77

Introduccin
Las inmunodeficiencias congnitas
(1, 2)
pri-
marias (IDP) son un grupo de enfermedades
causadas por la alteracin cuantitativa y/o
funcional de distintos mecanismos implicados
en la respuesta inmunolgica. Son enferme-
dades que requieren exploraciones comple-
mentarias complejas para el diagnstico defi-
nitivo, pero la sospecha clnica y las explora-
ciones complementarias iniciales dependen
del pediatra de atencin primaria.
A excepcin del dficit selectivo de IgA, que
se da en 1/700 de la poblacin, constituyen
una patologa poco frecuente. La incidencia
global es de 1/ 10.000 RN vivos
(3)
y un gran
numero de casos se diagnostican en la edad
peditrica
(4-6)
.
Las manifestaciones clnicas pueden ser muy
variadas en funcin del defecto inmunolgi-
co. La sospecha clnica se establece por la ele-
vada susceptibilidad a las infecciones, con
repercusin en el desarrollo pondoestatural
del nio, especialmente en las formas graves.
Otras manifestaciones clnicas pueden ser
dermatosis (eccemas, exantemas, telangiecta-
sias), citopenias, diarrea crnica, abscesos u
osteomielitis recurrentes. Otros datos a reco-
ger en la anamnesis ante la sospecha de una
inmunodeficiencia es en primer lugar la his-
toria familiar de procesos similares o falleci-
dos a temprana edad por infecciones graves, y
tambin la tolerancia a las inmunizaciones, ya
que pueden presentar reacciones adversas
frente a vacunas de virus vivos atenuados.
Algunas inmunodeficiencias primarias presen-
tan manifestaciones clnicas especficas: ata-
xia, telangiectasias (ataxia-telangiectasia),
albinismo parcial (sndrome de Chediak
Higashi), trombocitopenia (sndrome de Wi s-
kott Aldrich), eccema (sndrome de Wi s k o t t
Aldrich y otros), tetania (sindrome de DiGe-
orge) o endocrinopatas idiopticas (candidia-
sis mucocutnea crnica), pero en la mayora
de casos no hay un fenotipo especial.
Cuando un paciente presenta infecciones de
repeticin, con mayor frecuencia de lo habi-
tual, mayor gravedad, con escasa respuesta a
los tratamientos o por grmenes poco fre-
cuentes y oportunistas (Pneumocistis carinii,
micobacterias atpicas,...) han de realizarse
los estudios inmunolgicos adecuados para
definir el posible defecto inmunolgico. Los
estudios deben iniciarse con la determina-
cin de parmetros generales, muy informa-
tivos en ocasiones, y la secuencia del estudio
vendr determinada, en parte, por los snto-
mas y la sospecha clnica (presencia de
determinados microorganismos, momento
de inicio de la clnica infecciosa, etc.). El
inicio de las infecciones desde el nacimiento
es propio de las inmunodeficiencias celulares
o combinadas, ya que no existe paso aprecia-
ble de clulas maternas y las infecciones sue-
len ser ms graves.
En los dficits de la produccin de anticuer-
pos, la clnica se inicia a partir de los 5-6
meses de vida y habitualmente antes del ao
de vida, porque hasta ese momento el lactan-
te tiene IgG transferidas por la madre a travs
Diagnstico de las
inmunodeficiencias primarias
T. Espaol, T. Marco, M. Hernndez
7
de la placenta. Las infecciones son bacte-
rianas en la mayora de casos.
A largo plazo, los paciente afectos de
i n m u n odeficiencias pueden desarrollar
otras patologas como reacciones alrgi-
cas, enfermedades autoinmunes y neopla-
sias linfoides con mayor frecuencia que el
resto de la poblacin (tabla I).
En la exploracin clnica de los nios con
sospecha de padecer una inmunod e f i c i e n c i a
hay que hacer especial hincapi en la palpa-
cin de las cadenas ganglionares, determi-
nar la presencia de amgdalas, adenoides y la
ausencia de hepatosplenomegalia (tabla II).
78
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
Sntomas frecuentes
Retraso pomdoestatural
Infecciones por grmenes
oportunistas
Diarrea y/o malabsorcin
Dermatosis
Abscesos
Enfermedades alrgicas
autoinmunes
Sntomas constantes
Infecciones crnicas recurrentes
Grmenes no habituales
Poca respuesta teraputica
Persistencia de una misma
localizacin
Sntomas ocasionales
Fiebre mantenida
Cada retardada del cordn
umbilical
Artritis / artralgias
Periodontitis / estomatitis
Adenopatas /
hepatosplenomegalia
Neoplasias de origen linftico
TABLA I. Sntomas sugestivos de inmunodeficiencia
Signos y sntomas Dficits prod. anticuerpos Inmunodeficiencias
clnicos Dficits cel. fagocticas combinadas (T y B)
Inicio de la clnica A partir de 5-6 meses Desde el nacimiento
Aumento de patologa
sinopulmonar +++ +++
Aumento de infecciones por
grmenes capsulados +++ ++
Aumento de infecciones por
microorganismos oportunistas +/ +++
Disminuidos o ausentes
Amgdalas y ganglios Aumentados en los defectos Ausentes
de cel. fagocticas
Normal
Hgado y bazo Hepatomegalia en los Normal
defectos de cel. fagocticas
TABLA II.
79
Inmunologa clnica y alergologa
Mtodos
Secuencia de los estudios
inmunolgicos ante la sospecha
clnica de una I DP
Dado que no se pueden, ni deben, realizar
t odos los estudios en un enfermo, ni en una
primera fase, se detalla un posible algoritmo de
estudio segn se sospeche uno u otro de los
siguientes grupos propuestos en la clasificacin
i n t e r n a c i o n a l
( 7 )
:
a ) Defectos predominantemente de la sntesis
de anticuerpos.
b ) Defectos combinados de clulas T y B.
c ) Defectos de las clulas fagocticas.
d ) Defectos de la actividad micobactericida.
e ) Defectos del sistema del complemento.
Un esquema de la secuencia a seguir segn la
patologa, la facilidad del estudio y la
informacin que aporta podra ser el siguiente:
1. Hemograma completo y concentracin de
Igs.
2. Valor absoluto y porcentaje de linfocitos
CD3+, CD19+ y NK.
3.
a) Ante una cifra de IgG baja, con o sin
clulas B, realizar subclases de la
IgG, anticuerpos naturales (ASTO,
isohemaglutininas) y respuesta a la
vacunacin (valoracin segn edad y
antecedentes de vacunacin conocidos).
b ) Ante alguna alteracin de la cifra de
CD3, realizar subpoblaciones T (CD4-
CD8, CD45RO..) y funcin linfocitaria
T (respuesta a mitgenos y antgenos).
Estudio de los receptores de las celulas
T (TCR /, / ) y marcadores de
activacin (CD25, HLA-DR),
c) Ante una leucocitosis con Igs norma-
les o altas, realizar un test de la capaci-
dad oxidativa de los granulocitos.
d) Estudio de los niveles de las protenas
del complemento y la actividad hemo-
ltica (CH50).
4. Estudios para definir el defecto molecular:
a) En la hipogammaglobulinemia con
IgM alta y varones C D 1 5 4
(CD40L). Expresin de Btk (por
W.blot) ausente en XLA.
b) Expresin de la cadena del receptor
de la IL-2 (CD132). Estudio de ADA y
PNP. Expresin de Zap-70 (IDSC con
pocas CD8) y WASp en sospecha de
WA (ambas por W.blot).
c) Molculas de adhesin (CD18).
Deteccin de anomalas en las distin-
tas protenas de la cadena oxidativa
(mediante W.blot).
d) Descartado un defecto de clulas T y
capacidad oxidativa de los neutrofilos
estudio de los receptores del IFN
(CD119) y IL-12 y la sntesis de IFN
y IL-12.
e) Estudios funcionales de los diferentes
componentes de la va clsica y alter-
nativa del complemento.
5. Estudios especiales en algunas IDP: -feto-
proteina (A-T) anomalas cromosmicas.
(S. de DiGeorge), etc.
6. Estudio mutacional en las IDP con defecto
molecular conocido.
En la figura 1 se presenta un posible algoritmo
de trabajo para obtener un diagnstico en
pacientes con sospecha de IDP.
Discusin
La interpretacin de los datos de laborato-
rio obtenidos debe hacerse siempre tenien-
80
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
Poblaciones linfocitarias
Linfocitos B: CD19, CD20
Linfocitos T: CD3, CD4, CD8
Clulas NK: CD56, CD16
H e mo gr a ma
Nmero total de hemates,
plaquetas, linfocitos, monocitos y
g r a n u l o c i t o s
Antgenos panleucocitarios
HLA CLASE I (A, B, C)
C D 1 3 2
C D 1 8
C D 9 5
Inmunofenotipo clulas T
Receptor clula T: TCR /, TCR /
CD7, CD2, CD45RA, CD45RO,
CD28, CD3, CD3, CD57
Antgenos activacin: HLA-DR, CD25
Inmunofenotipo clulas B
Igs de membrana
Antgenos de diferenciacin:
CD34, CD10, CD5, CD24,
C D 2 2
Antgenos de activacin: CD23
Funcin T
Pruebas cutneasde hipersensibilidad
retardada (in vivo)
Estudios funcionales in vitro: respuesta a
distintos estmulos: lectinas (PHA,
PWM...), anticuerpos monoclonales (anti-
CD3, anti-CD28...), superantgenos (SEB,
SEA...), antgenos (toxoide tetnico,
candidina...), frmacos (ionomicina,
steres de forbol...), alognica.
Respuesta linfoproliferativa
Ags de activacin: CD25, CD69, CD71,
HLA-DR, CD154
P r oduccin de mediadores: citoninas
Citotoxicidad T CD8+
Citotoxicidad NK
Figura 1. Algoritmo diagnstico.
Funcin B
Dosificacin de IgG (subclases),
IgM, IgA, IgE
P r oductos anticuerpos in vivo:
N a t u r a l e s : i s o h e m a g l u t i n i n a s ,
ags. ubicuos, ASTO
I n d u c i d o s : proteicos (toxoide
t e t n i c o )
Polisacridos (Hib)
X 1 7 4
P r oduccin de Igs in vitro
Estudios especiales
Niveles enzimticos de ADA (adenosindeaminasa)
Niveles enzimticos de PNP (purn nuclesido fosforilasa)
- f e t o p r o t e n a
Estudios cromosmicos
Protenas (western-blot): ZAP-70, Jak3, TAP-2, WA S P. . .
81
Inmunologa clnica y alergologa
do en cuenta los valores de los c o n t r o l e s
conocidos para la edad
( 8 , 9 , 1 0 )
y muy especial-
mente en RN y lactantes en los que las
variaciones en las cifras de Igs y el nmero
absoluto de CD4 son tan notables.
En muchas ocasiones no se pueden realizar
t odos los estudios en un mismo centro ya
que algunas tcnicas son raramente utiliza-
das. Es esencial entonces conocer, lo ms
pronto posible, el diagnstico clinicoinmuno-
lgico orientativo y remitir la muestra o el
paciente a un centro de referencia (el diag-
nstico de IDSC se puede realizar en la
mayora de laboratorios con tcnicas de
fenotipaje, pero quiz no la "etiqueta" del
tipo de IDSC y los estudios genticos pos-
t e r i o r e s ) .
El diagnstico precoz del tipo de IDP es esen-
cial para iniciar un tratamiento adecuado:
gammaglobulina i.v.
( 1 1 )
, aislamiento y trans-
plante de progenitores hematopoytico
( 1 2 )
,
etc., evitando secuelas graves y mortales de
las infecciones. Y en un futuro prximo se
p odr obtener una reconstitucin definitiva
mediante terapia gnica
( 1 3 )
.
Debemos recordar finalmente que hay una
gran variabilidad en las formas y edad de pre-
s e n t a c i n
( 1 4 , 1 5 )
de algunas de las IDP y que con
la difusin de estudios moleculares se han
diagnosticado variantes antes no descritas y
posiblemente se describan todava muchos
procesos no catalogados en la actualidad. Los
estudios de las IDP son una importante con-
tribucin al mejor conocimiento de los
mecanismos inmunolgicos involucrados
( 1 6 )
en estas y otras enfermedades inmunolgicas.
Bibliografa
1. Fischer A, Cavazzana-Calvo M, De Saint Basi-
le y cols. Naturally occurring primary deficien-
cies of the immune system. Ann Rev Immunol
1997; 15:939- 124.
2. Smith ECI, Ochs HD, Puck JM. Genetically
determined Immunodeficiency diseases: a pres-
pective. En: Ochs HS, Smith ECI, Puck JM
(eds.). Primary Immunodeficiency diseases. A
molecular and genetic approach. New York,
Oxford Univ Press, 1999, 3-11.
3. Matamoros N, Mila J, Espanol T y cols. Primary
Immunodeficiency Syndrome in Spain: First
report of the National registry in children and
adults. J Clin Immunol 1997; 17: 333-339.
4. Espaol T, Hernndez M, Caragol I y cols. Diag-
nstico de la inmunodeficiencia comn varia-
ble en nios. Inmunologa 1998; 17:79-83.
5. Buckley R, Schiff R, Schiff S y cols. Human
severe combined immunodeficiency: genetic,
phenotypic and functional diversity in one hun-
dred eight infants. J Pediatr 1997; 130: 376-387.
6 . Conley ME, Stiehm ER. Immunod e f i c i e n c y
disorders: general considerations. En Stiehm
ER (ed.). Immunologic disorders in infants
and children. Philadelphia, W.B. Saunders,
1996, 201-252.
7. Primary Immunodeficiency diseases. Report of
an IUIS Scientific Group. Clin Exp Immunol
1999; 118: 1-28.
8. Melarancy C, Ciaffi P, Zerella A y cols. T cell
subpopulations in pediatric healthy children:
age nomal values. J Clin Lab Immunol 1992;
38: 143-149.
9. Chapel HCh, Webster AD. Assesment of the
immune system. En Ochs HS, Smith ECI, Puck
JM, (eds). Primary Immunodeficiency diseases.
A molecular and genetic approach. New York,
Oxford Univ, Press, 1999, 419-431.
10. Rose NR, de Macario EC, Folds, JD, Lane HC,
Nakamura RM (eds.). Manual of Clinical labo-
ratory Immunology. Washington DC, ASM
Press, 1997.
11. Haeney M. Intravenous immune globulin in
primary immunodeficiency. Clin Exp Immunol
1994; 97 (Suppl. 1): 11-15.
82
Protocolos diagnsticos y teraputicos en pediatra
12. Fischer A. Thirty years of Bone marrow trans-
plantation for severe combined Immunodefi-
ciency. N Engl, J Med, 1999; 340: 559-561.
13. Aiuti A, Salvin S, Aker M y cols. Correction of
ADA-SCID by Stem cell Gene therapy combi-
ned with nonmyeloablative conditioning.
Science 2002; 296: 2410-2413.
14. Kornfield SJ y cols. Extreme variation in X-lin-
ked Agammaglobulinemia phenotype in a three
generation family. J Allergy Clin Immunol
1997; 100: 702-706.
1 5 . Espaol T, Catal M, Hernndez M y cols. Deve-
lopment of a Common Variable Immunod e f i-
ciency in a IgA-Deficient pacient. Clin Immu-
nol and Immunopathol 1996; 80: 333-335.
16. A. Fischer. Primary immunodeficiencies: an
experimental model for molecular Medicine
Lancet 2001; 367:1863-69.
NOTAS