto insulino trpico del
Polipptido inhibitorio gstrico.
El control metablico puede ser restitudo o mejorado por la
administracin exgena de GLP-1; es inmediatamente degradado por la
Ez dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) por lo que tendra poco valor clnico.
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Anlogos resistentes del DPP-4 (incretinomimticos) e inhibidores del
DPP-4 han demostrado ser efectivos en proteger al GLP-1 endgeno y
al GIP de la degradacin.
Los incretinomimticos producen un descenso de HbA1c en
pacientes insuficientemente tratados con terapia oral convencional; a
asociado con prdida de peso.
Los inhibidores DPP-4 dados una dos veces por da por va oral
producen un efecto sobre la mejora de la HbA1c y el efecto sobre el
peso es neutral.
El P1 estimula la secrecin de I inducida por Glu; tb todos los pasos
de la biosntesis de insulina e inhibe la secrecin de glucagon.
Efectos sobre la secrecin y motilidad GI con inhibicin de la
evacuacin gstrica.
Tipos de Inhibidores
DPP-IV
Compuesto Nombre comercial
Presentacin
(mg/comp)
Dosis
inicial
(mg/dia)
Mximo
(mg/da)
Duracin
(horas)
/ DDD
Sitagliptina
Januvia
Tesavel
Xelevia
100 mg (28 y 56
comp)
100 100 24 2
Vildagliptina
Galvus
Xiliarx
50 mg (28
56 comp.)
50 100 12
2.5
2
Saxagliptina Onglyza 5 mg (28 comp.) 5 5 24 2
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Mecanismo de accin:
q Tienen efecto antihiperglucemiantea travs de acciones extra-pancreticas.
q Su principal mecanismo de accin: inhibiendo la enzima intestinal Dipeptidil
peptidasa 4, encargada de degradar de forma las incretinas secretadas por las
clulas L intestinales, que son las que ejercen el efecto hipoglucemiante
mediante un efecto conocido como efecto incretina, que consiste en la
observacin de que la administracin de glucosa por va endovenosa produce
un pico de secrecin de insulina menor que la misma cantidad por va oral,
debido fundamentalmente a la secrecin de unas sustancias intestinales
conocidas como incretinas de las cuales existen dos tipos GIP y GLP-1.
q El GLP-1 es el activo sobre la glucemia y an se desconoce el papel exacto
quejuergael GIP.
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Eficacia:
q Reducen la glu basal 30-60mg/dl y la HbA 1c entre 0,5 0.8%.
q El efecto es mayor en ptes con HbA 1c mas altas iniciales.
q Al ser frmacos que ejercen su efecto de forma glucosa
dependiente, no producen hipoglucemias, y en general son frmacos
bien tolerados.
Indicaciones:
q Monoterapia.
q Terapiaoral dobleen combinacincon: Metformina, sulfonilurea.
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Efectos adversos:
Leves y bien tolerados. Los mas frecuentes: cefalea, constipacin,
mareos.
Contraindicaciones:
Absolutas: I Renal (FG <50 ml/m ), alcoholismo, insuficiencia heptica
grave, menores de 18 aos. Hipersensibilidad al producto o alguno de
sus componentes. Diabetes tipo 1 o con cetoacidosis diabtica.
Embarazo y lactancia.
Relativas: pacientes >de 75 aos.
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Inhibidores de las Glucosidasas
q Inhiben en forma competitiva y reversible las
alfa-glucosidasas intestinales, retrasando y en
parte impidiendo la absorcin de los hidratos de
carbono.
q Accin principal: la hiperglucemia posprandial.
q Drogas: Acarbosa - Miglitol
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q Absorcin <2%. Se administra con las comidas.
q Degradada por amilasas en el intestino delgado.
q Monoterapia: HbA1c 0.5-1%.
q Stop-NIDDM trial: r de progresin desde IFG a DBT
tipo2 (p=0.0015).
q Efectos adversos: diarrea y flatulencia.
q Contraindicados: enfermedades intestinales
crnicas, embarazo, lactancia, cirrosis heptica e I
renal.
Acarbosa
Fallo Primario: 30% (respuesta insuficiente a
cualquiera de los frmacos antes de los 3 meses de
inciado el tratamiento).
q Ms frecuente en ptes con importante Glu basal.
q Causas: falta de cumplimiento diettico, escasa
reserva insulnica.
Fallo terapeutico secundario: dejan de responder
luego de 6 meses de buen control metablico.
q Refleja el deterioro progresivo de la capacidad de
secrecin de insulina por la clula beta y forma parte
de la evolucin natural de la DBT.
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