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Cetuximab and Chemotherapy as
Initial Treatment for Metastatic
Initial Treatment for Metastatic
Colorectal Cancer (mCRC) –
( ) CRYSTAL
Van Cutsem
Van Cutsem E, Kohne
E Kohne CH, Hitre
CH Hitre E et al. Cetuximab
E et al Cetuximab and Chemotherapy
and Chemotherapy as
as
Initial Treatment for Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360:
1408‐1417
Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
i i di
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Julio 1 ‐ 2009
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Cáncer
á colorrectal
l l ocurre en > 1 millón
lló de personas / año
d / ñ
25% presentan con enfermedad metastásica
bito
40‐50% de los no metastásicos al inicio, desarrollan
, metástasis después
p
Ámb
Cetuximab o Cetuximab + Irinotecán en mCRC refractaria a irinotecán
b b á f á
Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337‐345
Cetuximab en mCRC refractario a Irinotecán, Oxaliplatino, Fluoropirimidinas
Lenz HJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:4914‐4921.
IRINOTECÁN
Fase II en 1ra
OXALIPLATINO
Fase II en 1ra
Estudio fase III
Multicéntrico
Aleatorizado
Diseño
Prospectivo
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico
Primera línea
FOLFIRI
FOLFIRI + Cetuximab es superior a FOLFIRI
+ Cetuximab es superior a FOLFIRI
Desenlace principal: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Hipótesis Cetuximab confiere beneficio a KRAS no mutados (wtKRAS)
Análisis de subgrupo retrospectivo de la influencia de la mutación
á s s de subg upo et ospect o de a ue c a de a utac ó
del KRAS en los desenlaces
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Mayores de 18 años
Mayores de 18 años
Adenocarcinoma de colon o recto
Primera ocurrencia de enfermedad metastásica
Inclusión No susceptible de resección con intención curativa
No susceptible de resección con intención curativa
Desempeño ECOG PS 0, 1 o 2
Función hematológica, hepática y renal adecuadas
EGFR positivo en el tumor (inmunohistoquímica)
EGFR positivo en el tumor (inmunohistoquímica)
Terapia previa con irinotecán
p p
Terapia previa con agentes anti EGFR
Exclusión Terapia previa para cáncer colorrectal metastásico
p y
Terapia adyuvante terminada antes de 6 meses de inicio de tratamiento
Cirugía, radioterapia o droga de investigación <30 días antes de inicio
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Aleatorización 1:1
Procedimiento de bloques permutados estratificados
Aleatorización Estratificación por:
Estratificación por:
Desempeño (ECOG PS 0/1 vs. 29
Región (Europa Occidental vs. Europa Oriental vs. Otro)
Principal
Supervivencia libre de progresión
p p g
Secundario(s)
Desenlaces Supervivencia global
Tasa de respuesta (RR) –
p ( ) Respuesta completa (CR) + parcial (PR)
p p ( ) p ( )
Proporción de pacientes operados con intención curativa
Retrospectivo: Mismas variables por KRAS
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Irinotecán 180 mg/m2/día 1, infusión intravenosa 30‐90 minuto.
Folinato 400 mg/m2/día 1, infusión intravenosa de 120 minutos.
FOLFIRI Fluoruracilo 400 mg/m2/día 1 bolo intravenoso
Fluoruracilo 400 mg/m2/día 1, bolo intravenoso.
Fluoruracilo 2400 mg/m2/día 1, infusión continua de 46 horas.
Se repite cada 2 semanas.
Cetuximab 400 mg/m2/día, infusión intravenosa de 120 minutos;
Cetuximab + seguido por 250 mg/m2/día, infusión intravenosa de 60 minutos cada
FOLFIRI semana.
FOLFIRI (ver arriba)
FOLFIRI (ver arriba)
CRYSTAL
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Análisis estadístico
Análisis estadístico
Se buscaban 633 eventos de progresión
( )
Diferencia: 20% ‐ Hazard ratio (HR): 0.8
Potencia: 80%
Alfa: 5% (dos lados, log‐rank)
Análisis de supervivencia
PFS por Kaplan‐Meier
S l i
Comparación entre las curvas: Log‐rank
Comparación de RR y Proporción de cirugías con intención curativa: Cochran‐Mantel‐
Haenzel test
l
La heterogeneidad de los efectos por subgrupo de KRAS fue evaluada por un tes
formal de interacción
Se establecieron los HR entre los 2 brazos del estudio
CRYSTAL
mCRC
n=1198
Cetuximab
n=599 FOLFIRI n=599 + FOLFIRI
N 599 599
Edad mediana 61 61
R0 R0
1.7% 4.8%
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
py
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 19.9 meses
FOLFIRI: 18.6 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
py
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Abreviaturas
CRYSTAL
mCRC
PFS: Supervivencia libre de
KRAS conocido
progresión
OS: Supervivencia global
RR: Tasa de respuesta
d
n=540
R0: Cirugía sin evidencia de
lesión residual metastásica
n=192 (35.6%)
192 (35 6%) KRAS mutado
KRAS mutado n=348 (64.4%)
348 (64 4%) KRAS no mutado
KRAS no mutado
Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
OS:
OS OS:
OS OS:
OS OS:
OS
17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses
Cetuximab + Cetuximab +
Por KRAS FOLFIRI FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
OS:
OS OS:
OS OS:
OS OS:
OS
17.7 meses 17.5 meses 21.0 meses 24.9 meses
Supervivencia libre de progresión
FOLFIRI + Cetuximab: 9.9 meses
FOLFIRI 8 7
FOLFIRI: 8.7 meses
Van Cutsem E, Kohne
h CH, Hitre E et al. Cetuximab
l i b and Chemotherapy
d h h as Initial
i i l Treatment for
f Metastatic
i
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
Cetuximab + FOLFIRI en mCRC
En pacientes con K‐Ras no mutado (aprox. 60%)
Supervivencia mediana
FOLFIRI + Cetuximab: 24.9 meses
FOLFIRI 21
FOLFIRI: 21 meses
Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and Chemotherapy as Initial Treatment for Metastatic
py
Colorectal Cancer N Engl J Med 2009 360: 1408‐1417
CRYSTAL – Toxicidad grado 3‐4
Cetuximab +
FOLFIRI
FOLFIRI
% 61 79 3%
79.3%
Infusionales 0 2.5%
Muerte 0% 0%
PFS: Supervivencia libre de
progresión
RR: Tasa de respuesta n=1198
Cetuximab
n=599
599 FOLFIRI n=599
599 + FOLFIRI
HR para PFS:
HR PFS
PFS RR PFS RR 0.85, p=0.048
Todos OR para RR: 1.4,
8 meses 38.7% 8.9 meses 46.9%
p=0.004
metastásico.
á
onclusión 2
Resectabilidad después de
cetuximab en mCRC – CELIM
Bechstein WO, Lang H, Köhne C, et al. Resectability and agreement between
surgeons: Review
R i of CT and MR scan
f CT d MR of the
f th CELIM study: (Multicenter
CELIM t d (M lti t
randomized trial of cetuximab/FOLFOX versus cetuximab/FOLFIRI in
unresectable liver metastases. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4091)
Presentado por:
Mauricio Lema Medina MD
i i di
Clínica de Oncología Astorga, Clínica SOMA, Medicáncer – Medellín, Colombia
Julio 1 ‐ 2009
CELIM