LECTURA

Ciclo Celular
Fuente: www.biologyreference.com/Bl-Ce/Cell-Cycle.html
Traduccin: Juan A. Claver

El ciclo celular es la serie ordenada de eventos requeridos para la
duplicacin fideligna de una clula eucariota en dos clulas hijas, generalmente
idnticas.
En un ciclo celular, la replicacin precisa del DNA duplica cada
cromosoma. A continuacin, los cromosomas duplicados se separan entre s
durante la mitosis, culminando con la divisin del citoplasma, denominada
citocinesis.
Estas monumentales transformaciones en los cromosomas son
acompaadas por un crecimiento general de la clula, que provee el suficiente
material celular de todo tipo (membranas, organelas, citosol, nucleoplasma)
requerido para la duplicacin de la clula. Este ciclo contina de manera
indefinida en clulas especializadas denominadas clulas madre (stem cells),
que se pueden encontrar en sitios como la piel o en la mdula sea, ocasionando
el reemplazo constante de las clulas que se pierden por procesos fisiolgicos
naturales.
La repeticin del ciclo celular puede producir un clon de clulas idnticas,
tal como ocurre con las levaduras en una cpsula de Petri, o bien puede ir
acompaada de cambios intrincados que conducen a la diferenciacin en tipos
celulares distintos o, por ltimo, al desarrollo de un organismo complejo.
En todos los casos la secuencia del DNA del genoma de cada clula
permanece constante, pero las formas celulares y sus funciones pueden ser muy
variadas.
Estados del ciclo celular
Desde el punto de vista cromosmico, el ciclo celular comprende 4
estados ordenados: Sntesis de DNA (Fase S) y mitosis (Fase M) alternan entre
s separados por dos intervalos o brechas (Fases G1 y G2) de preparacin y
crecimiento.

Aunque no puede decirse que el ciclo tenga un comienzo, el trmino
Start, ha sido utilizado para designar el comienzo de la duplicacin o sntesis del
DNA.

Durante la fase S, cada cromosoma se duplica para formar dos
cromosomas hijos idnticos (llamados cromtides hermanas) que
permanecen unidos por sus cinetocoros.

La etapa G2 , un perodo de aparente inactividad cromosmica, sigue a la
etapa S. En G2 las clulas se preparan para los dinmicos movimientos
cromosmicos propios de la mitosis.

En la mitosis, los cromosomas duplicados se separan en dos grupos
iguales a travs de una serie de eventos altamente coordinados. Primero, las
cromtidas hermanas condensadas se adhieren al huso mittico en el centro de
la clula. El huso mittico, formado por un arreglo de microtbulos, media la
sincrnica separacin de todos los pares de cromtidas (ahora llamados
cromosomas) hacia polos opuestos de la clula. Le sigue la citocinesis, donde el
citoplasma se divide para formar dos nuevas clulas hijas, cada una con el
correcto complemento de cromosomas.

A la mitosis le sigue el perodo G1, una fase de crecimiento celular y
preparacin para la sntesis de DNA. Y as, cada clula hija vuelve a pasar por
los mismos estadios del ciclo.

Aquellas clulas que cesan de dividirse por mitosis se dice que estn en
G0. Clulas de este tipo son las neuronas y las clulas musculares maduras.

Puntos de chequeo del ciclo (check points)

Tanto estmulos internos como externos desencadenan eventos
moleculares que regulan el progreso normal de la clula a travs de los estados
del ciclo. Los precisos movimientos coreogrficos de los cromosomas durante la
mitosis son un ejemplo de esa cuidadosa regulacin.

La aparente simplicidad del alineamiento particular, divisin y
locomocin de los cromosomas en cada divisin celular depende en realidad de
muchos niveles de regulacin que garantizan tal precisin. Por ejemplo, sin una
completa y apropiada replicacin del DNA, no se inician los eventos de la
mitosis. Este control del orden del ciclo celular es mantenido gracias a un punto
de chequeo intracelular que monitorea la integridad y complecin de la sntesis
del DNA antes de autorizar el inicio de la mitosis. Este punto de chequeo de fase
S responde a varias formas de dao del DNA, como rotura el las cadenas simples
y dobles o la incorporacin de nucletidos inusuales, y detiene la progresin del
ciclo hasta que se hayan reparado satisfactoriamente los defectos.
Ted Weinert and Lee Hartwell fueron los primeros en reportar evidencia
experimental de tales check points del ciclo celular en 1988. Desde entonces, se
han descubierto check points que regulan muchos aspectos de la progresin del
ciclo en todos los organismos estudiados. As, el inicio de la sntesis de DNA, el
ensamble y la integridad del huso mittico, y la correcta unin de los
cromosomas al huso son todos eventos regulados por check points.
Si se producen mutaciones en los genes de check points puede producirse
cncer a causa de la desregulacin del ciclo. El punto de chequeo de fase S
tambin responde a orquillas de replicacin retrasadas, haciendo una pausa en
el ciclo celular hasta que se completa la replicacin.

Regulacin por proteinas CDK

La transicin coordinada entre los diferentes estadios del ciclo celular
depende en gran medida de una familia de protenas evolutivamente
conservadas llamadas Quinasas Dependientes de Ciclina (CDK) . Estas
protenas actan como fuerzas oscilantes que direccionan la progresin del ciclo
celular. Cada CDK consta de dos partes: una enzima, denominada quinasa, y
una protena que la modifica llamada ciclina.
Las quinasas son enzimas reguladoras que catalizan la adicin de grupos
fosfato a sustratos proteicos. La adicin de uno o ms grupos fosfato a un
sustrato proteico puede modificar la habilidad de ese sustrato para realizar su
trabajo celular. Un sustrato particular puede ser inhibido por la fosforilacin,
mientras que otro puede ser activado. Las ciclinas (as denominadas porque su
actividad oscila a lo largo del ciclo) restringen la accin de la quinasa a la cual se
unen hacia un sustrato particular. Los complejos ciclina-CDK tienen como
blanco protenas especficas que al fosforilarse producen cambios en la
progresin del ciclo celular.
Cada complejo CDK est compuesto por una quinasa particular unida a
una ciclina particular, y dirigen transiciones crticas en el ciclo celular. Por
ejemplo, una CDK controla la iniciacin de la sntesis de DNA, mientras que
otra diferente controla el comienzo de la mitosis. La inactivacin de la CDK
mittica es necesaria para que la clula abandone la mitosis y proceda a la etapa
G1.
Las CDKs son, a su vez, los blancos finales de la actividad de la mayor
parte de los check points del ciclo. De este modo, todos los eventos del ciclo
celular ocurren en el momento apropiado. La actividad de cada CDK est
estrechamente controlada por la regulacin de la actividad de cada ciclina. Cada
ciclina est activa slo peridicamente durante el ciclo, con un pico de actividad
limitado al perodo en que es necesaria, y esto se logra regulando por un lado la
transcripcin de los genes de ciclinas y por el otro regulando la degradacin de
las ciclinas.




Controles extrinsecos
Adems de los controles intrnsecos a cargo de CDKs y checkpoints,
existen muchos controtes externos que afectan la divisin celular, induciendo
tanto ciclos normales como anormales.
Por ejemplo, los estrgenos, son hormonas que afectan el desarrollo de
una amplia variedad de tipos celulares en las hembras. Los estrgenos ejercen
sus efectos sobre sus clulas blanco unindose a una protena receptora
especfica que se encuentra a nivel de la membrana nuclear. Al unirse a su
receptor los estrgenos inician una cascada de reacciones bioqumicas que
afectan la programacin del ciclo celular. Normalmente, los estrgenos
movilizan a clulas que estn en G0 para que ingresen al ciclo celular activo.
Esto es lo mismo que decir que son inductores de proliferacin, o mitognicos.
En un contexto diferente, sin embargo, aun niveles normales de
estrgenos pueden fomentar el crecimiento de ciertas formas de cncer
mamario. En esos casos, los estrgenos aumentan la velocidad con que las
clulas cancerosas completan su ciclo celular, lo que lleva a un crecimiento ms
rpido del tumor.
Las terapias corrientes ms efectivas contra estos tipos de cncer
consisten en bloquear la capacidad de unin del receptor de estrgenos,
haciendo a la clula insensible a las seales de proliferacin de los estrgenos.
El estrgeno por s mismo no causa el cncer de mama, slo estimula el
crecimiento de ciertos canceres, iniciados por otros mecanismos como , por
ejemplo, una desregulacin de una CDK o un defecto en algn ceckpoint.