Está en la página 1de 56

Farmacologa

para Apurados 2
Ral Prez Flores
Sofa Vsquez Hermosilla
Carlos Sandaa Samur
Fernando Quiroga Carrasco
MEDI CI NA ORI ENTE UNI VERSI DAD DE CHI LE
ndice
Farmacoterapia antimicrobiana
Introduccin P. de la Fuente y B. Mndez 1
Penicilinas y otros -lactmicos S. Vsquez y C. Sandaa 4
Cefalosporinas S. Vsquez 10
Glicopptidos S. Vsquez 13
Inhibidores de la sntesis proteica C. Sandaa 13
Aminoglicsidos S. Vsquez 17
Quinolonas S. Vsquez 19
Antivirales R. Prez 20
Antifngicos C. Sandaa 24
Terapia de la tuberculosis Dr. A. Fica 29
Farmacologa del sistema endocrino
Corticoides C. Sandaa 34
Metabolismo seo y osteoporosis S. Vsquez 38
Terapia de las patologas tiroideas S. Vsquez 42
Estrgenos y progestinas S. Vsquez 44
Anticoncepcin oral S. Vsquez 50
Uterotnicos y tocolticos F. Quiroga y S. Vsquez 51
Sistema inmunolgico y cncer
Inmunomoduladores e inmunosupresores
Quimioterapia antineoplsica
Farmacoterapia antimicrobiana
Introduccin PALOMA DE LA FUENTE Y BENJ AM N MNDEZ
Un antimicrobiano es un compuesto que puede actuar
contra bacterias, parsitos, hongos o virus. Estricta-
mente, los antibiticos son sintetizados por organismos
vivos para defenderse de otros organismos vivos. Un
quimioterpico, a diferencia de un antibitico, es sinteti-
zado articialmente.
El principio fundamental que subyace a toda quimiote-
raputica, ya sea infecciosa o neoplsica, es poder iden-
ticar elementos estructurales, qumicos o bioqumicos
distintos a los del hospedero que sean blancos selecti-
vos, sin implicar perjuicios en el husped.
Cuando hablamos de farmacoterapia antimicrobiana,
encontramos diferencias entre el hospedero y el hus-
ped en relacin con:
El metabolismo energtico. Las bacterias, los hongos
y los parsitos ocupan vas similares a las nuestras
para obtener energa, con algunas diferencias. Debi-
do a esto, es un blanco difcil de apuntar.
La sntesis de biomolculas pequeas. Una inhibi-
cin de la sntesis de DNA sera muy poco selectiva, y
debido a ello deletrea para el husped. Se hizo un
buen acercamiento con las sulfonamidas, que inhi-
ben la sntesis de acido flico en las bacterias. Este
cido es fundamenal para producir timidina, la cual
a su vez sirve para la sntesis de DNA bacteriano.
La sntesis de macromolculas. Interferir con su sn-
tesis es ecaz contra las bacterias y los parsitos,
pero no contra los virus.
Las estructuras celulares. Pueden usarse como blan-
cos la sntesis de la pared celular o su integridad, la
sntesis de membranas o su integridad y estructuras
especcas como microtbulos o agelos.
Agentes antimicrobianos
Antibacterianos
La combinacin trimetoprim-sulfametoxazol fue la
primera estrategia antiinfecciosa utilizada, incluso
antes que la penicilina. En un comienzo se usaron las
sulfonamidas aisladamente, pero las bacterias se hicie-
ron resistentes por lo que se desarroll el trimetropim.
Actan inhibiendo la sntesis del acido flico en pasos
diferentes: hay sinergia y menos resistencia.
!-lactmicos y afines
Penicilinas, cefalosporinas,
carbapenmicos, inhibidores de
!-lactamasas.
Glicopptidos
Vancomicina, teicoplanina.
Aminoglicsidos
Gentamicina, amikacina.
Quinolonas
Ciprofloxacino, levofloxacino,
gatifloxacino.
Sulfonamidas-trimetoprim
Tetraciclinas y glicilciclinas
Oxitetraciclina, doxiciclina,
tigeciclina
Macrlidos y lincosaminas
Eritromicina, claritromicina,
azitromicina, clindamicina
Anfenicoles
Cloranfenicol
Nitroimidazoles
Metronidazol, tinidazol.
Nitrofurantona
Polimixinas
Polimixina E
Oxazolidinonas
Linezolid
Rifampicina y otros
antituberculosos
Tabla 1. Tipos de antibacterianos.
Las tetraciclinas y glicilciclinas (oxitetraciclina, doxi-
ciclina y tigeciclina) son buenos antibiticos, hoy da
se reservan para casos particulares, pero tienen amplio
espectro pues son activos contra Gram positivos y nega-
tivos, aerobios y anaerobios, Rickettsia y Chlamydia.
Los nitroimidazoles como el metronidazol y el tinida-
zol, son excelentes actuando contra anaerobios y algu-
nos protozoos intestinales.
La nitrofurantona se considera como un antisptico
urinario que tambin tiene efectos antiinfecciosos.
El resto de las clases de antibacterianos de la tabla 1 se
vern en los captulos posteriores.
Adems, podemos clasicar los antibacterianos de
acuerdo a su sitio de accin:
Inhibicin de la sntesis de cido flico, y con ello la
de timidina: sulfonamidas y trimetoprim.
Inhibicin directa de la sntesis de cidos nucleicos.
Alteracin de la sntesis de pared celular: -lactmi-
cos, glicopptidos.
Alteracin de la permeabilidad de la membrana:
aminoglicsidos y polimixinas.
Inhibicin de la sntesis proteica: casi todos los ami-
noglicsidos (que tienen accin dual), macrlidos,
Farmacoterapia Antimicrobiana 1
tetraciclinas, cloranfenicol, lincosamidas, linezolid,
rifampicina (el nico que la inhibe mediante la in-
tervencin sobre la transcripcin, pues todo el resto
acta a nivel del ribosoma).
Inhibicin de la sntesis de DNA: quinolonas.
Los -lactmicos, glucopptidos, quinolonas y los ami-
noglicsidos tienen accin preferentemente bactericida,
pues son capaces de reducir en un 99,9% el nmero de
individuos de la colonia en menos de 24 horas, mien-
tras que el resto son bacteriostticos, ya que no logran tal
cifra de reduccin en el mismo tiempo.
Antifngicos
Polienos. La anfotericina B se usa en infecciones
sistmicas y la nistatina en las superciales. Modi-
can estructuralmente la membrana plasmtica.
Anlogos de la pirimidina. La 5-uorocitosina inhi-
be la sntesis de cidos nuclicos.
Azoles. Fluconazol y voriconazol son frmacos de
ltima generacin para el tratamiento de infeccio-
nes micticas sistmicas.
Equinocandinas: La caspofungina es el mximo
avance que ha tenido la terapia antimictica. Actan
mediante un nuevo mecanismo de accin: inhibir la
sntesis de la pared del hongo. Por eso, es til contra
levaduras como Candida, pero tambin contra hongos
lamentosos como Aspergillus.
Antimicticos tpicos. Imidazoles como el clotrima-
zol; alilaminas como la terbinana y la griseoful-
vina.
Antiparasitarios
Existen antiparasitarios relacionados con infecciones
parasitarias sistmicas (nitroimidazoles, cloroquina y
primaquina para la malaria, el nifurtimox y benzni-
dazol para la enfermedad de Chagas, la sulfadiazina y
pirimetamina para la toxoplasmosis), como tambin
los antihelmnticos (imidazoles como el albendazol y
mebendazol, y otros miscelneos como pamoato de
pirantel, praziquantel e ivermectina).
Antivirales
Se clasican en antirretrovirales y no antirretrovirales.
Dentro de estos ltimos est el aciclovir para el virus
herpes, el ganciclovir para las infecciones por citome-
galovirus, la rimantadina y el oseltamivir para la in-
uenza y la ribavirina para la hepatitis.
Existen varias posibilidades de frmacos antirretrovira-
les que cubren todo el ciclo viral del VIH, desde la pene-
tracin hasta su salida o maduracin.
Dentro de los inhibidores de la transcriptasa reversa,
tenemos de dos tipos: los anlogos nuclesidos y los no
nuclesidos. Sobre esto descansa la principal estrategia
teraputica con pacientes HIV, porque se combinan dos
de anlogos nuclesidos con uno no nuclesido o un
inhibidor de la proteasa. Se usa la triterapia por la re-
sistencia y biodisponibilidad.
Otros antivirales que se han integrado recientemente al
arsenal teraputico son los inhibidores de la integrasa,
inhibidores de la fusin y antagonistas de quemoqui-
nas.
Actividad antimicrobiana
Existen ensayos in vitro que nos sirven para determinar
el efecto de los antibiticos sobre una poblacin bacte-
riana determinada.
La Concentracin Inhibitoria Mnima (CIM) es la dosis mni-
ma necesaria de un antimicrobiano para inhibir el cre-
cimiento de una colonia de patgenos a la vista. Es un
para un parmetro de comparacin para ver qu frma-
co tiene mayor capacidad de tener un efecto sobre una
poblacin bacteriana determinada: a menor CIM, ma-
yor es la actividad antimicrobiana.
Se puede obtener tambin la Concentracin Bactericida M-
nima (CBM), que es la dosis del frmaco capaz de elimi-
nar a la poblacin bacteriana, no de inhibirla.
En los antibiticos bactericidas, la CBM es muy pareci-
da a la CIM; para los bacteriostticos, la CIM es menor
que la CBM.
Otro elemento del anlisis in vitro es la tolerancia, que es
la capacidad del microorganismo de dejarse inhibir,
pero no eliminar, a concentraciones logradas en un
uido biolgico. Cuando la CBM es 32 veces mayor que
la CIM se dice que el microorganismo es tolerante. En
este caso se usan combinaciones sinrgicas.
Resistencia a antimicrobianos
Las bacterias tienen una velocidad de duplicacin alta,
lo que conlleva una relativamente alta tasa de muta-
ciones del DNA. La mayora de las veces estas mutacio-
nes hacen que las bacterias se tornen menos agresivas,
pero de vez en cuando aparecen mutaciones con las que
ocurre lo contrario. Tambin pueden aparecer muta-
ciones que hacen a las bacterias resistentes al efecto del
antibitico: aparece una infeccin resistente.
La resistencia puede verse desde un punto de vista cl-
nico y otro biolgico. Desde la clnica, la resistencia es
la capacidad de un microorganismo para reproducirse
en un uido corporal a pesar de la existencia del anti-
microbiano. Por ejemplo, un antimicrobiano puede
2 Farmacologa para Apurados
alcanzar una buena concentracin plasmtica en el
contexto de una infeccin por una bacteria susceptible,
pero si esta bacteria est en un compartimento corporal
que no es alcanzado por el antimicrobiano (por ejem-
plo, el LCR), entonces se dice que es resistente.
En trminos biolgicos, la resistencia tiene que ver con
la capacidad del microorganismo de reproducirse a pe-
sar de la presencia del antibitico. Ocurre porque:
Las bacterias no son un blanco del antibitico. Por
ejemplo, la administracin de penicilinas que ac-
tan inhibiendo la pared bacteriana a un paciente
con una infeccin por un patgeno sin pared, como
Mycoplasma.
Las bacterias adquieren del exterior genes, que codi-
can prdida (mayoritariamente) o aumento de la
patogenicidad, pero puede ocurrir que por seleccin
natural aparezca una cepa resistente. En principio,
cuando la resistencia se adquiere por mutacin la
CIM aumenta entre 3 a 5 veces, pero cuando la resis-
tencia se adquiere por transferencia de genes au-
menta entre 50 y 100 veces. En tal caso, se cambia el
antibitico.
Mecanismos bacterianos de resistencia
Inactivacin enzimtica de un antimicrobiano, co-
mo las -lactamasas. Se han ideado distintas estra-
tegias para poder superar esta resistencia, como son
los agentes -lactmicos sintticos resistentes a la
accin de estas enzimas (cloxacilina contra el S. au-
reus), o los inhibidores de la -lactamasa (cido clavu-
lnico, sulbactam), que las inhiben especcamente.
Modicacin de la permeabilidad de la membrana
celular.
Bombas de eujo inducibles dependientes de ener-
ga. Son generalmente cromosomales, y aparecen en
presencia del antibitico, sacndolo del lugar en que
acta. Los parsitos tambin pueden generar este
tipo de bombas similares a la glicoprotena P.
Modicacin del blanco. En tratamientos con quino-
lonas, se producen mutaciones puntuales en la to-
poisomerasa de tal manera que ya no admiten la
unin del antibitico. Tambin puede haber modi-
cacin del ribosoma en cualquiera de los puntos
donde el antibitico se une, o modicaciones de si-
tios de unin especcos, como las mutaciones en las
PBP que impiden la accin de los -lactmicos.
Aparicin de vas metablicas alternativas. Si se
inhiben dos puntos de la sntesis de cido flico, la
bacteria puede generar por mutacin una va enzi-
mtica nueva.
Adquisicin de resistencia
La bacteria puede adquirir material gentico desnudo
desde el medio ambiente, como tambin por transduc-
cin es decir a travs de virus que infectan bacterias
o por conjugacin un plasmidio que contiene genes
de resistencia se traspasa a una bacteria vecina. Estos
mecanismos ocurren en el medio ambiente hospitala-
rio con altsima frecuencia.
El mecanismo de conjugacin es muy interesante por-
que es as como Enterococcus ha adquirido casi toda su
resistencia, e incluso se ha descubierto que esta bacte-
ria es capaz de transferir esta misma resistencia a
Staphylococcus.
Los Enterococcus y Staphylococcus resistentes estn en su
mayora en el ambiente intrahospitalario, pero hay
otros que han adquirido resistencia en su propio medio
ambiente.
El abuso de tratamientos antibiticos, por ejemplo las
penicilinas en el caso de las infecciones por N. gono-
rrhoeae, ha provocado creciente resistencia que obliga a
usar otros frmacos ms potentes y caros (en este caso,
quinolonas y ceftriaxona, por ejemplo).
Algo similar ocurre con M. tuberculosis, que debido al
SIDA, la inmunosupresin y la proliferacin de mico-
bacterias resistentes a varios medicamentos, ha hecho
retroceder el gran avance logrado hacia su erradicacin.
Tambin con S. pneumoniae, que es resistente a penicili-
nas, macrlidos y cefalosporinas.
Dentro de los hospitales hay bacilos Gram negativos
entricos no fermentadores que son resistentes simul-
tneamente a -lactmicos, aminoglicsidos, quinolo-
nas, cotrimoxazol, vancomicina y otros. El linezolid es
til para ellos porque es un nuevo antibitico.
Sinergismo antimicrobiano
Los objetivos y las indicaciones para el uso de combina-
ciones de antimicrobianos son:
Lograr sinergia. Esto es especialmente importante
en infecciones graves. Al combinar, en general, se
deben incluir dos bactericidas; si se combina un bac-
teriosttico con un bactericida probablemente ten-
gan un efecto indiferente o incluso antagnico.
Ampliar el espectro. Se da en infecciones polimicro-
bianas abdominales tras perforacin de vscera hue-
ca, o la terapia emprica inicial de una sepsis grave.
Antes de iniciar el tratamiento se hace un hemocul-
tivo, y luego de tener sus resultados se cambia la te-
rapia segn stos. Lo mismo corre para el tratamien-
to inicial de pacientes con neutropenia febril.
Farmacoterapia Antimicrobiana 3
Frmacos que deben darse
sin alimentos
Tetraciclina, ampicilina,
cloxacilina y afines, cefaclor,
ceftibuteno, rifampicina,
eritromicina base o etilsuccinato,
azitromicina
Frmacos que deben darse
con alimentos
Nitrofurantona, cefuroxima
axetil, itraconazol, ketoconazol.
Tabla 2. Antimicrobianos segn administracin periprandial.
Prevenir la aparicin de resistencia. Por ejemplo, el
M. tuberculosis, a pesar de tener una tasa de replicacin
lenta, tiene una asombrosamente alta tasa de muta-
ciones, generando rpida resistencia a la terapia. Por
eso se trata inicialmente con cuatro medicamentos y
luego se contina con dos. Es lo mismo que ocurre en
el tratamiento antirretroviral (dos nuclesidos ms
uno no nuclesido o inhibidor de proteasa), la endo-
carditis infecciosa de vlvula protsica, las infeccio-
nes sistmicas crnicas, las infecciones por S. aureus
cuando ha formado biopelculas y en bacteremias
por P. aeruginosa.
Los riesgos principales de la combinacin de antimi-
crobianos son la toxicidad, que se potencia; la seleccin
de resistencia, pues podra darse origen a infecciones
por grmenes multirresistentes; y el aumento de los
costos de la terapia.
Uso apropiado de antimicrobianos
Al disear un esquema teraputico, debe tenerse en
cuenta el tiempo de accin, que debe ser el ms largo
posible con concentraciones mayores a la CIM; a veces
tambin es importante la dosis alcanzada en el plasma
u otros lquidos siolgicos, como en el caso de las qui-
nolonas y los aminoglicsidos.
Asimismo, es importante racionalizar el uso de los an-
timicrobianos en el sentido de evitarlos en infecciones
virales o bacterianas del tracto respiratorio en huspe-
des inmunocompetentes; tambin es esencial usar an-
timicrobianos que tengan como blanco efectivamente
el grmen causante o sospechoso de causar la infeccin.
Hay que tener cuidado con las interacciones, porque
hay muchos antibiticos que no se pueden administrar
con los alimentos, o que al contrario no se pueden ad-
ministrar sin ellos.
En tanto, los abscesos y colecciones deben ser drenados
pues los antibiticos no pueden entrar a ellos.
Los antibiticos no son inocuos, y por lo tanto estn
sujetos a los procesos que cualquier xenobitico provo-
ca. Pueden inhibir o incrementar su propio metabolis-
mo o el de otro frmaco a travs del metabolismo del
citocromo P450 heptico, lo que debe tenerse en cuenta
cuando se est ante una falla teraputica o sospecha de
toxicidad por medicamentos.
Penicilinas y otros !-lactmicos SOF A VSQUEZ H. Y CARLOS SANDAA S.
En 1929, Sir Alexander Fleming, observ un halo de in-
hibicin alrededor de una placa de Petri que contena
un cultivo de Staphylococcus, luego de que la muestra
se contaminara accidentalmente por un hongo del g-
nero Penicilinum.
Hasta antes de la introduccin de las penicilinas en el
uso clnico en la Segunda Guerra Mundial, luego de que
Florey, Abraham y Chain pudieran cultivar el hongo,
infecciones tan simples como una faringitis estreptoc-
cica o infecciones por neumococos podan ser fatales.
En ese entonces bastaban 5 a 10 mil unidades para ob-
tener el efecto bactericida, pero hoy la dosis mnima es
de un milln cada seis horas.
Las penicilinas conforman una familia de antibiticos
de amplio espectro, pues actan contra cocceas Gram
positivas y negativas, bacilos Gram positivos y anaero-
bios. Son adems convenientes por su costo razonable.
Tienen una reducida toxicidad en comparacin con
otros antibiticos, consecuencia de su selectivo meca-
nismo de accin.
Son bactericidas, por lo que se preere a otros bacte-
riostticos especialmente en inmunodeprimidos.
Fundamentos bioqumicos
La penicilinas son derivados del cido 6-aminopenici-
lnico, elaborado por el hongo. Sintticamente se agre-
gan precursores que se van incorporando a su sexto car-
bono, de tal forma que se obtienen de forma semisint-
tica.
Figura 1. cido 6-aminopenicilnico, compuesto por el anillo
tiazolidnico (A) y el !-lactmico (B).
4 Farmacologa para Apurados
Las penicilinas tienen dos partes: un anillo tiazolidni-
co y otro !-lactmico (gura 1). Este ltimo est presen-
te en las penicilinas y en las cefalosporinas, antibiti-
cos que se tratarn ms adelante.
Si se agrega un benceno, se obtiene penicilina G. La
adicin de un grupo fenoximetilo forma la penicilina V,
oral. Otros radicales forman frmacos diferentes.
Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular
rgida, que las protegen. Esta pared est hecha de pep-
tidoglicanos, que se conforman de unidades alternadas
de cido N-acetilmurmico con glucosamina, que for-
man cadenas y se unen entre s mediante un pentapp-
tido. Estas bacterias tienen 12 capas de peptidoglicano.
Las protenas jadoras de penicilinas, peptidasas o PBP
(penicillin-binding protein) son las enzimas encargadas de
unir las diversas capas de peptidoglicano por un enlace
peptdico, y son el blanco de las penicilinas, que actan
inhibiendo la formacin de la pared bacteriana en su
ltima etapa. Por tanto, las penicilinas inhiben la for-
macin de la pared de las bacterias, y no a las clulas.
Las bacterias Gram negativas, en tanto, tienen dos a
tres capas de peptidoglicano. Tienen lipopolisacridos
por fuera de la pared, presentan canales pornicos por
donde ingresan los antimicrobianos, y tienen !-lacta-
masas en el espacio intermembrana. Tambin tienen
PBP, que son diferentes a las de los Gram positivos, por
lo que son insensibles a penicilinas.
Mecanismos de resistencia
Algunas bacterias Gram positivas y las enterobacterias
(Gram negativas) presentan enzimas que destruyen el
anillo !-lactmico de las penicilinas, llamadas !-lac-
tamasas, en la porcin externa de la pared celular, por
lo que destruyen a la penicilina antes de actuar.
Tambin puede haber una mutacin de la PBP, de for-
ma tal que presente una menor anidad por el antibi-
tico. Esta es la principal razn de que S. pneumoniae, que
era sensible en 1950, hoy ya no lo sea.
Han aparecido tambin mutantes sin canales porni-
cos, como algunas enterobacterias, impidiendo que la
penicilina llegue a su lugar de accin.
Penicilina G
Se dice que la penicilina G o bencilpenicilina es un an-
timicrobiano de espectro reducido, aunque acte contra
muchas bacterias, pues este concepto se reere a que
carece de actividad frente a los bacilos Gram negativos
aerobios (enterobacterias). S acta frente a cocos Gram
positivos, (Streptococcus -hemoltico, S. viridans y S. neumo-
niae, pese a que desaroll resistencia).
S. aureus era sensible a penicilina G hasta que en 1942
aparecieron las primeras cepas resistentes, por elabora-
cin de -lactamasas. En 1960 aparecieron las primeras
penicilinas que resisten a las -lactamasas del S. aureus,
por lo que volvieron a tener efecto.
Tambin es activo contra N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
En estas bacterias ha aparecido resistencia en los lti-
mos aos, aunque an quedan cepas de meningococo
que se pueden tratar con penicilina G u otros tipos de
penicilina.
La penicilina tiene una notable accin frente a la ora
anaerobia, tanto Gram positiva como negativa, como T.
pallidumy bacterias de los gneros Fusobacterium, Actinomy-
ces, Clostridium y Bacteroides, a excepcin de B. fragillis, im-
portante en infecciones abdominales y septicemia.
Afortunadamente, esta bacteria es sensible a otros an-
timicrobianos como cloranfenicol, clindamicina y me-
tronidazol.
Listeria monocytogenes produce infecciones respiratorias, y
es sensible a penicilina G y a otros antibiticos como los
macrlidos.
Se administra de forma parenteral, pues es lbil a los
cidos. En los casos ms graves, se da de forma intra-
muscular o endovenosa.
Tiene vida media plasmtica corta, pues se elimina
rpidamente por un proceso de secrecin tubular en un
90%. Su vida media es de 45 minutos, pero se adminis-
tra cada 4 a 6 horas, pues sigue actuando tras desapare-
cer del plasma.
En condiciones normales, no llega al LCR. Sin embar-
go, las alteraciones de la BHE en una meningitis pue-
den hacer que s lo alcance.
No se vende en solucin porque es inestable, por lo que
su presentacin es un frasco ampolla en estado slido
de 1 milln de unidades (la dosis mnima, cada 6 ho-
ras), que se activa al agregar agua destilada y agitar. Es
posible, aunque poco prctico, refrigerar si queda un
remanente para una segunda dosis.
Se usa en infecciones producidas por las bacterias sen-
sibles, como las cocceas Gram positivas, Neisseria,
anaerobios, etc.
Despus de 30 minutos de la administracin intramus-
cular de penicilina G, se alcanza la concentracin m-
xima plasmtica, la que empieza a decrecer inmedia-
tamente. A las seis horas ya casi no hay antibitico en
la sangre. Esta corta duracin de la penicilina G incen-
tiv el origen de las penicilinas de accin prolongada.
Farmacoterapia Antimicrobiana 5
Figura 2. Niveles plasmticos tras la administracin de dife-
rentes prepaciones de penicilina.
Penicilina G de accin prolongada
La penicilina procana es un complejo que une penici-
lina G con procana, un anestsico local. Desde el ms-
culo pasa lentamente hacia la sangre (gura 2), de tal
forma que se da cada 12 o 24 horas. Los niveles sangu-
neos que genera la penicilina procana son muy bajos.
La gravedad de la infeccin del paciente hace que no se
use la penicilina procana, sino la penicilina G, y si es
ms grave an se da esta ltima por la va endovenosa.
La clemizol penicilina es un complejo que se inyecta
en el msculo y pasa lentamente a la sangre, con nive-
les sanguneos parecidos a la penicilina procana, du-
rando 12 horas.
La penicilina benzatina es una molcula de penicilina
G ms una de benzatina, y dura entre 21 y 28 das. Esta
unin es degradada ms lentamente an en el mscu-
lo, de manera que la administracin de 1.200.000 o
2.400.000 U genera niveles sanguneos bajos que duran
un mes.
Por sus bajos niveles plasmticos, solo se usa con nes
prolcticos e infecciones por bacterias muy sensibles a
penicilina G, como S. pyogenes y S. viridans, como una fa-
ringitis estreptoccica.
Inconvenientes del uso de penicilina G
No puede usarse por va oral. Por esta razn se desa-
rroll la penicilina V.
Es sensible a la penicilinasa elaborada por S. aureus.
En la dcada de 1960 aparecieron las primeras penici-
linas antiestaloccicas, resistentes a la -lactama-
sa.
Tiene un espectro reducido, pues es inecaz contra
enterobacterias, como Shigella, Salmonella, P. mirabilis y
E. coli. Es por esto que se crean las penicilinas de am-
plio espectro.
Puede causar reacciones de hipersensibilidad, lo que
no ha tenido solucin hasta hoy. Las penicilinas son
los frmacos que dan mayor nmero de alergias,
despus de los analgsicos y algunos relajantes mus-
culares. Todas las penicilinas tienen la misma es-
tructura qumica, por lo que causa reacciones cruza-
das con otras penicilinas. En este caso deben usarse
otros antimicrobianos.
Penicilina V
La penicilina V o fenoximetilpenicilina tiene el mismo
espectro de accin que la penicilina G, es decir, es redu-
cido.
Su ventaja es que es administrada por va oral, por lo
que se usa para tratar infecciones discretas sin com-
promiso del estado general, como las odontolgicas, las
faringitis, etc.
Su biodisponibilidad oral no supera el 50%, incluso en
condiciones ideales. Por lo mismo hay que dar una do-
sis alta para lograr una concentracin plasmtica efec-
tiva (3-5 g/ml). Cuando se da la dosis mnima de
1.ooo.000 U se pierde la mitad, pero se absorben
500.000 U, que son efectivos en un paciente ambulato-
rio.
La presencia de alimentos en el estmago diculta la
absorcin; debe ingerirse una hora antes o dos horas
despus de cada comida.
En general las penicilinas son antibiticos hidrosolu-
bles polares, por lo que su transformacin heptica es
nula. Es excretada por secrecin tubular, al igual que la
penicilina G.
Existen comprimidos de 1.000.000 y 1.500.000 U. Pue-
de darse 1.500.000 U cada 6 horas, o bien 2.000.000
cada 8.
Se usa en infecciones discretas por cocceas Gram pos-
tivos, sin compromiso del estado general. Para infec-
ciones severas, se preere la penicilina G.
Penicilinas antiestafiloccicas
Estos antimicrobianos son resistentes a la -lactamasa
de Staphylococcus aureus.
La meticilina, el primero de este grupo, ya no est dis-
ponible en el mercado. Fue desplazada por las isoxazo-
lilpenicilinas, con una estructura qumica ms comple-
ja, entre las cuales estn la cloxacilina y la ucloxaci-
lina (antiguamente, tambin la oxacilina y la dicloxa-
cilina), que dieren en la presencia de tomos de hi-
drgeno, cloro o or.
6 Farmacologa para Apurados
Se indican principalmente en infecciones causadas por
S. aureus, por sospecha clnica o conrmacin con anti-
biograma, a pesar de que tambin actan sobre cocos
Gram positivos y sobre anaerobios. La prescripcin de
cloxacilina para estas ltimas bacterias lleva a una ex-
posicin inadecuada que induce resistencia, por lo que
se usa penicilina G.
Actualmente hay muchas cepas de S. aureus que ya son
resistentes a la cloxacilina, llamados MRSA (meticillin-re-
sistant Staphylococcus aureus), y son ms comunes en el
medio intrahospitalario.
Tienen una vida media corta y se excretan, como todas
las penicilinas, por secrecin tubular. Se pueden admi-
nistrar de forma oral y parenteral.
La dosis en un adulto es dependiente del grado de infec-
cin, partiendo del mnimo de 500 mg cada 6 horas.
Penicilinas de amplio espectro
Estos antimicrobianos actan frente a cocos Gram posi-
tivos y a algunas enterobacterias, como P. mirabilis, Shigel-
la, Salmonella y E. coli; bacilos Gram negativos aerobios
como H. inuenzae; y cocobacilos Gram negativos como
M. catarrhalis.
Ampicilina
La ampicilina fue la primera penicilina de amplio es-
pectro. Algunas bacterias anteriormente sensibles, co-
mo S. pneumoniae, E. coli, Shigella y H. inuenzae, han co-
menzado a presentar una resistencia creciente.
Puede administrarse de forma oral y parenteral, pero su
biodisponibilidad oral es incompleta, llegando al 50%.
Se excreta mayoritariamente por secrecin tubular.
Amoxicilina
Tiempo despus, apareci la amoxicilina, que se dife-
rencia de la ampicilina en un grupo hidroxilo en posi-
cin para- con respecto al grupo amino.
Su espectro de accin es el mismo, pero la amoxicilina
se absorbe mejor (80-90%) que la ampicilina por va
oral. La presencia de alimentos en el estmago no afec-
ta la absorcin de la amoxicilina.
La amoxicilina ha desplazado a la ampicilina para el
tratamiento de infecciones por va oral. En el caso de
que se necesite administrar el antibitico por va endo-
venosa, an se sigue usando la ampicilina, incluso ms
que la amoxicilina. Tiene un espectro de accin similar
a ampicilina, por lo que el efecto es el mismo.
Al igual que la ampicilina, ha crecido la resistencia de
ora previamente sensible.
Es inferior a penicilina G para los cocos Gram positivos,
a pesar de que puede actuar sobre ellos. En general si
una bacteria es sensible a penicilina G, se preere tra-
tarla con ella dada su gran efectividad.
La dosis mnima de amoxicilina es de 500 mg cada 8
horas, o 1000 mg cada 12 horas.
Penicilinas antipseudomonas
Ticarcilina
La ticarcilina es una carboxipenicilina que tiene acti-
vidad sobre sobre enterobacterias, pero cuya principal
caracterstica es su actividad contra P. aeruginosa y Enterobac-
ter, siendo la primera penicilina que las incluye en su
espectro. Para evitar la resistencia, se asocia a cido
clavulnico.
Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospita-
lizados que presentan graves infecciones con enterobac-
terias resistentes a otros antibiticos. La presencia de
Enterobacter o Pseudomonas descarta el uso de penicilinas
antiestaloccicas, incluso asociadas a inhibidores de
-lactamasas.
Se recomienda una dosis de 3 g (asociados a 100 mg de
cido clavulnico) cada 6 horas, por infusin endoveno-
sa lenta (30 minutos).
Piperacilina
La piperacilina es una ureidopenicilina que se asocia a
tazobactam para inhibir a las -lactamasas que preten-
den destruir el anillo.
La diferencia que tiene respecto a la ticarcilina es no
solamente tiene un espectro dirigido contra las entero-
bacterias, sino que tambin incluye a bacterias Gram
positivas y negativas, adems de anaerobios, por lo que
tiene el espectro ms amplio de todas las penicilinas.
Sin embargo, tiene una actividad marcada sobre las
enterobacterias, actuando tambin sobre Enterobacter y
Pseudomonas.
Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospita-
lizados graves, con infecciones por bacterias Gram ne-
gativas o incluso polimicrobianas, dado que tambin
acta frente a ora Gram positiva, aerobios o anaero-
bios resistentes a otros antibiticos.
Un frasco ampolla contiene 4 g de piperacilina y 500 mg
de tazobactam, y se administra por infusin endoveno-
sa lenta cada 8 horas.
Inhibidores de !-lactamasas
El principal mecanismo de resistencia de las bacterias
fue la elaboracin de -lactamasas. En la dcada de 80,
Farmacoterapia Antimicrobiana 7
se crean los inhibidores de estas enzimas. As se recu-
per el espectro de accin perdido por la amoxicilina.
Los inhibidores de -lactamasas no tienen efecto anti-
bacteriano de por s, sino que se administran como
compuestos, asociados con penicilinas de amplio espec-
tro. Deben reservarse estas asociaciones para tratar ca-
sos especcos.
cido clavulnico
La asociacin de 125 mg de cido clavulnico con 500
mg de amoxicilina tiene un efecto sinrgico sobre un
amplio espectro de bacterias Gram negativas, inclu-
yendo a S. aureus y enterobacterias, pero excluye a P. aeru-
ginosa y a Enterobacter, las que deben ser tratadas con
otros antimicrobianos (aminoglicsidos o cefalospori-
nas).
Como ya se ha dicho, no debe usarse en infecciones
susceptibles a amoxicilina sola, porque existe un gran
riesgo de desarrollar resistencia al utilizar antibiticos
de gran espectro para tratar infecciones que pueden
resolverse con otros ms especcos.
Puede administrarse de forma oral o parenteral cada 8
horas.
En Chile existe adems la asociacin de ampicilina con
cido clavulnico, pero no existen los sucientes estu-
dios que avalen su uso.
Sulbactam
La asociacin de 1000 mg de ampicilina con 500 mg de
sulbactam se usa para tratar las infecciones producidas
por enterobacterias resistentes a ampicilina sola. Tiene
las mismas indicaciones que los preparados de amoxici-
lina con cido clavulnico.
Existen preparaciones orales (en las que la asociacin es
llamada sultamicilina) y parenterales, que se adminis-
tran cada 12 horas.
Otro inhibidor de -lactamasas ms reciente, el tazo-
bactam, se asocia siempre a piperacilina.
Reacciones adversas a penicilinas
En general las penicilinas son antibiticos muy bien
tolerados y eso es una consecuencia de su selectividad,
pues actan a nivel de la pared bacteriana, ausente en
nuestro organismo. An as puede dar origen a proble-
mas de hipersensibilidad, siendo sta la reaccin ad-
versa ms importante y frecuente.
Para que haya una reaccin de hipersensibilidad tiene
que haber una exposicin previa al antgeno, que sen-
sibiliza los linfocitos o sintetizar los anticuerpos que la
producen.
Todas las penicilinas son derivados del cido 6-amino-
penicilnico, que es el alergeno, por lo que la hipersen-
sibilidad es cruzada a todos los miembros de la familia
de las penicilinas.
La alergia se produce porque durante la degradacin en
el organismo se forman los mismos antgenos, clasi-
cados de la siguiente manera:
Determinante antignico mayor: Bencilpeniciloil y
peniciloil.
Determinante antignico menor: cido peniciloico y
cido penicilnico.
Estos cuatro determinantes antignicos pueden dar
reacciones alrgicas de diferente gravedad. La alergia a
penicilinas puede probarse usando algunos preparados,
como el Prepen (peniciloil con polilisina) y el Aller-
gophen (cidos peniciloico y penicilnico). Tambin
podra hacerse inyectando pequeas cantidades de la
molcula original, pero eso puede generar analaxis en
la prctica.
De acuerdo al comienzo de su aparicin, se puede clasi-
car la hipersensibilidad a penicilinas en:
Reaccin inmediata: Aparece rpidamente en los
primeros 60 minutos.
Reaccin acelerada: Se desarrolla desde la primera
hora hasta las 72 horas.
Reaccin tarda: Aparece despus de las 72 horas.
Las reacciones inmediatas son las ms graves. El tra-
tamiento de las reacciones inmediatas y aceleradas es el
mismo: la adrenalina es capaz de subir la presin arte-
rial por accin "1-adrenrgica, estimular al miocardio
actuando como agonista 1-adrenrgico, aumentando
la frecuencia cardaca y la fuerza del miocardio y ade-
ms relaja el bronquio a travs del receptor 2-adrenr-
gico.
Las reacciones tardas son las menos graves, pero un
paciente que ha presentado una podra tener otra reac-
cin tarda o incluso una reaccin inmediata frente a
otra exposicin. Por esto, deben quedar consignadas en
la historia clnica del paciente.
Reacciones inmediatas de hipersensibilidad
Corresponden al llamado shock analctico. Son me-
diadas por IgE y ocurren en 1 a 5 pacientes por cada
10.000 tratados. Pueden aparecer incluso en personas
sin antecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas,
debido a que pueden haberse expuesto al antgeno a
travs de la dieta, por carnes de animales tratados con
-lactmicos.
8 Farmacologa para Apurados
Son ms frecuentes en los preparados parenterales que
en los orales, a pesar de que se han descrito reacciones a
estos ltimos.
Se maniestan por compromiso severo de la hemodi-
namia, broncoconstriccin y edema larngeo.
Se tratan de forma parenteral (de preferencia endove-
nosa) con 1000 mg de adrenalina.
Sin embargo, tambin puede usarse hidrocortisona o
metilprednisolona, corticoides que producen broncodi-
latacin y bloquean la sntesis de los leucotrienos, que
son los mediadores ms importantes en la reaccin in-
mediata. La hidrocortisona ejerce un rol permisivo so-
bre las catecolaminas circulantes, que en presencia de
corticoides adquieren su efecto vasoconstrictor de la
pared vascular. Es as como un corticoide dado por va
parenteral sirve para subir la presin arterial en pacien-
tes que estn en shock analctico.
Los antihistamnicos solo son un complemento a lo
anterior, ya que la histamina no es el mediador ms
importante en una reaccin inmediata o acelerada.
Reacciones aceleradas de hipersensibilidad
Se maniesta por urticaria, edema larngeo y bronco-
constriccin, pero la principal diferencia con las reac-
ciones inmediatas es que no presenta compromiso car-
diovascular.
Se trata con adrenalina, de la cual se inyecta un tercio
de la ampolla, luego otro despus de unos minutos. El
tercer tercio se inyecta solo si an no hay respuesta.
Reacciones tardas de hipersensibilidad
Son mediada por IgG y aparecen despus de 72 horas de
la reexposicin.
Su expresin es clnica variada, siendo el rash lo ms
frecuente. Menos habitualmente se expresa como ne-
fritis intersticial, ebre, neutropenia, dermatitis, sn-
drome de Stevens-Johnson, etc.
El sndrome de Stevens-Johnson es ms frecuente con
otros frmacos, como las sulfonamidas y la vancomici-
na, y es uno de los denominados sndromes mucocuta-
neoculares, con aparicin de lceras en los ojos, erup-
ciones en la piel y en las mucosas oral y genital. A dife-
rencia del rash, presenta mucho mayor compromiso del
estado general.
Se trata con antihistamnicos y corticoides.
Otras reacciones adversas
Dosis altas de penicilina G potsica (ms de
20.000.000 de unidades al da) causa un balance
positivo de potasio que puede causar hiperkalemia y
efectos centrales como letargia, confusin o convul-
siones.
La penicilina V puede causar molestias digestivas,
como dolor epigstrico, naseas, vmitos, etc.
Las penicilinas de amplio espectro pueden producir
diarrea y colitis pseudomembranosa, por sobreinfec-
cin con Clostridium difcile. Se produce alteracin en
la ora intestinal, que posibilita el crecimiento de
esta bacteria anaerobia que sintetiza una toxina que
causa la colitis pseudomembranosa. En este caso, se
suspende el antibitico y se ataca al Clostridium, con
metronidazol o vancomicina oral.
La piperacilina y la ticarcilina pueden afectar la
agregacin plaquetaria.
El cido clavulnico puede causar hepatotoxicidad.
La frecuencia es baja, generalmente en hombres en
la quinta o sexta dcada de vida. Sbitamente el pa-
ciente presenta ictericia e hipertransaminemia. El
paciente se recupera pero requiere un perodo de re-
poso.
Monobactmicos y carbapenmicos
Estos antibiticos se parecen estructuralmente y su
mecanismo de accin es idntico, son medicamentos
bactericidas que inhiben la formacin de la pared bac-
teriana.
Monobactmicos: Mantienen el anillo -lactmico,
pero pierden el tiazolindico.
Carbapenmicos: Tambin tienen el anillo -lact-
mico, pero una estructura qumica diferente. Son un
complemento a la penicilina.
Monobactmicos
El aztreonam es un monobactmico, con igual meca-
nismo de accin que penicilina. Presenta un anillo -
lactmico en su molcula, pero como no tiene el tiazo-
lidnico se puede administrar en pacientes alrgicos a
la penicilina, es decir, no presenta reaccin de hiper-
sensibilidad cruzada en estos pacientes.
Tiene un amplio espectro de accin sobre ora Gram
negativa (enterobacterias), pero no incluye a ora coc-
cea Gram positiva ni a los anaerobios. Es una alternati-
va para el tratamiento de infecciones severas por ente-
robacterias resistentes a otros antimicrobianos.
Se administra va endovenosa cada 8 horas en pacientes
hospitalizados.
Farmacoterapia Antimicrobiana 9
Carbapenmicos
El imipenem fue el primero de los carbapenmicos.
Tiene un extenso espectro de accin sobre la ora aero-
bia y anaerobia Gram positiva y negativa. Es altamente
resistente a las -lactamasas de S. aureus. Acta tambin
frente a P. aeruginosa y Acinetobacter.
Es hidrolizada en el rin por una dehidropeptidasa,
por lo que se da asociado a un neutralizados esta enzi-
ma, la cilastatina. Se administran 500 mg de imipe-
nem con 500 mg de cilastatina cada 8 horas por va in-
tramuscular o endovenosa.
Tiene buena distribucin en el organismo y alcanza el
LCR.
Sus RAM ms comunes son las molestias digestivas
tales como nuseas, vmitos, diarrea. Puede causar
tambin rash.
Est contraindicado en pacientes con alergia a penicili-
na por reaccin cruzada, pues se parece ms que el az-
treonam al anillo 6-aminopenicilnico.
Se usa en infecciones graves por bacterias resistentes a
otros antimicrobianos.
El meropenem es un carbapenmico de amplio espec-
tro, y es anlogo del imipenem en cuanto a sus propie-
dades, espectro y aplicacin. Su ventaja es que no es
hidrolizado por la dehidropeptidasa renal, por lo que no
requiere asociaciarse a cilastatina.
Su dosis mnima es de 500 mg, de forma endovenosa
durante 15 a 30 minutos cada 8 horas.
Se usan solo en pacientes hospitalizados con infeccio-
nes graves, causado probablemente por enterobacte-
rias.
El ertapenem es un carbapenmico de amplio espectro
de accin. No solo acta sobre Gram negativas, sino
tambin sobre gram positivas, tanto aerobias como
anaerobias. Es muy estable a -lactamasas, aunque no
cubre a Pseudomonas ni a Acinetobacter.
Se presenta en forma de polvo liolizado para solucin
inyectable, en vial de 1 gr, que usa como diluyente a
lidocana. Se administra va intramuscular o endove-
nosa cada 24 horas, dada su larga vida media.
Se usa en pacientes hospitalizados con infecciones se-
veras resistentes a otros antibiticos. Puede ser utiliza-
do en infecciones mixtas con cocos Gram positivos y
negativos, toda vez que no tenga Pseudomonas ni Acineto-
bacter.
No se ha comprobado su seguridad en nios, por lo que
se contraindica en ellos. Tampoco debe darse en pacien-
tes hipersensibles a lidocana.
Cefalosporinas SOF A VSQUEZ H.
Las cefalosporinas se extrajeron inicialmente en 1948 de
un hongo del gnero Cephalosporium. Aos despus, se
logr sintetizar cefalosporinas de forma articial, adi-
cionando cadenas laterales.
Figura 1. Anillo 7-aminocefalospornico, indicando los sitios
de sustitucin en los distintos tipos de cefalosporinas.
Tienen en su estructura al anillo -lactmico, al igual
que las penicilinas, monobactmicos y carbapenmi-
cos, pero a diferencia de ellos est integrado en el n-
cleo 7-aminocefalospornico (gura 1). Las sustituciones
en R1 le coneren las diferentes actividades antibacte-
rianas, y las de R2 alteran la farmacocintica, pues mo-
dican la capacidad del frmaco de formar sales.
Al igual que las penicilinas, la actividad antimicrobia-
na de las cefalosporinas depende de su indemnidad
estructural, la cual puede ser afectada por cambios en
el anillo o por accin enzimtica.
Actan mediante la inhibicin de la sntesis de pared
celular bacteriana, al igual que el resto de los -lact-
micos, y por tanto se las considera bactericidas.
Se dividen en diferentes generaciones, de acuerdo a su
espectro de accin. Sin embargo, presentan mayor acti-
vidad frente a Gram negativos, sobre todo en las lti-
mas generaciones, debido a que presenta mayor ani-
dad por las PBP (peptidasas y carboxipeptidasas) de este
tipo de bacterias. Dicho de otra forma, las cefalospori-
nas no actan frente a bacterias que no poseen pared
bacteriana.
El efecto bactericida es dependiente de la cantidad de
PBPs e indirecto, debido a que la bacteria es destruida
por los cambios osmticos y la formacin de enzimas
autolticas, secundarias a la no formacin de pared.
10 Farmacologa para Apurados
Los -lactmicos, y en especial las cefalosporinas, son
ms tiles en procesos agudos con proliferacin bacte-
riana activa que en otros crnicos con una carga bacte-
riana relativamente estable, cuyas paredes ya han sido
sintetizadas.
Las cefalosporinas, como todos los -lactmicos, no se
inactivan por las secreciones y detritus orgnicos.
La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas se
debe principalmente a que las bacterias desarrollan -
lactamasas, pero tambin a alteraciones de las PBP por
plsmidos y mutaciones.
Se denen distintas generaciones de cefalosporinas por
la adquisicin de caractersticas antimicrobianas que
son sumativas a las de la generacin anterior. En Chile
existen cuatro generaciones, a pesar de que ya se ha
desarrollado un frmaco de la quinta.
En general, si una bacteria es sensible a las cefalospo-
rinas de una generacin, no hay motivos para usar las
de la generacin siguiente.
Las cefalosporinas de primera generacin tienen accin
mayoritariamente sobre Gram positivos, que es inferior
a la de las penicilinas. Sin embargo, tambin actan
frente a Gram negativos, a diferencia de las penicili-
nas.
Las cefalosporinas de segunda generacin pierden un
poco su actividad contra Gram positivos, pero la au-
mentan contra Gram negativos, siendo incluso resis-
tentes a algunas -lactamasas comunitarias.
Las cefalosporinas de tercera generacin son levemente
menos activas frente a Gram positivos que las de prime-
ra generacin, pero aumentan su accin considerable-
mente sobre los Gramnegativos. Son tambin resisten-
tes a -lactamasas comunitarias. Actan tambin
frente a P. aeruginosa. Adems pueden penetrar la BHE.
Las cefalosporinas de cuarta generacin conservan ac-
ciones sobre Gram positivos, pero aumenta en gran
manera su espectro de accin sobre Gram negativos. Es
resistente a -lactamasas intrahospitalarias y comuni-
tarias. Algunas son activas frente a P. aeruginosa. Pueden
atravesar la BHE.
La cefalosporina de quinta generacin, ceftobiprol,
adems de conservar las acciones anteriores, es activa
frente a cepas resistentes a las cefalosporinas de cuarta
generacin. Es administrada solo de forma intraveno-
sa.
Primera generacin
Las cefalosporinas de primera generacin pueden ser
utilizadas en vez de una penicilina, teniendo en cuanta
que las penicilinas son siempre mejores frente a los
Gram positivos.
Es destacable que actan frente a Staphylococcus produc-
tores de -lactamasa y sobre Gram negativos, princi-
palmente E. coli, P. mirabillis y Klebsiella, agentes comunes
de infeccin del tracto urinario. Son inactivas frente a
enterococo (al igual que penicilina G) y anaerobios (a
diferencia de penicilina G).
La cefazolina se administra de forma intramuscular y
endovenosa pues es lbil a los cidos. Se excreta, como
la mayora de los -lactmicos, por secrecin tubular.
Otras cefalosporinas de primera generacin pueden
administrarse de forma oral. La cefalexina tiene una
buena absorcin oral (90%). El cefadroxilo es similar a
la cefalexina, pero con una vida media ms larga. La
cefradina tambin puede darse parenteralmente. Se
secretan por secrecin tubular.
Preferentemente se usan en ITU primarias en embara-
zadas, por las pocas reacciones adversas que tienen y
que no son teratognicas.
Adems se utilizan como prolcticas antes de ciruga
cardiovascular u ortopdica, en las que se necesita un
antibitico de amplio espectro, de forma oral como al-
ternativa a cloxacilina por su accin sobre S. aureus resis-
tentes a meticilina.
Segunda generacin
Agregan al espectro de las de primera generacin cepas
Gram negativas importantes, como H. inuenzae, N. me-
ningitidis y N. gonorrhoeae. Tiene cierta efectividad sobre B.
fragillis y anaerobios, en especial un subgrupo de ellas,
las cefamicinas.
Disminuyen su actividad sobre Gram positivos, pero su
mayor importancia est dada por su actividad sobre
cepas comunitarias productoras de -lactamasa comu-
nitarias. No tienen accin sobre P. aeruginosa.
La cefuroxima se administra solo de forma parenteral
(intramuscular o endovenosa), pues es lbil a cidos.
Generalmente no atraviesa las meninges, excepto en
caso de meningitis. Sin embargo, lo hara con concen-
traciones insucientes para tratarla, pese a que atravie-
sa pleura, pericardio y la membrana sinovial. Se elimi-
na por secrecin tubular.
Al agregrsele un grupo axetilo, se hace resistente a
cidos, por lo que la cefuroxima axetil puede darse de
forma oral. La presencia de contenido en el estmago
aumenta su biodisponibilidad. Tiene eliminacin renal
activa.
Farmacoterapia Antimicrobiana 11
Las cefamicinas (la cefoxitina, el cefmetazol y el cefo-
tetn) no estn disponibles en en Chile. Son las nicas
cefalosporinas con accin sobre anaerobios.
Como cubren a cepas Gram negativas, principalmente
H. inuenzae y M. catarrhalis -lactamasa positivas, se usan
para tratar infecciones respiratorias altas y profundas
(sinusitis, otitis), tanto en adultos como en nios. Su
accin sobre gram negativas que se mantiene de las de
primera generacin permite usarlas en ITU primarias.
Tercera generacin
La mayora de ellas son lbiles a cidos, por lo que se
administran de forma intramuscular o endovenosa.
Algunas de ellas actan sobre enterobacterias (E. coli,
Klebsiella, P. mirabillis, Enterobacter, Citrobacter y Morganella) y
P. aeruginosa. Son tambin activas frente a S. pneumoniae
resistente a penicilinas, N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
En general, actan frente a cepas comunitarias produc-
toras de -lactamasas y atraviesan en mayor o menor
grado la BHE.
La ceftazidima es resistente a -lactamasas y es una de
las tres cefalosporinas de tercera generacin que tienen
mejor llegada al SNC. Alcanza buenas concentraciones
en el tejido prosttico. Se elimina de forma activa re-
nal. Su principal ventaja es su actividad frente a P. aeru-
ginosa.
La cefoperazona se elimina en forma renal en tan solo
un 30%, pues se excreta mayormente por la bilis, por lo
que en insuciencia heptica se alarga su vida media.
La ceftriaxona es la cefalosporina de tercera genera-
cin con vida media ms larga. Tiene una buena llega-
da sobre BHE y acta sobre Pseudomonas. Se elimina en
un 40% por va biliar y un 50% por va renal.
La cexima tiene la gran ventaja de poder administrar-
se de forma oral. Los alimentos no intereren con su
biodisponibilidad. Tiene vida media larga. Se excreta
por va renal en un 50%, a pesar de que una buena parte
se elimina a travs de la bilis.
La cefpodoxima proxetil tiene las mismas propiedades
que la cexima, incluso su resistencia a cidos. El ali-
mento aumenta su disponibilidad. Se excreta en un
gran porcentaje por va renal.
Debido a la buena penetracin de la BHE de cefotaxima,
ceftriaxona y ceftazidima, pueden usarse para las me-
ningitis bacterianas.
La ceftriaxona es tambin el tratamiento de segunda
lnea para la gonorrea (tras el ciprooxacino).
Su principal funcin est dada por el tratamiento de
infecciones intrahospitalarias por microorganismos
Gram negativos multirresistentes.
En IIH grave con P. aeruginosa se usa la ceftazidima, que
acta frente a ella mejor que piperacilina. Generalmen-
te se asocia a un aminoglicsido para tratarla de forma
sinrgica.
Cuarta generacin
La cefepima solo se administra intramuscular o endo-
venosa, pues es lbil a cidos. Su espectro en Gram ne-
gativos es amplio.
Tiene una excelente penetracin en LCR y se excreta por
secrecin tubular.
Es muy til en casos IIH grave por bacterias Gram nega-
tivas resistentes a cefalosporinas de tercera generacin.
Reacciones adversas
Existe hipersensibildad cruzada a cefalosporinas en 6%
a 7% de los pacientes sensibles a penicilinas, por lo que
el antecedente de alergia descarta su uso. Se debe tomar
en cuenta que hay pacientes expuestos previamente a
-lactmicos por su uso en altas cantidades en la gana-
dera, consumindola tanto por la leche como por la
carne.
Cualquier antibitico de administracin parenteral
dar paso a irritacin local.
Las RAM ms comunes son las reacciones digestivas,
como nuseas y vmitos. La ceftriaxona en particular,
por su eliminacin a nivel biliar, puede provocarlas en
tratamientos prolongados. Su uso en grandes dosis se
asocia a colecistitis.
La cefoperazona puede originar fenmenos hemorrgi-
cos, diarreas y disenteras. Puede potenciar el efecto del
alcohol por inhibicin del metabolismo heptico, al
igual que el cloranfenicol y el metronidazol. En pacien-
tes que consumen disulram, una droga para el trata-
miento del alcoholismo, el efecto antabs se potencia.
El aumento de la concentracin de acetaldehdo provo-
ca una gran vasodilatacin de cara y cuello e intensos
vmitos.
Otras reacciones adversas menos frecuentes son las
reacciones hematolgicas o sobreinfecciones, sobre
todo cuando las cepas Gram negativas se hacen muy
resistentes o por colonizacin con Candida albicans.
12 Farmacologa para Apurados
Glicopptidos SOF A VSQUEZ H.
Los glicopptidos son frmacos altamente bactericidas,
pues inhiben la sntesis de pared celular bacteriana, al
igual que los -lactmicos. Sin embargo, la interven-
cin en el proceso es en una etapa previa a aquella en la
que actan las penicilinas y cefalosporinas, por lo que
pueden darse de manera conjunta, logrando un efecto
sinrgico. Adems inhiben la sntesis de RNA, lo cual
contribuye al efecto antibacteriano.
La resistencia a glicopptidos se produce debido a la
modicacin del sitio de enlace entre el antibitico y la
D-alanina del cido N-acetilmurmico.
Son antimicrobianos que tienen una buena accin so-
bre Gram positivos y se usan en casos de hipersensibili-
dad a penicilinas. Tambin son tiles en la endocarditis
bacteriana por enterococo o S. viridans. Pero destacan por
actuar sobre S. aureus incluso al resistente a meticili-
na y S. epidermidis, ambos sintetizadores de -lactama-
sas.
Todos los bacilos Gram negativos y las micobacterias
son resistentes a los glicopptidos.
La vancomicina es lbil a los cidos, por lo tanto solo
puede administrarse de forma endovenosa, pues causa
necrosis muscular al ser dada de forma intramuscular.
La teicoplanina tiene la ventaja poder ser usada por
ambas vas.
Tanto teicoplanina como la vancomicina tienen mal
pasaje por la BHE. La teicoplanina alcanza mejores ni-
veles plasmticos que la vancomicina. La vida media
plasmtica de la vancomicina es de 6 horas, y la de la
teicoplanina llega hasta las 100 horas en pacientes con
funcin renal normal. Ambas se excretan como si fue-
ran un -lactmico, por secrecin tubular.
Los glicopptidos se indican en infecciones por MRSA:
osteomielitis, endocarditis, abscesos de tejidos blan-
dos, entre otros.
Puede ser usada como segunda eleccin en infecciones
por C. difcile tras el uso de clindamicina, cuya primera
indicacin es metronidazol dado que se da por va oral y
es ms barato. En los pacientes que presentan colitis
pseudomembranosa puede usarse de forma local como
solucin no absorbible de hidrocloruro de vancomicina,
por va oral.
Es tambin de segunda eleccin en endocarditis por S.
epidermidis, detrs de la penicilina G, a menos que el pa-
ciente sea hipersensible. Se usan macrlidos frente a
otras infecciones por esta bacteria.
Reacciones adversas
La hipersensibilidad a glicopptidos (en especial van-
comicina) produce el sndrome de cuello rojo, caracte-
rstico tras la administracin endovenosa rpida.
Pueden causar nefrotoxicidad y ototoxicidad reversi-
bles, tras un tratamiento prolongado con dosis altas.
Por lo mismo se usan solo en infecciones graves. Puede
haber sinergia si hay utilizacin concomitante de otros
frmacos con esas mismas RAM, sobre todo con los
aminoglicsidos.
Inhibidores de la sntesis proteica CARLOS SANDAA S.
Macrlidos
Los macrlidos se clasican en dos tipos:
Los macrlidos clsicos, que fueron los primeros que
se introdujeron al uso clnico, entre los que estn la
eritromicina y la espiramicina, cuyo uso es hoy
excepcional.
Los macrlidos nuevos, introducidos al uso clnico
hace algunos aos, que son la claritromicina, la
azitromicina y la telitromicina.
Se utilizan principalmente como alternativa a penicili-
nas, en pacientes hipersensibles o de infeccin por mi-
croorganismos resistentes, o bien como primera elec-
cin en infecciones por bacterias muy sensibles a ma-
crlidos.
Actan mediante la inhibicin de la sntesis proteica
bacteriana, al unirse al sitio P de las subunidades ribo-
somales 50S de la bacteria, bloqueando el proceso de
translocacin del peptidil-tRNA en el ribosoma. Es, por
tanto, un bacteriosttico, como la mayora de los medi-
camentos que actan inhibiendo sntesis de protenas a
nivel de unidades ribosomales.
No obstante, pueden ser bactericidas para las bacterias
muy sensibles a su accin, sumado a concentraciones
elevadas del frmaco en el sitio de infeccin, sin llegar
a producir toxicidad. Esto es particularmente cierto en
los nuevos macrlidos.
Farmacoterapia Antimicrobiana 13
La mayora de las bacterias Gram positivas, muchos
anaerobios y algunos bacilos Gram negativos son alta-
mente sensibles a los macrlidos.
Altamente sensibles: Streptococcus pneumoniae, Strepto-
coccus pyogenes, Legionella, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Campylobacter y Helicobacter.
Sensibles: Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae,
Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum y Ureaplasma.
Las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina habi-
tualmente son tambin resistentes a eritromicina, de
tal manera que en ese caso en particular no representan
una buena alternativa.
Cerca de un 90% de las cepas de S. aureus son hoy en da
resistentes a los macrlidos, a diferencia de lo que su-
ceda algunos aos atrs.
La telitromicina fue presentada hace pocos aos como
el mejor antibitico contra S. pneumoniae, pero luego se
descubri que su efectividad contra esta bacteria era
similar a la de la azitromicina.
Propiedades farmacocinticas
La eritromicina es inactivada por el pH cido del est-
mago. Por esa razn se administra en forma de cpsu-
las con cubierta entrica. La presencia de alimentos en
el estmago disminuye de manera signicativa su ab-
sorcin.
No solo se administra por la va oral, sino que tambin
permite su administracin parenteral, particularmente
por va endovenosa.
La absorcin de la claritromicina es mucho mejor que la
de eritromicina. La presencia de alimentos no intere-
re en su absorcin e incluso podra aumentarla. La de la
azitromicina se afecta hasta en un 50% por la presencia
de alimentos en el estmago, pero an as es mayor que
la de eritromicina.
La biodisponibilidad de la eritromicina es relativamen-
te baja (30%), pero aumenta cuando se administra en
forma de sales, como se hace frecuentemente (estolato,
estearato, etilsuccinato o propionato de eritromicina)
que la hacen ms resistentes al cido del estmago. La
biodisponibilidad de claritromicina y de azitromicina
doblan a la de la eritromicina.
La vida media plasmtica de la eritromicina ucta
entre 2 a 4 horas. Dependiendo de la dosis, puede ad-
ministrarse cada 6 a 8 horas.
La semivida plasmtica de la claritromicina va entre las
4 y 7 horas, por lo que puede darse cada 12. La de la azi-
tromicina representa una de sus ventajas que hacen
que sea el macrlido ms usado: alcanza hasta 40 ho-
ras, lo que permite que sea administrada solo una vez al
da.
Los macrlidos se distribuyen de manera excelente en
la gran mayora de los tejidos, alcanzando concentra-
ciones elevadas, prolongadas y mayores que en el plas-
ma en la mayora de los tejidos y lquidos orgnicos,
incluyendo al bronquio, la prstata, el odo medio y el
hueso, difciles de alcanzar por su bajo riego. Alcanzan
tambin buenas concentraciones intracelulares.
Esta buena distribucin es particularmente convenien-
te en el caso de la azitromicina, que alcanza niveles 50
veces superiores a los plasmticos y que se prolongan
por hasta cuatro das en prstata, el pulmn, los rio-
nes y la cavidad sinusal.
Los macrlidos atraviesan la barrera placentaria, por lo
que debe evaluar cuidadosamente antes de administrar
en el embarazo. Puede concentrarse en la leche mater-
na.
Su paso a travs de la BHE es muy escaso.
La eritromicina se une en buena parte a protenas
plasmticas (70 a 90%), porcentaje que disminuye en la
claritromicina (50 a 70%) y la azitromicina (40%).
Los macrlidos son metabolizados por el sistema micro-
somal del citocromo P450, por lo que existen interac-
ciones con otros frmacos. Se excreta en un 90% por la
bilis y las heces; por la orina, en tan solo un 5%.
Reacciones adversas
Cuando se utiliza en dosis apropiadas, son antibitico s
escasamente txicos y con amplios mrgenes de segu-
ridad. Sin embargo, pueden igualmente presentar
reacciones adversas:
La eritromicina presenta frecuentemente RAM di-
gestivas, como dolor abdominal, dispepsia, nauseas,
diarrea, entre otras. La eritromicina produce no tan
rara vez leo, lo que implica que hasta a un 25% de los
pacientes debe cambirseles el tratamiento. La clari-
tromicina, y en especial la azitromicina, son mucho
mejor toleradas en este sentido.
Reacciones alrgicas: reacciones cutneas, ebre, y
eosinolia.
La eritromicina puede producir ictericia colestsica
por hipersensibilidad, que se revierte al suspender el
tratamiento.
Existe riesgo de sobreinfeccin digestiva o vaginal
por Candida albicans o bacilos Gram negativos.
14 Farmacologa para Apurados
Interacciones con medicamentos
La eritromicina encabeza la lista de los inhibidores del
sistema microsomal del citocromo P450.
Entre los frmacos que son particularmente afectados
por esta interaccin, y que por tanto puede aumentar
sus niveles plasmticos, se pueden mencionar la teo-
lina, carbamazepina, anticonceptivos orales, ergota-
mina, lovastatina, anticoagulantes orales como la war-
farina, digitlicos como la digoxina, benzodiazepinas
como el triazolam y midazolam, y la bromocriptina.
La administracin concomitante de estos frmacos con
eritromicina puede determinar la acumulacin de ellos
y la aparicin de reacciones txicas. Si no es posible
sustituir el antibitico por otro (la azitromicina repre-
senta una muy buena opcin) o suspender alguno de
estos medicamentos, se debe ajustar las dosis de los
frmacos de tal manera de reducir el efecto de la inte-
raccin. La claritromicina puede presentarlas, pero en
mucha menor frecuencia.
Uso clnico
Son alternativas a penicilina en pacientes hipersensi-
bles a -lactmicos, en:
Infecciones por Streptococcus localizadas, como farin-
goamigdalitis e infecciones orales, o tambin en las
por S. pneumoniae las sensibles a penicilina.
Prolaxis de endocarditis bacterianas.
Infecciones por C. tracomatis.
Adems son usadas como primera eleccin para tratar:
La neumona por grmenes atpicos (Legionella,
Chlamydia y Mycoplasma pneumoniae).
Tos ferina o coqueluche, por B. pertussis.
Difteria por C. diphtheriae.
Gastroenteritis por Campylobacter.
Prolaxis antes de ciruga colorrectal. Se usa eritro-
micina o bien neomicina, un aminoglicsido.
Se usa claritromicina en infecciones por H. pylori.
Otitis media por S. pneumoniae o H. inuenzae. Se pree-
re azitromicina o claritromicina.
Neumona por S. pneumoniae. Se usa azitromicina o
telitromicina, debido a su resistencia a eritromicina
y claritromicina.
La eritromicina no es efectiva ante enfermedades respi-
ratorias por H. inuenzae, pero s lo son los nuevos ma-
crlidos.
Lincosaminas
La lincomicina se introdujo al uso clnico hace ms de
25 aos. Una de sus caractersticas ms relevantes, era
su efecto muy marcado contra S. aureus. Sin embargo, el
mal uso del frmaco determin que esta bacteria se
hiciera resistente.
Luego apareci la clindamicina, que mostr una acti-
vidad igual o superior que la de lincomicina contra el S.
aureus. Se repiti la adquisicin de resistencia, aunque
en menor medida.
Debido a que la lincomicina se dej de usar por una d-
cada se ha recuperado en parte la sensibilidad, por lo
que hoy se usa en cepas de S. aureus resistentes a clin-
damicina.
Las lincosaminas inhiben la sntesis de protenas ac-
tuando sobre las subunidades ribosomales 50S, en los
mismos receptores que los macrlidos, por lo que no se
deben asociar pues intereren mutuamente. Son esen-
cialmente bacteriostticas.
Actan frente a los mismos grmenes que los macrli-
dos: muy activas frente a anaerobios y activas frente a
Gram negativas.
Sensibles: S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus,
C. diphtheriae, Clostridium, M. pneumoniae y B. fragilis.
Resistentes: Enterobacterias, Pseudomonas, H. inuen-
zae y N. meningitidis.
La clindamicina es 2 a 4 veces ms potente que la lin-
comicina. Ambas son consideradas alternativas a peni-
cilina para el tratamiento de Staphylococcus aureus.
Tambin ambas, pero principalmente clindamicina
que adems es la ms usada hoy, son de los antibiticos
ms activos frente a bacterias anaerobias, incluyendo a
Bacteroides fragilis. La clindamicina es uno de los tres pi-
lares del tratamiento contra los anaerobios, junto a
metronidazol y cloranfenicol.
Propiedades farmacocinticas
La clindamicina se absorbe muy bien por va oral
(>90%), porcentaje mayor al de la lincomicina palmita-
to. La presencia de alimentos en el estmago no dismi-
nuye la absorcin de la clindamicina, la cual permite
adems su administracin por va intramuscular o en-
dovenosa, en caso de infecciones graves o que se necesi-
te actuar en forma rpida.
La vida media de la clindamicina va entre las 2 y 4 ho-
ras, de manera que la frecuencia con que se da es de
cada 6 a 8 horas, dependiendo de la dosis unitaria.
Farmacoterapia Antimicrobiana 15
La distribucin de clindamicina y lincomicina es muy
buena, alcanzando concentraciones elevadas particu-
larmente en el hueso al ser de los antimicrobianos
que se concentran ms en este tejido, son tiles para
tratar osteomielitis, causadas por S. aureus y en los
lquidos sinovial, pleural y peritoneal.
Su paso a LCR es muy escaso. Tiene la capacidad de pa-
sar a travs de la placenta y hacia la leche materna, de
manera que se debe evaluar el riesgo-benecio de ad-
ministrarlo durante el embarazo y la lactancia. La clin-
damicina se ja a protenas plasmticas en 70 a 95%.
Se concentran en el hgado, se metabolizan a ese nivel y
se excretan en un 90% por la bilis y heces y en un 5% a
travs de la orina. Por esto, las lincosaminas al igual
que los macrlidos deben ser postergados en casos de
disfuncin heptica.
Usos clnicos
Infecciones por anaerobios. En infecciones mixtas
(sepsis, aborto sptico) siempre se incluye clindami-
cina o metronidazol junto a penicilina o gentamici-
na.
Alternativa a penicilinas en infecciones por S. aureus,
tales como osteomielitis, sinusitis y artritis sptica.
Infecciones abdominales y genitourinarias graves,
siendo asociadas a otros antibiticos como aminogli-
csidos o gentamicina ms penicilina G.
Prolaxis antes de ciruga digestiva, asociadas a
aminoglicsidos.
Sustituto a eritromicina en pacientes alrgicos a pe-
nicilinas puesto que algunos de los grmenes resis-
tentes a penicilinas tambin lo son a eritromicina y
no es posible utilizar la eritromicina para estos pa-
cientes en este caso.
Reacciones adversas
Las RAM se presentan en 0,8 a 1,5% de los pacientes.
Las ms comunes son las molestias digestivas. Tie-
nen un perl muy parecido a lo que ocurre con la
eritromicina, pero tienen una incidencia total baja.
Erupcin cutnea, urticaria, ebre.
Discrasias sanguneas, neutropenia, trombocitope-
nia o agranulocitosis. Tienen una incidencia muy
baja.
Suele causar elevacin reversible de transaminasas.
Colitis pseudomembranosa: Es muy grave, pero tie-
ne una incidencia muy baja. Es ms frecuente en
mujeres de edad avanzada. Se produce por prolifera-
cin excesiva de Clostridium difcile a nivel digestivo.
En la mayora de los casos cede una vez que se deje de
dar el antibitico. Sin embargo, hay situaciones en
las que se debe tratar, y en tal caso se usa vancomici-
na por va oral, o metronidazol como segunda op-
cin.
Cloranfenicol
El cloranfenicol es un antimicrobiano sinttico. Ade-
ms de ser muy potente es muy txico, lo que limita su
uso. Acta alterando la sntesis proteica, al igual que
los macrlidos y las lincosaminas.
Es de los llamados antimicrobianos de amplio espectro,
junto con las tetraciclinas, pues actan sobre una am-
plia gama de microorganismos, espiroquetas,
rickettsias, entre otros. No obstante, el cloranfenicol se
usa solo sobre un grupo reducido de bacterias cuando
fracasa el tratamiento con antibiticos menos txicos.
Muy sensibles: H. infuenzae y anaerobios.
Sensibles: Salmonella, E. coli y P. mirabilis.
Resistentes: Klebsiella, Enterobacter y P. aeruginosa.
Propiedades farmacocinticas.
El cloranfenicol es el antimicrobiano con mejor absor-
cin, pues alcanza un 99%. Puede ser dado por va en-
dovenosa, lo cual se hace frecuentemente dado su uso
en infecciones graves que no han respondido a otros
tratamientos.
Adems se distribuye excelentemente en el organismo,
alcanzando concentraciones elevadas y activas en casi
todos los tejidos, incluyendo el LCR es uno de los po-
cos antimicrobianos que alcanza niveles altos en l.
Tiene una vida media de entre 4 y 5 horas.
Se elimina a travs del metabolismo heptico por medio
de conjugacin con cido glucurnico, desapareciendo
casi en un 100% por este mecanismo que es catalizado
por la enzima glucuronil-transferasa. Su metabolito
inactivo se excreta principalmente por la bilis, al igual
que los macrlidos y las lincosaminas.
Usos clnicos
Su uso est limitado por su toxicidad. Suele usarse en:
Meningitis por H. inuenzae.
Meningitis por S. pneumoniae y N. meningitidis en alrgi-
cos a -lactmicos.
Infecciones por anaerobios, como B. fragilis u otros.
Infecciones graves por Salmonella, cuando no han da-
do resultado otros antibiticos.
16 Farmacologa para Apurados
Infecciones oculares, pues ingresa al humor acuoso.
Abscesos cerebrales, por sus altos niveles en LCR.
Alternativa a tetraciclinas en rickettsiosis, psitaco-
sis, brucelosis y linfogranuloma venreo.
Reacciones adversas
La anemia aplstica es la ms grave de las RAM. Es
una respuesta idiosincrsica (no depende de la dosis)
y que puede ocurrir durante la administracin o has-
ta una semana despus de su uso.
Con mucha frecuencia produce depresin de la m-
dula sea dosis dependiente, por lo que es ms fcil
de manejar que la anemia aplstica. Se relaciona
directamente con su efecto inhibidor de la sntesis
mitocondrial de protenas. Causa anemia, leucope-
nia, trombocitopenia y disminucin de la sntesis de
hemoglobina. Es muy frecuente cuando la dosis es
superior a 4 gramos al da. Es reversible una vez que
se suspende el medicamento. Debido a esta RAM, es
necesario realizar hemogramas peridicos durante el
tratamiento con cloranfenicol.
Nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal.
Sindrome gris del recin nacido: Los recin nacidos
tienen una inmadurez enzimtica que diculta la
conjugacin con cido glucurnico. Se caracteriza
por cianosis, hipotensin, vmitos, distensin ab-
dominal y shock, con coloracin gris azulada y una
elevada mortalidad. Por esto, cloranfenicol est con-
traindicado en el ltimo trimestre del embarazo,
durante el parto y durante el primer mes de vida.
Alteraciones neurolgicas con dosis elevadas: Prdi-
da de audicin, neuropata ptica y perifrica.
Interacciones
El cloranfenicol, al igual que la eritromicina, tambin
produce el mismo tipo de interacciones, pues inhibe al
sistema microsomal del citocromo P450, con el conse-
cuente aumento de niveles plasmticos de los frma-
cos. Entre ellos se cuenta la tolbutamida, fenitona,
anticonceptivos orales y la ciclosporina. Asimismo, el
paracetamol puede disminuir el metabolismo del clo-
ranfenicol.
Aminoglicsidos SOF A VSQUEZ H.
Los aminoglicsidos son de los antibiticos ms anti-
guos. Tienen un grupo de hexosa que separa a dos
familias, segn sea ste una estreptidina o la deoxies-
treptamina unido a dos aminoazcares (tabla 1).
El primer compuesto fue la estreptomicina (del grupo
de aminoglicsidos con estreptidina), que cambi radi-
calmente el pronstico de la tuberculosis, reduciendo la
mortalidad de un 80% a un 10%. Luego apareci resis-
tencia, por lo que se comenz a asociar antibiticos
para tratarla, ya que la monoterapia no era suciente.
Posteriormente, aparecieron compuestos semisintti-
cos con el ncleo de deoxiestreptamina, como la gen-
tamicina, la amikacina, la kanamicina y la neomici-
na. Son actualmente los ms usados.
Mecanismo de accin
Los aminoglicsidos atraviesan la pared y la membrana
citoplasmtica por medio de transporte activo depen-
diente del consumo de oxgeno. Esto implica que las
bacterias anaerobias no son susceptibles a ellos. Luego
se unen de forma irreversible a la protena S12 de la su-
bunidad ribosomal 30s. Impide la lectura normal de los
codones del tRNA, alterando la traduccin proteica,
pero no altera el transporte del complejo de iniciacin.
Las protenas defectuosas determinarn la accin bac-
tericida.
La accin bactericida depende de la concentracin del
antimicrobiano pero no del tiempo de exposicin de la
bacteria. Por esto, el objetivo del tratamiento con ami-
noglicsidos es aumentar al mximo la concentracin
plasmtica que permite llegar al lmite de la toxicidad.
Farmacocintica
Su peso molecular ronda los 500 Da. Son compuestos
muy polares e hidrosolubles a pH siolgico, por lo cual
tienen dicultad para atravesar membranas, incluyen-
do al tubo digestivo. Por esto, no se dan por va oral.
El volumen de distribucin es bastante bajo (0,180,25
L/kg), o sea solo queda en el espacio extracelular que es
un 20% del peso corporal. Su pequeo volumen de dis-
tribucin implica un nivel plasmtico mayor.
Aminoglicsido con aminociclitol
Aminociclitol estreptidina
Estreptomicina
Aminociclitol deoxiestreptamina
Kanamicina, amikacina, tobramicina, dibekacina, gentamicina,
sisomicina, netilmicina, isepamicina, neomicina, paromomicina
Aminociclitol sin aminoglicsido
Espectinomicina
Tabla 1. Clasificacin de los aminoglicsidos.
Farmacoterapia Antimicrobiana 17
La vida media de la gentamicina es de 1,5 horas, pero se
da cada 24 horas.
Es de los pocos medicamentos en que se monitorean los
niveles plasmticos para evitar toxicidad, junto con la
digoxina, la teolina y los anticonvulsivantes.
El nivel peak es el mximo de concentracin plasmti-
ca, que se alcanza una hora despus de la administra-
cin intramuscular, o a media hora despus de la ad-
ministracin endovenosa; y la concentracin valle, es
decir, el mnimo al que llega justo antes de la dosis si-
guiente, y que es la que tiene mayor relacin con la to-
xicidad. La variacin entre el peak y el valle es muy
grande.
Por ejemplo, la gentamicina, que es el que ms se usa,
tradicionalmente se administraba 80 mg cada 8 horas y
actualmente se dan los 240 mg al da. As alcanza gran-
des concentraciones plasmticas con niveles altos por
mucho tiempo.
Los aminoglicsidos se concentran ms en el rin,
odo interno (lugares donde se producen las reacciones
txicas) y perilinfa, pero poco en pleura, peritoneo,
cpsulas sinoviales y articulaciones. No difunden en los
tejidos ni se acumula en las grasas. No pasan la BHE.
Prcticamente no se metabolizan, pues se eliminan
inalterados con la orina. Se excretan por ltracin glo-
merular. Se reabsorbe rpidamente una proporcin
importante en el tbulo contorneado proximal. Los
aminoglicsidos van a los lisosomas de las clulas tubu-
lares, que se hinchan y se rompen liberando todas las
enzimas, extinguiendo las clulas tubulares proxima-
les por necrosis. Eso determina su toxicidad renal.
Mecanismos de resistencia
La resistencia a aminoglicsidos se da principalmente
por sntesis bacteriana de enzimas inactivadoras. La
acidicacin de grupo amino, la fosforilacin del grupo
hidroxilo y la adenilacin de grupo hidroxilo son los
procesos clsicos de inactivacin del frmaco.
Las bacterias tambin pueden disminuir la permeabili-
dad de la pared celular o mutaciones de la protena S12
de la subunidad 30s ribosomal. El proceso de adquisi-
cin de resistencia ha sido lento en el tiempo.
Reacciones adversas
Las RAM clsicas para los aminoglicsidos, la nefroto-
xicidad y la ototoxicidad, son dependientes de la dosis.
Existen otros de aparicin ms rara, como cuadros
alrgicos, erupciones cutneas y ebre, de aparicin
idiosincrtica por hipersensibilidad.
Dentro de los factores de riesgo para nefrotoxicidad por
aminoglicsidos encontramos:
Dosis. Debe ajustarse la dosis segn el peso del pa-
ciente.
Duracin del tratamiento. Los tratamientos de ms
de 10 das favorecen la toxicidad, porque el frmaco
se acumula a nivel renal (se concentra mucho en la
orina). Tras 15 das no es raro tener cuadros de nefro-
pata secundaria.
Deshidratacin, lo que no es raro en infecciones.
Edad, representa ms riesgo en mayores de 60 aos.
Asociacin con otros frmacos nefrotxicos, como la
anfotericina, el cisplatino y la ciclosporina.
Terapia reciente con aminoglicsidos (hasta 2 me-
ses).
Dao renal previo. Se ajusta la dosis segn funcin
renal.
La nefrotoxicidad es reversible al suspender el medica-
mento. Las clulas tubulares pueden regenerarse hasta
cierto punto. Si no se detiene el tratamiento puede ser
irreversible dejando secuelas, tales como nefropatas
perdedoras de sodio.
La ototoxicidad implica dao del odo interno, tanto
vestibular como coclear. Tiene los mismos factores de
riesgo que la nefrotoxicidad.
La ototoxicidad se da en varias etapas. El frmaco in-
gresa al odo interno y se acumula en la perilinfa (la
vida media perilinftica es de 15 a 20 veces mayor que la
plasmtica, por lo que luego de uno o 2 meses, an
queda frmaco).
Se produce dao irreversible de las clulas ciliadas del
rgano de Corti (relacin directa con la audicin) y
tambin con el dao de las clulas de soporte del neu-
roepitelio y clulas secretoras del aparato vestibular
(relacin con el equilibrio). Al ser clulas derivadas del
SNC no se pueden reemplazar, a diferencia de lo que
ocurre con la nefrotoxicidad.
Se produce ms frecuentemente en el tratamiento de la
tuberculosis con estreptomicina (hasta en un 20% de los
casos). Se podra hacer exmenes para detectar la oto-
toxicidad antes de que sea clnicamente signicativa.
Uso clnico
Los aminoglicsidos logran concentraciones urinarias
que van entre 50 a 300 g/ml, mientras que las plasm-
ticas mximas para la gentamicina van entre 8 y 10 g/
ml a dosis de 80 mg cada 8 horas. Por este motivo son
muy buenos en infecciones de la va urinaria.
18 Farmacologa para Apurados
Se usa gentamicina y amikacina para ITU por bacilos
Gram negativos, como las enterobacterias, en forma
sistmica. Solo se utilizan en infecciones rebeldes, re-
fractarias al tratamiento antibitico con cefalospori-
nas.
La estreptomicina y la kanamicina se usan como se-
gunda lnea en el tratamiento de la tuberculosis.
En endocarditis bacteriana por S. viridans (el ms comn
hasta hace un tiempo, hoy es S. aureus) se usa gentami-
cina junto a penicilina o ampicilina. Tienen un efecto
sinrgico: los -lactmicos inhiben la produccin de la
pared bacteriana, facilitando la entrada del aminogli-
csido que inhibir la sntesis proteica.
Son tiles en infecciones mixtas intraabdominales o
ginecolgicas tras ciruga intraabdominal o por herida
penetrante, con proliferacin de bacilos Gram negati-
vos y anaerobios, por lo que se debera asociar penicili-
na en altas dosis.
Se usa neomicina por va oral como prolaxis antibac-
teriana en ciruga de colon, porque se busca que acte
en el tubo digestivo y que no se absorba. Hay que aso-
ciarlo a antimicrobianos que acten contra anaerobios.
No mata todas las bacterias, pero s disminuye la carga
bacteriana. Todo el resto de indicaciones de aminogli-
csidos son parenterales.
En piel y ojo, se usa gentamicina en crema o en colirio.
Quinolonas SOF A VSQUEZ H.
Las quinolonas fueron usadas en un principio como
antispticos urinarios. El cido nalidxico (un subpro-
ducto de la cloroquina) y despus el cido pipemdico
han sido utilizados casi exclusivamente en ITU, ya que
actan principalmente contra bacilos Gram negativos.
El cido nalidxico al poco andar desarroll resistencia,
y se dej de utilizar hace un par de dcadas. El cido
pipemdico, en cambio, todava se usa en ITU como
frmaco de segunda lnea.
Luego se agreg or a las molculas, apareciendo las
quinolonas uoradas, como el ciprooxacino. El espec-
tro aument hasta incluir bacilos Gram positivos y S.
aureus. Son muy importantes debido a su buena pene-
tracin en tejidos blandos. Ha sido usado en ITU, infec-
ciones respiratorias e incluso en tuberculosis.
Luego aparecieron las quinolonas uoradas respirato-
rias, como el levooxacino, el moxioxacino y el ga-
tioxacino, que actan preponderantemente sobre
bacterias que afectan la va respiratoria, incluyendo el
Streptococcus hemoltico y el S. pneumoniae, adems de las
bacterias atpicas que causan neumona (Legionella,
Chlamydia y M. pneumoniae).
Primera Generacin
O: cidos nalixdico, oxolnico,
pipemdico y piromdico,
cinoxacino, rosoxacino.
Segunda generacin
O y P: ciprofloxacino, ofloxacino,
fleroxacino, pefloxacino.
O: enoxacino, lomefloxacino,
norfloxacino.
Tercera generacin
O y P: levofloxacino.
O: esparfloxacino, tosufloxacino.
Cuarta generacin
P: clinafloxacino, sitafloxacino.
O y P: gatifloxacino,
moxifloxacino, pazufloxacino,
trovafloxacino.
O: balofloxacino, gemifloxacino.
Tabla 1. Quinolonas. Administracin: O, oral; P, parenteral.
Se usaban exclusivamente en pacientes con bronquitis
crnica, pero lamentablemente se han usado para
cualquier bronquitis. Deberan guardarse estos frma-
cos para los casos ms refractarios.
Mecanismo de accin
Las quinolonas atraviesan la pared bacteriana e inhiben
la sntesis de los cidos nucleicos. Inhiben a la DNA
girasa (responsable del enrollamiento del DNA, blanco
principal en Gram negativos) y la topoisomerasa IV (la
que desenrolla el DNA, blanco primario en Gram positi-
vos). Esas enzimas son necesarias para la replicacin,
transcripcin, reparacin y recombinacin.
La modicacin de los radicales altera la farmacocin-
tica y la toxicidad. Pueden producir fotosensibilidad,
efecto que ha disminuido con las nuevas quinolonas.
Propiedades farmacocinticas
Las quinolonas pueden darse por va oral porque se ab-
sorben muy bien.
Tienen una amplia distribucin, a diferencia de los
aminoglucsidos: se concentran bien en pulmn, prs-
tata (por lo que son de eleccin para tratar prostatitis).
En orina y bilis alcanzan niveles mayores que en plas-
ma.
En general la vida media va entre 3 y 5 horas, excepto la
del levooxacino que es de 8 horas. Debido a esto se
administra cada 24 horas, toda vez que en antibiticos
no siempre la vida media determina el intervalo de do-
sicacin.
El levooxacino se da en ITU y tambin infeccin de la
va biliar. Hay que ajustar la dosis del ciprooxacino,
noroxacino y ooxacino, lo que ms se usa en nuestro
medio es el ciprooxacino.
Farmacoterapia Antimicrobiana 19
Espectro de accin
Las quinolonas son ecaces contra enterobacterias: (E.
coli, Salmonella, Shigella y Enterobacter) y Campylobacter. Por
eso, se usan en ebre tifoidea, salmonelosis y diarreas
del viajero.
Tambin actan contra S. aureus y Staphylococcus coagula-
sa negativo que causan en infecciones de la piel y de
partes blandas.
Las quinolonas respiratorias tiene actividad contra
Streptococcus.
Las bacterias intracelulares que producen problemas
pulmonares, como Mycobacterium, Mycoplasma, Chlamydia,
Listeria y Brucella, son muy sensibles a uoroquinolonas.
La resistencia a quinolonas va en aumento para Pseudo-
monas, Staphylococcus y N. gonorrhoeae. Antiguamente se
usaban para tratar esta ltima bacteria.
Indicaciones
ITU.
Prostatitis, ya que el germen es sensible y hay buena
penetracin a los tejidos.
En ITS pueden ser una alternativa, pese a que la re-
sistencia a N. gonorrhoeae est creciendo. Tambin
para el tratamiento de tracomas y chancros por
Chlamydia.
Las uoroquinolonas pueden usarse en cuadros dia-
rreicos por Shigella, infecciones gastrointestinales
como E. coli enterotxica y Salmonella.
Infecciones respiratorias por S. pneumoniae y pat-
genos intracelulares.
Infecciones de huesos, articulaciones y de tejidos
blandos. Es de las mejores alternativas por su buena
penetracin a los tejidos.
Antivirales RAL PREZ FLORES
Antivirales no antirretrovirales
No todas las enfermedades virales requieren o tienen
tratamiento antiviral, el que adems puede ser muy
caro. Por lo general, los antivirales se usan solo para
tratar infecciones virales severas, especialmente aque-
llas que se dan el contexto de inmunosupresin por VIH
o transplantes.
El conocimiento del ciclo de vida de un virus es muy
importante en el desarrollo de los frmacos antivirales,
pues cualquiera de las etapas de ste es susceptible de
ser intervenida.
El virus se adhiere mediante receptores a la clula, y
luego penetra en ella ya sea el virus completo a travs
de una vacuola fagoctica o solo el material gentico.
Se han desarrollado receptores solubles que se unen al
virus y lo incapacitan para adherirse a la clula, y tam-
bin anticuerpos anti receptores, que bloquean el re-
ceptor celular y por tanto competitivamente la unin
del virus.
La posibilidad de que ocurra el englobamiento del virus
ocurre solo una vez que se han reclutado las protenas
de fusin necesarias. Al inhibirlas, se impedir el in-
greso del virin.
La cubierta puede perderse durante la adhesin, o bien
durante la penetracin. Si el material gentico no pue-
de liberarse, la transcripcin y el resto del ciclo viral no
podr ocurrir.
La transcripcin es el punto central del ciclo de vida del
virus. La mayora de los antivirales acta a este nivel.
La traduccin de las protenas virales tambin es fun-
damental: IFN, ribozimas y nucletidos antisentido.
Las modicaciones postraduccionales permiten el en-
samblaje viral debido a que modican las megaprote-
nas que fueron traducidas. Los inhibidores de proteasa
actan a este nivel.
Se puede tambin inhibir el ensamblaje del virin o su
liberacin (ya sea por gemacin o por lisis celular),
usando por ejemplo los inhibidores de la neuraminida-
sa en el tratamiento de la inuenza.
El herpesvirus (gura 1-A) entra a la clula completo y
luego se desnuda. Pasa por dos procesos: la transcrip-
cin, sintetizando el mensajero viral que luego pasar a
la sntesis proteica; y la sntesis de DNA viral, que ser
empaquetado y liberado. La sntesis del DNA viral se
puede inhibir con aciclovir o ganciclovir.
El virus inuenza (gura 1-B) entra completo por endo-
citosis a una vacuola. En la fusin de la membrana vi-
ral y la vacuola participa la hemaglutitina y un canal
inico viral, la protena M2. El RNA entra al ncleo
donde es replicado. Las protenas se ensamblan y salen
por gemacin. Existen dos puntos de accin interesan-
tes: la protena M2, a nivel de la denudacin, y la neu-
raminidasa, a nivel de la liberacin del virus.
20 Farmacologa para Apurados
Figura 1. Ciclo replicativo de virus DNA (A, herpesvirus) y
RNA (B, influenzavirus), y sitios de accin de antivirales.
Principios generales de la terapia antiviral
Muchos antivirales implican una toxicidad excesiva en
el hospedero, pues generalmente no discriminan entre
las clulas normales y las infectadas.
Los antivirales efectivos tienen espectro reducido, a
pesar de que se han desarrollado algunos de espectro
ms amplio. Los virus tienen un material gentico pe-
queo con alta tasa de replicacin, lo que implica una
alta tasa de errores, mutaciones puntuales que pueden
dar origen a cepas resistentes.
Todos los antivirales son virostticos. Ningn antiviral
existente hoy es viricida. La terapia antiviral adems
no elimina a los virus latentes. Solo el sistema inmune
puede eliminar a los virus que no estn replicando.
Se requiere de un sistema de transporte celular compe-
tente para lograr concentraciones inhibitorias adecua-
das en el sitio de accin, pues el ciclo de vida viral es
esencialmente intracelular.
Medir la actividad antiviral no es fcil. No hay disponi-
bles en la actualidad pruebas de susceptibilidad (anti-
virograma).
En general, los antivirales no curan, pero s acortan la
enfermedad.
Antivirales anti-herpesvirus
El aciclovir es el antiviral ms utilizado y vendido. Es
un anlogo de guanina sin el extremo 3-OH.
El frmaco es fosforilado por una timidina quinasa es-
pecca del virus, por lo que se acumula selectivamente
el las clulas infectadas, lo que lo constituye como uno
de los pocos antivirales selectivos.
La carencia de extremo 3-OH inhibe competitivamente
a la DNA polimerasa viral. Una vez que esta enzima lo
incorpora a la cadena se bloquea, terminando la snte-
sis de DNA. Esta interaccin suicida no es irreversi-
ble.
La resistencia a aciclovir se produce primordialmente
porque el virus no presenta su timidina quinasa espe-
cca, por lo que el virus comienza a usar la timidina
quinasa del hospedero, que no es afectada por el frma-
co.
Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en
la especicidad del sustrato, y rara vez pueden produ-
cirse modicaciones en la DNA polimerasa viral.
La vida media de aciclovir va entre las 2 y 3 horas, por lo
que puede darse cada 4 horas por va oral.
El valaciclovir es una prodroga de aciclovir que puede
ser hidrolizada en intestino e hgado, por lo que tiene
una biodisponibilidad oral mucho ms alta (70%). De-
bido a esto, puede darse cada 8 horas a dosis relativa-
mente inferiores a las de aciclovir.
Puede pasar a travs de la placenta, pero no daar al
feto. Es de los antivirales mejor tolerados.
Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas, solo en
casos de encefalitis herptica.
Se usa en las infecciones por virus herpes, en las cuales
la ecacia en la primoinfeccin es mucho mayor que en
las recurrencias. En estas ltimas la terapia debe ser
sistmica, por va oral. El tratamiento debe ser precoz,
dentro de las primeras 24 horas de aparicin de la pri-
mera vescula, pues solo ah acorta la enfermedad y
disminuir la sintomatologa. La terapia tpica no sirve.
Antivirales anti-influenza
La amantadina y la rimantadina bloquean el canal M2
de la cubierta viral, por lo que impide la denudacin del
material gentico, y tambin bloquea ensamblaje de la
Farmacoterapia Antimicrobiana 21
hemaglutinina, por lo que podra interferir en la libe-
racin viral.
Se usan por va oral y presentan pocas RAM. Al igual
que el aciclovir, debe darse en las etapas ms tempra-
nas de la enfermedad para que sea efectiva.
El oseltamivir y el zanamivir son inhibidores de neu-
raminidasa de inuenza A y B, por lo que actan a nivel
de la liberacin del virin. Se dice que tienen un efecto
prolctico, pues al inhibir la gemacin disminuye la
cantidad de partculas en el aire espirado. De esta ma-
nera, el paciente ser poco infectante.
La resistencia es provocada por alteraciones en la neu-
raminidasa. En Estados Unidos, 30% de las cepas de
inuenza A(H1N1) son resistentes a oseltamivir. No se
sabe la tasa de resistencia actual en Chile.
Antivirales de amplio espectro
El interfern (IFN) es una seal de emergencia ante
infeccin viral, RNA o citoquinas proinamatorias, que
es producido por cualquier clula del cuerpo.
Tiene actividad citotxica pues media muchos proce-
sos inamatorios, antiproliferativa en clulas con
caractersticas similares a aquellas que lo sintetiza-
ron y tambin antiviral.
El IFN- es sintetizado por el sistema inmune, y tiene
actividad inmunoreguladora. El IFN- se utiliza para
tratar el virus hepatitis A.
El interfern principalmente disminuye la traduccin
del material gentico viral RNA y DNA mediante la
transcipcin de protenas que inhiben el proceso. Puede
afectar cualquiera de las otras etapas del ciclo viral en
menor grado. Es de los pocos antivirales de amplio es-
pectro.
Tiene una vida media corta, pero puede prolongarse
asocindolo en polietilenglicol, pudiendo as ser admi-
nistrado cada una semana. Este complejo no llega al
LCR ni a otros uidos.
Presenta muchas RAM: el sndrome tipo inuenza
que puede ser manejado con antipirticos, mielosu-
presin, neurotoxicidad, tiroiditis y alopecia en nios.
Adems interere con el citocromo P450.
Hoy se usa en el tratamiento de la hepatitis B crnica,
la hepatitis C, el condiloma acuminado por virus papi-
loma refractario a otra terapia, el sarcoma de Kaposi en
pacientes con HIV y la esclerosis mltiple, entre otras
enfermedades.
La ribavirina es un antiviral anlogo de purina, y junto
con el interfern es de amplio espectro. Modica la sn-
tesis de RNA viral, por lo que es capaz de inhibir todos
los procesos replicativos asociados. Tambin es un an-
logo de GTP, por lo que altera el metabolismo energtico
del hospedero.
En general se usa para tratar la infeccin por virus res-
piratorio sincicial en forma de aerosol. Tanto el pacien-
te como el operador pueden presentar irritacin con-
juntival, erupcin cutnea y sibilancias transitorias
como reacciones adversas.
Al ser dado por va sistmica, puede causar alteraciones
hematolgicas como anemia y supresin de la mdula
sea.
Figura 2. Ciclo replicativo del VIH. Se destacan los procesos que pueden ser inhibidos por la terapia antirretroviral.
22 Farmacologa para Apurados
La ribavirina es teratognica, embriotxica, oncognica
y gonadotxica, por lo que no puede ser administrado
por o en embarazadas o mujeres que planean estarlo
dentro de los 6 siguientes meses.
Se ha utilizado adems para tratar el virus Hanta, pero
no se ha comprobado su ecacia.
El fomivirsen se usa en infecciones por CMV con com-
plicaciones asociadas a inmunosupresin. Se da de
forma parenteral.
Antirretrovirales
El ciclo de vida del virus de la inmunodeciencia hu-
mana (VIH, gura 2) se conoce muy bien, y puede afec-
tarse cualquier punto de ste.
El VIH tiene una membrana con protenas especcas
(gp120 y gp41) que se unen a los receptores celulares
CD4. De esta forma el virus se adhiere y denuda su
RNA. La transcriptasa reversa genera un DNA de doble
hebra a partir del material gentico viral primitivo y la
integrasa lo integra al DNA celular. Desde all comanda
la sntesis de protenas estructurales y reguladoras del
virus, que una vez ensambladas gemarn y formarn
una nueva partcula viral.
Se puede bloquear la fusin y adhesin mediante re-
ceptores CD4 solubles. Tambin hay disponibles inhi-
bidores de la transcriptasa reversa, de la integrasa, de
la tat (una protena reguladora responsable de la trans-
cripcin) y de la proteasa (tabla 1).
El objetivo de la terapia de VIH es suprimir la presencia
viral en el plasma de forma lo ms completa y duradera
posible, junto con evitar al mximo la toxicidad secun-
daria a los antirretrovirales.
La transcriptasa reversa tiene una altsima tasa de erro-
res. A la vez que surgen nuevas terapias, se produce
resistencia por seleccin. Por eso, el tratamiento debe
ser combinado.
El principal problema de la terapia contra el HIV es la
adherencia al tratamiento, debido al nmero de com-
primidos que deben tomarse al da, las RAM asociadas y
a la sensacin de seguridad que da la baja viremia.
Inhibidores de la transcriptasa reversa
Los inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa rever-
sa (INTR) pueden prevenir la infeccin aguda, pero no
pueden desinfectar una clula que ya porta al HIV. Son
activos contra HIV-1 y HIV-2.
Deben ser activados a nucletidos mediante fosforila-
cin. Al igual que el aciclovir, carecen del extremo 3-
OH, por lo que bloquean la transcriptasa reversa.
Inhibidores de la
transcriptasa reversa
Nucleosdicos: Zidovudina,
didanosina, estavudina,
zalcitabina, lamivudina,
abacavir, tenofovir,
emtricitabina.
No nucleosdicos: Nevirapina,
delavirdina, efavirenz.
Inhibidores de proteasa
Saquinavir, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, amprenavir,
fosamprenavir, lopinavir,
atazanavir.
Inhibidor de la adhesin
Receptores CD4 solubles.
Inhibidor de correceptores
Maraviroc.
Inhibidor de la fusin
Enfuvirtida.
Inhibidor de la integrasa
Raltegravir.
Tabla 1. Antirretrovirales. Los de uso ms comn en clnica
son los inhibidores nucleosdicos (INTR) y no nucleosdicos
(INNTR) de la transcriptasa reversa y los de la proteasa (IP).
La monoterapia con estos medicamentos puede selec-
cionar a virus resistentes, ya sea porque no son incor-
porados al DNA al ser reconocidos como extraos, o
bien porque la enzima adquiere la capacidad de aadir
un nuevo nucletido a la cadena tras el frmaco al aa-
dir un ATP adicional, induciendo de esta forma una
mutacin puntual.
Los INTR son aptos para ser dados por va oral. No son
sustratos del sistema microsomal del citocromo P450,
por lo que no provocan interacciones medicamentosas
importantes.
La zidovudina (AZT) es el nico INTR que se elimina
por metabolismo heptico, no relacionado con el cito-
cromo P450. El resto lo hace principalmente por va
renal.
Los INTR pueden daar el funcionamiento de la mito-
condria al alteran la transcripcin de su DNA, produ-
ciendo graves RAM: acidosis lctica, pancreatitis, neu-
ropata perifrica, lipoatroa y esteatosis heptica.
No todos los INTR las producen en la misma magnitud,
siendo el tenofovir y el abacavir los ms seguros en
este sentido. Sin embargo, la mayora de los frmacos
en el mercado las producen en mayor o menor grado.
Los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa
reversa (INNTR) no requieren ser activados mediante
fosforilacin. Se unen en un sitio diferente de la RT, en
la subunidad p66, y por tanto provocan una inhibicin
irreversible de la enzima. Actan solo contra el HIV-1.
Inhibidores de la proteasa
Los inhibidores de la proteasa (IP) distinguen entre las
proteasas del HIV (dimricas) y las del hospedero (mo-
Farmacoterapia Antimicrobiana 23
nomricas, como las de los sitemas de la coagulacin y
del complemento). Estos frmacos se unen reversible-
mente al sitio activo de la enzima: gran posibilidad de
que aparezca resistencia. Actan contra HIV-1 y HIV-2.
Se han visto mutaciones del virus en las que se genera
resistencia a IP y simultneamente la proteasa mejora
su desempeo viral.
Son sustratos de la glicoprotena transportadora P, el
cual es una bomba de eujo presente en el intestino y la
BHE, por lo que no tienen buena biodisponibilidad oral
ni llegan al LCR.
Su ecacia tiene una alta variabilidad interindividual,
por lo que el tratamiento debe ser monitoreado.
Se metabolizan principalmente por el citocromo P450,
del cual son inductores, por lo que puede haber variabi-
lidad intraindividual al inducir su propio metabolismo:
sus niveles plasmticos se ven reducidos tras 2 a 3 se-
manas de tratamiento. Puede adems interaccionar
con otros frmacos, lo que es especialmente crtico en
los pacientes con VIH, pues tienen en general otras pa-
tologas infecciosas que requieren tratamiento.
Para revertir la autoinduccin del metabolismo, se usa
la terapia reforzada o boosted therapy: se refuerza la dosis
normal del IP con dosis bajas de ritonavir, un IP que
inhibe al citocromo P450.
Entre sus RAM se encuentran: nuseas, vmitos, dia-
rrea, parestesias, hepatotoxicidad, intolerancia a la
glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceri-
demia y gran acumulacin centrpeta de grasa.
Terapia antirretroviral
En Chile, la terapia contra el VIH es garantizada por el
GES: dos INTR ms un INNTR o bien un IP.
En un principio, el tratamiento consista en hasta 20
comprimidos diarios. Hoy existen combinaciones en
que el paciente solo debe tomar una.
El HIV se ha transformado en una enfermedad crnica,
en que el paciente tiene buenas condiciones vitales si se
controla la viremia y el nivel de clulas CD4+, pero el
tratamiento tiene RAM difciles de sobrellevar para el
paciente, por lo que la terapia es complicada.
Antifngicos CARLOS SANDAA S.
Se han descrito aproximadamente 100.000 especies de
hongos, lo cual representa solo un 5 a 6% de los hongos
existentes. De stas, solo alrededor de 300 especies es-
tn involucradas en las micosis que afectan a los ani-
males y al hombre. Chile es un pas bastante bajo en
frecuencia de micosis si lo comparamos con otros pases
latinoamericanos en los que hay una mayor cantidad de
grmenes de este tipo por geografa y clima.
Hay un aumento global en infecciones producidas por
Candida, siendo C. albicans la especie ms frecuentemen-
te aislada. Sin embargo, hay otras especies que estn
aumentando en Europa y Sudamrica (C. parapsilosis),
EEUU (C. glabrata).
A pesar de todo, se observa que las infecciones fngicas
son menores en nmero que las infecciones bacteria-
nas.
Los factores de riesgo para desarrollar una infeccin
fngica graves son:
El uso prolongado de antibiticos, por ejemplo las
superinfecciones por antibiticos de amplio espec-
tro.
La colonizacin mltiple por Candida.
Las cirugas, especialmente gastrointestinales.
Figura 1. Blancos de accin de los antifngicos.
La estancia prolongada en unidades de cuidados in-
tensivos.
Los esteroides y otros inmunosupresores.
La presencia de catteres centrales, arteriales, drena-
jes, SNG y sondas urinarias.
La comorbilidad asociada: VIH, transplantes, cn-
cer, DM, EPOC, HTA, pancreatitis aguda grave, etc.
El nmero de granulocitos, inversamente relaciona-
do con la gravedad. Con menos de 500/mL el aumen-
24 Farmacologa para Apurados
to de infecciones fngicas es notable. Incluso se ha
evaluado como factor pronstico de una micosis.
Las micosis pueden dividirse en superciales y profun-
das. Entre las micosis superciales, se encuentran:
Dermatotosis: de piel (Trichophyton, Microsporum, Epi-
dermophyton), de cuero cabelludo (Microsporum, Tri-
chophyton) y de uas (Trichophyton, Epidermophyton).
Candidiasis por C. albicans: algorra, intrtrigo, candi-
diasis del paal, vulvovaginitis y candidiasis orofa-
rngea
Dentro de las micosis profundas o sistmicas se en-
cuentra nuevamente la candidiasis, pero tambin otros
hongos de frecuente aparicin:
Candidiasis (C. albicans y otras especies).
Aspergilosis (Aspergillus fumigatus).
Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum).
Blastomicosis (Blastomyces dermatitidis).
Criptococosis (Cryptococcus neoformans).
Lo ptimo sera realizar una prolaxis antifngica en
todos los pacientes de alto riesgo, que ya fueron carac-
terizados. Sin embargo, esto trae ms problemas que
ventajas, pues aumentan las cepas resistentes, aumen-
tan las cepas no-albicans (debido a especicidad de los
frmacos) y pueden producirse reacciones txicas o in-
teracciones con otros medicamentos. Debe evaluarse
adems el costo-benecio y el riesgo-benecio de la
prolaxis.
El xito de la terapia antifngica depende del diagns-
tico precoz, la inmunidad del husped, la ecacia de los
frmacos, el drenaje de los focos de infeccin (abcesos),
y del retiro de cuerpos extraos, como catteres, vlvu-
las cardacas o prtesis.
En la medida que existan frmacos ms potentes, el
resultado de una terapia antifngica va a depender
principalmente del frmaco. Sin embargo, los frmacos
antifngicos disponibles en este momento no son tan
ecaces ni tan seguros como los antimicrobianos.
El primer antifngico que apareci en la historia fue la
anfotericina B, que solamente permita la administra-
cin endovenosa. Varios aos despus aparece la uci-
tosina, muy importante porque fue capaz de combatir
infecciones fngicas sistmicas, pero principalmente
porque fue la primera droga antifngica que se pudo
dar va oral. Posteriormente, durante la dcada de
1980, aparecen los azoles, donde est el ketoconazol y
luego los triazlicos. La toxicidad de la anfotericina B
motiv el surgimiento de los otros grupos de frmacos,
que mantienen la ecacia pero aumentan la seguridad.
Antifngicos para infecciones
sistmicas
Anfotericina B, azoles
(ketoconazol, fluconazol,
itraconazol, voriconazol,
posaconazol), flucitosina,
caspofungina.
Antifngicos para infecciones
superficiales
Terbinafina, nistatina,
griseofulvina, azoles
(clotrimazol, miconazol,
tioconazol).
Tabla 1. Antifngicos clasificados segn el tipo de micosis
que pueden tratar.
Polienos
Los polienos tienen muchos anillos, son molculas r-
gidas que solo pueden darse por va endovenosa.
La molcula est dispuesta de tal manera que al unirse
al ergosterol (un esteroide de la membrana del hongo,
sutilmente diferente a los esteroides humanos, por lo
que puede haber toxicidad a dosis farmacolgicas) for-
ma un poro en la membrana del hongo, aumenta la
permeabilidad con lo que comienzan a salir molculas
pequeas como iones y azcares, vitales para la vida del
hongo, por lo que a la larga se mueren (estos tratamien-
tos duran meses), por lo que son fungicidas.
Anfotericina B
La anfotericina B es un frmaco de administracin
endovenosa de espectro de accin amplio, pues solo
requiere que el hongo presente membrana. Se usa para
tratar infecciones sistmicas. Tiene mayor anidad por
el ergosterol que por el colesterol.
No se absorbe por va oral. Se administra por va endo-
venosa lenta (2 a 4 horas). La terapia se inicia con la
infusin lenta de dosis bajas, controlando los signos
vitales del paciente, pues antes de evaluar la ecacia
hay que evaluar la seguridad. Se contina aumentando
la dosis gradualmente da a da.
La dosis diaria se puede fragmentar en dos o tres dosis o
se puede dar en bomba de infusin continua. Lo impor-
tante en mantener niveles bajos y que no hayan peaks.
La ecacia se mantiene, pero se vela por la seguridad.
Su vida media es de 24 a 48 horas al inicio y hasta 15
das por redistribucin, pues se almacena en algunos
territorios, pero no en la BHE ni el humor vtreo. Hay
algunos estudios que dicen que hay retorno a la sangre
hasta 6 meses despus. Logra buena concentracin a
nivel pleural, peritoneal y articular, y existe la posibili-
dad de darlo por va intratecal (es decir, mediante pun-
cin lumbar para que pase directo al LCR).
Las RAM pueden ser tan importantes que pueden limi-
tar el uso, y por eso se comienza con dosis muy bajas.
Farmacoterapia Antimicrobiana 25
Existen RAM agudas (30 a 45 minutos tras infusin),
que constituyen un ndice de cul ser el comporta-
miento posterior de este paciente: escalofros, ebre,
temblor, cefalea y vmitos.
Estas reacciones pueden tratase sintomticamente,
pero el problema seguir pues el paciente podra pre-
sentar RAM ms tardas y graves: anemia, trombocito-
penia, reaccin a nalctica y nefrotoxicidad.
La nefrotoxicidad reversible es la RAM ms importante,
y se presenta en ms del 80% de los pacientes, necesi-
tando evaluacin de la funcin renal antes, durante y
despus del tratamiento, que usualmente es largo. Se
observa:
Disminucin de la ltracin glomerular proporcio-
nal a la dosis.
Disminucin del ujo sanguneo renal.
Hipokalemia en el 25% de los pacientes.
Efecto sobre la permeabilidad de la membrana con
destruccin de las clulas tubulares renales, pues al
reabsorberse agua en el rin se concentra el medi-
camento, lo que ocurre en general con las sustancias
excretadas. Por lo tanto, en lo posible se debe hidra-
tar previamente al paciente, para lograr que esa con-
centracin no sea tan alta.
Para disminuir los efectos adversos renales se han crea-
do formulaciones liposomales o emulsiones lipdicas
dentro de las cuales va la anfotericina B. Estos produc-
tos solo mejoran la tolerancia, porque la ecacia es muy
similar a la de la anfotericina B deoxicolato. Hay tres
tipos (anfotericina B complejo lipdico, liposmica y de
dispersin coloidal). En todos los casos estamos consti-
tuyendo un depsito de frmaco que se va entregando
lentamente. Todas causan menos nefrotoxicidad y
reacciones febriles.
Nistatina
Su mecanismo de accin es semejante al de la anfoteri-
cina B, pero debido a que es ms nefrotxica no se le
utiliza por va sistmica.
No se absorbe a travs de la piel, mucosas ni del tracto
digestivo. Se excreta casi totalmente en las heces.
Se usa en el tratamiento de la candidiasis mucocutnea
y vulvovaginal por va tpica, y en el de la candidiasis
orofarngea por va oral (por eso exista en tabletas), por
lo que es bueno que no se absorba.
Se encuentra en suspensin oral, comprimidos, un-
gentos y vulos vaginales. Hay compuestos que la in-
cluyen.
Imidazoles (dos tomos de N)
Miconazol, ketoconazol,
cotrimazol.
Triazoles (tres tomos de N)
Fluconazol, itraconazol,
voriconazol, posaconazol.
Tabla 2. Antifngicos azoles.
Los efectos adversos son infrecuentes, salvo su sabor
amargo y algunos problemas ocasionales como nu-
seas. Si bien es ms nefrotxica que la anfotericina B,
como no existe administracin endovenosa, solo tpica
y oral sin absorcin, no suele verse esta RAM.
Flucitosina
La ucitosina es una pirimidina cuya molcula tiene
un tomo de uor que altera la sntesis de los cidos
nucleicos del hongo.
Es un profrmaco que entra activamente a la clula
fngica y se activa con la enzima citosina deaminasa,
pasando de 5-uorocitosina a 5-uorouracilo (antime-
tabolito), enzima que no est presente en la clula de
los mamferos, permitiendo selectividad.
Debido a que requiere activacin, hay un desarrollo
muy rpido de resistencia, por lo que se usa muy espo-
rdicamente.
La selectividad es relativa a la dosis, no al tipo de ac-
cin. Acta sobre levaduras, Candida y Cryptococcus.
Es un agente sinttico de administracin oral, pero que
suele indicarse asociado a anfotericina B para dismi-
nuir las dosis de sta. Tiene excrecin renal (60 a 80%)
de forma inalterada. Al asociar esta molcula que nece-
sita del rin para excretarse a la anfotericina, que
disminuye la funcin renal, habr una acumulacin
del frmaco.
Presenta RAM con poca frecuencia, y las que causa son
de mucho mejor manejo que las de la anfotericina B:
molestias gastrointestinales, adems leucopenia y
trombocitopenia dependientes de la dosis y reversibles.
Azoles
Los azoles son la familia ms numerosa de antifngicos
(tabla 2). Bloquean la sntesis de ergosterol a partir de
lanosterol en la membrana celular al inhibir la enzima
14-"-desmetilasa, alterando la uidez de la membrana,
lo que aumenta la permeabilidad e inhibe el crecimien-
to celular y la replicacin. Son fungistticos.
La enzima est acoplada al citocromo P450, siendo la
inhibicin de ste la responsable de los efectos adversos
que los imidazoles pueden causar en humanos (inhiben
al CYP3A4 y al CYP2C9, produciendo interaccin con otros
frmacos, sobre todo por la primera microenzima que
26 Farmacologa para Apurados
es la responsable de la metabolizacin de la mayora de
ellos). La anidad por el P450 de los mamferos es me-
nor en el caso de los triazoles, siendo mejor tolerados.
Son agentes sintticos caracterizados por la presencia
en su estructura de un anillo azlico de 5 tomos, unido
a otros anillos aromticos por enlaces CN. Estos fr-
macos constituyeron un importante avance en el tra-
tamiento de micosis sistmicas oportunistas. La apari-
cin del ketoconazol despus de la anfotericina B, per-
miti disminuir la toxicidad de los tratamientos anti-
micticos.
Los imidazoles son muy txicos, pero los triazoles son
tiles para tratar algunas micosis sistmicas que antes
no tenan tratamiento y tienen muy buena tolerancia
por parte de los pacientes. Todos los azoles son iguales
en ecacia, pero hay diferencias en la seguridad.
Ketoconazol
El ketoconazol fue el primer azol que se pudo adminis-
trar por va oral para tratar infecciones sistmicas.
Su espectro de accin es amplio y comprende hongos
que pueden producir infecciones profundas, Candida y
dermatotos, como los que causan la tia.
Su absorcin por va oral es buena y facilitada por el
ambiente cido, por lo que puede haber interaccin con
anticidos u otros frmacos que alteren el pH cido.
Puede administrarse con alimentos para disminuir las
nuseas y vmitos, a pesar de que se absorbe un poco
menos por alteracin del pH. Se puede encontrar en
comprimidos (oral), cremas y champs (tpica). No
alcanza el LCR.
Se metaboliza en el hgado por el sistema microsomal
del citocromo P450 y se elimina principalmente por va
biliar. Por esto, puede haber interaccin con otros fr-
macos que tengan accin a nivel heptico y en pacien-
tes que ya tengan una disfuncin heptica previa.
Tambin se excreta por leche materna.
Se usa para tratar tias, candidiasis mucocutneas
crnicas (vulvovaginitis, algorra y candidiasis esofgi-
ca) y micosis profundas.
Entre sus reacciones adversas se encuentran alteracio-
nes gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea), ma-
reos, somnolencia, inhibicin de la esteroidognesis
(sntesis de testosterona) y hepatotoxicidad.
La hepatotoxicidad causada por ketoconazol es idiosin-
crtica (no tiene relacin con las dosis). Se caracteriza
por la aparicin de coluria, acolia, ictericia y debilidad.
Generalmente es reversible al suspender el tratamien-
to, aunque puede llegar a ser letal. Por esto, al tratar
debe evaluarse la relacin riesgo-benecio.
Fluco Itraco Vorico Posaco
C. albicans
C. glabrata
C. krusei
C. tropicalis
C. parapsilosis
C. lusitanae
Aspergillus
Cryptococcus
Coccidioides
Blastomyces
Histoplasma
Fusarium
Scedosporium
Zygomycetes
+++ ++ +++ +++
+ + ++ ++
+ +++ ++
+++ ++ +++ +++
+++ ++ +++ +++
+++ ++ +++ +++
++ +++ +++
+++ +++ +++ +++
+++ +++ +++ +++
++ +++ ++ +++
+ +++ ++ +++
++ +++
+
+++
Tabla 3. Espectro de accin de los triazoles. Se destacan al-
gunos resultados particulares.
Fluconazol
El uconazol posee mejor solubilidad que el ketocona-
zol, por lo que tiene una buena absorcin por va oral,
con una biodisponiblidad mayor al 90%. Puede admi-
nistrarse con alimentos para evitar problemas gastroin-
testinales.
Tambin puede darse por va endovenosa, a diferencia
del ketoconazol. Su vida media es de aproximadamente
30 horas.
Se distribuye con facilidad por todo el organismo. Al-
canza concentraciones elevadas en el LCR, a diferencia
del ketoconazol y de la anfotericina B. Por esto puede
utilizarse en el tratamiento de la mayor parte de las
meningitis fngicas.
Un 80% de la dosis se excreta inalterada por el rin,
por lo que puede requerir ajuste segn funcin renal.
Al ser un antimictico de amplio espectro, puede usarse
en infecciones superciales, sistmicas y en preven-
cin.
Candidiasis de mucosas superciales (orofaringeas,
esofgicas o vaginales), infecciones urinarias y sis-
tmicas.
Dermatotosis.
Meningitis criptoccica.
Prevencin de infecciones micticas, como la histo-
plasmosis y la blastomicosis en pacientes con cncer
Farmacoterapia Antimicrobiana 27
que reciben tratamiento de quimioterapia o radiote-
rapia y en pacientes inmunodepremidos.
Entre sus RAM encontramos nuseas, cefaleas y dolor
abdominal. Debe tenerse precaucin a la presentacin
de signos de enfermedad heptica. Ante un aumento de
transaminasas (1,5% de los pacientes), debe suspender-
se el tratamiento.
Voriconazol
Es un antifngico triazlico de amplio espectro. Ade-
ms de actuar sobre la 14-"-desmetilasa, inhibe tam-
bin a la 24-metileno-dihidrolanosterol desmetilasa,
logrando una mayor ecacia que el ketoconazol porque
ambas enzimas inhiben la sntesis del ergosterol.
Tiene una alta biodisponibilidad oral (95%). Se adminis-
tra por va oral y endovenosa.
Se usa en aspergilosis invasiva como primera indica-
cin en pacientes que no pueden recibir anfotericina B
e infecciones invasivas graves por Candida resistentes a
uconazol.
Debe reservarse para estos casos particulares para evitar
la aparicin de resistencia. Se administra principal-
mente a pacientes con infecciones fngicas progresivas
y con posible amenaza para la vida.
Entre sus RAM se encuentran alteraciones visuales
(percepcin alterada, visin borrosa), ebre, vmitos,
nuseas, exantema cutneo, nefrotoxicidad (puede
causar insuciencia renal), alteraciones hematolgicas
(anemia, trombocitopenia, leucopenia) y alteraciones
hepticas (ictericia, hepatitis e incluso falla heptica
fulminante; debe vigilarse el perl heptico durante
todo el tratamiento).
A pesar de estas RAMs, no hay que olvidar que se usa en
casos que hay riesgo de la vida del paciente, por lo que
muchas veces va a ser la opcin a pesar de los posibles
efectos adversos que hay que ir controlando.
No se ha establecido su seguridad y ecacia en pacien-
tes menores de 2 aos.
Todos pertenecen a la misma familia, pero ha habido
avances en su espectro de accin. Hay ciertos tipos de
candida que son sensibles y otras resistentes segn el
triazol (resistencia natural, no inducida). Por ejemplo,
el voriconazol, sirve prcticamente para todo. En cam-
bio el uconazol, hay varios en que no me sirve.
Cotrimazol
El cotrimazol es un imidazol tpico que acta sobre
Candida y dermatotos. Es fungisttico igual que el
resto de los azoles.
Su absorcin oral es casi nula. Se utiliza nicamente
para aplicacin local.
Existe solo para darse por va tpica, con diferentes
formas de presentacin: crema, solucin, polvo, vulos
vaginales, crema vaginal y tabletas vaginales.
Sus RAM son ardor leve, eritema, prurito y urticaria.
Puede usarse el econazol o el tioconazol como alterna-
tivas teraputicas.
Griseofulvina
La griseofulvina paraliza la metafase de los hongos,
alterando la estabilidad de los microtbulos al unirse a
la tubulina y as inhibir la formacin del huso mitti-
co. A travs de eso podra inhibir la sntesis de cidos
nucleicos.
Este frmaco se utiliza para tratar micosis superciales
causadas exclusivamente por dermatotos. Es el inver-
so a la nistatina, se da por va oral y se distribuye, pero
para tratar infecciones superciales.
Tiene una absorcin oral variable que aumenta en pre-
sencia de grasas. Se da por va oral, y tiene presenta-
cin como cristales micronizados y ultramicronizados
para mejorar la absorcin que normalmente es irregu-
lar. Cuando se disuelve la tableta quedan a disposicin
en su forma ms pequea que no tiene problemas para
absorberse.
La griseofulvina se deposita en clulas precursoras de
queratina, como las uas, la piel y el pelo.
Tiene una alta excrecin renal.
Se usa en dermatotosis de piel (1 mes de tratamiento),
cabello y uas (4 a 6 meses de tratamiento) cuando han
fracasado tratamientos tpicos con antimicticos.
Se usa ms tiempo en cabello y uas para esperar el
crecimiento, que es ms lento que el de la piel.
En general es bien tolerada.
Induce las enzimas microsonales hepticas que meta-
bolizan los anticonceptivos orales, por lo que disminu-
yen su ecacia.
Alilaminas
La terbinana es un frmaco reciente, por lo que man-
tiene su ecacia pero tiene alta toxicidad.
Tiene amplio espectro. En la prctica es muy activo
frente a Candida y Epidermophytum.
Bloquean la formacin ergosterol en la membrana celu-
lar en una etapa ms temprana por la inhibicin de la
escualeno epoxidasa, a diferencia de los azoles en que
28 Farmacologa para Apurados
estos inhiben la formacin de lanosterol. Tiene escasa
anidad por citocromo P450.
Tiene una buena absorcin. Se puede administrar en
forma oral y tpica. Al ser lipoflica tiene una muy
buena distribucin. Se metaboliza en el hgado y los
metabolitos inactivos se eliminan por rin.
Tiene una escasa toxicidad. Las RAM ms frecuentes
son molestias digestivas.
Interacciona con el CYP2D6, es decir con el metabolismo
de codena, metoprolol y antidepresivos.
Se usa clnicamente en las dermatotosis: tias, prin-
cipalmente la ungueal, pero tambin la corporal y de
pies.
Equinocandinas
Las equinocandinas inhiben irreversiblemente la 1,3--
glucano-sintasa, complejo enzimtico que forma los
polmeros de (1,3) D-glucano en la pared del hongo.
Estos polmeros proporcionan rigidez a la pared. Su
rotura reduce la integridad de la pared, provocando la
muerte celular. Debe afectar al hongo cuando se est
multiplicando. Si ya est formado, no lo afecta.
La caspofungina fue la primera equinocandina que se
introdujo al mercado. Tiene amplio espectro, abarcan-
do a Candida y Aspergillus.
Se emplea solo por va intravenosa. Debido a su estruc-
tura no puede emplearse por va oral. Se debe adminis-
trar una dosis de carga para obtener buenos niveles en
las primeras 24 horas. Tiene una amplia distribucin a
tejidos. Se elimina por va renal sin metabolizarse.
Resistencia a antifngicos
La resistencia a antifngicos es multifactorial, pues
depende del husped, del hongo y del frmaco.
Factores del husped: inmunidad (si se usa un fun-
gisttico, de ella depende el resultado nal), sitio de
la infeccin (una micosis restringida a la piel es dis-
tinta a una micosis pulmonar o del SNC), gravedad
de la infeccin, presencia de cuerpos extraos (cat-
teres, vlvulas cardacas, prtesis) y adhesin del
paciente a tratamiento.
Factores del hongo: CIM inicial, tipo celular (algunos
tipos de levadura son ms sensibles)y la estabilidad
genmica (la resistencia de un hongo puede ir cam-
biando con la exposicin a distintos antifngicos).
Factores del frmaco: Funcin principal (los fungici-
das le dan menos tiempo al hongo para defenderse
que los fungistticos), dosis administrada, la farma-
cocintica y la interaccin con otros frmacos.
Anfotericina B Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungina
Candida
Candida glabrata
Candida krusei
Aspergillus
Mucor
Cryptococcus
HFE
+++ +++ +++ +++ +++
+++ + ++ +++
+++ + ++ +++
+++ +++ +++ +++
+++
+++ ++ +++ +++
+/++ ++
Tabla 4. Resumen de los espectros antifngicos. HFE, hongos filamentosos emergentes (hongos filamentosos distintos de Asper-
gillus: Fusarium, Scedosporium, Penicillium, etc); , sin actividad; +, actividad frente a algunas cepas; ++, actividad frente a gran
parte de las cepas; +++, actividad frente a todas las cepas.
Terapia de la tuberculosis DR. ALBERTO FI CA C.
En esta seccin se incluyen drogas de diferentes grupos
qumicos que comparten como hecho comn su activi-
dad contra Mycobacterium tuberculosis u otras micobacte-
rias (en el caso de la rifampicina y la estreptomicina).
Rifampicina
La rifampicina inhibe la RNA polimerasa, aunque sta
no es la nica enzima humana susceptible a este anti-
microbiano.
Farmacoterapia Antimicrobiana 29
Insuf. heptica Insuf. renal
Rifampicina
Isoniazida
Pirazinamida
Etambutol
Estreptomicina
Reducir dosis No
Reducir dosis No
Reducir dosis Reducir dosis
No Reducir dosis
No Reducir dosis
Tabla 1. Necesidad de ajuste de dosis de drogas antitubercu-
losas en insuficiencia renal y heptica.
Su efecto primario, por tanto, es bloquear la transcrip-
cin del mensaje gentico. Es un compuesto bactericida
sobre M. tuberculosis en replicacin activa. Las concentra-
ciones inhibitorias estn en el rango de 0,005 a 0,2 g/
mL. Es activa contra bacterias intracelulares lentamen-
te replicantes y tambin sobre micobacterias en estado
latente.
La rifampicina tambin es activa sobre una diversidad
de agentes como cocos o bacilos Gram negativos: Brucel-
la, Legionella pneumophila, N. meningitidis y H. inuenzae; agen-
tes Gram positivos tales como S. pneumoniae, S. viridans, S.
aureus y Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a
meticilina (MRSA) y sobre algunos bacilos Gram positi-
vos como Listeria monocytogenes. Tambin es activa sobre
M. leprae. No toda esta actividad se utiliza clnicamente
debido a la rpida aparicin de resistencia cuando es
utilizada en forma aislada.
La resistencia emerge rpidamente si se administra en
forma aislada y por lo tanto siempre debe formar parte
de un esquema combinado para prevenir la emergencia
de resistencia. La resistencia ocurre por mutaciones
puntuales o una delecin en el gen que codica la RNA
polimerasa (rpoB).
Farmacocintica
La rifampicina se absorbe bien por va oral, logrando
una concentracin plasmtica peak de 7 g/mL con una
dosis de 600 mg. La penetracin al LCR alcanza el 50%
del valor plasmtico con meninges inamadas. Su lipo-
solubilidad facilita una alta penetracin tisular y en los
fagosomas.
Parte de la droga se desacetila, se elimina por la va
biliar y est sujeta a una circulacin enteroheptica. La
droga acta como un inductor de su propio metabolis-
mo y de otras drogas metabolizadas bajo el sistema del
citocromo P450. El efecto es la disminucin de la vida
media de esas drogas y el riesgo de un subtratamiento
con ellas. La induccin de su propio metabolismo se
estabiliza al cabo de 6 dosis.
Debido a que la excrecin es principalmente biliar y
slo una fraccin se elimina por la orina (30%), no re-
quiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal. Sin
embargo, es necesario reducir sus dosis en falla hepti-
ca o bien utilizar un esquema alternativo (tabla 1).
Reacciones adversas
En general, la rifampicina es una droga bien tolerada
que infrecuentemente debe ser suspendida. Sin embar-
go, puede presentarse:
Hepatitis. Es infrecuente. Puede progresar a cuadros
graves con una letalidad de 16/500000 tratamientos.
Se expresa como un cuadro colestsico con aumento
de la bilirrubina y fosfatasas alcalinas y leve aumen-
to transitorio de las transaminasas. Hay mayor ries-
go en pacientes con hepatopata alcohlica.
Reacciones alrgicas. Rara vez se presenta ebre,
prurito, urticaria, eosinolia, trombocitopenia,
hemlisis o falla renal por nefritis intersticial. La
rifampicina se asocia a cuadros gripales con mialgias
y artralgias, especialmente a dosis altas en fase bi-
semanal
Interacciones medicamentosas
Como se mencion, rifampicina es un potente inductor
del sistema del citocromo P450 y tiene interacciones
con numerosas drogas metabolizadas en este sistema.
El efecto es la reduccin de las concentraciones de esas
drogas y la prdida del efecto teraputico.
Antimicrobianos: Cloranfenicol, macrlidos, triazo-
les, ketoconazol, inhibidores de proteasa viral.
Frmacos cardiovasculares: Digitlicos, bloqueado-
res de canales de calcio, bloqueadores -adrenrgi-
cos, anticoagulantes.
Hormonas:Estrgenos, anticonceptivos, corticoides.
Otros: Ciclosporina, haloperidol, fenitona, hipogli-
cemiantes, benzodiazepinas.
Indicaciones
Por su espectro, rifampicina se utiliza en varias condi-
ciones clnicas. Debe destacarse que como tratamiento
nunca debe ser utilizado en forma aislada por la rpida
emergencia de resistencia. En prolaxis puede ser indi-
cada por cortos perodos como monodroga.
Tratamiento de la tuberculosis, en fase diaria o bi-
semanal, acompaada de otras drogas.
Endocarditis de vlvula nativa por MRSA, con van-
comicina y gentamicina.
30 Farmacologa para Apurados
Osteomielitis por MRSA, asociado a tetraciclina o
trimetoprim-sulfametoxazol.
Infecciones por bacilos Gramnegativos no fermenta-
dores multirresistentes, asociada a polimixina E
(colistina), amikacina o carbapenmicos.
Infecciones por Legionella, junto a macrlidos o quino-
lonas.
Brucelosis, junto a cotrimoxazol, en especial en ni-
os menores de 8 aos pues ellos tienen contraindi-
cadas las tetraciclinas.
Lepra, junto a otras drogas.
Prolaxis en meningitis meningoccica, 600 mg
cada 12 horas por va oral por 48 horas.
Prolaxis de meningitis por H. inuenzae, igual es-
quema que el anterior pero por cuatro das.
Isoniazida
Este compuesto es tambin conocido como hidrazida
del cido nicotnico (HIN). Es un agente sinttico cuyo
mecanismo de accin es la inhibicin de la sntesis del
acido miclico, un componente fundamental de la pa-
red de M. tuberculosis y tambin probablemente inhibe la
enzima catalasa peroxidasa. Tiene un efecto bactericida
sobre organismos en replicacin o bacteriosttico, sobre
microorganismos latentes.
El efecto inhibitorio se obtiene con concentraciones de
0,025 a 0,05 g/mL y el efecto bactericida con dosis ma-
yores siempre y cuando exista replicacin activa.
La resistencia a sta molcula es explicada por dos me-
canismos: por mutaciones en el gen que codica la en-
zima catalasa-peroxidasa (katG), en cuyo caso la resis-
tencia es de bajo nivel cuando an existe una sntesis
residual de la enzima, y denitiva cuando la sntesis
cesa por completo; y por mutaciones en la zona regula-
toria de un segundo gen tambin involucrado en la sn-
tesis de cido miclico (inhA).
La aparicin de mutantes espontneos resistentes a
isoniazida ocurre cada un milln de organismos (10).
En pacientes con una alta poblacin bacilar (1o) y que
se tratan solo con este compuesto, existe la oportunidad
para que estas mutantes sean seleccionadas con el tra-
tamiento. Esto conduce al principio de que la tubercu-
losis activa siempre debe ser tratada con varias drogas
para prevenir la emergencia de resistencia.
Farmacocintica
Esta droga se absorbe bien por va oral pero debe admi-
nistrada sin alimentos y sin vitamina C porque se redu-
ce su biodisponibilidad. La distribucin en el organis-
mo es amplia y logra concentraciones en el LCR en ca-
sos de meningitis, equivalentes al 20% de su valor
plasmtico.
Se metaboliza en el hgado mediante acetilacin, exis-
tiendo una fraccin de la poblacin que efecta este
proceso en forma ms lenta (acetiladores lentos). Las
concentraciones plasmticas en este grupo decaen en
forma ms lenta, aunque en general esta caracterstica
no altera el resultado del tratamiento.
Una fraccin de la droga tambin se elimina por va
renal pero no se requieren ajustes de dosis en pacientes
con falla renal. En contraste, en casos con insuciencia
heptica debe reducirse la dosis a la mitad (100-200 mg/
da, tabla 1).
Reacciones adversas
Cerca del 95% de los pacientes tratados no manifestar
efectos adversos con las drogas antituberculosas. En el
caso de la isoniazida, los efectos adversos ms frecuen-
tes incluyen:
Hepatitis. Elevacin de transaminasas menor a cinco
veces que no requiere descontinuar el tratamiento.
Se dan casos graves en el 0,8%, de los cuales 10% re-
sultan en fallecimiento. Suele ocurrir tras 4 a 8 se-
manas de tratamiento. El riesgo aumenta con la
edad, desnutricin, alcoholismo, dao heptico pre-
vio, embarazo y administracin conjunta de parace-
tamol. Se maniesta con dolor en el hipocondrio
derecho, nuseas y vmitos. La ictericia es infre-
cuente. La mayor parte de las veces es reversible.
Polineuropata perifrica. Es proporcional a la dosis,
pero infrecuente a la dosis habitual de 300 mg/da.
El riesgo aumenta con la edad, alcoholismo, desnu-
tricin, diabetes mellitus, insuciencia renal y en
acetiladores lentos. Se produce por deciencia de
vitamina B6 por el aumento de su excrecin renal. Se
previene dando viamina B6, 10 a 50 mg/da.
Reacciones autoinmunes. Se maniestan como e-
bre, rash o la presencia de anticuerpos antinucleares
(ANA). Rara vez cursa como un sndrome similar a
lupus.
Otros efectos. Raros casos de toxicidad del SNC que
cursan con amnesia, psicosis, convulsiones o neuri-
tis ptica. En otros casos, artralgias o anemia.
Interacciones medicamentosas
La isoniazida inhibe el sistema del citocromo P450 y por
lo tanto puede aumentar la concentracin de drogas
metabolizadas bajo ste sistema, como por ejemplo
fenitona o teolina.
Farmacoterapia Antimicrobiana 31
Indicaciones
HIN es parte integral del tratamiento de primera lnea
de la tuberculosis y es la nica droga que se indica en
los esquemas prolcticos contra esta enfermedad. La
dosis habitual es 300 mg al da para pacientes adultos
en prolaxis o en la fase diaria del tratamiento para la
tuberculosis. En la fase bisemanal se utilizan dosis ms
altas (Ver tablas sobre tratamiento al nal del docu-
mento)
Etambutol
Este compuesto inhibe arabinosil transferasas, enzi-
mas involucradas en la biosntesis de arabinolactano y
lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular
de M. tuberculosis. En una droga bacteriosttica extra o
intracelular con una CIM de 1 g/mL. La resistencia es
explicada por mutaciones puntuales en una de stas
enzimas (EmbB), codicada por embB que disminuye el
efecto de la droga.
Por su efecto bacteriosttico, se usa como una droga
acompaante para prevenir la resistencia.
Farmacocintica
Es una droga que se absorbe bien, con >75% de biodis-
ponibilidad. Logra concentraciones peak de 5 g/mL y
los alimentos no intereren en su absorcin.
Se distribuye ampliamente por el organismo, incluyen-
do el SNC y con inamacin menngea se obtiene una
concentracin cercana al 50% de la respectiva concen-
tracin plasmtica.
La principal va de eliminacin es renal (80%) y una
fraccin de la droga (25%) es metabolizada y tambin
eliminada en la orina. En pacientes con falla renal es
necesario ajustar las dosis.
Reacciones adversas
Es una droga bien tolerada que ocasionalmente presen-
ta problemas. El afecto adverso ms importante es la
neuropata ptica, debido a una neuritis retrobulbar.
Se maniesta por visin borrosa bilateral y disminu-
cin de la agudeza visual. Aparece asociada a altas dosis
(50 mg/kg/da) o con dosis estndar en pacientes con
falla renal en quienes no se han efectuado correcciones
en la dosicacin. Es raro que ocurra con dosis de 15
mg/kg/da. La neuropata generalmente es reversible
pero de lenta recuperacin. Los pacientes deben ser
advertidos de sealar oportunamente este problema.
Otros efectos incluyen la intolerancia digestiva, hipe-
ruricemia por interferencia con la excrecin de cido
rico y reacciones alrgicas.
La dosis habitual es 15 a 25 mg/kg/da y generalmente se
utiliza slo en la fase diaria.
Pirazinamida
La pirazinamida tiene un mecanismo de accin desco-
nocido y acta como droga bactericida a concentracio-
nes de 12,5 g/mL. Es especialmente activa sobre bacte-
rias intracelulares latentes. La resistencia aparece rpi-
damente si se utiliza en forma aislada y es explicada
porque la enzima pirazinamidasa muta (gen pncA) y no
permite la transformacin de la pirazinamida a su for-
ma activa, el cido pirazinoico.
Farmacocintica
Este compuesto se distribuye ampliamente en el orga-
nismo. Las concentraciones peak logradas llegan a los
50 g/mL. Tambin atraviesa la barrera hematoencef-
lica con meninges inamadas.
Se metaboliza en el hgado y los metabolitos son elimi-
nados por va renal. Se requiere ajuste de dosis tanto en
casos de insuciencia heptica o renal.
Reacciones adversas
La intolerancia digestiva es el problema ms frecuente.
Con dosis altas no utilizadas actualmente se presentaba
una alta frecuencia de hepatotoxicidad (15%), un fen-
meno ocasional con las dosis moderadas utilizadas hoy
en da (20 a 35 mg/kg/da).
Otras manifestaciones infrecuentes incluyen nefritis
intersticial, rabdomiolisis con falla renal por mioglobi-
nuria, polimialgia, rash e hiperuricemia. Est contra-
indicada en casos de crisis de gota.
La dosis habitual es 20 a 35 mg/kg/da.
Estreptomicina
La estreptomicina es un aminoglucsido que como tal
inhibe la sntesis proteica y altera la permeabilidad
celular con un efecto bactericida, fundamentalmente
extracelular en ambientes con pH neutro o alcalino. Se
utiliza como inyecciones intramusculares y no penetra
al SNC.
Ejerce un efecto antibacteriano en el rango de 4-10 g/
mL. La resistencia emerge especialmente en casos de
monoterapia y por mutaciones en el sitio de unin a los
ribosomas, disminuyendo la anidad de esta droga y su
efecto. Este mecanismo no genera resistencia cruzada a
amikacina o kanamicina.
Farmacocintica
La distribucin despus de la inyeccin intramuscular
es completa y la distribucin amplia. Como todos los
32 Farmacologa para Apurados
aminoglucsidos, no atraviesa hacia el LCR y se elimina
por va renal sin metabolizacin.
Reacciones adversas
El efecto adverso ms importante es el dao coclear ca-
racterizado por hipoacusia, tema revisado en el captu-
lo de aminoglucsidos. Con las dosis utilizadas, la ne-
frotoxicidad es ocasional. Los pacientes deben ser ad-
vertidos de sealar oportunamente cambios auditivos,
en el equilibrio o la presencia de tinnitus.
Esquemas de tratamiento
El tratamiento de la tuberculosis debe ser efectuado en
forma combinada, controlada y por perodos prolonga-
dos. Este triple enfoque permite controlar la emergen-
cia de resistencia, asegurar la curacin individual, la
disminucin de una poblacin bacilfera y evitar la re-
cada.
El esquema primario para el tratamiento de la tubercu-
losis pulmonar o extrapulmonar con bacteriologa posi-
tiva para pacientes vrgenes al tratamiento es:
Fase diaria: 50 dosis en 10 semanas: isoniazida 300
mg, rifampicina 600 mg, pirazinamida 1500 mg y
etambutol 1200 mg; es decir, cuatro drogas.
Fase bisemanal: 32 dosis en 16 semanas: isoniazida
800 mg, rifampicina 600 mg.
En el caso de pacientes vrgenes al tratamiento con bac-
teriologa negativa, el esquema es:
Fase diaria: isoniazida 300 mg, rifampicina 600 mg,
pirazinamida 1500 mg; es decir, tres drogas.
Fase bisemanal: isoniazida 800 mg, rifampicina 600
mg.
Si el paciente pesa menos de 40 kg o ms de 60 kg, las
dosis deben ajustarse segn la tabla 2.
Diario Bisemanal Presentacin
Rifampicina
Isoniazida
Pirazinamida
Etambutol
Estreptomicina
10 10 Cpsulas rojas, 150 mg
5 15* Comprimidos blancos
ranurados, 100 mg
25 50 Comp. blancos, 500 mg
20 50 Grageas naranja, 200 mg
15 # 15 # Frascos de 1000 mg
Tabla 2. Dosis (mg/kg) y presentacin de las drogas antitu-
berculosas. * Dosis mxima de 900 mg. Dosis mxima de
2000 mg. 15 mg/kg/da despus de los primeros dos meses
si an se est en fase diaria. Dosis mxima bisemanal de
3500 mg. # Dosis mxima de 1000 mg.
Tratamiento de la TBC con patologas concomitantes
Pacientes con VIH/SIDA: Se decide segn terapia an-
tirretroviral previa y nivel de CD4 del paciente. Pre-
ferir dos anlogos nuclesidos ms un anlogo no
nuclesido (efavirenz, 800 mg); o bien dos INTR ms
saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg cada 12 horas
con las comidas); o bien tres INTR (Trizivir) si la
carga viral es menor de 100.000 copias, no puede
administrarse sin alimentos ni tampoco a personas
de menos de 40 kg, adems puede causar reacciones
fatales de hipersensibilidad.
En pacientes sin TAR previa, se trata la TBC por dos
semanas si CD4 < 100. Si CD4 > 100, se trata la TBC
en fase diaria sin iniciar TAR.
Pacientes transplantados: Esquema normado con o
sin rifampicina. No puede suspenderse la terapia
inmunosupresora.
Meningitis tuberculosa: Esquema normado ms cor-
ticoides.
Embarazo: Esquema normado.
Pesos extremos: Ajuste de dosis segn peso (tabla 2).
Silicotuberculosis: Esquema primario con una se-
gunda fase prolongada a 10 meses, con una duracin
total de 12 meses.
Insuciencia heptica descompensada: Esquema
especial sin rifampicina ni pirazinamida de 18 meses
de duracin total: dos meses de estreptomicina, iso-
niazida y etambutol (50 dosis), ms 16 meses de es-
treptomicina e isoniazida bisemanales (128 dosis).
Insuciencia renal: Esquema primario o secundario
segn corresponda, con ajuste de dosis segn VFG,
especialmente al usar estreptomicina y etambutol.
Consultar al especialista.
Se justica el uso de corticoides (prednisona, 1 mg/kg/
da en adultos durante dos semanas, y luego bajar 10
mg semanalmente) en pacientes con meningitis, peri-
tonitis o pericarditis tuberculosas, o bien con tubercu-
losis pulmonar diseminada, endobronquial o con ate-
lectasias.
Farmacoterapia Antimicrobiana 33
Farmacologa del sistema endocrino
Glucocorticoides CARLOS SANDAA S.
La corteza suprarrenal secreta importantes hormonas:
Los mineralocorticoides los glucocorticoides y los an-
drgenos suprarrenales. Los glucocorticoides, representa-
dos por el cortisol, se forman en la en la zona fascicula-
da de la corteza suprarrenal. Los mineralocorticoides, re-
presentados por la corticoesterona y la aldosterona, se
forman en la zona glomerulosa. El andrgeno suprarrenal,
la dehidroepiandrosterona (DHEA), se forma en la zona
reticular. El punto de partida de todos estas hormonas
es el colesterol, siendo esta una de sus funciones ade-
ms de formar las membranas celulares, formar parte
de lipoprotenas, entre otras.
Figura 1. Eje hipotlamohipfisissuprarrenal y su relacin
con el sistema inmune.
Existe un mecanismo de control que est dado por el eje
hipotlamohipsissuprarrenal porque es estimula-
da por la adrenocorticotropina (ACTH) que proviene de
la hipsis anterior, que a su ves es estimulada por el
hipotlamo mediante la liberacin de la hormona libe-
radora de corticotrona (CRH).
Esto funciona mediante un mecanismo de feedback para
controlar el funcionamiento de este eje. Es as como
bajos niveles de cortisol durante la noche son el estmu-
lo para el hipotlamo secrete CRH, el cual incita la libe-
racin de ACTH, que a su vez estimula la sntesis de
cortisol. Por el contrario, los altos niveles de cortisol en
la sangre ejercen un efecto inhibitorio (gura 1).
Esto es importante desde el punto de vista clnico, pues
al ser sometido un paciente a terapia con corticoides
durante largo tiempo, se puede producir una insu-
ciencia adrenal aguda si no se toman medidas.
Una medida que puede tomarse es nunca suspender
bruscamente el tratamiento con corticoides, ya sea sta
con cortisol o con sus anlogos sintticos.
Otra opcin es dar altas dosis por la maana, coinci-
diendo con los niveles mximos siolgicos de cortisol.
Si durante la noche van a bajar los niveles tanto del
frmaco como del cortisol siolgico, este ltimo est-
mulo persistir y as no se pierde el funcionamiento del
eje hipotlamohipsissuprarrenal.
El cortisol se secreta en una cantidad de 20 mg al da,
teniendo un ritmo circadiano: los ms altos niveles
ocurren a las primeras horas de la maana y los niveles
ms bajos durante la noche. Fisiolgicamente, los glu-
cocorticoides:
Incrementan la gluconeognesis heptica.
Aumentan la degradacin de aminocidos, por lo
que su uso prolongado provoca una prdida de masa
muscular.
Estimulan la lipolisis, lo que libera cidos grasos y
glicerol.
Regulan el crecimiento y el desarrollo fetal: inducen
sntesis del surfactante pulmonar antes del naci-
miento, entre otros efectos. En los nios prematu-
ros, se podra administrar corticoides para tratar la
falta de surfactante a su nacimiento.
Acciones farmacolgicas
Los glucocorticoides tienen un efecto antiinamatorio, el
que es mucho mayor que el de los AINES. Los mecanis-
mos de accin de estos ltimos son mucho ms comple-
jos. Los AINES solo inhiben la sntesis de prostaglandi-
nas, mientras que los corticoides actan sobre este pro-
ceso y tambin sobre la produccin de leucotrienos,
entre otros muchos efectos.
Adems inhiben todas las manifestaciones clnicas de
la inamacin, tanto las manifestaciones precoces (los
signos clsicos del inamacin: rubor, tumor, calor,
dolor y disfuncin) como las tardas (la cicatrizacin).
34 Farmacologa para Apurados
Esta inhibicin ocurre por:
Efecto permisivo sobre las catecolaminas. Las cateco-
laminas producen una accin vaso constrictora en
respuesta a estmulos. Este efecto depende de los
niveles de cortisol en la sangre. La administracin
exgena de un corticoide natural o sinttico potencia
ese efecto permisivo. De esta forma habr ms vaso-
constriccin, y con ello se acta en la primera etapa
de la respuesta inamatoria: la vasodilatacin y el
aumento de la permeabilidad.
Estabilizacin de la membrana de los lisosomas. Esto
reduce la liberacin de histamina en los baslos,
adems de otros mediadores inamatorios.
Bloqueo en la sntesis del factor de activacin pla-
quetaria (PAF), un poderoso agente inamatorio que
no slo acta la fase vascular sino tambin en la fase
celular de la inamacin. Los nicos medicamentos
disponibles que pueden bloquear los efectos de este
agente son los corticoides.
Induccin de la sntesis de lipocortina. sta a su vez
inhibe a la fosfolipasa A2, enzima que acta sobre los
fosfolpidos de las membranas celulares para liberar
el cido araquidnico, precursor en la sntesis de las
prostaglandinas y de los leucotrienos. De esta forma,
inhibiendo su sntesis.
De esta forma, superan a los AINES en su funcin
bloqueadora de COX, pues adems detienen la snte-
sis de leucotrienos.
Los leucotrienos son agentes inamatorios ms
completos pues participan tanto la fase vascular co-
mo celular de la inamacin, mientras que las pros-
taglandinas slo participan en la fase vascular. Esta
ltima tiene que ver con la permeabilidad pero tam-
bin en el dolor, al sensibilizar los receptores.
Inhibicin de la sntesis de citoquinas IL-1, IL-2, IL-6
y TNF-, afectando la migracin celular leucocitaria.
stas son poderosos agentes inamatorios.
Inhibicin de la generacin de xido ntrico.
Reduccin de la expresin de las molculas de adhe-
sin celular (ICAM, VCAM), que permiten la jacin
de los leucocitos al endotelio. As inhibe esta etapa
temprana de la migracin de los polimorfonucleares
desde el interior de los vasos hacia el compartimento
extravascular.
Los glucocorticoides tienen adems un efecto inmunosu-
presor, el cual ocurre gracias a:
Interrupcin del procesamiento de antgenos al
inhibir la produccin y accin del IFN-.
Reduccin de la sntesis y liberacin de las citoqui-
nas IL-1 e IL-6.
Inhibicin de la sntesis de IL-2, lo que a su vez blo-
quea la activacin de linfocitos citotxicos.
Induccin de la apoptosis de los linfocitos B en proce-
so de maduracin, como tambin de los linfocitos T
inmaduros y maduros que estn activados.
Este efecto inmunosupresor de las respuestas humoral
y celular es tan completo que explica que estos frma-
cos que se empleen para frenar la respuesta inmune en
las enfermedades autoinmunitarias o en los pacientes
sometidos a transplante de rganos o tejidos, asociados
a otros agentes.
Mecanismos de accin molecular
En los ltimos aos sea dilucidado cmo es posible ob-
tener los efectos de los corticoides, y se han encontrado
efectos genmicos (comienzan en algunas horas, pues
requieren de sntesis de nuevas protenas) y no genmi-
cos (de accin en minutos).
Efectos genmicos
Se sabe que los receptores de glucocorticoides son cito-
plasmticos y no superciales. Estn unidos a una pro-
tena inhibitoria o chaperona, la heat shock protein (HSP)-
90, la HSP-70 y la inmunolina, que mantienen al re-
ceptor inactivo.
Los glucocorticoides pueden unirse al receptor ya que
pueden atravesar la membrana dada su naturaleza lipo-
soluble. Al juntarse se liberan las protenas inhibitorias
y se forma un complejo GR (glucocorticoidereceptor).
Este complejo es capaz de ingresar al ncleo, ya sea
formando dmeros o en forma aislada. Se jan all a
segmentos especcos del DNA, conocidos como ele-
mentos de respuesta a los glucocorticoides (glucocorticoid
response elements, GRE), lo que produce un aumento o una
reduccin en la sntesis de protenas (tabla 1).
Transactivacin
Lipocortina, anexina-1, I"-B (inhibidor del NF"-B), IL-10.
Cisrepresin
Proopiomelanocortina (POMC), CRH, osteocalcina, IL-1, IL-2.
Transrepresin
Colagenasas (importantes en enfermedades asociadas al
colgeno), citoquinas, quimioquinas.
Tabla 1. Genes transactivados, cisreprimidos (por unin a
GRE negativos) y transreprimidos (unin a factores de trans-
cripcin negativos como NF"-B, STAT5 y la protena activa 1,
AP-1),
Farmacologa del sistema endocrino 35
Efectos no genmicos
A diferencia de los anteriores, no aparecen en horas
sino que en algunos minutos.
Accin sobre las reacciones de hipersensibilidad in-
mediata. Se usan como alternativa a adrenalina,
porque disminuyen la dicultad respiratoria, alivian
el edema larngeo y bloquean la sntesis de los leu-
trienos, que son los mediadores ms importantes en
una reaccin inmediata.
Inhiben la actividad fagocitaria de los macrfagos.
No se conoce con precisin cmo ocurren estos meca-
nismos, pero lo ms probable es que se deban a accio-
nes en receptores ubicados en la membrana celular, ya
sea en canales ionicos (muy rpidos, en milisegundos),
receptores asociados a protena G (en algunos segun-
dos) o receptores asociados a protena quinasa (en al-
gunos minutos).
Glucocorticoides de uso clnico
De acuerdo con su vida media, los glucocorticoides se
diferencian segn su accin corta, intermedia o larga.
El patrn de referencia es el cortisol o hidrocortisona,
que se secreta endgenamente en cantidades de 20 mg
al da. Si se busca efecto antiinamatorio, deben adi-
cionarse exgenamente ms de 20 mg. Se comparan:
La accin antiinamatoria. El cortisol tiene arbitra-
riamente un valor 1. Este valor va aumentando con
las molculas sintticas, y por lo tanto la dosis re-
querida es menor.
Retencin de sodio. A pesar de que el cortisol es un
glucocorticoide, tiene algo de accin mineralocorti-
coide pues los receptores donde actan estos dos
grupos son muy parecidos. As, el cortisol puede re-
tener sodio y agua, igual que la aldosterona.
Accin tpica y dosis diaria.
Ac. Antiinf. Ret. Na
+
Ac. Tpica Dosis
Cortisol
Cortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Triamcinolona
Dexametasona
Betametasona
1 1 0 20
0,8 0,8 0 25
5 0,3 0 5
5 0,3 4 5
5 0 5 4
5 0 5 4
30 0 10 0,75
25-40 0 10 0,6
Tabla 2. Comparacin de glucocorticoides naturales y ex-
genos. Las dosis son equivalentes y estn en mg/da.
Cortisona. Fue el primer corticoide sintetizado. Para
poder actuar despus de su biotransformacin hepti-
ca, la cortisona debe transformarse en cortisol. Tiene
una accin anti inamatoria inferior, as como tam-
bin una menor capacidad de retener sodio. La dosis de
cortisona equivalente a 20 mg de cortisol son 25 mg, un
poco mayor. En verdad no es un corticoide muy utiliza-
da, salvo en algunos preparados oftalmolgicos, pues
hay corticoides que son ms activos que esta molcula
endgena.
Prednisona. Es uno de los ms utilizados, porque es
activo y bastante econmico. Es cinco veces ms poten-
te y solo retiene un tercio de sodio en comparacin con
el cortisol. No tiene accin tpica. La dosis equivalente
a 20 mg de cortisol son 5 mg, que es lo que viene en ca-
da comprimido.
Prednisolona. La prednisona acta en el organismo
mediante su metabolito, la prednisolona. Por este mo-
tivo, sus efectos son equivalentes a los de su precursora
pero a dosis ms bajas (5 mg). Adems tiene accin t-
pica.
Metilprednisolona. Es un muy buen antiinamatorio,
cinco veces ms potente que el cortisol, y fue el primer
glucocorticoide sin accin mineralocorticoide. La ac-
cin tpica es algo superior a la de la prednisolona. La
dosis equivalente son 4 mg.
Triamcinolona. Es el primero de estos frmacos que
tiene una vida media ms larga, lo cual es lo nico que
la diferencia de la metilprednisolona. Tiene una accin
antiinamatoria bastante potente y no retiene sodio al
igual que la metilprednisolona. Tiene accin tpica y
una dosis equivalente de 4 mg.
Dexametasona. Es 30 veces ms potente que el corti-
sol. No retiene sodio y agua en el rin. Tiene una muy
buena accin tpica de manera que existen muchas
presentaciones para usar en procesos inamatorios a
nivel de piel y mucosas. La dosis equivalente es de 0,75
miligramos.
Betametasona. Es uno de los compuestos ms activos.
Nadie se atreve a decir con precisin cuntas veces ms
potente que el cortisol es, aunque en los textos dice que
es entre 25 y 40. Es tan o ms potente como la dexame-
tasona. No retiene sodio ni agua en el rin. Tiene una
muy buena accin tpica. Las tabletas y los preparados
inyectables son de 0,6 o incluso 0,5 mg, con un efecto
antiinamatorio muy potente.
Vas de administracin
Estos frmacos pueden administrarse por cualquier va
(tabla 3).
36 Farmacologa para Apurados
Va oral, en comprimidos
Va parenteral de accin
rpida
Hidrocortisona, prednisolona,
metilprednisolona y
dexametasona.
Va parenteral de absorcin
lenta y accin sostenida
Prednisolona, metilprednisolona
y dexametasona.
Va respiratoria
Beclometasona dipropionato.
Va tpica
Triamcinolona, dexametasona y
betametasona.
Va intraarticular
Triamcinolona y dexametasona.
Tabla 3. Vas de administracin de los glucocorticoides.
A los preparados parenterales se les agregan sales de
fosfato sdico o succinato sdico, que permiten una
absorcin rpida. Existen tambin preparados parente-
rales de absorcin lenta ya accin sostenida, que se
usan cuando o que importa es tener mayor duracin y
administrar menos dosis en el paciente. Se agregan
sales de acetato o acetnido.
Pueden darse por va respiratoria en aerosoles, para
tratar el asma bronquial o la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, en conjunto con agonistas 2-adre-
nrgicos y anticolinrgicos.
Como ya se dijo, existen muchas cremas o ungentos
tpicos en forma de ster lipoflico disponible como
acetnido, para mantenerlos durante largo tiempo en
el sitio donde se aplica.
Existen adems suspensiones microcristalinas de hexa-
cetnido inyectables por va intraarticular. Estas prepa-
raciones permiten que el frmaco se mantenga ah por
un tiempo prolongado.
Indicaciones clnicas
Terapia de sustitucin en enfermedad de Addison (el
paciente no puede vivir si no recibe dosis diarias de
cortisol y de aldosterona) e insuciencia adrenal
aguda o crnica.
Alergias.
Enfermedades dermatolgicas, tpicamente primero
o secundariamente en forma sistmica.
Enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eri-
tematoso sistmico, la artritis reumatoidea y sn-
dromes vasculticos como la poliarteritis nodosa,
sndrome de Sjgren, enfermedad de Hashimoto,
tiroiditis autoinmune.
Enfermedades gastrointestinales autoinmunitarias,
como la colitis ulcerativa crnica y la enfermedad de
Crohn.
Enfermedades respiratorias: Asma bronquial, en-
fermedad pulmonar obstructiva crnica.
Sndrome de distrs respiratorio del recin nacido
prematuro, causado por la falta de surfactante que es
suplida por corticoides. Se puede administrar a la
madre antes del parto.
Enfermedades neurolgicas: Edema cerebral en pa-
cientes con TEC severo, uso precoz en traumatismo
medular (no se ha demostrado su ecacia) y mieloes-
clerosis.
Neoplasias: Tienen un efecto linfoltico y por eso se
asocia a frmacos antineoplsicos. Brindan una res-
puesta positiva en leucemia linfocitica y linfomas.
Enfermedades oculares: Uvetis, coroiditis, neuritis
ptica (uso tpico o sistmico).
Enfermedades renales: Sndrome nefrtico, algunas
glomerulonefritis, esclerosis focal.
Enfermedades hepticas: Hepatitis crnica autoin-
mune.
Consideraciones clnicas
Los corticoides deben usarse tpicamente mientras sea
posible para evitar reacciones adversas. Si se usa por va
sistmica, las dosis deben ser las ms bajas posible du-
rante no ms que el tiempo necesario.
Debe administrarse por la maana, para coincidir con
los altos niveles de cortisol siolgicos. Se espera que
en el transcurso del da los niveles del frmaco decai-
gan, lo que es necesario para el correcto funcionamien-
to del eje hipotlamohipsissuprarrenal.
En pacientes con terapias prolongadas con glucocorti-
coides, se observ que no disminua la ecacia terapu-
tica si se dan cada 48 horas, y se afecta menos el fun-
cionamiento del eje hipotlamohipsissuprarrenal.
El tratamiento debe suspenderse de forma gradual. En
un paciente tratado por ms de dos a tres semanas, no
conviene hacer una suspensin brusca del tratamiento,
a pesar de haber tomado todas estas medidas anterio-
res, pues siempre existe el riesgo de que exista algn
deterioro del eje. No existe consenso acerca de cmo
realizar el retiro, pero se recomienda que las dosis dia-
rias del frmaco se reduzcan gradualmente semana a
semana.
El tratamiento de hasta dos semanas no afecta el fun-
cionamiento del eje hipotlamohipsissuprarrenal,
mientras se tomen las medidas mencionadas.
Reacciones adversas
Supresin de la respuesta a las infecciones.
Farmacologa del sistema endocrino 37
Insuciencia suprarrenal aguda, por bloqueo del eje
hipotlamohipsissuprarrenal. Se caracteriza por
nuseas, vmitos, dolor abdominal, deshidratacin,
hiponatremia, hipokalemia, debilidad, somnolencia
e hipotensin. Es importante prevenirla con las me-
didas nombradas anteriormente, pues pone en ries-
go la vida del paciente.
Sndrome de Cushing iatrognico.
Hipertensin arterial, por retencin de sodio y agua.
Estimulante del sistema nervioso central, por esti-
mulacin directa de receptores.
Teratognesis. Los corticoides estn contraindicados
durante el embarazo. Pueden causar sura palatina
y labial, entre otras alteraciones. Este efecto es prin-
cipalmente durante el primer trimestre gestacional.
Osteoporosis. Los pacientes con mayor riesgo son los
nios y las mujeres postmenopusicas. Ocurre debi-
do a que inhiben la absorcin intestinal de calcio
mediada por la vitamina D, bloquean la actividad
osteoblstica y estimulan la osteoclstica.
Efecto irritante gstrico. Inhiben la sntesis de la
capa protectora que reviste la mucosa gstrica y la
secrecin cida. Ambos efectos son mediado por las
prostaglandinas y por lo tanto cualquier frmaco que
inhiba su accin producir estos efectos.
Contraindicaciones
Diabetes. Los corticoides tienen efectos opuestos a
los de la insulina, agravando la diabetes.
lcera gstrica y duodenal.
Hipertensin arterial. Ms marcada de aquellos que
retienen sodio en el rin.
Embarazo, pues son teratognicos.
Estados psicticos, pues agravan la sintomatologa.
Infecciones, sobre todo en los pacientes que cursan
una infeccin activa. Si an as es necesario usarlos,
se debe asociar al mejor antibitico disponible.
Antagonistas de los glucocorticoides
Metopirona. Inhibe la 11--hidroxilasa, interriendo
la sntesis de cortisol.
Aminoglutetimida. Inhibe la hidroxilacin del coles-
terol en el C 20, por lo que reduce la sntesis de todos los
corticosteroides.
Ketoconazol. Inhibe la sntesis de enzimas del cito-
cromo P450 que participan en la sntesis del colesterol y
de diversas hormonas, entre ellas glucocorticoides.
Mifepristona. estabiliza el complejo receptor glucocor-
ticoides-protenas inhibitorias en el citoplasma de la
clula. Por lo tanto impide que el complejo frmaco-re-
ceptor entre el ncleo. Provoca abortos.
Metabolismo seo y osteoporosis SOF A VSQUEZ H.
La osteoporosis es una reduccin de la masa sea y de
su resistencia, lo que incrementa la susceptibilidad a
fracturas, que presentan alta morbimortalidad. Por lo
tanto, todo su tratamiento est encaminado a mejorar
la resistencia del hueso.
La fractura de cadera es una de las complicaciones ms
graves que ocurren despus de los 70 aos y tiene una
mortalidad altsima. En el primer mes el 15% de las mu-
jeres se muere, y en los hombres muere el 30%. Si bien
la osteoporosis en ellos es menos frecuente, es ms gra-
ve cuando se ha instalado.
Tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis las per-
sonas de mayor edad, de raza blanca, las mujeres,
quienes consumen poco calcio, mucho caf y tienen
hbito tabquico o una vida sedentaria. Adems exis-
ten factores genticos importantes, pues hijos e hijas
de mujeres con osteoporosis, no alcanzan la masa sea
mxima.
En condiciones normales, sta se alcanza a los 25 aos,
y esa es la cantidad de hueso con que se enfrentan las
prdidas que le van a ocurrir durante el resto de la vida.
Se ha visto una asociacin entre la osteoporosis y algu-
nas condiciones, como la ciruga baritrica, el sndro-
me malabsorcin y otras enfermedades digestivas, la
insuciencia heptica, las enfermedades reumatolgi-
cas, el uso de medicamentos, principalmente los corti-
coides.
Se puede realizar un screening con ultrasonido en el
calcneo. El diagnstico de osteoporosis se hace con
densitometra sea. No es una medicin directa, sino
que una estimacin por clculo. Las zonas que se miden
habitualmente son columna lumbar y cadera, pues no
hay partes blandas. No se usa la radiografa.
Para el clculo de la densidad se usa el T-score, es decir
cuntas desviaciones estndar tiene el paciente respec-
to a la poblacin normal de 25 aos de edad. Fue deni-
38 Farmacologa para Apurados
do para mujeres menopusicas mayores de 50 aos,
pero se ha extrapolado para hombres y personas mayo-
res. Lo normal es una densidad entre +1 y 1 desviacio-
nes estndares. Entre 1 y 2,5 desviaciones estndares
se diagnostica osteopenia, y bajo 2,5 desviaciones es-
tndares se habla de osteoporosis.
El tratamiento se plantea en pacientes con osteopenias
menores a 1,5 desviaciones estndares, o bien con fac-
tores de riesgo. Es importante iniciar la terapia en este
punto, pues la fractura de cadera tiene, adems de una
elevada morbimortalidad, un tratamiento muy caro.
En edades extremas, menores de 20 aos o mayores de
75 aos, el T-score es menos aplicable y se usan otros
sistemas o el Z-score, que compara al paciente contra
los de la misma edad.
Ciclo de remodelacin sea
Una vez que el adulto joven se detiene el crecimiento
longitudinal seo, comienza el ciclo de la remodela-
cin, en que el hueso est en un continuo recambio en
el que median factores hormonales y locales, tales co-
mo factores de crecimiento e interleuquinas.
Los osteoclastos son clulas multinucleadas que reab-
sorben tejido seo viejo. Vienen de clulas precursoras,
los preosteoclastos, que maduran por mecanismos de
interaccin entre el receptor activador del NF-B
(RANK) y su ligando (RANKL).
Los osteoblastos rellenan el espacio que los osteoclastos
reabsorbieron. Cuando estas clulas quedan encerradas
por nuevo tejido seo, pasan a llamarse osteocitos. Es-
tas clulas son importantes pues detectan las micro-
fracturas que se producen todos los das.
Los osteocitos emiten seales hacia la supercie que a
su vez estimula la sealizacin osteoblstica para la
diferenciacin de osteoclastos, su migracin y reabsor-
cin de tejido seo.
En la osteoporosis, el proceso de sntesis de hueso pue-
de estar enlentecido, acelerada la resorcin o ambas. De
cualquier forma, se produce un desequilibrio que lleva a
la prdida de la densidad.
Metabolismo del calcio
El calcio es absorbido en el intestino en un proceso mo-
dulado por la vitamina D (calcitriol). La baja en los ni-
veles de calcio son detectados por la glndula paratiroi-
des, que libera la hormona paratiroidea (PTH) que reab-
sorbe calcio de los huesos para que normalizar la cal-
cemia (gura 1), entre otros efectos. Esto se denomina
hiperparatiroidismo secundario, el que es muy frecuente en la
menopausia.
Figura 1. Metabolismo del calcio regulado por la hormona
paratiroidea. Las lneas discontnuas representan retroali-
mentacin negativa, mientras que las contnuas una positiva.
En lneas celestes estn las acciones del calcitriol.
En la mujer mayor 45 aos, comienza a declinar la pro-
duccin de vitamina D (esteroidal), que ocurre de forma
normal en la piel estimulada por la luz del sol. En el
hgado, la vitamina es deshidroxilada a 25-OH-colecal-
ciferol y en el rin luego a 1,25-(OH)-colecalciferol o
calcitriol, que es la forma activa que eleva la absorcin
intestinal del calcio (gura 1).
La calcemia de estas pacientes suele ser normal, pero la
PTH est elevada de forma suciente para indicar que
hay un dcit de este in.
La vitamina D tiene adems efectos extraseos: mejora
el tono muscular y efectos inmunitarios en cncer de
colon o prstata.
Dinmica del calcio
La absorcin del calcio disminuye cuando la relacin
entre el fosfato y el calcio es de 3:1, lo que se presenta en
pacientes con enfermedad renal crnica, pues estos
pacientes no pueden activar la vitamina D y as aumen-
tar su absorcin. Estos pacientes, por tanto, son refrac-
tarios a la administracin oral de calcio.
Los oxalatos, el erro, los tatos, la cafena y la de-
ciencia de vitamina D tambin disminuyen la absor-
cin de calcio.
En cambio, la absorcin de calcio aumenta si ste se
administra junto con lactosa por ejemplo, en las le-
ches reforzadas y tambin con la vitamina D.
Farmacologa del sistema endocrino 39
La excrecin urinaria de calcio aumenta con la meno-
pausia y el exceso de ingesta proteica y de sodio.
En el metabolismo de la vitamina D inuyen otros fac-
tores, como los cuadros de malabsorcin, las enferme-
dades hepticas que impiden la hidroxilacin y algunos
medicamentos anticonvulsivantes como la hidantona
o el fenobarbital. Tambin se afecta con la insuciencia
renal y la edad, pues se sintetiza menos.
Tratamiento de la osteoporosis
Se recomiendan medidas de prevencin primaria en
nios hasta adultos jvenes para alcanzar una masa
sea adecuada que evite el desarrollo de osteoporosis:
Ingesta de leche, tres vasos diarios. No existen ali-
mentos no lcteos que sean gran fuente de calcio.
Ejercicio, pues estimula la formacin de hueso.
Aporte de calcio y vitamina D. Existen en el comercio
comprimidos de 500 mg de calcio elemental con 400
unidades de vitamina D, que se toman una vez cada
noche, debido a que el proceso de remodelacin es
ms activo a esta hora (si son dos dosis, se recomien-
da que sean despus de almuerzo y la cena). Esa es
una dosis bsica que permite un buen aporte, pero
las recomendaciones actuales indican 800 unidades
de vitamina D. Se recomiendan en caso de intoleran-
cia a lactosa.
Existe otro preparado de colecalciferol (un anlogo
de vitamina D) en ampolla bebible de 600.000 uni-
dades, que se da cada 3 meses y as solo queda por
aportar 500 mg de calcio al da.
Antirreabsortivos
Se usan frmacos antirreabsortivos de distintos grupos:
proestrgenos, bifosfonatos, calcitonina y los modula-
dores selectivos de los receptores de estrgenos.
Los estrgenos modulan la accin de los osteoclastos a
travs de los osteoblastos, que tienen receptores para
ellos. As bloquean o disminuyen los niveles de algunas
interleuquinas o bien acta a travs de RANK-ligandos.
En la menopausia, los osteoclastos son desreprimidos.
As el proceso de resorcin sea es ms acelerado y se
predispone a la osteoporosis.
Los moduladores selectivos de receptores estrognicos (SERM)
tienen un efecto muy similar en los huesos que los es-
trgenos. El raloxifeno mejora la densidad del hueso
tanto en la columna como a nivel femoral, en igual
proporcin que lo hacen los estrgenos que es un 3% al
ao. Es por tanto protector de la produccin de fractu-
ras de cadera.
La calcitonina tiene como accin fundamental es que
produce una parlisis del osteoclasto. Al retirar su efec-
to, el osteoclasto recupera su capacidad de reabsorber
hueso. Tiene un efecto analgsico extra que calma el
dolor, pues acta en receptores dopaminrgicos centra-
les, y por eso se usa cuando hay fracturas de columna.
En general las fracturas de columna o aplastamientos
de cuerpos vertebrales son asintomticos (70%). En el
30% restantes, presentan dolor.
Se obtiene del salmn y se administra por va nasal,
principalmente por la noche.
Actualmente hay muchos mejores tratamientos de la
osteoporosis y del dolor. Adems la calcitonina no redu-
ce el riesgo de fracturas. Se dej de usar con la intro-
duccin de los bifosfonatos.
Bifosfonatos
Los bifosfonatos son los medicamentos ms importan-
tes actualmente en el tratamiento de la osteoporosis.
Derivan del pirofosfato, esencial en la sntesis sea.
Mejoran la densidad del hueso porque producen una
barrera entre el osteoclasto y la supercie del hueso o
bien puede llevarlo a apoptosis, favoreciendo la accin
del osteoblasto.
El medicamento queda adherido al hueso de por vida, y
est permanentemente desprendindose y volviendo al
hueso, y as tiene un efecto ms prolongado. El grado
de adherencia al tejido es variable entre los frmacos de
este grupo.
Existen distintas generaciones de bifosfonatos. El pri-
mero de ellos es el etidronato, pero su uso se abandon
pues se vio que luego de dos aos de tratamiento se co-
rra el riesgo de desarrollar osteomalacia. Hoy se usa
alendronato principalmente, pero tambin risedro-
nato, ibandronato, pamidronato y zoledronato. To-
dos estn disponibles en nuestro pas.
Los bifosfonatos tienen una biodisponibilidad oral muy
baja, de entre el 1 y 2%. Existen recomendaciones para
su uso con el n de maximizar este porcentaje.
El alendronato y el risedronato se usan una vez a la
semana. Se toman slo con agua. Si se da con leche o
con t o jugo baja la biodisponibilidad. Se indican 30
minutos a 1 hora antes del desayuno para evitar in-
terferencias. Aumenta la densidad del hueso a todos
los niveles y disminuye importantemente el riesgo
de fracturas de cadera, columna y de otros huesos.
El ibandronato se administra 1 vez al mes, 1 hora
antes del desayuno u otro medicamento. Aumenta la
densidad sea a nivel de la columna, pero no de la
cadera.
40 Farmacologa para Apurados
El zoledronato y el pamidronato se administran por
va endovenosa, aunque se est probando con xito
tambin dar el ibandronato por esta va. Incluso hay
preparados endovenosos de zoledronato (5 mg) que se
dan una vez al ao, lo cual mejora la adherencia a la
terapia que es en general mala.
El zoledronato de 4 mg se usa ms en oncologa,
cuando hay hipercalcemia, mieloma, metstasis
sea o cncer de mama. Se da mensual (4 mg) o cua-
tro veces al ao, pero es un tratamiento caro. Acta
aumentando la masa sea a todo nivel.
El tratamiento promedio con bifosfonatos dura entre 3 y
5 aos.
En un paciente al que se le dan bifosfonatos por va oral
que tiene reujo, pueden producirse lceras esofgicas.
Se contraindican en pacientes con RGE, gastritis o lce-
ra pptica.
El zoledronato adems tiene dos RAM caractersticas:
Sndrome u-like, que se presenta hasta en 30% de
los pacientes tras la priemra inyeccin. Se caracteri-
za por un cuadro similar a la gripe, con mialgias,
artralgias y ebre de hasta 38. Se piensa que ocurre
por mediacin inamatoria. Cede con paracetamol.
Es muy comn pero no tiene mayor trascendencia.
Osteonecrosis de mandbula. Se ve en pacientes on-
colgicos sometidos a una dosis alta mensual (4 mg),
que adems estn inmunodeprimidos y usando cor-
ticoides. Es causado por cuadros infecciosos gingiva-
les o ciruga odontolgica. No se ve en el tratamiento
de la osteoporosis.
Los bifosfonatos no deben ser administrados a pacien-
tes con una VFG menor a 30 ml/min.
Hay pacientes que tienen osteoporosis de bajo recam-
bio; es decir, que el proceso de aumento de la resorcin
no es preponderante. Si se les dan bifosfonatos, se blo-
quear todo el proceso de remodelacin y se producir
un hueso osteomalcico que predispone a fracturas.
Otros frmacos contra la osteoporosis
El teriparatide, un anlogo recombinante de PTH, en
dosis pequeas y secuenciales contribuye a aumentar la
formacin y disminuir la resorcin de hueso.
Tiene efecto fundamentalmente en la formacin del
hueso a nivel de columna, pero no ocurre as a nivel de
cadera ni del brazo distal. Se reserva en paciente con
severo ao en columna con aplastamientos vertebrales,
que pueden ocasionar una cifosis severa y graves pro-
blemas respiratorios. Es muy caro. Se usa de forma sub-
cutnea diariamente por 6 a 8 meses.
El ralenato de estroncio tiene un mecanismo de ac-
cin bivalente similar al del teriparatide. Se incorpora
al hueso de forma similar al calcio y queda adherido al
hueso, aumentando su densidad a todo nivel. Estimula
la proliferacin y actividad de los osteoblastos. Se ad-
ministran 2 g por la noche, y no debe juntarse con otros
medicamentos, en especial con el calcio porque dismi-
nuye la absorcin.
Tiene efectos adversos hematolgicos, produce cefalea
(es su RAM ms frecuente) y otros efectos neurolgicos
que pueden llevar a grave compromiso.
Se ha preconizado su uso especialmente en pacientes
mayores, en los que disminuye el riesgo de fractura
especialmente a nivel de columna.
Como se adhiere al hueso, da un falso aumento de la
densidad a la densitometra. Existen estimaciones ma-
temticas para conocer la real calidad del hueso.
La hormona de crecimiento se usa ms en los nios
con enfermedades articulares, como artritis. Se les da
tanto para mejorar el crecimiento y la calidad del hueso
e impedir que siga la desmineralizacin.
El factor de crecimiento similar a insulina tipo 1
(IGF-1) es un factor de crecimiento que se ha usado para
tratar la osteoporosis. Sin embargo, no hay estudios
que respalden su indicacin.
El denosumab es un anticuerpo monoclonal que acta
a nivel de los RANK-ligandos, es decir, en los precurso-
res de los osteoclastos modulando su accin. Debera
llegar a Chile durante 2011.
Los bifosfonatos, la PTH, el ralenato de estroncio no
deben usarse en mujeres premenopusicas. No se sabe
si el medicamento cruza la barrera placentaria, por lo
que se usa solo en postmenopausia y en hombres.
En mujeres premenopusicas debe buscarse la causa de
una osteoporosis. Puede haber un hiperparatirodismo
primario en una mujer joven, o bien una anorexia ner-
vios. En este ltimo caso no se usan bifosfonatos, sino
que tratamiento con calcio, vitamina D y ejercicio.
Farmacologa del sistema endocrino 41
Terapia de las patologas tiroideas SOF A VSQUEZ H.
Las hormonas tiroideas son importantsimos para el
desarrollo normal de los seres humanos, en especial del
SNC. Adems estn encargadas de conservar la hemos-
tasia metablica, pues afectan las funciones de casi
todos los sistemas. Son los nicos compuestos yodados
con actividad biolgica conocidos hasta ahora.
Del hipotlamo sale la hormona liberadora de tirotro-
pina (TRH) que estimula la liberacin de tirotropina
(TSH) por la adenohipsis. Esto a su vez estimula a la
glndula tiroides a sintetizar las hormonas tiroideas.
Existen mecanismos de feedback que regulan el proceso
(gura 1).
Figura 1. Regulacin de la secrecin de hormonas tiroideas.
El yoduro es incorporado a tiroides para fabricar hor-
monas tiroideas, en un proceso medidado por enzimas
como la peroxidasa (TPO).
Las hormonas tiroideas se guardan como un stock den-
tro de la tiroides, y se liberan a la circulacin en la me-
dida que se requieren. Hay conversin perifrica de T4 a
T3, que es la hormona activa.
Hay frmacos que actan a nivel de la incorporacin del
yodo, otros en la conversin perifrica y otros en la ac-
cin local.
Hipertiroidismo
El hipertiroidismo con captacin de yodo-131 aumenta-
da puede corresponder a la enfermedad de Basedow-Graves
(hipertiroidismo autoinmune), al bocio multinodular txico
(varios ndulos en el tiroides, en que uno de ellos co-
mienza a producir un exceso de hormonas tiroideas) y
al adenoma txico (ndulo nico que produce un exceso de
hormonas tiroideas).
La enfermedad de Basedow-Graves es una enfermedad
trasmitida genticamente. La expresin del gen se ga-
tilla en situaciones de estrs, tal como muchas otras
enfermedades autoinmunes.
El paciente tpico con enfermedad de Basedow-Graves
tiene una glndula tiroides grande, exoftalmo y retrac-
cin palpebral, piel brillante y sudorosa, con todo el
sistema metablico acelerado por el exceso de hormona
tiroidea, adems de taquicardia y aumento de la sensa-
cin de calor.
Las tiroiditis producen captacin de yodo-131 disminui-
da. La tiroiditis subaguda se caracteriza por ocurrir despus
de infecciones respiratorias virales.
Se produce una liberacin de todas las hormonas que
tiene el stock de la tiroides, producindose un hiperti-
roidismo transitorio, seguido de una fase eutiroidea en
la medida que la hormona tiroidea va disminuyendo
sus niveles plasmticos; y termina con una fase de hi-
potiroidismo en que el stock se deplet y no hay sntesis
suciente.
La caracterstica clnica de la tiroiditis subaguda es do-
lor en el cuello, astenia, cefalea y disfagia; incluso
puede haber dolor referido a los odos, por el que pue-
den ser tratados con antibiticos por error. La mayora
de los casos recuperan la actividad de la tiroides, pero
hay un pequeo porcentaje que queda aneutiroideo y
hay que tratar.
La tiroiditis aguda es un absceso de la tiroides de origen
bacteriano. No modica los niveles circulantes de hor-
mona, pero es muy grave. La piel sobre la tiroides se ve
eritematosa. Necesitan drenaje del absceso.
La tiroiditis silente habitualmente ocurre despus del em-
barazo. Es muy parecida a la subaguda, pero no hay
dolor. Las pacientes se sienten muy decadas, pudiendo
confundirse con una depresin postparto.
La tirotoxicosis facticia ocurre cuando los pacientes, inten-
cional o accidentalmente, consumen grandes cantida-
des de hormona tiroidea. Presentan caractersticas cl-
nicas similares a las del hipertiroidismo, pero tienen
una baja captacin de yodo-131.
Tratamiento del hipertiroidismo con captacin
elevada de yodo-131
Se usan las tionamidas. Inhiben la formacin de las hor-
monas tiroideas pues intervienen con la oxidacin e
incorporacin de yodo a los residuos aminoacdicos de
la tiroglobulina al unirse a la TPO. Estos son:
42 Farmacologa para Apurados
Propiltiouracilo (PTU). Su dosis inicial es de 150 mg
cada 8 horas. Las tabletas son de 50 mg, as que no es
raro que el paciente est tomando entre hasta 9
comprimidos al da. Algunos no lo toleran bien des-
de el punto de vista digestivo, pues puede producir
nuseas.Es lo ms frecuente para el tratamiento de
estas enfermedades.
Acta tambin a nivel extratiroideo, pues inhibe la
conversin perifrica de T4 a T3 y podra tener un
posible efecto inmunosupresor an no muy claro.
Metinazol. Se usa una a dos veces diarias, comen-
zando con 10 a 15 mg. Es ms potente y mejor tolera-
do que el PTU.
Las tionamidas pueden provocar rash cutneo, ebre y
leucopenia transitoria (por eso es necesario mantener el
control con hemograma al paciente en tratamiento).
Menos comnmente, agranulocitosis, hepatitis aguda,
colestasia y vasculitis. Se presentan en mayor medida
con el PTU que con el metinazol.
Debe darse una dosis alta en un inicio para bajar la pro-
duccin de hormonas tiroideas. Una vez que ya se ha
estabilizado al paciente, se hace el tratamiento deni-
tivo: yodo radioactivo (a dosis pequeas, pues las
grandes se reservan para el cncer de tiroides) o bien
quirrgico.
En hipertiroidismo con ndulos tiroideos, el tratamien-
to de eleccin es quirrgico porque se ha visto que la
probabilidad de que alguno de esos ndulos sea un cn-
cer es alta.
Pueden usarse tambin bloqueadores -adrenrgicos para
disminuir la sintomatologa y la taquicardia; tambin
tienen algn efecto reductor de la conversin perifrica
de T4 a T3.
La amiodarona, los glucocorticoides y el yoduro (medio
de contraste yodado) se usan excepcionalmente en la
tirotoxicosis para que bloquee de forma aguda la tiroi-
des.
Tratamiento del hipertiroidismo sin elevacin de la
captacin de yodo-131
En la tiroiditis subaguda el tratamiento consiste en
antiinamatorios y corticoides para tratar el dolor, blo-
queadores -adrenrgicos durante la fase hipertiroidea
y luego se observa el curso natural de la enfermedad.
El PTU no se usa en tiroiditis, porque no est aumenta-
da la produccin de la hormona y el efecto de la inhibi-
cin de la conversin perifrica de T3 a T4 es muy bajo.
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo es ms frecuente que el hipertiro-
dismo. Las causas ms comunes son:
Tiroditis crnica autoinmune o tiroditis de Hashimoto. Es una
enfemedad gentica autoinmune (anticuerpos anti-
peroxidasa) y es una de las causas ms frecuente de
hipotiroidismo. Es ms comn en mujeres.
La patologa tiroidea autoinmune tiene cierta agre-
gacin familiar. Se caracteriza por una tiroides hete-
rognea, llena de microgrnulos que pueden predis-
poner a la formacin de ndulos.
Termina habitualmente el tiroides destruido y bro-
so. Es asintomtica.
Tratamiento con radioyodo a dosis altas. La idea es no darle
una dosis para que quede eutirodeo, sino hipotiro-
deo. Es ms fcil tratar un hipotiroidismo que una
recurrencia de hipertiroidismo, que tiene ms com-
plicaciones.
Tiroidectomas totales o parciales.
Tiroiditis subagudas, que rara vez podran provocar hipo-
tiroidismo.
Frmacos, como el litio y la amiodarona.
Tumores del hipotlamo o la hipsis pueden causar un
panhipopituitarismo.
Lesiones inltrativas de tiroides, como los linfomas.
Los pacientes tienen retencin de lquidos, estn bradi-
crdicos, su piel se pone seca y amarillenta, el pelo
quebradizo, la cara edematosa o untuosa, pierden la
cola de las cejas (cejas ralas) y estn bradipsiqucos. Con
tratamiento hormonal se le pasan todos los sntomas.
El coma mixedematoso es gravsimo. Un paciente hipo-
tiroideo grave no controla la temperatura, por lo que
desarrollan hipotermia grave y mueren por eso. Se dis-
pone de T4 endovenosa para poder recuperar a esos pa-
cientes, porque tienen una mortalidad muy alta.
Tratamiento sustitutivo en el hipotiroidismo
Se usa la levotiroxina, que es una sal sdica de un is-
mero de T4. Tambin existan en el mercado la liotiro-
nina (T3 sdica) y la combinacin de T4 y T3, liotrix.
Se absorbe en un 80% por el duodeno. Tiene una unin
elevada a protenas plasmticas. Su vida media es de 7
das. Debe ser ingerida 30 minutos antes de los alime-
tos. El calcio, los anticidos o el erro pueden inhibir
su absorcin.
Su dosis es acumulativa, por lo que si un paciente olvi-
da tomarse su dosis, sus niveles plasmticos se man-
Farmacologa del sistema endocrino 43
tendrn relativamente estables. La declinacin de los
niveles plasmticos de hormonas tiroideas ocurre luego
de una suspensin de ms de 15 das.
El comprimido de levotiroxina es de 100 g, siendo sta
la dosis habitual promedio. Sin embargo, la dosis ade-
cuada es absolutamente personal y se va titulando con
los niveles de TSH. La dosis se aumenta progresiva y
semanalmente. Algunos pacientes pueden quejarse por
taquicardia. En pacientes con insuciencia cardaca, se
debe partir con dosis de 12,5 g.
Se puede dar levotiroxina a embarazadas. De hecho,
sera grave que el tiroides del feto respondiera con un
hipertirodismo o un gran bocio en respuesta a una TSH
materna elevada. Este nivel se mantiene monitoreado
mensualmente, el que debe ser menor a 2 UI/mL (en
personas no embarazadas, se aceptan hasta 4 UI/mL),
pues existe riesgo de aborto en mujeres con hipotiro-
dismo en que su TSH est en 10 a 12 UI/mL.
Habitualmente, en el ltimo trimestre del embarazo
aumentan los requerimientos de levotiroxina, por lo
que se debe aumentar la dosis, la que debe arreglarse
nuevamente postparto.
Otra condicin que aumenta los requerimientos de le-
votiroxina es el sndrome de malabsorcin, pues el
frmaco se absorbe en el duodeno. Algunos adultos ma-
yores tambin pueden requerir dosis menores, pero
esto es muy variable.
Tratamiento supresivo en el cncer de tiroides
En pacientes con cncer de tiroides se trata de mante-
ner un TSH inferior a lo normal pero con una T4 libre
normal; es decir, es una forma de hipertirodismo sub-
clnico.
Se intenta este tratamiento supresivo para que la TSH
no ejerza estmulo sobre ninguna clula de tiroides que
pueda proliferar ms de la cuenta. Por eso se usan dosis
ms altas que en la terapia sustitutiva del hipotirodis-
mo.
En los pacientes que estn usando altas dosis de hor-
mona tiroidea aumenta el proceso de remodelacin del
hueso, pudiendo favorecer la desmineralizacin y la
osteoporosis. Por esta razn, hay que protegerlos dn-
doles calcio y vitamina D.
Estrgenos y progestinas SOF A VSQUEZ H.
Las hormonas femeninas se producen en las gnadas,
con una regulacin muy na (gura 1). El hipotlamo
libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
que estimula a la adenohipsis para que libere en pul-
sos horarios las hormonas foliculoestimulante (FSH) y
luteinizante (LH), que regularn la sntesis ovrica de
hormonas sexuales femeninas.
Las hormonas femeninas provienen, como todas las
otras hormonas esteroidales, de la corteza suprarrenal.
A partir de la DHEA se producen andrgenos en las c-
lulas de la teca interna y transformadas en el folculo
ovrico. Entonces, todas las hormonas ovricas tienen
como origen un precursor andrognico.
Los esteroides se dividen en tres grupos principales,
dados por la diferencia en el nmero de carbonos, pero
todos estn basados en el colesterol, que tiene 27 carbo-
nos y 4 anillos fenlicos:
Los corticoides y progestgenos (con su ncleo preg-
nano) tienen 21 carbonos.
Una antiprogestina es la mifepristona, que se usa
en otros pases para efectuar abortos.
Figura 1 (a la derecha). Control neuroendocrino de la secre-
cin de gonadotropinas en mujeres. FSH y LH regulan la sn-
tesis de hormonas ovricas que a su vez reprimen el eje.
44 Farmacologa para Apurados
Los andrgenos (con su ncleo androstano) tienen 19
carbonos. Los principales andrgenos son el dana-
zol, la nandrolona y el cipionato de testosterona
que se utiliza como anablico, pero tambin
existen la uoximesterona y el estanozolol.
Los antiandrgenos son el acetato de ciproterona
que es sinttico y se usa en anticoncepcin. Otros
menos utilizados son el nasteride, que se usa en la
cada del cabello, utamida, nilutamina y bicalu-
tamida.
Los estrgenos (con su ncleo estrano) tienen 18 car-
bonos.
Estrgenos
Son compuestos que tienen actividad biolgica comn,
manifestada por la estimulacin, desarrollo y mante-
nimiento de los caracteres sexuales secundarios.
Los principales estrgenos naturales en una mujer son
el estradiol (es el ms potente y ms activo, producido
en el ovario), la estrona (que es producido en el tejido
adiposo perifrico) y el estriol (que es la forma de ex-
crecin urinaria).
Los estrgenos naturales tienen interconversin entre
s mediante carboxilacin e hidroxilacin.
Los estrgenos esteroidales se forman a partir de la
aromatizacin de precursores andrognicos, la andros-
tenediona y testosterona. El ovario produce estos pre-
cursores, los que son biotransformados en las clulas de
la granulosa que rodean al folculo.
Estas clulas contienen la aromatasa, que permite la
biotrasformacin de androstenediona a estrona, de
testosterona a estradiol y de androstenediona a estriol.
Los hombres tienen aromatasa en tejido adiposo, cere-
bro, en las clulas de Sertoli y de Leydig y en el hueso.
El tejido adiposo es el principal fuente de estrgeno en
mujeres postmenopusicas, pero la forma predominan-
te en ellas es la estrona gracias a la aromatasa, que tie-
ne menos de un 10% de la potencia biolgica del estra-
diol. Por eso, muchas veces terminan recibiendo pro-
ductos sintticos.
La aromatasa es estimulada por FSH. La LH estimula a
la teca del ovario para que produzcan primariamente
andrgenos. Una mujer con el eje hipotlamo-hip-
sis-gonada cortado estar amenorreica y sin produccin
de hormonas sexuales.
Mecanismo de accin de los estrgenos
El efecto de los estrgenos es mediado por la regulacin
de expresin de genes. Involucra la unin con alta a-
nidad a receptores nucleares tejido especcos. Interac-
tan con secuencias de nucletidos especcas deno-
minadas elementos de reaccin a estrgenos (ERE),
presentes en genes precondicionados.
Existen dos subtipos de receptores estrognicos.
, que promueve la accin transcriptora de los estr-
genos. Estn en tero, vagina, ovario, glndula
mamaria, hipotlamo, clulas endoteliales y mscu-
lo liso vascular.
, que contiene el dominio represor, inhibe la expre-
sin de genes. Estn principalmente en prstata y
ovario, y en menor medida en pulmn, cerebro y
vasculatura.
Para la unin del receptor existe una anidad variable
de acuerdo al estrgeno particular. Por eso es que en
base a los efectos clnicos deseados es que se elige el
estrgeno a usar.
Figura 2. Ciclo menstrual: sus fases, niveles plasmticos de
FSH, LH, estradiol (E2), progesterona y estado endometrial.
Farmacologa del sistema endocrino 45
Otros mecanismos secundarios de accin de los estr-
genos son:
La unin a receptores de membrana acoplado a pro-
tena G y ah se activa el segundo mensajero. Esto
ocurre en el endometro y el hipotlamo.
Son vasodilatadores arteriales directos por antago-
nismo del ujo intracelular de calcio en las clulas
endoteliales; adems incrementa la formacin de
NO y prostaglandinas. Eso es lo que le dara a los
estrgenos la capacidad de ser hormonas protectoras
del riesgo cardiovascular.
El estrgeno ms potente es el estradiol; tiene un 90%
ms de accin que la estrona. El estriol es por lejos el
ms dbil. Circulan ligados a la globulina transporta-
dora de esteroides sexuales (SHBG, la ms importante,
pues lleva el 80-82% del transporte de estrgenos, mien-
tras que el resto es transportado por albmina. Una
disminucin de los niveles de SHBG puede verse tradu-
cida en patologa.
En general, la potencia de un estrgeno va a depender
de la anidad del receptor por la hormona o frmaco y
de la eciencia del complejo hormona/frmaco-recep-
tor activado para regular la transcripcin.
En cuanto a las propiedades del estradiol:
Tiene una vida media corta, de 60 a 90 minutos.
Durante la fase folicular precoz (los primeros 7 das
del ciclo, gura 2) se alcanzan concentraciones de 35 a
70 pg/mL. En la fase folicular tarda (preovulatoria),
en tanto, alcanza los 200 600 pg/mL, pues la FSH
ha reclutado a muchas clulas de la granulosa que,
como hemos dicho, tienen aromatasa.
En el hgado sufre un proceso de oxidacin muy pre-
coz a estrona y estriol.
No tiene utilidad clnica pues, al igual que los otros
estrgenos naturales, tiene una vida media corta por
su biodegradacin rpida.
Existen tambin anlogos sintticos de estrgenos, que
han sido modicados para permitir el aumento de su
vida media.
Por va oral, a travs de micronizacin, estericacin
con cidos grasos y etinilizacin permiten mejorar sus
propiedades farmacocinticas y la potencia.
Tambin tienen buena absorcin por mucosa vaginal y
piel (parches transdrmicos, gel cutneo, cremas vagi-
nales, anillos vaginales).
Estos frmacos son almacenados y liberados lentamen-
te del tejido adiposo. Por todas estas razones se favorece
su utilidad clnica, especialmente en anticoncepcin.
El etinilestradiol es un derivado con un grupo etinilo
en el carbono 17 del estradiol. Su potencia biolgica es
muy alta al ser dado por va oral, pues esa modicacin
inhibe el metabolismo heptico del primer paso.
Tiene una vida media muy larga de 20 a 26 horas. Es la
molcula ms importante en anticoncepcin.
Tiene elevada actividad en la sntesis heptica de pro-
tenas y provoca la proliferacin de algunos tejidos.
A nivel heptico activa la expresin de muchos genes
relacionados con factores de coagulacin de la sangre,
enzimas o protenas que tienen relacin con la presin
arterial, y por lo mismo pueden tener efectos adversos
importantes ante falla heptica.
Tan solo 5 g al da de etinilestradiol tienen impacto
metablico heptico. Los anticonceptivos orales combi-
nados tienen entre 15 y 35 g, muy por debajo de los 50
o 100 g que se daban en la dcada de 1960, cuando co-
menz a usarse. Esas dosis suprimen la secrecin ovri-
ca, lo cual es til cuando hay quistes ovricos funciona-
les.
Los efectos adversos son dosis dependientes, y hay mu-
jeres en las que stos son tan molestos que no pueden
administrrseles estrgenos. El etinilestradiol se excre-
ta por va renal y heptica.
Propiedades farmacocinticas
Por va oral, tienen una rpida absorcin. Su desven-
taja es que el metabolismo heptico es extenso, lo
cual aumenta la trigliceridemia. Deben darse con
precaucin con pacientes con estados de hipercoagu-
labilidad, hipertensos severos o cualquier patologa
heptica. Se han preparado compuestos sintticos
que evitan el efecto primer paso heptico.
Por va transdrmica, la liberacin del frmaco es
lenta y sostenida. Tienen distribucin sistmica con
concentraciones plasmticas constantes. Adems, el
efecto primer paso heptico es bajo, por lo que casi
no hay impacto en el perl lipdico.
Para dar un estrgeno por va intramuscular se nece-
sita un vehculo oleoso. La absorcin es variable se-
gn el compuesto, pero en general es una muy bue-
na va de administracin.
Se pueden usar por va tpica, la cual se reere bsi-
camente al uso vaginal. Hay cremas y vulos con
algn derivado estrofnico como el succinato de es-
triol, que es importante en mujeres postmenopusi-
cas con atroa genital (sequedad vaginal, prurito,
dispareunia e incluso hemorragia genital). El uso de
estrgenos mejora su trosmo genital y su vida se-
xual.
46 Farmacologa para Apurados
Efectos biolgicos de los estrgenos
Son esenciales para el desarrollo normal del tracto geni-
tal femenino y los caracteres sexuales secundarios.
Participan tambin en el control neuroendocrino del
ciclo menstrual.
Reducen la resorcin sea, por lo que los huesos son
ms rmes en la premenopausia que en la postmeno-
pausia. Las mujeres menopusicas tienen terapias de
reemplazo hormonal para evitar la resorcin sea, los
bochornos y los malestares generales. El metabolismo
seo de los hombres es independiente de estrgenos.
Los estrgenos adems incrementan discretamente los
triglicridos plasmticos, especialmente si son dados
por va oral. Una paciente con hipertrigliceridemia u
otra dislipidemia ya tiene un riesgo cardiovascular ba-
sal que debe tenerse en cuenta al indicarlos. Adems
aumentan los factores de la coagulacin. Como efecto
positivo, aumentan el HDL y disminuyen el LDL.
Aumentan la secrecin del colesterol en la bilis y dis-
minuyen la secrecin de cidos biliares; por lo tanto,
favorecen el desarrollo de colelitiasis.
Aumentan los niveles plasmticos de las protenas
transportadoras de corticoides (CBG), de hormonas ti-
rodeas (TBG) y de hormonas sexuales (SHBG), todas las
cuales se producen a nivel heptico.
Producen un feedback negativo sobre FSH y LH, lo cual
tiene que ver con la anticoncepcin, ya que se bloquea
la produccin de gonadotronas.
Uso clnico
Los estrgenos se usan en el hipogonadismo primario
femenino (nias con retraso puberal), en anticoncep-
cin femenina y para prevenir la prdida de masa sea
y osteoporosis, pero su principal indicacin es como
terapia de reemplazo hormonal (TRH). Se indica en:
Falla ovrica prematura, antes de los 30 aos, lo que
conlleva aumento en el riesgo de osteoporosis.
Mujeres que han sido sometidas a ooferectoma bila-
teral por tumores malignos bilaterales o benignos
que destruyen sus ovarios, las que pueden ser muy
jvenes.
Mujeres perimenopusicas y postmenopusicas sin-
tomticas. Toda mujer que llega a la menopausia es
candidata a TRH si no tiene contraindicaciones. Se
deben evaluar bien los riesgos, entre los que est el
cncer de mamas, el que puede acelerarse si hay pre-
disposicin. Es ms importante el control anual con
mamografa en mujeres en TRH.
Efectos adversos
Los efectos adversos de los estrgenos son dosis depen-
dientes. Entre ellos se cuentan:
Aumento leve de la trigliceridemia y aumento de la
concentracin de colesterol en la bilis, con mayor
riesgo de litiasis biliar.
Cierre prematuro de las epsis seas, lo que es im-
portante en nias con hipogonadismo primario. Por
esta misma razn, cuando las nias tienen menar-
quia generalmente dejan de crecer.
Aumento del riesgo de cncer de mamas y endome-
trio. Si a una mujer que tiene tero se le administra
un derivado estrognico solo muy probablemente
desarrollar un cncer de endometrio a largo plazo.
Por este motivo, la terapia se combina con progest-
genos, porque stos bloquean el efecto mittico de
los estrgenos sobre el endometrio. Adems podran
tener un rol en la gnesis del cncer de testculos,
huesos, riones y otros tejidos.
Los moduladores selectivos del receptor de estrge-
nos, como el tamoxifeno, el raloxifeno y el clomi-
feno, actan como proestrognicos en el endometrio
y como antiestrognicos en la mama.
Ms frecuentemente se presentan nuseas, vmitos,
hipersensibilidad y tensin mamaria (estas dos l-
timas por retencin de lquido en dosis muy altas),
tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascu-
lar, migraa intensa, endometriosis (que puede pro-
ducir infertilidad), ginecomastia, feminizacin en
hombres y anovulacin.
El riesgo ms importante es el neurolgico. Una mujer
que usa terapia estrognica aumenta hasta 3 veces el
riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. Una mu-
jer embarazada, en la que aumenta la progesterona y
los estrgenos, el riesgo aumenta 12 veces.
Si la paciente es migraosa, debe ponerse en duda el
tratamiento, a pesar de que la migraa se logra corregir
disminuyendo dosis de estrgeno. Una contraindica-
cin absoluta es la migraa acompaada de focalidad.
En la endometriosis, la mujer tiene tejido endometrial
ectpico. Los estrgenos actan sobre ste de igual for-
ma que en aqul que est en el tero, por lo que puede
reactivarla o exacerbarla.
Los hombres que presentan ginecomastia tienen en el
tejido mamario mayor cantidad de aromatasa. Lo mis-
mo sucede en los alcohlicos.
Si una mujer sigue bien su terapia estrognica, tendr
anovulacin. Hay mujeres cuyo perl hormona es pre-
Farmacologa del sistema endocrino 47
dominantemente estrognico, otras ms balanceadas y
otras que son ms progestagnicas o andrognicas.
Si a una mujer que es ms estrognica se le administra
una dosis muy baja de estrgenos, tendr los efectos
fsicos de una disminucin de los estrgenos a los que
su cuerpo est acostumbrada. Si adems contiene pro-
gestgenos, le puede aparecer vello y ms espinillas.
Interacciones medicamentosas
El uso simultneo de estrgenos y glucocorticoides
puede alterar el metabolismo y la unin a protenas de
estos ltimos, dando lugar a una disminucin de su
depuracin y a un aumento de la vida media, y con ello,
de sus efectos teraputicos y txicos.
Los anticonvulsivantes podran aumentar sus niveles
plasmticos y los estrgenos perder efectividad si son
administrados concomitantemente. As, una terapia
anticonceptiva podra no ser til en este contexto.
Los estrgenos disminuyen la accin de los anticoagu-
lantes orales debido a su efecto inductor heptico.
No se recomienda fumar durante la terapia con estr-
genos, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios
cardiovasculares graves, en especial en mujeres obesas,
mayores de 35 aos, que han tenido antecedentes de
trombosis venosa profunda, TEP o AVE.
Progestinas
Son esteroides sexuales que junto a los estrgenos pre-
paran al organismo para el embarazo, para la anidacin
del huevo fecundado y para el mantenimiento del em-
barazo hasta el parto. Tienen el efecto contrario a los
estrgenos en general.
En el ciclo menstrual la mujer tiene una fase folicular,
mediada por FSH y LH, en que se producen los estrge-
nos, y despus de la ovulacin se forma el cuerpo lteo,
que es quien produce la progesterona (gura 2). sta
hace que el endometrio proliferado por los estrgenos
madure y se haga receptivo al huevo fecundado.
Mecanismo de accin
Su efecto es mediado por la regulacin de expresin de
genes, en un proceso dependiente de estrgenos. La
unin de la progestina a su receptor es inducida por
ellos.
El receptor tiene dos formas, llamadas A y B. Ellas son
activas como factores de transcripcin y estn asociadas
con una respuesta distinta a los estrgenos.
Hay mujeres amenorreicas o con ciclos irregulares pues
no hay niveles sucientes de progesterona. Pueden pre-
sentar metrorragia de carcter disfuncional.
Efectos biolgicos
El efecto ms importante de las progestinas es la
maduracin del endometrio.
Desarrollo de los acinos glandulares de la mama.
Incremento del glucgeno heptico, probablemente
mediante un mecanismo mediado por la insulina.
Disminucin de la reabsorcin tubular de sodio,
pues compite con aldosterona en la unin a receptor.
Incremento de la temperatura corporal, mediante un
mecanismo desconocido. Se presume que hay un
efecto directo en el hipotlamo.
Altas dosis suprimen la liberacin de FSH. En gene-
ral en ACO podra usarse progestgenos puros, no as
estrgenos puros pues no alcanzan. Generalmente
todos los ACO que se usan son una combinacin.
Uso clnico
Anticoncepcin.
Terapia de reemplazo hormonal.
Terapia alternativa en patologa ginecolgica espec-
ca, como endometriosis, dismenorrea, metrorragia
disfuncional, hiperplasia endometrial, cncer de
endometrio estrgeno dependiente.
Tipos de progestinas
La progesterona natural tiene buena absorcin y una corta
vida media, que es lo que no permite que sea usada en
la prctica. Se metaboliza en hgado extensamente con
hidroxilacin y conjugacin, y se elimina por la orina.
Se puede administrar por va parenteral en altas dosis.
En cambio, la progesterona natural micronizada s se puede
administrar por va oral o tpica vaginal. Tiene una
gran absorcin oral y su vida media es ms larga. Se
usa en mujeres embarazadas con insuciencia del
cuerpo lteo (debe estar funcional a los tres meses de
gestacin), que son abortadoras recurrentes. Tambin
es til en fertilizacin in vitro y en climaterio.
Tambin existen progestinas sintticas relacionadas con la tes-
tosterona (19-norderivados). Tienen 19 carbonos, igual
que los andrgenos. En ellos, se suprimi el radical
metilo C19 del carbono 10.
Maduran el endometrio potentemente y tienen alta
actividad progestacional. Existen cuatro generaciones;
a mayor generacin, ms antiandrognico es el frma-
co.
La primera progestina de este grupo fue la noretindro-
na (noretisterona), creada a nes de los aos 50. Este
48 Farmacologa para Apurados
frmaco deriva de la etisterona, que a su vez viene de la
testosterona.
Hoy existen otros frmacos, que son los ms usados en
anticoncepcin combinada con estrgenos, en especial
el levonorgestrel (que s tiene actividad andrognica) y
el gestodeno (que no tiene actividad andrognica, al
igual que el desogestrel, el norgestimato y la drospi-
renona).
En mujeres embarazadas, no puede usarse anticoncep-
cin con estrgenos, por lo que se usan progestinas so-
las. En este caso, se usa el levonorgestrel solo. En rela-
cin con este frmaco:
Es el ms potente de su grupo.
Tiene accin andrognica. Todos los anticonceptivos
orales que dan en los consultorios (Anulette, etini-
lestradiol con levonorgestrel) lo tienen. En mujeres
sin un perl hormonal adecuado, puede provocar
mayor grasitud de la piel o aumento del vello.
Tiene un importante efecto de primer paso heptico
en la sntesis de lipoprotenas. Por eso no se utiliza
en mujeres perimenopusicas o postmenopusicas.
Es un potente inhibidor de las gonadotronas, por lo
que es un ecaz anticonceptivo.
La drospirenona es una progestina de ltima genera-
cin, anloga de la espironolactona (antagonista de la
aldosterona).
Tiene un perl farmacolgico similar a la progesterona,
especialmente en cuanto a las actividades antiminera-
locorticoidea y antiandrognica.
Tiene interaccin con receptores hormonales de proges-
terona, andrgenos, glucocorticoides, mineralocorti-
coides y estrgenos. Acta en todos esos receptores de
manera equilibrada.
Puede causar menos edema que otros frmacos con
efectos mineralocorticoideos, y eso podra ser que ex-
plique la baja de peso que se ven en pacientes que usan
drospirenona.
Otras progestinas sintticas son relacionadas con la progesterona:
lo que ms se usa son los 17--hidroxisteres de proges-
terona y el acetato de hidroxiprogesterona. El me-
gestrol ya no se utiliza por su efecto adverso del perl
de lo hidratos de carbono. Estos frmacos se caracteri-
zan por:
Tener 21 carbonos.
Ser altamente selectivos a receptores de progesterona
en el endometrio.
Tener actividad muy similar a la progesterona end-
gena.
No tener actividad andrognica.
Ser menos potentes en su capacidad supresora de
gonadotronas. Por lo tanto, no se pueden usar solos
para anticoncepcin, sino que requieren combinarse
con estrgenos.
Tener utilidad clnica en el climaterio y ciclaje de
pacientes anovulatorias (que tienen reglas abundan-
tes, con cogulos). Especialmente en la segundo par-
te del ciclo se les da progestinas, porque se les da lo
que el cuerpo lteo no produce en esa fase.
De este grupo de progestinas, se destaca el acetato de
medroxiprogesterona pues es la ms utilizada.
Tiene una potente actividad progestagnica en el
endometrio, tanto por va oral como parenteral.
Tiene actividad andrognica mnima.
Es la ms usada en TRH del climaterio.
Tiene gran utilidad en pacientes anovulatorias.
En altas dosis intramusculares, es un ecaz anticon-
ceptivo; hay preparados que permiten administrarla
cada tres meses. Ahora existe un producto que se
implanta en el brazo y que puede durar hasta 3 aos
(Implanon). No todas las pacientes son buenas can-
didatas a este tratamiento.
En cuanto a otro frmaco de este grupo, el acetato de
ciproterona:
Tiene una alta potencia como progestina.
Es mil veces ms activa que la progesterona oral, y
250 veces ms activa que la intramuscular.
Es un potente antiandrognco, por lo que es til en
mujeres con acn o hirsutismo.
Tiene utilidad clnica en anticoncepcin y en el tra-
tamiento del hirsutismo.
Es de segunda lnea en el climaterio, por tener efec-
tos negativos discretos en el perl lipdico. Por eso en
general no se utiliza, aunque hay en dosis bajas.
Efectos adversos
Edema y sntomas depresivos. Esto es similar al sn-
drome premenstrual, en que los niveles de progeste-
rona son altos debido a la ovulacin. Tpicamente
tienen tensin mamaria, edema y nimo irritable.
Si la paciente tiene el sndrome premenstrual muy
marcado, habitualmente en ellas no se usan proges-
tinas.
Farmacologa del sistema endocrino 49
Disminucin de la lbido. Puede ocurrir con cual-
quier anticonceptivo oral en hasta 10% de las usua-
rias, aunque es ms marcado con progestinas puras.
Las progestinas sintticas provocan un aumento de
HDL.
Ganancia de peso. Es tpico, entre 4 a 6 kilos. La ma-
yora es porque les dan ms ganas de comer. Pueden
ser por los sntomas depresivos que dan ms ansie-
dad y terminan comiendo ms. Hay que recomendar
ms actividad fsica. Tambin se debe al edema. Al
bajar la escalera les molestan incluso las mamas por
el dolor y el edema.
Incremento de la presin arterial. Puede haber re-
tencin hidrosalina.
Disminucin de la densidad mineral sea, al usar
progestinas solas. Esto se debe a que no est el estr-
geno.
Moduladores selectivos
de receptores estrognicos
Los moduladores selectivos de receptores de estrgenos
(SERM) pueden ser agonistas completos, parciales o
antagonistas dependiendo del tejido en el que actan.
El tamoxifeno es antagonista en mama (por lo que es
til en cnceres de mama), pero es agonista en endo-
metrio y hueso. Hay que controlar a las pacientes que lo
toman una vez al ao con ecografa transvaginal, por
su riesgo de desarrollar cncer de endometrio, as como
tambin biopsiar a las pacientes con metrorragia. En el
hueso impide la resorcin sea.
Se usa en clnica para tratar el cncer de mama depen-
diente de estrgenos y para inducir la ovulacin.
Sus RAM incluyen bochornos, nuseas, vmitos, me-
trorragia y trombosis venosa, siendo este ltimo el ms
importante.
El raloxifeno es un agonista parcial en hueso, dismi-
nuyendo la resorcin sea e incrementando la densidad
mineral sea y antagonista en mama y endometrio, por
lo que las pacientes no tiene reglas, sino un ujo rojo.
Se usa en clnica para prevenir la osteoporosis en la mu-
jer postmenopusica.
Sus RAM son los bochornos, trombosis venosa.
El clomifeno se une y ocupa prolongadamente el recep-
tor de estrgeno durante varias semanas. Acta en el
hipotlamo como agonista del estrgeno, produciendo
un aumento de la liberacin del GnRH y por consi-
guiente, de las gonadotropinas.
Por otra parte, bloquea el receptor de estrgenos, y por
tanto en el hipotlamo se produce un feedback negativo
pues el hipotlamo sensa que no hay estrgeno circu-
lante y aumenta la secrecin de FSH. En el ovario, sen-
sibiliza a las clulas de la granulosa a la FSH, por lo tan-
to, libera ms estrgenos.
Tiene un pequeo efecto antagonista estrognico en el
endometrio y moco cervical, por lo que hace que el en-
dometrio no se desarrolle bien en el ciclo, se vuelve me-
nos receptivo o muy delgado.
Se usa en mujeres con infertilidad con anovulacin
crnica, como las pacientes con ovario poliqustico.
Sus RAM son los bochornos y la hiperestimulacin ov-
rica.
Anticoncepcin hormonal SOF A VSQUEZ H.
En la anticoncepcin hormonal, usualmente se usa la
terapia combinada de estrgenos y progestinas, pero
tambin pueden usarse de forma aislada. Entre los m-
todos combinados, se encuentran:
Pldoras monofsicas (todas las pldoras contienen la
misma cantidad de estrgenos y progesterona), bif-
sicas (aumenta la dosis de progestinas durante la se-
gunda mitad del ciclo, gura 2 del captulo anterior) y
trifsicas (tienen ms estrgeno en la mitad y despus
en el tercio nal un poco menos).
Inyectables.
Parches transdrmicos.
Anillos vaginales.
En la terapia aislada se usan progestinas puras, debido
a su mayor potencia sobre la inhibicin de la secrecin
de gonadotrona. Se pueden presentar en:
Pldoras.
Inyectables, progestinas parenterales.
Implantes subdrmicos, como el Implanon.
Anillos vaginales de progesterona. No se usa para
anticoncepcin, sino que para suplementar la fase
ltea o pacientes con insuciencia de fase ltea.
50 Farmacologa para Apurados
DIU medicados con progestinas (levonorgestrel).
Pueden atroar el endometrio porque tienen un efec-
to opositor al estrgeno. Dura 5 aos, en los cuales la
paciente est amenorreica.
Existen tambin mtodos anticonceptivos de emergen-
cia, como la pldora del da despus (Postinor-2, le-
vonorgestrel) y pldoras combinadas (mtodo de Yuzpe),
simulando el perl hormonal de lo que ocurrira en la
menstruacin.
Mecanismos de accin
Provocan supresin de las gonadotronas y con ello
tambin de la secrecin ovrica. Tambin provoca im-
permeabilidad del moco cervical.
En la mitad del ciclo (das 11 a 12), las mujeres secretan
un moco lante, transparente, que es un marcador de
das frtiles. Con las progestinas se forma un mucus
seco, un tapn mucoso que diculta el ascenso de los
espermios. Este efecto se potencia por la alteracin de
la peristalsis y de la secrecin tubaria que producen los
anticonceptivos hormonales.
Por ltimo, hacen del endometrio poco selectivo, por-
que la progesterona le da rmeza o sostn al endome-
trio y con los anticonceptivos hormonales tienen estr-
genos y progesterona desde un principio. Por eso, las
mujeres pierden la regla.
Los anticonceptivos dan una regularidad tal que al sus-
penderlos la mujer contina con su ciclo normal.
Un desbalance hormonal puede hacer que el ciclo
menstrual dure desde la mitad hasta el doble de lo
normal (24 a 34 das), y ocurre por disfuncin del eje.
Las mujeres que tienen ciclos menores de 21 das o ma-
yores de 35 das no estn ovulando. El 15% de las parejas
puede llegar a tener infertilidad conyugal (cuando se
tienen tres relaciones sexuales semanales durante un
ao sin mtodos anticonceptivos y no existe embarazo).
Contraindicaciones absolutas
Embarazo.
Cncer de mama o de endometrio, por ser en su ma-
yora dependiente de estrgenos.
Metrorragia de causa no precisada, pues la terapia
podra enmascarar un cncer.
Antecedente de enfermedad tromboemblica o en-
fermedad coronaria, porque favorecen factores pro-
coagulantes e hipertensores.
Migraa con sntomas neurolgicos focales.
Fumadoras mayores de 35 aos. Deberan usar otros
mtodos, porque la anticoncepcin hormonal au-
menta su riesgo cardiovascular. Con mayor razn se
contraindica si es obesa. Si se suspende el tabaco, en
2 a 3 meses ya habra recuperado el riesgo cardiovas-
cular promedio.
Disfuncin heptica.
Diabetes mellitus con compromiso vascular (espe-
cialmente las microangiopatas), debido al alto ries-
go cardiovascular que ya tienen.
Presencia o antecedente de tumores hepticos, pues
hay algunos que son dependientes de estrgenos.
Contraindicaciones relativas
Entre las contraindicaciones relativas se encuentran la
HTA, DM. Tambin la colelitiasis, epilepsia y migraa,
por los motivos explicados en el captulo anterior.
Tambin se contraindican en los miomas uterinos,
pues crecen por estimulacin con progestinas y estr-
genos.
Las cirugas electivas se deben suspender por el riesgo
trombtico que implica, sobre todo en pacientes mayo-
res.
Interacciones farmacolgicas
Los frmacos inductores del sistema del citocromo
P450 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina) au-
mentan la depuracin de las hormonas sexuales.
Las penicilinas, tetraciclinas y macrlidos disminu-
yen la circulacin enteroheptica, y por lo tanto
pueden disminuir las concentraciones del etiniles-
tradiol. Los antibiticos adems pueden eliminar
bacterias que impidan la conjugacin de los anticon-
ceptivos, reduciendo el efecto de los estrgenos.
Uterotnicos y tocolticos FERNANDO QUI ROGA C. Y SOF A VSQUEZ H.
Al intervenir en la siologa uterina, pueden existir dos
objetivos: inducir una contraccin o una relajacin. Es
as como existen frmacos ocitsicos y frmacos tocoli-
ticos dependiendo de lo que se busque.
Uterotnicos
Este grupo de frmacos, tambin llamados oxitcicos
(aunque no todos tengan que ver con la oxitocina), pro-
duce la contraccin de la bra muscular uterina.
Farmacologa del sistema endocrino 51
Oxitocina
La oxitocina tiene en su estructura un enlace peptdico
impide la administracin por va oral. El paso del cr-
neo fetal por el canal vaginal provoca la liberacin cen-
tral de oxitocina y as colabora en un parto adecuado.
Esta liberacin as como tambin es producida por la
estimulacin sensitiva del cuello uterino, la vagina o el
pezn.
Su vida media es de 10 a 15 minutos. Se puede adminis-
trar de forma endovenosa o intramuscular (en la cual
presenta una latencia de 2 minutos). Existen ampollas
de 5 y 10 UI/mL.
Clnicamente se usa en:
Induccin o aceleracin del trabajo de parto en pa-
cientes seleccionadas, como en embarazos post-tr-
mino, ruptura prematura de membranas, hiperten-
sin por embarazo e inercia uterina.
En administracin endovenosa, la infusin continua
permite una dosicacin controlada. No hay dosis
preestablecida, aunque se inicia con dosis de 0,52
mUI/minuto y se llega como mximo a los 2040
mUI/minuto. El estndar son 5 mUI/minuto. La in-
dicacin del frmaco en este contexto es un mero
suplemento de la oxitocina endgena.
El aumento de la velocidad de infusin debe ser gra-
dual hasta establecer un patrn siolgico de con-
tracciones intensas, de fondo a cuello, seguidas de
relajacin completa sin evidencias de sufrimiento
fetal. Una vez alcanzado el mximo, no se debe con-
tinuar la infusin.
No existen uterotnicos que puedan reemplazar a la
oxitocina en este caso.
Atona y hemorragia post-parto (10 UI: 2040 mUI/
minuto e.v.; o bien 310 UI i.m.). El control hemo-
rrgico es por contraccin uterina, no por accin
vascular directa.
Hemorragia post-aborto. La dosis a usar puede ser
mayor (10 UI: 20100 mUI/minuto), ya que la reacti-
vidad uterina aumenta medida que aumenta la edad
gestacional. Por lo tanto, si el aborto ocurre precoz-
mente la respuesta del tero no ser adecuada an, y
por ello se requerir mayor cantidad de oxitocina que
en etapas de trmino.
Aborto retenido, incompleto e inevitable (20 UI: 20
40 mUI/minuto).
A dosis teraputicas no provoca RAM, ms all de nau-
seas y vmitos. Sin embargo, si se administra una ma-
yor dosis, o bien la teraputica pero ms rpidamente
provoca hipotensin ya que genera vasodilatacin. Esto
se expresa como una taquicardia reeja.
La contraccin intensa de la musculatura uterina puede
ser abortiva por hipertona y ruptura uterina. Adems
puede causar intoxicacin hdrica ya que tiene simili-
tud estructural con la ADH, por lo que puede ocupar sus
receptores y causar hipertensin arterial.
Se contraindica en casos de sufrimiento fetal, despro-
porcin fetopelviana, mala posicin fetal, placenta
previa, desprendimiento previo de placenta e hipersen-
sibilidad del frmaco.
Alcaloides del cornezuelo del centeno
La ergometrina o ergonovina es un uterotnico que no
reemplaza a la oxitocina. Pertenece a un grupo de fr-
macos derivados del hongo del gnero Claviceps, llama-
dos tambin alcaloides del cornezuelo del centeno o
ergots. Los frmacos de este grupo son agonistas par-
ciales de los receptores adrenrgicos que median la
contraccin.
Al ser agonistas de este receptor, acta en todos los te-
rritorios donde exista, principalmente en vasos san-
guneos. Esto aumenta la resistencia vascular perifri-
ca y a su vez la presin arterial.
A nivel uterino provoca contracciones tnicas, intensas
e irregulares por aumento del tono basal. Por esto pro-
duce abortos.
Su vida media va entre los 60 y los 90 minutos. Su ad-
ministracin endovenosa debe ser lenta. La formula-
cin oral no se encuentra en Chile por el mal uso que se
le ha dado. Tambin hay preparados intramusculares.
Se indica para tratar la atona uterina y la hemorragia
del tero post-parto o post-aborto. Siempre debe usarse
en pacientes con el tero vaco.
Dosis elevadas de ergometrina antes del parto pueden
producir tetania uterina, lo que conlleva hipoxia y he-
morragia intracraneana en el feto.
Si la mujer est recibiendo un goteo de oxitocina, es
poco probable que llegue a requerir ergometrina.
A dosis teraputicas, puede provocar dolor uterino de-
bido a la contraccin intensa, nuseas, vmitos, dia-
rrea, mareo, tinnitus, sudoracin, confusin, hiper-
tensin severa por vasoespasmo (puede llevar a la
muerte en dosis altas) y cefalea sbita y severa.
Se han descrito adems accidentes vasculares cerebra-
les, infartos del miocardio y edema pulmonar.
Se contraindica en pacientes hipertensas y que estn
dando lactancia, pues puede producir ergotismo en el
52 Farmacologa para Apurados
beb: vmitos, diarrea, pulso dbil, inestabilidad de la
PA y crisis convulsivas.
Emparentada con la ergometrina est la ergotamina.
Est descrita como una molcula de accin preferente-
mente vascular que tambin afecta la musculatura ute-
rina. Produce vasoconstriccin intensa, lo que la con-
traindica en mujeres embarazadas por sus propiedades
uterotnicas.
A mayor edad gestacional hay mayor reactividad uteri-
na, por lo que las dosis necesarias para inducir contrac-
ciones son menores. En una gestacin de trmino, las
dosis habituales pueden desencadenar trabajo de parto.
Esta molcula se encuentra en medicamentos antija-
quecosos, asociadas con cafena, AINE y otros.
La ergotamina se excreta en la leche materna, aumen-
tando el riesgo de ergotismo en el lactante. Se debe
aconsejar la suspensin del medicamento y reempla-
zarlo por un AINE.
Anlogos de prostaglandinas
El misoprostol o Misotrol es un anlogo de la PGE. Se
comercializa para usarlo antiulceroso gstrico durante
la indicacin de AINEs por tiempo prolongado. Actual-
mente se vende con receta retenida porque se ha usado
con nes abortivos.
En los servicios gineco-obsttricos se usan dosis mni-
mas (hasta 1/4 de tableta) para inducir maduracin del
cuello uterino y la contraccin de su musculatura en
trabajos de parto prolongados.
La dinoprostona es un anlogo de la PGE que o est a
la venta en Chile.
Tocolticos
Son tiles cuando se quiere evitar la contraccin uteri-
na. Se usan frente a una amenaza de parto prematuro.
Sin embargo, existe dicultad para diagnosticar un real
inicio de parto. Se ha descrito en la literatura que un
parto prematuro ya instalado no es posible de detener.
Se deben evaluar el riesgo/benecio que implica pro-
longar el desarrollo intrauterino, tanto para la madre
como para el feto. En la actualidad nios de corta edad
gestacional con muy bajo peso pueden sobrevivir si es-
tn en centros aptos para recibirlos.
Por otra parte, se deben evaluar tambin los riesgos que
implica un tratamiento farmacolgico. Durante el em-
barazo se debe evitar usar cualquier tipo de frmaco,
pues podra inuir en el desarrollo del feto.
El tratamiento del parto prematuro es inespecco,
porque se desconoce la siopatologa subyacente.
Una falla en la secrecin o accin de la progesterona
(estabilizadora de la motilidad uterina, evita las con-
tracciones fuera de tiempo), podra predominar la acti-
vidad de los estrgenos, produciendo una contraccin.
Esto asociado con el estiramiento de la bra a lo largo
de la gestacin, actumula energa para contraerse.
Ante una supuesta amenaza de parto prematuro el 50%
de las pacientes responde al reposo en cama y al uso de
antiespasmdicos. El resto son candidatas al uso de un
tocoltico.
Se parte con una tocolisis en fase de ataque para inhibir
la dinmica uterina establecida. Para que la terapia
tenga xito hay que cumplir una serie de requisitos,
como por ejemplo que la dilatacin cervical sea menos
de 3 cm.
Luego viene la tocolisis de mantencin, para preventir
que reaparezca la dinmica uterina luego de que ha
cedido, con la nalidad de conseguir un retraso mni-
mo de 48 horas.
Puede ser que despus de usar el tocoltico el embarazo
continue, pero eso ya no se debe a su accin, sino a que
se aplic el frmaco en un momento adecuado.
Si el trabajo de parto comenz, las contracciones conti-
nuarn. De no ser as, podra ser debido a la accin del
tocoltico o bien porque nunca se inici realmente el
trabajo de parto.
Tambin podra servir para deprimir las contracciones
uterinas en caso de sufrimiento fetal de forma previa a
la cesrea. Por ejemplo, si se est dando oxitocina para
forzar el trabajo de parto y de pronto se decide que hay
que hacer cesrea por sufrimiento fetal, entonces se
administra un tocoltico.
Se usa tambin cuando debe trasladarse a la paciente a
un centro especializado en caso de parto prematuro.
Se ha visto que lo mejor en caso de parto prematuro
inminente es administrar, 48 horas previas al parto, un
tocoltico junto con un corticoide (betametasona, dos
dosis de 12 mg cada 24 horas por va intramuscular; o
dexametasona, ms rara vez, cuatro dosis de 6 mg cada
12 horas por va intramuscular). Tratar con corticoides a
la madre en vez de al beb mejora su sobrevida, sea cual
sea la va de administracin.
Los tocolticos se contraindican en caso de sufrimiento
fetal (debido a que en este caso se practica cesrea in-
mediatamente), muerte fetal in tero, hemorragia ute-
rina, desprendimiento prematuro de placenta o enfer-
medad grave de la madre (eclampsia, preeclampsia o
infeccin grave).
Farmacologa del sistema endocrino 53
Se han utilizado gran cantidad de frmacos pero nin-
guno ha demostrado ser ecaz por completo y estar
exento de potenciales complicaciones maternas, pues
como ya se dijo, la siopatologa se desconoce. Su pun-
to en comn es el bloqueo de la accin del calcio en la
contraccin muscular.
Agonistas !2-adrenrgicos
El fenoterol se une al receptor -adrenrgico, aumen-
ta el AMPc, disminuye el calcio y relaja la musculatura
lisa uterina y de otros puntos con tal receptor, incluso
con los -adrenrgicos, pues se pierde la selectividad a
las dosis usadas.
Entre sus RAM se encuentran:
Por accin sobre receptores -adrenrgicos del nodo
sinusal, produce taquicardia (aumento de entre 10 y
40 latidos/minuto sobre la frecuencia normal de la
mujer), palpitaciones o arritmias. Esto puede llevar
a edema pulmonar, debido al acortamiento de la
distole en taquicardia.
Produce hiperglicemia. Aumenta la glicogenlisis a
nivel heptico y muscular y disminuye la secrecin
de insulina.
Causa taquicardia fetal, pues atraviesa la placenta.
Aumenta la secrecin de renina, por lo que se reab-
sorbe el sodio y agua en los riones y puede aumen-
tar la presin arterial. Hay que controlar la hidrata-
cin. Se debe restringir la ingesta de agua por riesgo
de contribuir al edema pulmonar.
Se recomienda la eboclisis, por lo tanto tiene que dar-
se el frmaco lo ms concentrado que se pueda.
Se debe evitar el suero salino, as que se da con suero
con dextrosa.
Hay que aumentar gradualmente la dosis cada 10 a 20
minutos hasta el cese de las contracciones o la apari-
cin de RAM. Se mantiene la infusin por 1 hora antes
de comenzar a disminuir la dosis cada 20 minutos has-
ta la dosis mnima ecaz. Se contina por 8 a 12 horas.
Se ha descrito que se podra cambiar a va oral, sin em-
bargo no se usa.
Debe controlarse la presin arterial y la frecuencia car-
daca de la madre precozmente, cada 15 minutos y lue-
go cada 2 a 6 horas. Como atraviesan la barrera placen-
taria, se debe controlar tambin la FC fetal.
Se contraindican en insuciencia cardaca, diabetes
descompensada e hipertensin severa no controlada.
En el ltimo caso, se preeren los bloqueadores de ca-
nales de calcio.
Bloqueadores de canales de calcio
En el endometrio hay canales de calcio L (tambin en el
msculo liso vascular) y T (exclusivos del miometrio). El
nifedipino causa relajacin del msculo en todos los
territorios, pues bloquea los canales L.
Como RAM causa vasodilatacin perifrica, la que lleva
a hipotensin, y eso a taquicardia reeja y a disminu-
cin de la perfusin uteroplacentaria, hiperemia facial,
nuseas, vrtigo y vmitos.
Se contraindica en caso de hipotensin materna.
Antagonistas de receptores de oxitocina
El atosibn es el tocoltico ms selectivo. Como todo
antagonista no tiene actividad intrnseca. Esto provoca
inhibicin de la contractibilidad uterina especca-
mente. No tiene efectos cardiovasculares. En ecacia es
similar a los agonistas -adrenrgicos. Se administra
endovenoso por no ms de 48 horas.
Sales de magnesio
Cuando hay mucho magnesio, ste compite con el cal-
cio para ingresar a la clula, pero no lo reemplaza en la
contraccin. Las sales de magnesio disminuyen la
excitabilidad y la transmisin nerviosa del msculo
uterino, pero tambin las de msculos lisos y estriados.
Se usa en preeclampsia para evitar contracciones y co-
mo relajante uterino en tetania uterina.
Sus RAM son las nuseas y vmitos, debilidad muscu-
lar, vasodilatacin perifrica que puede producir hipo-
tensin, hipotensin e hipotona en el feto.
En caso de toxicidad, se usa gluconato de calcio.
Despus de siete das de uso, causa una desmineraliza-
cin de huesos largos en la mitad de los fetos, la que es
reversible hasta cierto punto.
54 Farmacologa para Apurados