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PARTE II

HEPATOLOGÍA
J. Rodés Teixidor, J.M. Sánchez-Tapias, V. Arroyo Pérez, O. Beloqui, J.M. Bordas Alsina, J. Bosch Genover, C. Bru Saumell, M. Bruguera Cortada, J. Bruix Tudó, J. Caballería Rovira, R. Esteban, J.C. García-Pagán, P. Ginés Gibert, J. Guardia, J.I. Herrero Santos, A. Mas Ordeig, X. Montañà Figuls, M.T. Muñoz Yagüe, A. Parés Darnaculleta, J. Prieto Valtueña, A. Rimola Castellá, E. Ros Rahola, J.A. Solís Herruzo y J. Terés Quiles

Generalidades
J. Terés Quiles, J.M. Sánchez-Tapias, J.M. Bordas Alsina, C. Bru Saumell y X. Montañà Figuls

Recuerdo anatómico
Anatomía macroscópica. El hígado es la víscera de mayor tamaño del organismo y su peso en el individuo adulto es de unos 1.500 g. Ocupa una posición fisiológica fundamental, pues se halla interpuesto entre la corriente sanguínea que proviene del intestino y el resto del organismo. La mayor parte del hígado se halla alojada debajo de la cúpula diafragmática derecha. Su cara anterior está protegida por las últimas costillas del hemitórax derecho, y su borde anterior aflora por debajo del reborde costal del mismo lado. Separada por el diafragma, su cara superior está en relación con la pleura y el pulmón derecho; su cara inferior, en la cavidad abdominal, se relaciona con el colon derecho, el duodeno y el páncreas, y su cara posterior con el riñón derecho. El hígado humano está constituido por una masa única, dividida en dos lóbulos, derecho e izquierdo, delimitados por la dicotomía en el hilio hepático de las estructuras vasculares aferentes (vena porta y arteria hepática). Visto por su cara inferior, se distinguen otros dos lóbulos de menor tamaño, el lóbulo caudado y el lóbulo cuadrado. Toda su superficie está recubierta por una doble membrana fibrosa, el peritoneo visceral y la cápsula de Glisson. La ramificación de las estructuras vasculares aferentes y de los conductos biliares eferentes permite subdividir cada uno de los lóbulos hepáticos en cuatro segmentos. El lóbulo derecho se divide en una parte anterior y una posterior, cada una de las cuales, a su vez, se divide en segmentos superior e inferior. El ligamento falciforme divide al lóbulo izquierdo en dos partes, una medial y otra lateral que, a su vez, se dividen en los segmentos superior e inferior. La vascularización se realiza a través de la vena porta y la arteria hepática. La vena porta proporciona entre el 65 y el 85% de la sangre que llega al hígado, con una concentración de oxígeno algo inferior a la de la sangre arterial, pero muy superior a la de la sangre venosa. Por ello, la oxigenación de las células hepáticas depende en un 50% del sistema portal. El 50% restante depende de la arteria hepática, que proporciona al hígado entre el 20 y el 35% de la sangre que llega al hígado. La sangre portal procede del bazo y del intestino, y la sangre arterial del tronco celíaco. Estos grandes troncos sanguíneos penetran en el hígado por el hilio hepático, donde cada uno de ellos se divide en dos ramas, derecha e izquierda, destinadas a la irrigación de ambos lóbulos, en cuyo interior se realiza una dicotomización sucesiva en ramas cada vez más pequeñas que terminan en una red vascular común, el sinusoide hepático. El drenaje venoso del hígado se lleva a cabo a través de vénulas, las suprahepáticas derecha e izquierda, que desembocan en un tronco suprahe-

pático común, el cual desagua en la vena cava inferior, cerca del punto de entrada de ésta en la aurícula derecha. La anatomía vascular arterial y venosa permite reconocer la existencia de ocho segmentos. El segmento I corresponde al lóbulo de Spiegel, los segmentos II y III al lóbulo izquierdo, el IV al lóbulo caudado y los segmentos V-VIII al lóbulo derecho. Su conocimiento tiene gran interés en cirugía hepática. En el mismo hilio hepático, punto de división de la porta y la arteria hepática, se halla la confluencia de los conductos biliares hepáticos derecho e izquierdo, que forman el conducto hepático común. Los vasos linfáticos intrahepáticos terminan en glanglios del hilio y abocan luego al conducto torácico. Anatomía microscópica. La unidad microscópica clásica del hígado es el lobulillo hepático, concepto introducido por KIERNAN (1833) a partir del estudio del hígado de cerdo. Cada lobulillo tiene un aspecto piriforme, en cuyo centro se dispone la vena central del lobulillo, tributaria de las venas suprahepáticas, y en su periferia los espacios porta, que contienen las ramas portal y arterial, y el conducto biliar. Entre ambos sistemas vasculares se extienden las columnas o trabéculas de células hepáticas y los sinusoides intercelulares. Desde los espacios porta, las ramas terminales de la vena porta y de la arteria hepática envían la sangre hacia los sinusoides, de los cuales pasa a las venas centrolobulillares debido al gradiente tensional existente entre ambos territorios sanguíneos (fig. 2.94). La masa hepática total está formada por el conjunto de estas unidades estructurales. Tras los estudios de RAPPAPORT (1958) se sustituyó el anterior concepto de lobulillo hepático como unidad estructural por el de ácino, que sería en realidad una unidad estructural y funcional. Cada ácino está centrado por un espacio porta, con una rama portal y una arterial, que aportan sangre a los sinusoides de distintos lobulillos, con las venas centrolobulillares dispuestas en la periferia (fig. 2.95). Esta concepción explica que, en situaciones de anoxia o defectos nutricios, las células hepáticas perilobulillares sean las menos afectadas y que en ellas se inicien los fenómenos de regeneración. En el estudio histológico del hígado es preferible utilizar el concepto de ácinos en lugar de lobulillos, porque facilita la comprensión de los mecanismos patogénicos responsables de las lesiones hepáticas. Espacio porta. Es una estructura conjuntiva que está en continuidad con la cápsula de Glisson y representa la trama de sostén de los elementos vasculares. Contiene una rama de la vena porta, la arteriola hepática, el conducto biliar, elementos linfáticos, nerviosos y algunas células del sistema reticulohistiocitario. 267

HEPATOLOGÍA

Células endoteliales EP Sinusoide Células endoteliales VP Célula de Kupffer Células endoteliales Célula de Ito

VC

T

AH

Espacio de Disse

EP S CB Mitocondria Aparato de Golgi EP Núcleo Lisosomas Capilar biliar

Fig. 2.94. Estructura del lobulillo hepático (KIERNAN). AH: rama portal de la arteria hepática; CB: conductillo biliar; EP: espacio porta; S: sinusoide; T: trabécula de células hepáticas; VC: vena centrolobulillar; VP: rama de la vena porta.

Retículo endoplásmico

Fig. 2.96. Esquema de la ultrastructura de la célula hepática.
VC EP AH VP EP CB VC

EP

VC

EP

Fig. 2.95. Ácino hepático (RAPPAPORT). (Véase la explicación de las abreviaturas en la fig. 2.94.)

Los límites del espacio porta son muy netos en condiciones normales y están constituidos por una capa de células hepáticas denominada membrana limitante. Células hepáticas. Las células hepáticas o hepatocitos tienen una forma poliédrica de unos 30 µm de diámetro. Su núcleo es central y único, con uno o más nucleólos. El citoplasma tiene un aspecto granular y contiene gran cantidad de glucógeno. En su interior pueden observarse pigmentos, habitualmente lipofuscina, que se considera un pigmento de desgaste sin significado patológico. Las células hepáticas se disponen en láminas de una célula de espesor, denominadas trabéculas, entre los espacios porta y las venas centrolobulillares, de un modo radiado. Se hallan sostenidas por una trama de fibras de reticulina y separadas entre sí por los sinusoides. Sinusoides hepáticos. Constituyen una red vascular cuyos límites están representados por las paredes de las células hepáticas. Unen el territorio sanguíneo portal y arterial con el suprahepático y ponen en contacto con las células hepáticas la sangre venosa procedente del intestino y del bazo y la sangre arterial de la arteria hepática. El revestimiento sinusoidal está constituido por cuatro tipos de células: endoteliales, de 268

Kupffer, de Ito y las denominadas células con hoyos o pit cells. Células de Kupffer. Son células fagocitarias pertenecientes al sistema reticulohistiocitario que bordean los sinusoides hepáticos, sin constituir en realidad una pared. Entre ellas y las células hepáticas se hallaría el espacio de Disse, espacio virtual, que para algunos autores correspondería al inicio de los linfáticos hepáticos. Células de Ito. En realidad se localizan en el espacio de Disse. Estas células, denominadas también lipocitos, almacenan en circunstancias fisiológicas la vitamina A. En determinadas situaciones adquieren capacidad fibroblástica. Células con hoyos o pit cells. Se han descrito recientemente en el hígado de rata y, por sus características morfológicas (presencia de gránulos intracitoplasmáticos), se les atribuye una posible función endocrina. Venas centrolobulillares. Situadas en el centro de los lobulillos hepáticos, representan la raíz de las venas suprahepáticas. Están rodeadas por una capa de células hepáticas y abocan en ellas los sinusoides de cada lobulillo. Vías biliares intrahepáticas. Se inician en los capilares biliares, cuyas paredes están constituidas por las mismas células hepáticas. Se continúan con los colangiolos, cuya pared está formada por células ductales, que son células epiteliales de forma cúbica y gran núcleo. Los colangiolos se continúan por los conductos biliares de los espacios porta, que conectan con conductos interlobulillares cada vez mayores hasta constituir los conductos hepáticos derecho e izquierdo. Ultrastructura hepática. Las células endoteliales de los sinusoides se hallan fenestradas, por lo que el plasma sanguíneo, a través del espacio de Disse, se encuentra en contacto con la superficie de los hepatocitos. El espacio de Disse está ocupado por fibrillas de colágeno que corresponden a las fibras de reticulina visibles con el microscopio óptico. En este espacio se sitúan las células de Ito. Los hepatocitos son células poliédricas de unas 25 µm de diámetro medio. Dos o más de sus caras están dotadas de microvellosidades y se hallan en contacto con el espacio de Disse (polo sinuisoidal de los hepatocitos) (fig. 2.96). Las caras restantes se hallan en estrecho contacto con las de los

GENERALIDADES

hepatocitos vecinos. Estas caras tienen labrados en su superficie unos surcos dotados de microvellosidades que, al yuxtaponerse a surcos similares labrados en los hepatocitos adyacentes, delimitan unos canalículos que constituyen los capilares biliares (polo biliar de los hepatocitos). La estanqueidad de los capilares biliares está asegurada por la presencia de complejos de unión en los puntos de contacto entre los dos hepatocitos que delimitan cada capilar. El núcleo ostenta una doble membrana con poros que permiten intercambios con el citoplasma. El retículo endoplásmico corresponde a los microsomas celulares. Aparece como un sistema de túbulos y vesículas limitado por membranas. En la superficie externa del retículo endoplásmico rugoso se encuentran unos gránulos, denominados ribosomas, que contienen ácido ribonucleico y se consideran la base morfológica de la síntesis proteica. El retículo endoplásmico carente de ribosomas se denomina retículo endoplásmico liso y es el lugar donde se realiza la destoxicación de ciertos fármacos, la síntesis de algunos esteroides y enzimas y la conjugación de la bilirrubina y de otras sustancias. En el retículo endoplásmico es, pues, donde se cumplen la mayoría de las funciones específicas del hígado. Las mitocondrias son formaciones redondeadas o alargadas rodeadas de una doble membrana. La membrana interior se repliega hacia dentro, formando las crestas mitocondriales. Su misión es la producción de la energía necesaria para el metabolismo celular, siendo aquí donde se realizan los procesos de fosforilación y parte del ciclo de Krebs. Los lisosomas son cuerpos densos pericanaliculares que contienen enzimas hidrolíticas y, probablemente, intervienen en los mecanismos de transporte de sustancias intracelulares. El aparato de Golgi está formado por una serie de vesículas aplanadas y apiladas situadas en las proximidades de los capilares biliares, a las que se les ha atribuido funciones excretoras. Cabe considerar a los lisosomas y al aparato de Golgi como organoides celulares responsables del almacenamiento de sustancias que deben ser secretadas, interviniendo quizás en el proceso activo de la excreción celular. El resto del citoplasma contiene gránulos de glucógeno, lípidos y pigmentos.

Funcionalismo hepático
Metabolismo de la bilirrubina
Origen y formación de la bilirrubina. La bilirrubina es un tetrapirrol lineal liposoluble que procede del metabolismo del hem de varias proteínas. El 85% proviene de los hematíes circulantes maduros, destruidos en el sistema reticulohistiocitario por conversión y posterior reducción de ésta a bilirrubina. Los mecanismos que determinan la conversión del hem de la hemoglobina en bilirrubina son poco conocidos. Se cree que la rotura de los enlaces alfa-metilo del anillo de la protoporfirina del hem da lugar a la pérdida de un átomo de carbono y a la formación de una molécula de bilirrubina. La globina y el hierro de la hemoglobina se eliminan cuando la primera pasa a la circulación sanguínea, y el segundo al hígado en forma de depósito. El 15% de la bilirrubina restante tiene un origen distinto, procede del catabolismo de hemoproteínas tisulares, como mioglobina, catalasas y citocromos, en particular el citocromo P450, y de la destrucción en la médula ósea de hematíes inmaduros. Este proceso, denominado eritropoyesis ineficaz, es mucho más intenso en determinadas enfermedades, como la anemia perniciosa, porfiria eritropoyética, protoporfiria, talasemia, anemia sideroblástica e intoxicación por plomo y en un trastorno de causa no determinada, denominado hiperbilirrubinemia por cortocircuito.

Transporte plasmático y captación celular de la bilirrubina. Una vez formada, la bilirrubina pasa a la circulación sanguínea y se une a la albúmina para ser transportada hasta el polo sinusoidal de la célula hepática, evitándose de esta forma su entrada en los tejidos. En la célula hepática, la bilirrubina se desprende de la albúmina y pasa a su interior por la acción de dos proteínas citoplasmáticas, Y (ligandina) y Z. Aunque ambas proteínas captan la bilirrubina, la proteína Y actúa preferentemente cuando la concentración plasmática es normal, y la Z cuando existe hiperbilirrubinemia. La captación hepática de la bilirrubina es independiente de su conjugación. Conjugación intrahepática de la bilirrubina. La bilirrubina se conjuga en el retículo endoplásmico, transformándose en glucurónido de bilirrubina. Esta conjugación se realiza gracias a la transferencia de glucurónido procedente del ácido uridindifosfato-glucurónido (UDPGA), a la bilirrubina, en presencia de una enzima, la glucuroniltransferasa, que actúa como catalizador. Probablemente existe un segundo sistema enzimático que interviene en la conjugación de la bilirrubina, ya que el principal pigmento biliar que se encuentra en la bilis es el diglucurónido de bilirrubina. De esta forma, la bilirrubina libre o no conjugada, sustancia tóxica para el organismo y liposoluble, se transforma, al conjugarse, en un producto atóxico y soluble en agua, capaz de ser eliminado por la bilis. Transporte intrahepatocitario y excreción de la bilirrubina. Una vez convertida en un pigmento hidrosoluble, la bilirrubina es excretada de la célula hepática al canalículo biliar por un mecanismo de transporte activo, en el que seguramente interviene alguna enzima de origen desconocido. Circulación enterohepática de la bilirrubina. La bilirrubina excretada por la bilis llega al intestino después de atravesar las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. En su interior, la bilirrubina conjugada se transforma de novo en bilirrubina libre, la cual es absorbida por la mucosa enteral y, por un mecanismo de difusión pasiva, alcanza el sistema venoso portal, llega al hígado y es reexcretada por la bilis. De esta forma se establece la circulación enterohepática de la bilirrubina. Parte de la fracción conjugada se transforma por la acción de las bacterias intestinales en estercobilinógeno, el cual es, en parte, reabsorbido por el colon, pasa a la circulación general y es reexcretado por el hígado a la bilis. La circulación enterohepática de la bilirrubina y la del estercobilinógeno son muy escasas. Diariamente se eliminan por las heces 100-200 mg del último. Una cantidad muy pequeña de él no puede ser reexcretada por el hígado normal y es eliminada por la orina en forma de urobilinógeno (menos de 4 mg/día). Estas dos sustancias son oxidadas rápidamente hasta formar productos químicamente iguales, la urobilina y la estercobilina (fig. 2.97).

Metabolismo de los aminoácidos y de las proteínas
En condiciones normales el hígado cataboliza más de la mitad de los aminoácidos exógenos, procedentes de la hidrólisis de las proteínas y de los péptidos alimentarios, transformándolos en urea. Otra fracción de aminoácidos exógenos es utilizada por el hígado para sintetizar proteínas, y el resto pasa a la circulación general para difundir rápidamente en el espacio extracelular y facilitar de este modo su captación por las células de los diferentes tejidos y sistemas de la economía. La mayoría de las proteínas del organismo son continuamente destruidas y resintetizadas. Este proceso metabólico determina la producción endógena de aminoácidos que se unen a los de origen exógeno para formar un pool metabólico común. El hígado constituye precisamente uno de los reservorios más importantes de aminoácidos libres; de este modo se asegura la síntesis de las proteínas que emplea para su propia estructura y función secretora, de las enzimas de membrana, cuya continua renovación permite regular numerosas reacciones metabólicas, y de todas las proteínas 269

HEPATOLOGÍA

Sistema mononuclear fagocítico

Hígado

Catabolismo de los hematies

Eritropoyesis ineficaz

85%

15%

Bilirrubina-albúmina Sinusoide Proteínas YyZ Célula hepática

cerebro, las células sanguíneas y la médula renal debe continuar para satisfacer las necesidades energéticas de estos tejidos. Esta homeostasia de la glucosa se mantiene durante el período de ayuno gracias a que el hígado tiene la capacidad de ir produciendo glucosa a medida que ésta es utilizada por los tejidos. En la fase posprandial la glucosa procedente de la dieta se metaboliza y distribuye por diferentes tejidos. El 15% del total de la glucosa ingerida es utilizada por los tejidos adiposo y muscular, una cuarta parte de ella pasa directamente al cerebro y a la médula renal, y el resto es captado por el hígado, donde se acumula en forma de glucógeno. Otros monosacáridos, como la fructosa y la galactosa, son convertidos por el hígado en glucosa y, posteriormente, en glucógeno.

Circulación enterohepática de bilirrubina y estercobilinógeno

Metabolismo de los lípidos
La grasa ingerida, formada en su mayor parte por triglicéridos, es hidrolizada en la luz intestinal por la lipasa pancreática, proceso que es facilitado por la presencia de sales biliares. A continuación, los productos lipolíticos (ácidos grasos y monoglicéridos) y el colesterol, tanto exógeno (procedente de la dieta) como endógeno (procedente de la bilis y de la descamación epitelial intestinal), son solubilizados en el medio acuoso intestinal por las micelas formadas por las sales biliares, facilitándose así su absorción por la mucosa del intestino. En la mucosa intestinal los ácidos grasos absorbidos son transformados de nuevo en triglicéridos, y una parte del colesterol es esterificado. Estos lípidos insolubles son emulsionados en partículas estables, gracias a una envoltura monomolecular formada por fosfolípidos, apoproteínas y una pequeña parte de colesterol libre. Estas partículas reciben el nombre de quilomicrones y son segregadas en la linfa intestinal para su transporte a la circulación general durante los períodos postabsortivos. Los triglicéridos exógenos transportados en los quilomicrones están destinados a los tejidos periféricos, sobre todo adiposo y muscular, corazón y grandes vasos, y glándula mamaria en períodos de lactancia. El endotelio capilar de estos tejidos sintetiza una enzima, la lipoproteinlipasa, que hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones en la misma superficie capilar. Los ácidos grasos formados son incorporados por las células tisulares como fuente de energía o, en el caso del tejido adiposo, para regenerar nuevamente triglicéridos y almacenarlos. Síntesis hepática de ácidos grasos. El hígado sintetiza ácidos grasos a partir de precursores hidrocarbonados. La lipogénesis en los hepatocitos depende de la autorregulación ejercida por la llegada al hígado de ácidos grasos, tanto exógenos como endógenos. Los ácidos grasos hepáticos se destinan a la oxidación como fuente de energía para el metabolismo celular, la esterificación del colesterol hepático, la síntesis de fosfolípidos y la resíntesis de triglicéridos para su depósito y para su secreción al plasma en las prebetalipoproteínas o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Metabolismo hepático del colesterol. Si bien todas las células del organismo son capaces de sintetizar colesterol, el hígado y, en menor cuantía, el intestino son los órganos que producen la mayor parte. El colesterol se forma a partir del acetato, siendo la enzima limitante en la cadena sintética la hidroximetilglutaril-CoA-reductasa; esta enzima está sujeta a un servocontrol que depende, por una parte, de la cantidad de colesterol que llega al hígado procedente del intestino y, por otra parte, del colesterol endógeno captado por los hepatocitos. Asimismo, el colesterol es el único sustrato a partir del cual se forman los ácidos biliares, por lo que las necesidades de sales biliares modularán en parte la síntesis del colesterol. Además, puesto que la absorción del colesterol de la dieta depende de la presencia de sales biliares en la luz intestinal, éstas controlan también de forma indirecta la síntesis de aquél al determinar la cantidad de colesterol intestinal que se absorbe y alcanza finalmente el hígado. El colesterol

Glucurónido de bilirrubina

Conjugación con glucurónido Intestino Desconjugación

Formación de estercobilinógeno Estercobilinógeno fecal

Fig. 2.97. Metabolismo de la bilirrubina.

plasmáticas (albúmina sérica, fibrinógeno, protrombina, haptoglobina, glucoproteínas, transferrina, ceruloplasmina), excepto las inmunoglobulinas, que son sintetizadas por las células plasmáticas. La proteína plasmática más abundante y mejor conocida es la albúmina. Su síntesis se produce en los polirribosomas unidos al retículo endoplásmico. Inicialmente, el RNA mensajero produce una proteína de un peso molecular superior al de la albúmina sérica, pero con las mismas propiedades antigénicas de la proteína finalmente secretada. Este precursor de la albúmina sérica (proalbúmina) es transportado al retículo endoplásmico liso y al aparato de Golgi, perdiendo antes de abandonar la célula hepática el fragmento supletorio. La secreción de la albúmina al plasma se efectúa por la acción contráctil del aparato microtubular de la célula, que dirige hacia la membrana sinusoidal las vesículas derivadas del aparato de Golgi que contienen albúmina. La producción diaria normal de albúmina sérica es de 11-14 g y su vida media de 20-26 días.

Metabolismo de los hidratos de carbono
El hígado interviene de una forma directa en el metabolismo de los hidratos de carbono: retiene los azúcares procedentes de la alimentación, transforma la glucosa en glucógeno para poder almacenarla en el interior de la célula hepática (glucogenogénesis), en ausencia de glucosa es capaz de transformar los aminoácidos y los lípidos en glucógeno (glucogenogénesis) y, finalmente, puede despolimerizar el glucógeno en glucosa (glucogenólisis) y luego transformar ésta en ácido pirúvico (glucólisis). El papel que desempeña el hígado en el metabolismo de los hidratos de carbono en el período de ayuno es diferente del de la fase posprandial. El ayuno determina una disminución de la secreción de insulina, por lo que la captación insulinodependiente de glucosa en el músculo, el tejido adiposo y el hígado cesa por completo. Sin embargo, la del 270

GENERALIDADES

hepático se destina a la incorporación en la estructura de las membranas celulares hepáticas, al catabolismo de las sales biliares, a la excreción por la bilis y a la esterificación para su almacenamiento como colesterol esterificado.

Metabolismo de las sales biliares
El precursor obligado de los ácidos biliares es el colesterol, y el hígado es el único órgano capaz de llevar a cabo la transformación del colesterol en derivados hidroxilados del ácido colanoico. Los ácidos biliares formados a partir del colesterol en el hígado se denominan ácidos biliares primarios; éstos son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. En su paso por el intestino, los ácidos biliares primarios experimentan ciertas transformaciones del núcleo por efecto de las bacterias intestinales, produciendo los ácidos biliares secundarios. Así, la hidroxilación del ácido cólico da lugar al ácido desoxicólico, y la del ácido quenodesoxicólico origina el ácido litocólico. El primero es absorbido en el intestino, vuelve al hígado y es excretado por la bilis junto con los ácidos biliares primarios, mientras que el segundo, insoluble, precipita y se pierde con las heces. Por otra parte, el hígado segrega ácidos biliares conjugados con glicina o taurina, pero las bacterias intestinales son capaces de desconjugarlos, originándose así ácidos biliares libres; una parte de éstos son reabsorbidos y vuelven al hígado, que los conjuga de nuevo y los excreta por la bilis. El control de la síntesis hepática de los ácidos biliares se ejerce a través de un mecanismo de retroalimentación, mediado por el flujo transhepático de las sales biliares transportadas por la vena porta y que actúa sobre la enzima limitante colesterol-7α-hidroxilasa. Los niveles intrahepáticos elevados de las sales biliares inhiben su propia síntesis y, viceversa, la disminución del flujo transhepático de aquéllas la estimula; este es el mecanismo más importante en la regulación de la circulación enterohepática de sales biliares. Los procesos implicados en dicha circulación, en su secuencia ordenada, son: almacenamiento en la vesícula biliar y paso al intestino al iniciarse la digestión, tránsito por el intestino, absorción intestinal, transporte por la vena porta, captación hepática y secreción de nuevo en la bilis. El almacenamiento en la vesícula biliar en los períodos interdigestivos modifica la bilis gracias al poder absorbente de la mucosa vesicular. La bilis resulta concentrada por reabsorción activa de electrólitos y agua, de modo que se modifican poco las concentraciones absolutas de solutos orgánicos (lípidos biliares, pigmentos), pero su concentración relativa pasa del 2% en la bilis hepática al 20% en la bilis de la vesícula biliar. La llegada de alimentos y ácido clorhídrico al duodeno estimula el vaciamiento de la vesícula biliar a través de la liberación de colecistocinina, a la vez que las hormonas glucagón y secretina, por su efecto colerético sobre los canalículos y conductos biliares, respectivamente, aceleran el paso de la bilis al intestino. En su tránsito intestinal las sales biliares ejercen su función detergente en la solubilización micelar de la grasa ingerida, lo cual facilita enormemente su absorción. En el intestino distal y, en ciertos estados patológicos, en el intestino proximal, las sales biliares quedan expuestas a la acción bacteriana, produciéndose sales biliares secundarias y/o libres. La absorción intestinal de las sales biliares se lleva a cabo en el íleon terminal por un mecanismo de transporte activo. Aunque de menor importancia cuantitativa, existe también un mecanismo de absorción pasiva en el yeyuno-íleon y en el colon, que se produce por difusión no iónica. Después de su absorción intestinal, las sales biliares son transportadas por la vena porta, unidas a la albúmina. La captación hepática de sales biliares se produce por un mecanismo de transporte activo. Esta circulación enterohepática permite mantener concentraciones adecuadas de sales biliares en las vías biliares y en el intestino, donde deben cumplir su función de solubilización de otros lípidos. La integridad del circuito impide que

su efecto detergente se ejerza en otros sitios donde podría ser nocivo, para lo cual son esenciales los dos potentes sistemas de extracción localizados en el íleon (evita que las sales biliares se viertan al colon) y en el hígado (impide que pasen a la circulación sistémica). Entre ambas “bombas”, un servomecanismo preciso, que actúa en el control de la síntesis, mantiene la constancia del circuito enterohepático.

Metabolismo de los fármacos
El tiempo de actividad de muchos fármacos introducidos en el organismo está limitado por su conversión en metabolitos inactivos. Sin la presencia de determinados sistemas enzimáticos localizados en el hígado, que convierten los fármaco liposolubles (no polares) en sustancias hidrosolubles (polares), ciertos agentes farmacológicos actuarían en el organismo durante mucho tiempo, ya que la hidroinsolubilidad determina que no puedan eliminarse por la orina. Por otra parte, la acumulación excesiva de sustancias no polares produce lesiones, de gravedad variable, en la mayoría de los órganos y sistemas de la economía. Los sistemas enzimáticos responsables del metabolismo de los medicamentos y de otras sustancias químicas se encuentran en las membranas del retículo endoplásmico liso de las células hepáticas. La biotransformación de un compuesto liposoluble comprende dos fases. En la fase I las enzimas microsómicas producen los cambios necesarios para que cualquier sustancia no polar se transforme en una sustancia más polar (metabolito) y pueda ser conjugada (fase II) con el ácido glucurónico, el sulfúrico o la glicina. En esta fase se pueden producir metabolitos activos con potencial hepatotóxico. Las reacciones bioquímicas de la fase I son de tipo oxidación, reducción e hidrólisis. La más importante es la oxidación, que se realiza mediante la acción de un sistema enzimático denominado monoaminoxidasa, conocido con las siglas MFO (mixed-function oxidase system). El MFO está integrado por tres elementos: una hemoproteína (citocromo P450), una flavoproteína (citocromo-NADPH c reductasa) y un lípido (fosfatidilcolina). El componente más importante es el citocromo P450, que actúa como aceptor de electrones de una gran variedad de reacciones de oxidación. La fase II del metabolismo de los fármacos consiste en la conjugación de moléculas orgánicas que ya contienen grupos polares. La mayoría de las sustancias liposolubles no poseen estos grupos y deben ser transformadas por el MFO. Las sustancias que ya los poseen pueden ser conjugadas directamente sin sufrir una metabolización previa por el sistema enzimático microsómico. Esta segunda fase es fundamental para evitar la toxicidad de los metabolitos activos producidos por la acción del MFO, aunque en ocasiones los compuestos conjugados pueden ser más tóxicos que el metabolito activo o que el propio producto orgánico inicial. En el hombre sano hay muchos factores que influyen en el metabolismo hepático de los fármacos, como edad, sexo, excreción biliar, circulación enterohepática, flora intestinal, estado nutricional y ciertas hormonas. Algunas sustancias como el PAS son capaces de inhibir la acción del MFO al competir con el citocromo P450. Las enfermedades agudas o crónicas del hígado producen un descenso acusado de la actividad del MFO por la destrucción de sus componentes, en particular del citocromo P450. Probablemente, los factores genéticos son los que desempeñan un papel más importante en las variaciones individuales observadas en el hombre en relación con el metabolismo de algunos fármacos.

Composición y formación de la bilis
La bilis es casi siempre isotónica respecto al plasma y su osmolaridad refleja la osmolaridad plasmática. Los principales solutos orgánicos de la bilis son los lípidos biliares, que consisten en ácidos biliares conjugados (o sales biliares que constituyen el soluto más importante cualitativa y cuanti271

HEPATOLOGÍA

tativamente de la bilis), fosfolípidos (sobre todo lecitina) y colesterol no esterificado. En menor cantidad existen bilirrubina conjugada y también concentraciones muy bajas de proteínas, en particular albúmina, aparte de los eventuales metabolitos de hormonas, fármacos y colorantes. La concentración total de solutos orgánicos varía mucho según se trate de la bilis hepática o de la bilis concentrada de la vesícula biliar y oscila entre 1 y 30 g/dL; la composición porcentual, sin embargo, es relativamente constante. La concentración de cationes inorgánicos en la bilis es más o menos proporcional a la del líquido intersticial, siendo el sodio el catión dominante. La bilis se forma en la membrana canalicular como producto de secreción de las células hepáticas. Como todo proceso de secreción, la formación de bilis requiere una fuente de energía y mecanismos para transformar esta energía en el trabajo mecánico de hacer fluir el líquido secretado y en el trabajo químico que implica la constitución de una solución cuya composición difiere de la del compartimiento de origen. Como en todos los sistemas biológicos, el movimiento de agua en la membrana canalicular puede deberse a pinocitosis, ósmosis o respuesta a un gradiente hidrostático. El motor del flujo biliar es el transporte activo de solutos, al crear un gradiente osmótico que favorece el movimiento pasivo de agua y otros solutos.

Además de la función fagocitaria, las células de Kupffer poseen otras. Así, tienen la capacidad de eliminar antígenos solubles circulantes, inmunocomplejos de gran tamaño y poco solubles y endotoxina, intervienen en el metabolismo de los esteroides y de diversos fármacos, pueden sintetizar urea y aclarar del plasma quilomicrones y colesterol. Asimismo, son capaces de secretar diversas sustancias, como colagenasa, pirógenos, factores estimulantes de la leucopoyesis, el componente C4 del complemento sérico y eritropoyetina en los individuos anéfricos.

Bibliografía especial
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Secreción biliar
El flujo biliar está especialmente condicionado por la secreción de sales biliares y electrólitos (flujo biliar dependiente de las sales biliares). Las sales biliares que se encuentran en la bilis en forma de micelas tienen propiedades osmóticas, por lo que son capaces de influir en mayor o menor grado sobre la excreción biliar de agua. Asimismo, se ha comprobado que el flujo biliar puede estar regulado parcialmente (flujo biliar independiente de la secreción de sales biliares) por la “bomba de sodio” situada en el polo biliar de la célula hepática. Las sustancias que aumentan el flujo biliar actuando en la “bomba de sodio” son fundamentalmente los esteroides y el fenobarbital. Los coleréticos, al ser eliminados por la bilis, originan un aumento del flujo biliar a través de un mecanismo de acción osmótica. En el dúctulo, el flujo biliar se modifica por la adición de una secreción activa de cloruro sódico y bicarbonato, con el consiguiente aumento del aporte de agua (flujo ductular). Pero no sólo existe una secreción activa, sino que también se producen fenómenos de absorción debidos al comportamiento peculiar de los dúctulos biliares en los que, al igual que en otras membranas orgánicas, el transporte de sustancias se produce en ambos sentidos. Esta secreción ductular está regulada por la secretina.

Exploración física en hepatología
La inspección puede proporcionar numerosos datos de interés. En algunos casos revela la existencia de una ictericia que el propio paciente ignoraba. Muchos pacientes con cirrosis hepática presentan alguno o varios de los denominados estigmas cutáneos de hepatopatía crónica, como uñas blancas o sin lúnula, eritema palmar, telangiectasias y arañas vasculares, así como hipertrofia parotídea, contractura palmar de Dupuytren o signos de hipogonadismo, como disminución del vello axilar y pubiano, atrofia testicular o ginecomastia. La inspección de la piel puede sugerir el diagnóstico de hemocromatosis primaria (hiperpigmentación pardusca) o de porfiria cutánea tarda (comedones, hipertricosis, fragilidad cutánea). El aspecto de la facies puede poner en la pista de alguno de los síndromes de colestasis crónica infantil, y el examen de los ojos puede mostrar ya a simple vista un anillo corneal de Kayser-Fleischer. La inspección del abdomen puede revelar una elevación del hipocondrio derecho en casos de gran hepatomegalia, así como la presencia de ascitis, hernias o circulación colateral abdominal. La mayoría de las enfermedades del hígado cursan, o pueden cursar, con hepatomegalia, pero se debe tener presente que la existencia de un hígado palpable no es sinónimo de hepatomegalia. Existen individuos en los que, cuando realizan una inspiración muy profunda, el hígado es palpable. Hay además hígados ptósicos que se palpan fácilmente, sin que ello posea significado clínico. La palpación abdominal permite reconocer el tamaño, la consistencia, la sensibilidad y las características de la superficie o del borde hepático. Ante un hígado muy agrandado, palpable hasta el ombligo, cabe sospechar un tumor, un linfoma, una amiloidosis, un hígado cardíaco o la presencia de cirrosis, aunque ésta es menos probable. La comprobación de un hígado de superficie nodular sugiere cirrosis o neoplasia. En este último caso los nódulos suelen tener consistencia pétrea. La pulsación del hígado obedece siempre a insufi-

Función fagocitaria del hígado
La función más importante y conocida de las células de Kupffer es la fagocitosis. Estas células constituyen el 80-90% de un sistema de macrófagos diseminados por todo el organismo y agrupados bajo el nombre de sistema reticuloendotelial, también denominado actualmente sistema mononuclear fagocítico. Los elementos susceptibles de ser fagocitados por las células de Kupffer son bacterias, virus y partículas y macromoléculas extrañas al organismo. La fagocitosis tiene dos fases. La primera, muy rápida, consiste en la adherencia de las partículas fagocitables a la superficie de las células de Kupffer. Este proceso resulta potenciado por la presencia de anticuerpos específicos o de sustancias inespecíficas (opsoninas) previamente unidas a las partículas. La segunda fase, más lenta, es la fagocitosis propiamente dicha, en la que las partículas penetran en el interior de la célula para, luego, ser digeridas. El mecanismo íntimo de la digestión y la destrucción o transformación del material fagocitado no es bien conocido. 272

GENERALIDADES

ciencia tricúspide. El hallazgo de una hepatomegalia requiere siempre un examen clínico, biológico e instrumental exhaustivo que, en la mayoría de las ocasiones, incluirá una ecografía y una biopsia hepática. Es posible comprobar la disminución del tamaño de una hepatomegalia cuando mejora la insuficiencia cardíaca responsable, se desobstruye una ictericia colestásica extrahepática, se soluciona una hepatitis tóxica o vírica o se logra que retrograde una esteatosis hepática. En la forma fulminante o subaguda de la hepatitis vírica, el hígado puede reducirse de tamaño, con desaparición, incluso, de su matidez. En algunos casos de ictericia obstructiva extrahepática puede palparse una vesícula biliar distendida (signo de Courvoisier-Terrier), que es sospechosa de neoplasia de cabeza de páncreas o de tumor de la ampolla de Vater. La percusión del hígado aporta pocos datos. Su utilización está justificada para descartar falsas hepatomegalias, midiendo la zona de matidez en la línea medioclavicular, que en el individuo normal no supera los 15 cm. En ocasiones puede auscultarse un soplo en el hipocondrio derecho, que en general se debe a una biopsia hepática reciente, a un tumor o a una hepatitis alcohólica aguda. La existencia de un soplo es sospechosa sobre todo de un carcinoma hepático y depende de la hipervascularización tumoral.

multáneamente varios de los mecanismos del metabolismo de la bilirrubina en el interior del hepatocito.

Enzimas hepáticas
Las enzimas son catalizadores específicos que aceleran y determinan las reacciones quimicobiológicas del organismo. Cada enzima está constituida por una apoenzima de naturaleza proteica, a la cual corresponde la especificidad del sustrato, y por una coenzima que determina la acción. El hígado contiene un gran número de enzimas, pero las que tienen mayor interés clínico son las transaminasas, la fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT). Transaminasas. Son enzimas que transfieren un aminoácido a un cetoácido aceptor dando lugar a aminoácidos distintos de los originales. En el hígado se han detectado no menos de 60 reacciones distintas de transaminación, pero las únicas transaminasas a las que se ha encontrado valor clínico son la transaminasa glutámico-oxalacética (ASAT o GOT) y la transaminasa glutámico-pirúvica (ALAT o GPT). Estas enzimas no son específicas del hígado y se hallan también en músculo, corazón, páncreas y cerebro. La ASAT está constituida por dos isoenzimas, una citoplasmática y otra mitocondrial, mientras que la ALAT es exclusivamente citoplasmática. Los niveles normales de estas enzimas en plasma traducen la normal destrucción de las células que las contienen, y sus valores séricos dependen de la técnica empleada para su determinación [9-35 U Karmen; 13-40 U Reitmann-Frankel; 0-28 Wroblewski; 0-22 U (25 °C); 0-30 U (30 °C), y 0-40 U (37 °C) con el denominado método optimizado]. El cociente normal ASAT/ALAT es de aproximadamente 1,3. Desde el punto de vista clínico, la determinación de las transaminasas se emplea fundamentalmente para la confirmación diagnóstica de un infarto de miocardio y para el estudio de enfermedades hepáticas y de afecciones musculares. En todas las enfermedades hepáticas que cursan con necrosis celular existe hipertransaminasemia, tanto más intensa cuanto más aguda sea la lesión. Las hepatitis víricas y tóxicas, y más raramente la insuficiencia cardíaca de instauración súbita y el hígado de shock, suelen producir niveles más de 10 veces superiores a los normales y un cociente ASAT/ALAT inferior a la unidad. El hallazgo de una elevación moderada de las transaminasas (menos de 10 veces los valores normales) es más difícil de interpretar y puede corresponder a una hepatitis crónica, a una hepatitis aguda de poca intensidad, a la fase de regresión de una hepatitis aguda, pero también a una cirrosis, a una enfermedad biliar o a muchos otros procesos. Un cociente ASAT/ALAT superior a la unidad con hipertransaminasemia moderada sugiere una hepatopatía alcohólica. Fosfatasa alcalina. Corresponde a un grupo de enzimas cuya función se centra en la hidrólisis de las uniones éster del ácido ortofosfórico a pH alcalino. Su situación en la membrana celular sugiere que intervienen en el transporte de sustancias a través de ellas. La fosfatasa alcalina sérica tiene varios orígenes (hígado, riñón, placenta, intestino, huesos, leucocitos), aunque las fuentes más importantes son el hígado, los huesos y el intestino. Durante el crecimiento, los niveles séricos son más altos debido al aumento de la fracción ósea, que traduce la actividad osteoblástica en el hueso. Lo mismo ocurre durante el embarazo, sobre todo en el tercer trimestre, en el que las elevaciones se deben a fosfatasa alcalina de origen placentario. Los valores séricos dependen del método empleado para su determinación [1,5-14,5 King-Amstrong; 1,0-7,1 Bodansky; 0,7-4,0 Klein, Read, Babson; 0,9-4,1 Bessey; 15-69 U/L; 40-190 U/L (optimizado)]. Para establecer el origen del aumento de la fosfatasa alcalina se recurre a la separación electroforética de sus isoenzimas. Otro método consiste en la determinación de las fracciones termostable (hepática) y termolábil. La modificación de la proporción de ambas fracciones permite conocer cuál 273

Bibliografía especial
RODÉS J, BRUGUERA M, ARROYO V, BORDAS JM, BOSCH J, BRU C et al. Atlas semiológico de las enfermedades del hígado y de las vías biliares. Barcelona, Científico-Médica, 1982.

Exploraciones complementarias
Pruebas hepáticas
El hígado se halla implicado en la mayoría de los procesos metabólicos del organismo, lo que justifica que las denominadas “pruebas de función hepática” no tengan una especificidad suficiente y exclusiva. Por otra parte, muchas de las determinaciones biológicas (transaminasas, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltranspeptidasa) no pueden considerarse realmente como pruebas funcionales, ya que su alteración sólo indica la existencia de una lesión hepatobiliar. En cambio, otras pruebas, como la bilirrubina, la excreción de colorantes, galactosa y ácidos biliares, analizan el estado de una o varias funciones casi exclusivas del parénquima hepático y, por lo tanto, merecen el calificativo de funcionales. Su utilización pretende: a) establecer si existe o no alteración en el hígado; b) definir la naturaleza y, en ocasiones, la etiología de la enfermedad hepática, y c) establecer su gravedad y pronóstico.

Bilirrubina
En los individuos sanos la bilirrubinemia es inferior a 1 mg/dL y las cifras de bilirrubina conjugada son inferiores a 0,4 mg/dL. La hiperbilirrubinemia por aumento de la fracción no conjugada se debe a la sobreproducción de bilirrubina por hemólisis o por eritropoyesis ineficaz o depende de un defecto de la conjugación de la bilirrubina en las células hepáticas, como ocurre en la ictericia fisiológica del recién nacido, y en los síndromes de Gilbert y de Crigler-Najjar. Determinadas circunstancias, como el ejercicio físico violento o el aporte calórico insuficiente, pueden producir un aumento de la bilirrubina no conjugada sin que exista una enfermedad hepática subyacente. Por el contrario, una hiperbilirrubinemia de la fracción conjugada indica un trastorno de la función excretora hepática, hecho que ocurre en algunos trastornos congénitos, como los síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor, y en las colestasis, tanto intrahepáticas como extrahepáticas. La hiperbilirrubinemia mixta se observa en ciertos procesos (hepatitis, cirrosis) en los que se alteran si-

HEPATOLOGÍA

es la responsable de la elevación de los niveles séricos. Sin embargo, en la práctica es suficiente efectuar una valoración indirecta mucho más sencilla, consistente en la determinación de otras enzimas que se elevan en caso de colestasis, como la GGT o la 5-nucleotidasa. El aumento de cualquiera de éstas indicará una causa hepatobiliar de la hiperfosfatasemia, y los valores normales su origen extrahepático. El aumento de fosfatasa alcalina de origen hepático revela obstrucción biliar intrahepática o extrahepática, con ictericia o sin ella, o la existencia de un proceso hepático infiltrativo o de naturaleza granulomatosa. Gammaglutamiltranspeptidasa. La GGT, conocida también como gammaglutamiltransferasa, cataliza la transferencia de grupos gammaglutamil de un péptido a otro o de un péptido a un aminoácido. El tejido más rico en esta enzima es el riñón, seguido del páncreas, el hígado, el bazo y el pulmón. En las células se localiza en las membranas, fundamentalmente del retículo endoplásmico liso, en los microsomas, en la fracción soluble del citoplasma y en los conductillos biliares. Los valores séricos normales de GGT difieren notablemente en ambos sexos, siendo más elevados en los varones (28 U/dL), que en las mujeres (18 U/dL). La GGT aumenta en la mayoría de las enfermedades del hígado, por lo que su especificidad es escasa. Los aumentos más importantes se observan en procesos tumorales, en la colestasis intrahepática o extrahepática y en situaciones de “inducción enzimática”, dado que existen ciertas sustancias químicas como algunos insecticidas, tóxicos como el alcohol y fármacos como el fenobarbital que pueden inducir a los hepatocitos a sintetizar mayor cantidad de esta enzima, lo que se traduce por elevaciones anormales en plasma. La GGT es un parámetro de gran utilidad para el control de los pacientes alcohólicos. Sus elevaciones indican ingesta reciente de alcohol, si bien debe tenerse en cuenta que también pueden traducir la exposición a tóxicos industriales o a determinados fármacos. La interrupción del consumo de alcohol, en ausencia de otras causas de “inducción enzimática”, es seguida de una reducción inmediata de los niveles plasmáticos de GGT hasta normalizarse completamente al cabo de 6-8 semanas.

hepatitis crónica activa y la IgA en las hepatopatías alcohólicas.

Lípidos
El colesterol sanguíneo aumenta en las colestasis por un mecanismo poco conocido. Probablemente, este aumento se debe no sólo a la imposibilidad de su excreción biliar, sino también a un mayor estímulo de su síntesis hepática. En la cirrosis hepática avanzada, el colesterol, en especial en su porción esterificada, disminuye. En estos casos, la hipocolesterolemia puede depender, en cierto grado, de la malnutrición. Los triglicéridos plasmáticos aumentan en la colestasis, en la diabetes y en el alcoholismo crónico con afectación hepática o sin ella.

Pruebas de coagulación
El hígado es el responsable de la síntesis de la mayoría de los factores de la coagulación, elimina los factores de la coagulación activados (tromboplastina) y, como órgano integrante en el sistema reticuloendotelial (SRE), regula el metabolismo del factor VIII (globulina antihemofílica). Por todo ello, es frecuente que en ciertas enfermedades hepáticas se produzca un descenso de los factores de la coagulación, un aumento del factor VII y, en ocasiones, hiperfibrinólisis. Además, es frecuente la trombocitopenia, probablemente por secuestro esplénico, y estudios recientes han demostrado la existencia de trombopatía con defectos de adherencia y agregación plaquetarias en hepatopatías avanzadas. El estudio de las pruebas de coagulación es particularmente útil en las enfermedades agudas del hígado, ya que la vida media de las proteínas que intervienen en el proceso de la coagulación sanguínea es muy corta, por lo que reflejan más fielmente que otras pruebas de función hepática el grado de insuficiencia hepatocelular. La determinación de la tasa de protrombina (tiempo de Quick) constituye un índice sensible de la función de síntesis hepática, aunque su disminución puede deberse también a la reducción del aporte de vitamina K al hígado por malabsorción intestinal. El alargamiento del tiempo de Quick (o reducción de la tasa de protrombina) puede indicar un déficit de síntesis hepática o un consumo periférico aumentado, en caso de coagulación intravascular diseminada o de fibrinólisis primaria. Estas circunstancias pueden distinguirse por la presencia de algunas características clínicas evocadoras o por el aumento de la tasa sérica de los productos de degradación del fibrinógeno. Para determinar si el alargamiento del tiempo de Quick se debe a la malabsorción de la vitamina K, se administra una dosis única de 10 mg por vía intramuscular de esta vitamina y se repite la determinación de la tasa de protrombina al día siguiente. Si se comprueba un aumento superior al 30% se puede considerar que la malabsorción es la causa de la alteración del tiempo de Quick. En las hepatopatías agudas graves la tasa de protrombina puede ser muy baja, inferior al 20%. En la hepatitis aguda vírica o tóxica, los descensos pueden ser intensos al inicio de la enfermedad, aunque a los pocos días retornan a la normalidad. La persistencia de una tasa de protrombina baja permite sospechar que la lesión aguda evoluciona hacia la cronicidad. Asimismo, en las hepatopatías crónicas con insuficiencia hepatocelular es frecuente detectar grados variables de hipoprotrombinemia que se traducen por un alargamiento del tiempo de Quick. En la colestasis, la tasa de protrombina puede estar disminuida por déficit de absorción de vitamina K.

Proteínas plasmáticas
Proteinograma. El hígado ocupa un papel central en el metabolismo proteico, por lo que sus enfermedades modificarán el espectro seroproteico. Los principales cambios se deben al descenso de la síntesis o al aumento de la concentración sérica de alguna de las inmunoglobulinas. La cifra total de proteínas séricas no suele alterarse, excepto en estados avanzados de la cirrosis hepática cuando la síntesis proteica está muy comprometida. Las alteraciones del espectro electroforético en las hepatopatías agudas no suelen diferir de las que aparecen en otros procesos infecciosos agudos que asientan en otro órgano. Estas alteraciones suelen deberse al aumento plasmático de proteínas reactivas de la fase aguda. El descenso de albúmina sérica traduce insuficiencia hepatocelular. Sin embargo, dado que su vida media es de unos 20 días, su determinación no es útil para el diagnóstico de insuficiencia hepática aguda grave. En las enfermedades crónicas del hígado es frecuente hallar un aumento policlonal de la gammaglobulina; ello traduce un estímulo antigénico constante, debido al paso de antígenos no depurados por el hígado que llegan a la circulación sistémica a través de las anastomosis portosistémicas espontáneas o quirúrgicas. En la cirrosis hepática descompensada, la concentración plasmática de albúmina sérica suele estar constantemente disminuida. Inmunoglobulinas. Suelen estar elevadas en las enfermedades crónicas del hígado, pero su interés diagnóstico es escaso. La IgM aumenta en la cirrosis biliar primaria, la IgG en la 274

Excreción de colorantes
El análisis de la eliminación plasmática de ciertos colorantes, como la bromosulftaleína (BSF), el verde de indocianina y el rosa de Bengala, se ha empleado extensamente en el estudio de las enfermedades hepáticas, pero su interés, sobre todo en el diagnóstico diferencial de las ictericias, ha disminuido con la introducción de otros métodos de exploración

GENERALIDADES

como la ecografía y la tomografía computarizada (TC) o la colangiografía retrógrada endoscópica. El aclaramiento plasmático de la BSF, que consiste en la determinación de su concentración plasmática a los 5, 15, 30, 75 y 120 min de la inyección de 5 mg/kg de BSF, es muy útil para el diagnóstico de la enfermedad de Dubin-Johnson, en la que se comprueba un ascenso de la concentración plasmática del colorante a partir de los 30 min. La determinación de la captación y el almacenamiento intrahepatocitarios y de transporte máximo de BSF, mediante la perfusión continua de colorante, son técnicas cuya complejidad no permite utilizarlas en la práctica clínica habitual y sólo están indicadas en el diagnóstico de las ictericias metabólicas constitucionales.

Otras pruebas de función global del hígado
Prueba de la galactosa. La galactosa es una hexosa que se transforma en glucosa y posteriormente en glucógeno en el hígado. La inyección intravenosa de esa hexosa a dosis de 350 mg/kg de peso, con extracciones de sangre periódicas durante una hora, permite conocer su aclaramiento plasmático. En condiciones normales el tiempo medio de galactosa es de 15-20 min. Esta prueba es normal aun en la colestasis, mientras que está alterada en cualquier afección que curse con insuficiencia hepatocelular. Prueba del aliento con aminopirina-14C. Consiste en la determinación en el aire espirado del CO2 marcado con 14C, después de la administración oral o intravenosa de aminopirina marcada con este isótopo. La aminopirina es un producto que se absorbe con facilidad por el tubo digestivo y que se metaboliza casi exclusivamente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos, con formación de CO2. Después de la administración oral se mide el contenido de 14C en el aire espirado cada 30 min durante 2 h. Si la aminopirina se ha administrado por vía intravenosa, se mide la eliminación respiratoria a la hora. Los resultados se expresan en forma de porcentaje de la dosis administrada. La reducción del porcentaje indica un déficit funcional hepático que se correlaciona con el grado de insuficiencia hepatocelular. Ácidos biliares séricos. Los ácidos biliares séricos están confinados casi por completo en la circulación enterohepática, por lo que en condiciones normales sólo pequeñas cantidades escapan al mecanismo de captación hepática y pasan a la circulación general. En ayunas, cuando la circulación enterohepática es inactiva, se hallan los niveles plasmáticos, determinados por radioinmunoanálisis, más bajos (0,50 µmol de ácido cólico), y esta cifra aumenta después de las comidas (2,0 µmol de ácido cólico, 2 h después de la ingesta). Los ácidos biliares séricos están elevados en todas las hepatopatías difusas, y dicho aumento es más intenso en los períodos posprandiales, en especial si existen anastomosis portosistémicas espontáneas o quirúrgicas. Las concentraciones más elevadas se alcanzan en los síndromes colestásicos. La determinación de los ácidos biliares o de sus sales trihidroxiladas y dihidroxiladas tiene interés en el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades hepáticas que cursan con lesión hepatocelular. Otras pruebas hepáticas. En el estudio de algunas enfermedades del hígado se emplean otras pruebas de gran utilidad: amoniemia, determinación del hierro sérico, ceruloplasmina, cupremia y cupruria, anticuerpos antihísticos no organospecíficos (antinucleares, antimitocondriales, antimúsculo liso) marcadores de los virus de la hepatitis, α1-fetoproteína y α1-antitripsina.

no existe una prueba que sea capaz de cubrir todos los aspectos clínicos antes mencionados, por lo que es imprescindible la aplicación conjunta de algunas de ellas. Sin embargo, tampoco es necesario emplear, en la práctica diaria, todas las pruebas hepáticas conocidas. Para la evaluación inicial de un paciente sospechoso de ser portador de una enfermedad hepática es suficiente la determinación de bilirrubina, ASAT, ALAT, GGT, fosfatasa alcalina, protrombina, proteinograma y algunos marcadores de los virus de la hepatitis. Con estas pruebas se identifica casi con toda seguridad la presencia de enfermedad hepática. La mejor prueba para establecer el diagnóstico de necrosis hepática es la determinación de las transaminasas. La fosfatasa alcalina es, en ausencia de enfermedad ósea o intestinal, la prueba más sensible, junto con la GGT, para detectar una colestasis o una afección hepática de tipo tumoral o quístico. Cabe señalar, no obstante, que no existe prueba biológica alguna que permita establecer el diagnóstico diferencial de las ictericias colestásicas. En el diagnóstico del alcoholismo crónico, con lesión hepática o sin ésta, la GGT es de extraordinario valor. La determinación de la bilirrubina es imprescindible para el estudio de las ictericias metabólicas, la colestasis y la insuficiencia hepatocelular. De todas formas, las pruebas más específicas para indicar el grado de insuficiencia hepática son la de la protrombina, para la forma aguda, y la de la albúmina sérica, el colesterol y la gammaglobulina para la crónica. La retención de BSF a los 45 min tiene utilidad para el estudio de la función global del hígado, en particular cuando existe ictericia, y sirve para detectar la presencia incluso de una lesión hepática mínima. La positividad de los anticuerpos antimitocondriales en un paciente con colestasis permite establecer con seguridad el diagnóstico de cirrosis biliar primaria, y la presencia en el suero de HBsAg o de anticuerpos contra el virus C, el de enfermedad hepática asociada al virus de la hepatitis B o al virus de la hepatitis C, respectivamente. El aumento de la sideremia con un índice de saturación muy elevado es sugestivo de hemocromatosis, y el descenso de la ceruloplasmina y de la cupremia, junto con una elevación de la cupruria, de enfermedad de Wilson. Las pruebas hepáticas no son muy sensibles para establecer el pronóstico de las enfermedades del hígado. Un descenso acusado de la albúmina sérica y de la protrombina junto con un aumento de la bilirrubina en la cirrosis hepática y en la hepatitis alcohólica constituyen un signo de mal pronóstico. Asimismo, un descenso brusco y sostenido de la protrombina en la insuficiencia hepática aguda grave hace temer una evolución mortal del paciente. La hipoprotrombinemia en la hepatitis aguda vírica o tóxica es sospechosa de una progresión crónica o grave en un plazo más o menos largo.

Estudios morfológicos del hígado y de las vías biliares
Ecografía
La utilización de los ultrasonidos en la obtención de imágenes del hígado y de la vía biliar ha alcanzado una gran difusión en los últimos años. La técnica tiene un coste bajo, se realiza en pocos minutos, no produce efectos secundarios ni requiere una preparación especial, excepto el ayuno cuando se desea realizar un estudio de la vesícula biliar. La ecografía es la técnica instrumental más adecuada para el estudio inicial de todos los pacientes en quienes se sospeche una afección hepatobiliar por la presencia de hepatomegalia, ascitis, ictericia, alteraciones de la analítica hepática, dolor en el hipocondrio derecho, etc. Constituye además, la técnica de elección para la detección precoz del carcinoma hepatocelular en la cirrosis hepática o el seguimiento de pacientes neoplásicos, así como en los casos en que deba repetirse el estudio de forma secuen275

Aplicación clínica de las pruebas hepáticas
Las pruebas hepáticas son útiles para establecer el diagnóstico, determinar el pronóstico y, en ocasiones, evaluar el tratamiento de las enfermedades hepáticas. En la actualidad

HEPATOLOGÍA

cial (respuesta al tratamiento disolutivo de la litiasis biliar, trasplante hepático), ya que la repetición periódica del examen ecográfico es muy bien tolerada y no entraña riesgo alguno para el paciente. La sensibilidad para el diagnóstico de tumores es superior al 90%, similar a la TC. La ecografía practicada en el curso de una laparotomía (ecografía peroperatoria) permite identificar lesiones inferiores a 1 cm y, por tanto, es imprescindible durante la cirugía de los tumores hepáticos, tanto para la detección de otros nódulos no descubiertos en las exploraciones previas como para conseguir resecciones limitadas. Su sensibilidad en el diagnóstico de lesiones difusas es menor (aproximadamente del 70%), identificando correctamente las esteatosis y las cirrosis bien establecidas así como los signos de hipertensión portal avanzada. En el diagnóstico diferencial de las ictericias distingue la presencia de dilatación de la vía biliar intrahepática en el 98% de los casos, si bien el diagnóstico etiológico de la obstrucción sólo se consigue entre el 62 y el 80% de los casos, según las series, debido fundamentalmente a la dificultad para valorar la porción distal del colédoco y la cabeza del páncreas. En el diagnóstico de la litiasis biliar, su precisión es de alrededor del 97%, con algún falso negativo si los cálculos son de pequeño tamaño o están situados en el infundíbulo. Raras veces se producen falsos positivos. También permite detectar fácilmente las complicaciones de la colelitiasis: colecistitis o hidropesía. Las neoplasias vesiculares no suelen diagnosticarse en una fase precoz, sino por lo general cuando hay infiltración hepática de la proximidad. La ecografía permite el control continuo de la progresión de las agujas de punción, por lo que es el método óptimo para dirigir tanto las punciones diagnósticas (punción con aguja fina de tumores, quistes o abscesos y punción biopsia para el diagnóstico de hepatopatías difusas) como las punciones terapéuticas (tratamiento esclerosante de los tumores y quistes hepáticos, drenajes de abscesos, colecistostomías y derivaciones biliares en combinación con radiografías). El uso de la ecografía para la obtención de imagen y para la medición del efecto Doppler permite estudiar el flujo de las estructuras vasculares. Este sistema, denominado también dúplex-Doppler, identifica las estructuras vasculares, determina si el flujo es arterial o venoso, precisa la permeabilidad de los vasos, la dirección del flujo y, en estructuras vasculares grandes, como la vena porta, permite la cuantificación del mismo. Esta técnica está indicada para valorar las estructuras vasculares hepáticas en los pacientes en los que se sospeche afectación de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari, enfermedad venoclusiva) o de la circulación portal (trombosis portal, hipertensión portal, valoración de las anastomosis portosistémicas) así como en el estudio de la arteria hepática (fístulas arteriovenosas, trasplante hepático). Las limitaciones principales se deben a la incapacidad de los ultrasonidos para progresar a través del gas, por lo que la porción distal del colédoco puede ser difícil de evaluar, así como a la limitación en la penetración de los ultrasonidos que impide la correcta evaluación de pacientes muy obesos. Para obtener un máximo rendimiento de la técnica es imprescindible el uso de equipos de alta resolución y que el explorador tenga una formación específica en ecografía.

Tomografía computarizada
La obtención de imágenes en la TC, técnica introducida en la práctica clínica en 1972, está basada en la reconstrucción matemática de las imágenes obtenidas en relación a la absorción de los rayos X por los diferentes tejidos. El procedimiento se lleva a cabo con el paciente en ayunas y se utiliza contraste yodado por vía oral para opacificar el tubo digestivo y contraste intravenoso que facilita la diferenciación de los tejidos normales y patológicos, así como de los diferentes órganos y estructuras vasculares. Sólo en ocasiones se emplea contraste biliar. 276

La TC permite el estudio sistematizado del hígado y de los órganos vecinos y hace posible diferenciar las lesiones sólidas y líquidas, detectar dilataciones de la vía biliar o valorar la permeabilidad vascular, por lo que sus indicaciones son muy amplias y superponibles a las de la ecografía. Sin embargo, en razón de su mayor coste, la irradiación que produce y la necesidad de colaboración por parte del enfermo, sólo debe realizarse en pacientes seleccionados, en quienes la ecografía no haya permitido asegurar o completar el diagnóstico. En el diagnóstico de lesiones focales hepáticas tiene una sensibilidad superior al 90%. El diagnóstico diferencial entre quistes simples y quistes hidatídicos se basa en la observación de la pared engrosada y con pequeños depósitos de calcio en los últimos. La TC está especialmente indicada para la determinación del estadio de los tumores, ya que permite identificar un mayor número de lesiones que la ecografía, así como determinar la presencia de lesiones en órganos vecinos. En las lesiones sólidas, la TC revela la existencia de áreas de densidad diferente, y la administración de contraste intravenoso facilita su caracterización. Las metástasis hepáticas suelen presentar escasa captación de contraste, mientras que los tumores primarios hepáticos muestran una intensa captación en la fase de inyección rápida. Los angiomas presentan una captación de contraste retardada característica que permite el diagnóstico. Para mejorar el rendimiento de la TC en la identificación de metástasis hepáticas se combina la técnica con arteriografía, lo que permite obtener cortes en las fases arterial y portal. En el curso de una TC pueden efectuarse punciones o drenajes de lesiones tumorales o quísticas, pero este procedimiento es técnicamente más difícil que si se realiza por ecografía, por lo que debe reservarse para las lesiones que no se localizan correctamente por ultrasonidos, como las lesiones hepáticas muy posteriores o subdiafragmáticas o del retroperitoneo. En relación con las enfermedades hepáticas difusas, la TC puede identificar la esteatosis por la disminución de la densidad del parénquima o la hemocromatosis por su aumento. En el caso de la cirrosis hepática, ésta sólo se identifica correctamente cuando las lesiones están bien establecidas. La TC identifica la dilatación de la vía biliar intrahepática como estructuras tubulares que no captan contraste. En los sucesivos cortes tomográficos puede seguirse el colédoco hasta la ampolla de Vater, lo que permite, en los procesos obstructivos, establecer su nivel y el diagnóstico etiológico entre el 85 y el 97% de los casos, según las series. Para contrastar la vía biliar debe administrarse contraste específico, pero esta exploración sólo tiene interés si se sospecha la enfermedad de Caroli. En el estudio de la vesícula biliar se identifican el grosor de la pared, su grado de captación y la presencia de litiasis y tumores. Permite el diagnóstico de neoplasia de vesícula al detectar engrosamientos parciales o difusos de la pared, si bien es frecuente que el diagnóstico sólo se establezca cuando la lesión infiltra toda la vesícula y el lecho hepático. La administración de contraste intravenoso permite valorar la permeabilidad de las estructuras vasculares y la identificación de circulación colateral. Las lesiones focales de menos de 1 cm pueden pasar inadvertidas. Los movimientos respiratorios, cardíacos, la presencia de clips metálicos quirúrgicos o de restos de bario en el intestino pueden producir artefactos importantes.

Resonancia magnética
La resonancia magnética (RM) ha experimentado avances tecnológicos muy importantes y su aplicación en el estudio hepatobiliar se halla en plena expansión. Si bien las imágenes de TC y RM parecen inicialmente similares, su obtención se basa en características físicas muy diferentes: la TC refleja la capacidad de los tejidos para ab-

GENERALIDADES

sorber los fotones de rayos X transmitidos a través del tejido, mientras que la señal de RM refleja los tiempos de relajación de los protones nucleares sometidos al estímulo de un campo magnético y, por tanto, depende no sólo de la densidad nuclear de los tejidos sino, lo que es más importante, de su naturaleza bioquímica. La existencia de flujo en los vasos permite su perfecta delimitación, y el uso de contraste paramagnético (en particular gadolinio, el más empleado) permite una mejor diferenciación de los tejidos en un tiempo de estudio menor. La RM tiene un rendimiento ligeramente superior a la TC dinámica en el diagnóstico de metástasis hepáticas, sin alcanzar la sensibilidad de la combinación de arteriografía y TC. Los angiomas presentan un patrón característico que permite diferenciarlos de otras lesiones sólidas hepáticas. Los restantes tumores hepáticos no tienen un patrón específico, por lo que su sensibilidad es similar a la de la TC. Excepto en casos de hemocromatosis, en los que la existencia de hierro produce un patrón característico, la RM no tiene indicación en el diagnóstico de las afecciones difusas del hígado. Tampoco presenta hasta el momento ventajas en el diagnóstico de los trastornos biliares con respecto a la ecografía o a la TC. Los principales inconvenientes de la RM son su coste elevado, la lentitud en el estudio y la contraindicación absoluta en pacientes con cualquier tipo de prótesis y clips metálicos o marcapasos.

diferentes tramos de la vía biliar y la permanencia en los conductos biliares se establece el diagnóstico de obstrucción y su nivel. Normalmente la vía biliar se contrasta a partir de los 15 min, se observa el paso al intestino a los 20 min y se opacifica la vesícula a los 30-40 min de la inyección del radiofármaco. El diagnóstico de colecistitis se establece ante la ausencia de contraste en la vesícula biliar (obstrucción del cístico) en las 4 h siguientes. La sensibilidad para este diagnóstico es del 97% y la especificidad del 99,2%. Otra indicación específica es la detección de fugas biliares posquirúrgicas, la atresia congénita de vía biliar y la enfermedad de Caroli. Se trata de técnicas de bajo coste, que producen una irradiación mínima y no requieren preparación, pero precisan un equipo costoso, lo que determina que no estén disponibles en todos los centros de asistencia médica. Tienen una gran sensibilidad, si bien lesiones menores de 2 cm pueden pasar inadvertidas. La presencia de función hepática muy alterada con intensa ictericia también limita la captación de los fármacos, por lo que puede inducir a errores de interpretación.

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) es un método endoscopicorradiológico que tiene interés en el estudio de las enfermedades de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas y puede ofrecer información complementaria de la presencia de masas en el seno del hígado. También ofrece información en las enfermedades pancreáticas. La exploración consiste en la canulación de la papila de Vater bajo control endoscópico, con un catéter dirigido a través de un endoscopio especialmente diseñado, con posterior inyección directa de contraste radiológico hidrosoluble en las vías biliares y en los conductos excretores del páncreas. Para su realización el paciente debe estar en ayunas por lo menos durante las 8 h previas. Unas 2 h antes de la exploración es útil administrar fármacos que reducen la actividad peristáltica de la segunda porción duodenal, como el octilonio, y antibióticos de amplio espectro para evitar fenómenos de bacteriemia en el curso de la exploración o en las horas siguientes. Unos 20 min antes se administran por vía intramuscular meperidina, prometazina y atropina para conseguir una sedación intensa durante la exploración. Los sedantes también pueden administrarse por vía intravenosa; los más utilizados son los derivados del diazepam (midazolam). La exploración se realiza en un gabinete de radiología, en un aparato telecomandado con intensificador de imagen y fluoroscopia. El paciente se coloca en decúbito lateral izquierdo o, mejor, en decúbito prono. El endoscopio se introduce a ciegas en el esófago, pero bajo control hasta la segunda porción del duodeno. Una vez identificada la papila de Vater se introduce el catéter y se inyecta contraste hidrosoluble bajo control fluoroscópico. Con frecuencia se rellenan simultáneamente las vías biliares y los conductos pancreáticos. La canulación electiva se obtiene variando la incidencia del catéter respecto al orificio papilar. La inyección de las vías biliares no entraña complicaciones, pero la del páncreas debe ser cuidadosa para evitar una sobrepresión que puede ser causa de pancreatitis. La experiencia del explorador es esencial para el éxito del procedimiento. El método está indicado cuando interesa conocer el estado anatómico global de las vías biliares y del páncreas exocrino, cuando la ecografía o la TC no han permitido establecer el diagnóstico, cuando existe disparidad entre éstas y los datos clinicobiológicos o cuando, a pesar de disponer del diagnóstico sindrómico de obstrucción biliar, el riesgo individual del paciente aconseje obtener, con la mayor objetividad, más datos respecto a la situación exacta del nivel de obstáculo al flujo biliar y sobre su naturaleza. También está justificada su indicación cuando el cirujano desee conocer estos datos en fase preoperatoria. Es indispensable cuando 277

Gammagrafía hepatobiliar
Incluye las técnicas de obtención de imágenes de hígado y vía biliar mediante la captación de las radiaciones gamma producidas por un radiofármaco inyectado previamente al paciente. Los radiofármacos son sustancias marcadas con un isótopo radiactivo, que son captadas por el hígado y que, según su naturaleza, se depositan en el sistema retículo endotelial, en los hepatocitos o en las estructuras vasculares o son eliminados por vía biliar. Según su comportamiento fisiológico están indicados para el estudio de determinadas afecciones. Es una técnica desprovista de riesgo que se ha utilizado profusamente en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas, si bien en la actualidad tiene indicaciones precisas en la valoración de hepatopatía crónica, diagnóstico de lesiones focales o afección biliar. Gammagrafía hepática coloidal. Se basa en la administración de partículas de coloide marcadas con 99mTc, que se deposita en las células del sistema reticuloendotelial. Permite determinar el tamaño del hígado, si la captación es homogénea y la presencia de captación esplénica normal o aumentada. En las hepatopatías crónicas demuestra la presencia de captación irregular con aumento de captación esplénica, mientras que las lesiones focales se identifican como áreas frías (ausencia de captación). La sensibilidad es elevada para lesiones de 2 cm o más, mientras que la especificidad es baja ya que no permite diferenciar las lesiones sólidas de las líquidas. Tiene especial interés en el diagnóstico de la hiperplasia nodular focal, en la que suele existir captación del trazador.
99m

Gammagrafía vascular. La marcación de los hematíes con Tc mediante la administración previa de pirofosfato de estaño permite identificar las estructuras vasculares. Está especialmente indicada en el diagnóstico de los hemangiomas hepáticos, en los que se demuestra la acumulación de hematíes en la lesión.

Estudio de la vía biliar. Se basa en el marcaje con 99mTc de derivados del ácido iminodiacético (IDA), los cuales son captados por las células hepáticas y eliminados por la bilis. Según la distribución en el parénquima hepático, el tiempo que tarda en llegar a la vía biliar, la opacificación de los

HEPATOLOGÍA

no se ha podido determinar con seguridad si la colestasis es extrahepática o intrahepática, en caso de sospecha de colangitis esclerosante, quiste de colédoco y coledococele. También debe efectuarse en los pacientes con colestasis extrahepática que presentan contraindicación para la cirugía (edad extrema, alteraciones cardíacas, trastornos graves de la coagulación) en los que se considere posible ensayar un tratamiento endoscópico, como papilotomía y extracción de cálculos o colocación de drenaje interno o nasobiliar. Las únicas contraindicaciones para la exploración son las estenosis insalvables de esófago o estómago, la cirugía derivativa intestinal que impida acceder a la región de la desembocadura de las vías biliares en el intestino y la sospecha de enfermedad de Caroli (dilatación congénita de las vías biliares intrahepáticas) o de seudoquiste pancreático, por riesgo de infección de las cavidades biliares en el primer caso y del contenido del seudoquiste en el segundo. Si por CPRE se diagnostica un seudoquiste pancreático, es conveniente indicar su drenaje quirúrgico en el curso de las 48 h siguientes. Las complicaciones se limitan a la elevación muy frecuente, pero asintomática y transitoria, de las enzimas pancreáticas (amilasa y lipasa) en plasma y orina. Con una frecuencia del 0,5-3% se producen pancreatitis agudas y, cuando aparecen, en general tienen un curso benigno. Por ello, es conveniente mantener ingresados durante unas 24 h a los pacientes sometidos a esta exploración. La clínica de la pancreatitis aguda post-CPRE se caracteriza por la aparición de dolor abdominal, náuseas y vómitos. El tratamiento consiste en la administración de antiálgicos (pentazocina) y la colocación de una sonda nasogástrica con aspiración continua. Raras veces aparecen complicaciones infecciosas si se realizan una correcta desinfección del endoscopio (solución de glutaraldehído al 2% entre 15 y 20 min), la esterilización de los catéteres y una adecuada profilaxis antibiótica (clindamicinagentamicina). La colangitis o la bacteriemia después de la canulación de las vías biliares suelen producirse en pacientes con obstrucción del árbol biliar o del conducto de Wirsung, cuando el contraste supera el obstáculo. En estos pacientes, si la cirugía está indicada, es conveniente llevarla a cabo dentro de las 48 h que siguen a la exploración. Las complicaciones de la papilotomía son las mismas que para la CPRE con carácter diagnóstico, a las que se debe añadir la posibilidad de perforar la ventana duodenal y de inducir una infección retroperitoneal. Otra complicación específica de la papilotomía es la hemorragia por lesión de la arteria papilar. La perforación de la ventana duodenal suele resolverse mediante antibioticoterapia de amplio espectro y aspiración gástrica continua. Esta complicación tiene un curso imprevisible y puede ser necesario el drenaje de flemones o abscesos del retroperitoneo. En estos casos, la valoración clínica y la TC pueden ser de gran ayuda para decidir el momento adecuado para la intervención quirúrgica. La hemorragia arterial en la superficie de corte de la papilotomía suele requerir cirugía de urgencia para conseguir la hemostasia.

Si se dispone de ultrasonidos y de la posibilidad de realizar CPRE, las indicaciones de la CTPH son muy limitadas y se reducen a los pacientes en los que se requiere conocer la anatomía de la vía biliar y está contraindicada la práctica de una CPRE por circunstancias anatómicas de la situación de la papila o de la anastomosis biliodigestiva o ha fracasado la colangiografía retrógrada. Si no se dispone de CPRE, todas las ictericias obstructivas pueden beneficiarse de esta técnica, en especial si se sospecha la dilatación de la vía biliar intrahepática. La posibilidad de canular la vía biliar es próxima al 100% cuando existe dilatación del árbol biliar intrahepático. En caso contrario, la posibilidad de introducir contraste en la vía biliar es mucho menor y oscila entre el 50 y el 70% de los casos. La interpretación de las imágenes radiológicas, una vez obtenida la colangiografía, ofrece una precisión diagnóstica del orden del 95%. Son contraindicaciones de la exploración una tasa de protrombina inferior al 40-50% y unas concentraciones de plaquetas inferiores a 70 × 109/L, ya que aumenta el riesgo de hemorragia intraperitoneal. También son contraindicaciones absolutas la hipersensibilidad al contraste yodado, la colangitis aguda y la sospecha de quistes o abscesos hepáticos. La presencia de ascitis, que puede sobreinfectarse, y la insuficiencia renal grave, que puede empeorar por la inyección del contraste, constituyen contraindicaciones relativas. Las complicaciones de la técnica diagnóstica se elevan al 5-12% de los casos con ictericia y dilatación biliar. El riesgo de bacteriemia se reduce si se recurre a la antibioticoterapia profiláctica. La administración de antibióticos se prolongará hasta el momento de la intervención quirúrgica, que no debe demorarse más de 48 h. Otras complicaciones menos frecuentes son las comunicaciones arteriovenosas y la hemobilia.

Laparoscopia
La laparoscopia consiste en el examen visual de la cavidad peritoneal mediante un instrumento óptico denominado laparoscopio, de calibre reducido y provisto de un sistema de iluminación, que se introduce a través de una pequeña incisión en la pared abdominal. Para permitir el movimiento del laparoscopio es necesario producir un neumoperitoneo que convierta la cavidad peritoneal en un espacio real mediante la insuflación de gas, que puede ser aire, a través de la pared del abdomen. La laparoscopia puede completarse con la obtención de fotografías o con la toma de biopsias de distintos órganos o de la serosa utilizando pinzas o agujas apropiadas. Puede asociarse a otras exploraciones como la CTPH y a técnicas operatorias como colecistectomía o apendicectomía. La laparoscopia está indicada en cualquier proceso intrabdominal que pueda tener expresión macroscópica y en el cual las demás técnicas de exploración disponibles no permitan obtener el diagnóstico con suficiente seguridad. Las indicaciones electivas más importantes se refieren a las afecciones hepáticas, en especial hepatosplenomegalias, sospecha de hígado tumoral e ictericias colestásicas cuando no se dispone de ecografía o CPRE. También está indicada cuando se sospecha una afectación hepática por distintas parasitosis, sobre todo para dirigir la biopsia hepática. Otra indicación es la evaluación de las afecciones hepática y esplénica en procesos sistémicos y tumorales, como linfomas o tumores del aparato digestivo, en los que la exploración puede cambiar el tratamiento de elección. Por último, la laparoscopia es insustituible en el diagnóstico de la ascitis y los síndromes de hipertensión portal de naturaleza no aclarada. Entre las contraindicaciones de la laparoscopia se incluyen las pruebas de coagulación alteradas (tasa de protrombina inferior a 50% y concentración de plaquetas inferior a 70 × 109/L), los bloqueos auriculoventriculares de tercer grado y la insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensadas. Entre las contraindicaciones locales es importante evitar la exploración en los íleos constituidos con distensión de asas y en las infecciones locales de la pared abdominal.

Colangiografía transparietohepática
La colangiografía transparietohepática (CTPH) consiste en la inyección directa de contraste yodado hidrosoluble en las vías biliares intrahepáticas, a través de una aguja introducida por punción percutánea y que atraviesa el parénquima hepático hasta la zona próxima al hilio. Se trata de una técnica cuya capacidad diagnóstica se basa en la interpretación radiológica de las imágenes obtenidas después de rellenar la vía biliar con contraste en caso de que existan alteraciones en la morfología, el calibre y la disposición del árbol biliar o que se detecten alteraciones en el interior de los conductos (cálculos, masas tumorales, fenómenos de compresión, parásitos). La exploración radiológica puede asociarse a maniobras terapéuticas como la colocación de drenajes externos temporales, útiles para la descompresión preoperatoria de las vías biliares dilatadas, o la colocación de drenajes internos. 278

GENERALIDADES

Las complicaciones son poco frecuentes y en general se relacionan con las técnicas asociadas. De todas formas, la introducción de la aguja de neumoperitoneo y del trocar a través de la pared puede producir hemorragias o perforación de vísceras huecas. Por lo general esta complicación requiere reparación quirúrgica. El número total de complicaciones es escaso, del 0,42% y la mortalidad del 0,1% de los casos. La morbimortalidad puede aumentar si entre los pacientes a los que se practica la exploración laparoscópica se incluyen aquellos que presentan un riesgo excesivo para la realización de la biopsia hepática a ciegas.

Biopsia hepática
La biopsia hepática consiste en la obtención de un fragmento de tejido hepático para examen histopatológico, cultivo bacteriológico u otro tipo de estudios. Puede realizarse en el curso de una laparotomía o mediante cateterización transyugular de una de las venas suprahepáticas, pero el procedimiento más habitual consiste en la obtención de tejido hepático por punción directa del hígado a través de la piel (biopsia percutánea). Ésta puede realizarse por “aspiración” a través de una aguja de Menghini o por “escisión” utilizando una aguja-pinza de Vim-Silverman o agujas tipo Tru-Cut. La biopsia por el método de escisión asegura la obtención de tejido íntegro con mayor fiabilidad que la biopsia por aspiración, que puede ocasionar la fragmentación del espécimen, sobre todo si existe fibrosis. Para la práctica de una biopsia hepática es conveniente que el paciente esté en ayunas desde 4-6 h antes del procedimiento y que se disponga de pruebas de coagulación (tasa de protrombina, plaquetas y tiempo de coagulación) y de un estudio de la función hepatocelular recientes. Una gammagrafía, una radiografía simple del hipocondrio derecho o una ecografía recientes pueden ofrecer datos de utilidad para facilitar la exploración y reducir el riesgo. Aunque se ha considerado que una biopsia hepática podría realizarse con estancias mínimas en el hospital, de aproximadamente 4 h, la posibilidad de que las complicaciones se manifiesten de forma más tardía hace aconsejable prolongar el ingreso y el control 18-24 h. En las afecciones del hígado la indicación de biopsia suele establecerse para confirmar una presunción diagnóstica o para determinar el diagnóstico en pacientes cuya anamnesis, exploración física y datos de laboratorio permitan suponer la existencia de una enfermedad hepática. Así, está indicada en las hipertransaminasemias prolongadas, en el estudio de las hepatomegalias, para conocer la repercusión del consumo excesivo de alcohol, y en el diagnóstico y control terapéutico de las enfermedades por depósito de metales y de los pacientes sometidos a trasplante de órganos. La obtención de biopsia hepática bajo control laparoscópico está indicada cuando se sospechan afecciones focales, en particular tumores, que no han podido diagnosticarse por técnicas menos invasivas. También constituye indicación de biopsia hepática bajo control visual (laparoscopia) el estudio de las colestasis no diagnosticadas después de ecografía o TC, en las que se desee minimizar el riesgo y evitar un error de muestra. Otra indicación de biopsia hepática es el estudio de la afectación del hígado en enfermedades sistémicas y en los linfomas, así como en el seguimiento de algunos pacientes con enfermedades que pueden producir efectos tóxicos sobre el parénquima hepático (hepatitis crónica, hemocromatosis, psoriasis). La realización de biopsia hepática bajo control laparoscópico minimiza el riesgo y permite detectar de forma precoz la aparición de alguna complicación, pero insume más tiempo y es más molesta para el paciente. En general, se considera que la laparoscopia y la biopsia deben indicarse en las hepatopatías focales y cuando se desee obtener datos y fragmentos de tejido de otros órganos de la cavidad peritoneal, mientras que en las lesiones hepáticas, presumiblemente di-

fusas, es suficiente la biopsia aislada. En la actualidad es aconsejable realizar la biopsia hepática bajo control ecográfico. Tanto los trastornos de la hemostasia (tasa de protrombina inferior a 50% y plaquetas inferiores a 70 × 109/L) como la falta de cooperación del paciente impiden la realización de la biopsia hepática percutánea. También son contraindicaciones la existencia de procesos infecciosos en la zona de punción, la ictericia obstructiva con presumible dilatación de las vías biliares intrahepáticas y algunas afecciones generales, como la insuficiencia cardíaca o respiratoria descompensadas. Otra contraindicación formal de biopsia hepática a ciegas es su realización en el curso de una anestesia general para otras exploraciones o terapéuticas o bien cuando el hígado no se puede delimitar por palpación ni percusión. Tampoco debe realizarse la biopsia a ciegas sobre el lóbulo izquierdo del hígado. Las complicaciones más graves son la peritonitis biliar y el hemoperitoneo. Otras mucho más raras son la punción de vísceras huecas, sobre todo el colon, y la biopsia de tejidos no hepáticos (riñón). La punción del colon puede producir peritonitis, mientras que la punción renal no suele tener trascendencia. Estas complicaciones son infrecuentes si se respetan las contraindicaciones y se conoce bien la técnica. La morbilidad de la biopsia hepática es aproximadamente de 0,25% y la mortalidad del 0,015-0,16%. Cuando se considera indicada la biopsia hepática y el paciente presenta una alteración de las pruebas de coagulación que contraindican su realización, se puede recurrir a la vía transyugular, que permite obtener tejido hepático por el método de aspiración. La biopsia hepática transyugular sólo está contraindicada cuando existe una colangitis.

Angiografía hepática
La exploración angiográfica del hígado incluye la práctica de arteriografías selectivas del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior y la obtención de imágenes de sus retornos venosos correspondientes. De este modo es posible estudiar la vascularización hepática, con todas sus variantes anatómicas, y la circulación venosa portal. La introducción de la angiografía digitalizada ha determinado una disminución de las complicaciones en relación con la arteriografía y la esplenoportografía clásicas. Por otra parte, en los últimos años han adquirido preponderancia las técnicas de terapéutica percutánea, que aprovechan la colocación intrarterial del catéter para la práctica de embolizaciones, perfusión de fármacos o procedimientos desobstructivos. En el contexto de las afecciones vasculares hepáticas es fundamental recordar que el hígado recibe un aporte sanguíneo doble, a través de la vena porta, que suministra el 70% del débito, y de la arteria hepática, que aporta el 30% restante. Merced a esta circunstancia, el hígado puede resistir importantes embolizaciones o ligaduras arteriales con escasa repercusión clínica. También es importante el conocimiento de la existencia de las redes anastomóticas entre el tronco celíaco y la arteria mesentérica superior, la principal de las cuales es la que se establece entre dichas arterias a través de la arteria gastroduodenal y las arcadas pancreaticoduodenales. Estas anastomosis determinan que las estenosis u obstrucciones del tronco celíaco puedan pasar clínicamente inadvertidas. La angiografía del hígado tiene especial interés en el estudio de la hipertensión portal, de los tumores y de los traumatismos hepáticos. En la hipertensión portal, el estudio angiográfico incluye las arteriografías con retorno venoso del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior así como la angiografía y la manometría de las venas suprahepáticas. De este modo es posible conocer en cada caso la anatomía vascular, la permeabilidad portal y las vías derivativas, para establecer un mapa angiográfico que ayuda a adoptar decisiones terapéuticas. 279

HEPATOLOGÍA

En los pacientes con tumoraciones hepáticas, habitualmente identificadas por ecografía o por TC, la angiografía permite confirmar el diagnóstico, conocer los límites de la lesión y descartar la existencia de tumor en otras localizaciones. Además, la información que aporta la angiografía sobre la vascularización del tumor puede ser muy importante para el tratamiento quirúrgico o mediante embolización. La embolización de ramas arteriales se utiliza a menudo en el tratamiento de malformaciones y lesiones traumáticas vasculares y en el del carcinoma hepatocelular que no puede tratarse con otros procedimientos terapéuticos. Consiste en la oclusión de la arteria aferente a la lesión mediante catéteres colocados muy selectivamente, a través de los cuales se introducen diversos materiales embolizantes, como esponja de gelatina, plásticos o espirales metálicas de diversas medidas y configuraciones. En el caso de los tumores, es posible asimismo administrar quimioterápicos de forma muy selectiva para aumentar el efecto antitumoral (quimioembolización). La angiografía terapéutica de las enfermedades del hígado también incluye la embolización de las varices esofágicas, que puede hacerse por vía transyugular o transhepática, en casos muy seleccionados. Recientemente se ha introducido

una técnica angiográfica muy prometedora para el tratamiento de las complicaciones de la hipertensión portal, consistente en la colocación percutánea transyugular de una prótesis vascular que establece una anastomosis entre una vena suprahepática y una rama de la vena porta en el seno del parénquima hepático (TIPS o transjugular intrahepatic portosystemic shunt).

Bibliografía especial
BERK PD. Hepatic imaging. Semin Liv Dis 1989; 9: 1-101. BRUGUERA M, BORDAS JM, RODÉS J. Técnicas de exploración y diagnóstico en hepatología. Barcelona, Salvat, 1990. MCINTYRE N, ROSALKI S. Biochemical investigations in the management of liver disease. En: MCINTYRE N, BENHAMOU JP, BIRCHER J, RIZZETTO M, RODÉS J (eds). Oxford textbook of clinical hepatology. Londres, Oxford University Press, 1991; 293-314. REUTER SR, REDMAN HC, CHO KJ. Gastrointestinal angiography. Filadelfia, WB Saunders, 1986. SHERLOCK S, SUMMERFILED JA. Atlas de enfermedades hepáticas, Vols. 1, 2 y 3. Londres, Mosby Year Book, 1992. STOLZ A, KAPLOWITZ N. Biochemical tests for liver disease. En: ZAKIM D, BOYER TD (eds). Hepatology. A textbook of liver disease. Filadelfia, WB Saunders, 1990; 637-667.

Ictericias
J.I. Herrero Santos y J. Prieto Valtueña
Ictericia es la coloración amarillenta de piel, mucosas y fluidos corporales debida al exceso de bilirrubina. Clínicamente es detectable si la bilirrubinemia es superior a 23 mg/dL (34-51 µmol/L). Cuando es incipiente se detecta mejor en el paladar o la esclerótica. Debe distinguirse de la coloración cutánea amarillenta que se produce por la ingesta abundante de carotenos (naranjas, zanahorias o tomates), en la uremia, en pacientes tratados con atebrina, acriflavina o quinacrina o por la exposición a dinitrofenol o ácido pícrico; en ninguna de estas situaciones se encuentra pigmentación amarillenta escleral. La bilirrubina es un compuesto tetrapirrólico procedente principalmente de la lisis de hematíes viejos en el sistema reticuloendotelial. El 10-20% viene de otras hemoproteínas, de la hemólisis intravascular y de eritropoyesis inefectiva. En el sistema reticuloendotelial (o en el hígado en caso de hemólisis intravascular) la hem-oxigenasa transforma el hem en biliverdina, que después se convierte en bilirrubina por acción de la biliverdina-reductasa. La bilirrubina no conjugada circula en suero unida no covalentemente a la albúmina. Una proteína específica capta la bilirrubina y la transporta al interior del hepatocito, en cuyo retículo endoplásmico es transformada por la uridindifosfato-glucuroniltransferasa (UDPGT) en bilirrubina monoglucurónido (20%) y diglucurónido (80%), que son excretadas a la bilis. La bilirrubina conjugada es hidrosoluble, se filtra por el riñón y su aumento produce una coloración oscura de la orina (coluria). La bilirrubina no conjugada es liposoluble, por lo que su aumento no ocasiona coluria. La excreción urinaria permite que, salvo que se produzcan hemólisis o insuficiencia renal concomitantes, incluso en obstrucciones biliares completas, el nivel sérico de bilirrubina no supere los 30 mg/dL (510 µmol/L). En la obstrucción biliar, la falta de pigmentos biliares provoca la depigmentación completa (acolia) o incompleta (hipocolia) de las heces. El exceso de eliminación fecal de bilirrubina conjugada ocasiona hiperpigmentación fecal (pleiocromía). En el recién nacido, el aumento acusado de la bilirrubina no conjugada, mayor de 20 mg/dL (340 µmol/L), provoca encefalopatía por depósito de aquélla en el SNC, debido proba280 blemente a la inmadurez de la barrera hematoencefálica, que permite el paso de la bilirrubina a su través. Clínicamente puede ocasionar pequeñas alteraciones o encefalopatía grave (querníctero).

Clasificación de las ictericias
Las ictericias pueden clasificarse atendiendo a su causa en ictericia por: a) una alteración aislada del metabolismo de la bilirrubina; b) enfermedad hepática, y c) obstrucción de la vía biliar extrahepática (tabla 2.90).

Alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina
Aumento de la producción de bilirrubina
Hemólisis. La hemólisis de cualquier causa se acompaña de un incremento en la producción de bilirrubina que, cuando supera la capacidad hepática de captación y conjugación, determina una hiperbilirrubinemia en la que predomi-

TABLA 2.90. Clasificación de las ictericias
Alteración aislada del metabolismo de la bilirrubina Aumento de la producción Hemólisis Eritropoyesis ineficaz Disminución de la eliminación hepática Déficit en la captación Alteración en la conjugación de la bilirrubina Déficit de excreción canalicular Enfermedad hepática Alteración de la función hepatocelular Daño hepatocelular agudo o subagudo Enfermedad hepatocelular crónica Enfermedades hepáticas de predominio colestásico Sin obstrucción mecánica demostrable Obstructivas Obstrucción de la vía biliar extrahepática (colestasis extrahepática)

na la fracción no conjugada. Salvo en casos de hemólisis

ICTERICIAS

TABLA 2.91. Diferencias entre ictericia hepatocelular e ictericia colestásica
Ictericia hepatocelular Clínica Ictericia colestásica Mal estado general. Anorexia Prurito Factores epidemiológicos Xantelasmas Signos de fallo hepatocelular (edemas, ascitis, encefalopatía) Esteatorrea con frecuencia asintomática ↑ Transaminasas > fosfatasa alcalina ↑ Tiempo de protrombina que no mejora con vitamina K ↑ Bilirrubina no conjugada y conjugada Histología Infiltrado inflamatorio lobulillar o portal Necrosis en sacabocados Hialina de Mallory ↑ Fosfatasa alcalina > transaminasas ↑ Gamma-glutamiltranspeptidasa ↑ Tiempo de protrombina que mejora con vitamina K parenteral Bilirrubina conjugada > bilirrubina no conjugada Necrosis hepatocitaria aislada, con escaso infiltrado inflamatorio portal Dilatación canalicular. Trombos biliares Tumefacción hepatocitaria con pigmento biliar. ↑ Cobre hepático

Laboratorio

aguda intensa, la ictericia por hemólisis raras veces cursa con niveles de bilirrubina superiores a 5 mg/dL (85 µmol/L). De forma característica se acompaña de anemia (excepto si la hemólisis está compensada), reticulocitosis, hipersideremia, disminución de los niveles plasmáticos de haptoglobina y de la vida media eritrocitaria (medida con 51Cr). En casos de hemólisis de larga evolución, aumenta la incidencia de litiasis biliar de bilirrubinato cálcico, con riesgo de ictericia obstructiva. Las transfusiones de grandes volúmenes de concentrados de hematíes almacenados, cuya vida media está reducida, o la reabsorción de grandes hematomas, pueden causar ictericia. Eritropoyesis ineficaz. La destrucción intramedular de precursores eritrocitarios provoca un incremento de la producción de bilirrubina. Se comprueba una hiperbilirrubinemia no conjugada con anemia e hipersideremia, pero sin disminución de la vida media eritrocitaria.

Disminución de la eliminación hepática
Déficit en la captación hepática. La administración de rifampicina, algunos contrastes radiológicos, probenecid o ácido flavispídico puede ocasionar una leve hiperbilirrubinemia indirecta, aparentemente por competición en la captación de bilirrubina por proteínas de la membrana hepatocitaria o del citosol. Alteración en la conjugación de la bilirrubina. El síndrome de Crigler-Najjar se debe a un déficit de UDP-GT (uridindifosfatoglucuronidotransaminosa) enzima responsable de la conjugación de la bilirrubina. En el síndrome de Gilbert existe un déficit parcial de UDP-GT, aunque probablemente otros factores, como una disminución de la captación hepática de bilirrubina, puedan contribuir a la hiperbilirrubinemia en esta entidad. La ictericia neonatal, presente en el 65% de los recién nacidos sanos, es la variedad más frecuente de hiperbilirrubinemia no conjugada. Su causa principal es la inmadurez de la UDP-GT, y por ello es más frecuente en prematuros. También contribuyen el aumento de la producción (mucho mayor en caso de enfermedad hemolítica del recién nacido) y la disminución de la captación hepática de bilirrubina. La lactancia materna parece favorecerla, posiblemente porque la betaglucuronidasa de la leche materna desconjugue la bilirrubina en el tracto digestivo, incrementando el círculo enterohepático de la bilirrubina indirecta. Déficit de excreción canalicular. Los síndromes de DubinJohnson y de Rotor son dos trastornos aislados en el mecanismo excretor de la bilirrubina y de otros aniones orgánicos, no acompañados de otros signos de hepatopatía.

ción de bilis o para la excreción biliar, si bien existen formas intermedias. Así, por ejemplo, en enfermedades colestásicas, como la cirrosis biliar primaria, al empeorar la evolución suele existir un componente de insuficiencia hepatocelular. En afectaciones hepatocelulares más puras existe también un componente colestásico funcional, como en algunas hepatitis agudas, o anatómico, como en la cirrosis hepática, por compresión de los conductos biliares intrahepáticos por los nódulos de regeneración. Ciertos rasgos clínicos, analíticos e histológicos diferencian la forma hepatocelular de la colestásica (tabla 2.91). Clínicamente, el síndrome colestásico se caracteriza sobre todo por el prurito, a diferencia de la ictericia hepatocelular, que puede acompañarse de signos de insuficiencia hepática. En las ictericias de origen hepatocelular, la hipertransaminasemia traduce la necrosis hepatocitaria, frente a las ictericias colestásicas, que suelen presentar una hipertransaminasemia ligera y una elevación mayor de la fosfatasa alcalina, de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT), de la 5-nucleotidasa (5-NT) y del colesterol. En la colestasis, la falta de sales biliares en el intestino provoca una malabsorción de grasas (a menudo subclínica) y de vitamina K, cuyo déficit provoca un aumento del tiempo de protrombina que se corrige con la administración parenteral de vitamina K; en las ictericias de causa hepatocelular el aumento del tiempo de protrombina, debido a insuficiencia hepatocitaria, no se corrige tras la administración de vitamina K. En la ictericia hepatocelular existen alteraciones en la captación, conjugación y excreción de bilirrubina, por lo que se produce un aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada. Sin embargo, en la colestasis pura únicamente existen alteraciones de la excreción, por lo que se acompaña sólo de hiperbilirrubinemia conjugada y de una discreta elevación de la bilirrubina no conjugada por competición en la captación. La biopsia hepática en pacientes con ictericia hepatocelular muestra más bien inflamación y necrosis hepatocelular. En pacientes con ictericia colestásica existen lesiones de los pequeños conductos biliares, pigmento biliar en los hepatocitos, trombos biliares y degeneración plumosa de los hepatocitos. En las colestasis de larga evolución se deposita cobre en los hepatocitos.

Alteración de la función hepatocelular
Lesión hepatocelular aguda o subaguda. Las hepatitis agudas, sean de origen vírico, farmacológico o alcohólico, producen ictericia con cierta frecuencia. Enfermedad hepatocelular crónica. La hepatitis crónica activa y la cirrosis, de cualquier origen, pueden cursar con ictericia. En la cirrosis, la ictericia tiene mal pronóstico.

Enfermedad hepática
Para clasificar las enfermedades hepatobiliares que producen hiperbilirrubinemia conjugada, se puede distinguir entre ictericia hepatocelular, por fracaso global de la función hepática, e ictericia colestásica, por incapacidad para la forma-

Enfermedades hepáticas de predominio colestásico
Sin obstrucción mecánica demostrable. Existen ciertas situaciones en las que, sin que haya un obstáculo mecánico, se produce un cuadro “funcional” de colestasis. 281

HEPATOLOGÍA

Obstructivas. La cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante y algunas otras enfermedades ocasionan lesiones en los conductos biliares, intrahepáticos y colestasis.

Obstrucción de la vía biliar extrahepática
Esta situación condiciona un obstáculo mecánico al flujo biliar.

Alteraciones hereditarias del metabolismo y de la excreción de bilirrubina
Síndrome de Crigler-Najjar
Es una forma de ictericia familiar, por déficit congénito de UDP-GT. Según su gravedad, existen dos tipos, con diferente pronóstico. Tipo I. En esta variedad, autosómica recesiva, la actividad de UDP-GT hepática es nula. Cursa con ictericia importante, por lo general con bilirrubinemia superior a 20 mg/dL (340 µmol/L), a expensas de bilirrubina indirecta, desde el nacimiento y causa la muerte por querníctero en el primer año de vida. La biopsia hepática es normal. El tratamiento con fenobarbital u otros inductores enzimáticos es ineficaz. Su tratamiento es el trasplante hepático; entre tanto, la fototerapia o la plasmaféresis pueden evitar la afectación neurológica. Tipo II (síndrome de Arias). La actividad UDP-GT hepática está muy disminuida. Es rara y su forma de herencia es incierta, probablemente autosómica dominante con penetrancia variable. Los pacientes presentan hiperbilirrubinemia no conjugada oscilante entre 6 y 20 mg/dL (100-340 µmol/L), que puede aumentar en los procesos infecciosos o el ayuno. Raras veces se produce querníctero, pero se han descrito episodios de encefalopatía reversible en relación con las reagudizaciones. La biopsia hepática es normal. Debe diferenciarse del tipo I mediante el estudio de bilis obtenida por aspirado duodenal: en el tipo I la bilirrubina es fundamentalmente no conjugada y en el tipo II predomina la forma monoglucuronizada. El tratamiento con fenobarbital u otros inductores enzimáticos consigue disminuir la hiperbilirrubinemia. La fototerapia también es efectiva.

mg/dL (34-85 µmol/L), y pueden aumentar con el estrés, las infecciones, el embarazo o los contraceptivos orales. En ocasiones los pacientes refieren astenia o molestias abdominales vagas. La eliminación urinaria de coproporfirinas es cuantitativamente normal, pero existe una eliminación anormal del isómero I, superior al 80% del total. En la prueba de bromosulftaleína (BSF), 45 min después de la administración de ésta, la concentración plasmática de BSF es normal o mínimamente elevada; a los 90 min se comprueba un aumento de su concentración por reflujo en el 90% de los pacientes. En la colecistografía oral no se observa la vesícula biliar, pero la vía biliar puede verse con ácido dimetiliminodiacético (HIDA) marcado con 99mTc. El hígado es de color negro debido a la acumulación de un pigmento, posiblemente polímeros de metabolitos de la adrenalina, en los hepatocitos centrolobulillares. Este pigmento desaparece tras una hepatitis vírica aguda, aunque la alteración en el transporte de aniones orgánicos no se modifica. El diagnóstico en un paciente con hiperbilirrubinemia conjugada crónica y función hepática normal se confirma por los hallazgos característicos de la prueba de BSF, de la biopsia hepática y del estudio de coproporfirinas urinarias. El pronóstico es bueno y la enfermedad no requiere tratamiento.

Síndrome de Rotor
Es un trastorno de herencia autosómica recesiva, caracterizado por un defecto en el almacenamiento hepático de bilirrubina, probablemente por déficit de alguna proteína de transporte intracelular. Clínicamente cursa con hiperbilirrubinemia fluctuante, a expensas de la bilirrubina conjugada. La administración de BSF se sigue de una retención superior al 25% a los 45 min, sin aumento secundario a los 90 min. La colecistografía oral permite la visualización de la vesícula biliar, pero no se observa el hígado ni la vía biliar en estudios realizados con HIDA-99mTc. Existe un incremento en la eliminación urinaria de coproporfirinas, con un ligero aumento de la proporción del isómero I frente al isómero III. La biopsia hepática es normal o muestra alteraciones inespecíficas. Su pronóstico es excelente y no requiere tratamiento.

Colestasis
Es un impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno, ya sea por incapacidad para su formación o para su flujo, causado por una gran variedad de enfermedades cuyas manifestaciones clínicas, analíticas y anatomopatológicas pueden ser parecidas. Aunque habitualmente la colestasis se acompaña de ictericia, algunos pacientes presentan retención biliar pero no hiperbilirrubinemia. Etiología. En función de la localización de la alteración al flujo biliar, las colestasis pueden clasificarse en intrahepáticas (con evidencia de obstrucción de pequeñas vías biliares o sin ella) o extrahepáticas. 1. Colestasis intrahepática (tabla 2.92). Sin obstrucción de la vía biliar. Está causada por una alteración de los mecanismos fisiológicos que intervienen en la formación de bilis por los hepatocitos. La toxicidad farmacológica es una causa frecuente. Entre los fármacos responsables destacan por su frecuencia: clorpromazina y otras fenotiazinas, eritromicina (con mayor frecuencia el estolato), sulfamidas, sulfonilureas, antiinflamatorios no esteroides, esteroides anabolizantes 17alfalquilados y anovulatorios. Algunas hepatitis víricas agudas, especialmente por virus A y E, presentan, tras la fase aguda, un síndrome colestásico que en general no empeora el pronóstico y puede durar varios meses. En algunos casos de hepatitis alcohólica puede haber colestasis importante. Las infecciones, sobre todo por bacilos gramnegativos, pueden ocasionar colestasis y ligera hipertransaminasemia.

Enfermedad de Gilbert
Afecta al 2-7% de la población. Tiene carácter hereditario, probablemente autosómico dominante con penetrancia variable. Es más frecuente en familiares de personas con síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Se caracteriza por una ligera hiperbilirrubinemia no conjugada, habitualmente 2-4 mg/dL (34-68 µmol/L), que aumenta con el ayuno y las infecciones víricas. La mayoría de los casos son asintomáticos, pero no son infrecuentes la astenia o las molestias abdominales vagas. Se asocia a déficit parcial de la actividad UDP-GT (insuficiente para justificar la hiperbilirrubinemia), con aumento de la proporción de bilirrubina monoglucuronizada en bilis. El 30% de los pacientes tienen anomalías en el transporte de otros aniones orgánicos. Además, la mitad presenta evidencia de hemólisis, detectable sólo cuando se realiza un estudio de supervivencia eritrocitaria con 51Cr. La hemólisis manifiesta excluye este diagnóstico. El fenobarbital, el clofibrato o la glutetimida disminuyen los niveles de bilirrubina, mientras que el ácido nicotínico los eleva. El diagnóstico no requiere pruebas invasivas o de provocación, pero sí la exclusión de hemólisis o de hepatopatía. Los individuos con síndrome de Gilbert tienen una esperanza de vida normal. No requiere tratamiento.

Síndrome de Dubin-Johnson
Es un trastorno hereditario autosómico recesivo. Se caracteriza por una ligera ictericia fluctuante, a expensas de la bilirrubina directa. Los niveles de bilirrubina suelen ser de 2-5 282

ICTERICIAS

TABLA 2.92. Etiología de la colestasis intrahepática
Sin obstrucción mecánica demostrable Colestasis inducida por fármacos (clorpromacina y otras fenotiazinas, eritromicina, fenilbutazona y otros antiinflamatorios, anovulatorios, sulfonilureas, andrógenos Hepatitis (vírica, alcohólica) Crisis hemolíticas Anemia de células falciformes Sepsis bacteriana Colestasis benigna postoperatoria Colestasis benigna recurrente del embarazo Colestasis benigna recurrente idiopática Nutrición parenteral Enfermedad de Hodgkin Hipernefroma no metastásico Insuficiencia cardíaca congestiva y otras causas de congestión hepática Amiloidosis Protoporfiria Déficit de alfa-1-antitripsina Hipertiroidismo Fallo de preservación del injerto hepático Síndrome de Aagenae Síndrome de Zellweger Síndrome de Byler Tóxicos Metilendianilina (ictericia de Epping) Colestasis obstructiva intrahepática Cirrosis biliar primaria Enfermedad del injerto contra el huésped Rechazo del injerto hepático Sarcoidosis Granulomatosis Colangitis esclerosante primaria Colangitis esclerosante secundaria Tumores intrahepáticos Colangiocarcinoma Hepatocarcinoma Otros tumores hepáticos primitivos Metástasis Lesiones ocupacionales hepáticas no tumorales Enfermedad poliquística hepática Fibrosis quística Enfermedd de Caroli Enfermedad de Alagille Pobreza no sindrómica de conductos biliares intrahepáticos Colestasis benigna recurrente familiar Síndrome del aceite tóxico

La biopsia hepática revela sólo colestasis. Esta complicación es más frecuente en neonatos y hepatópatas, tiene cierto paralelismo con la gravedad de la infección pero no empeora el pronóstico y se resuelve rápida y completamente al mejorar la infección. La colestasis benigna postoperatoria se caracteriza por la aparición, 1-10 días después de una intervención quirúrgica mayor, de ictericia, en ocasiones muy importante con incremento de fosfatasa alcalina y ligera hipertrasaminasemia. La biopsia hepática muestra colestasis, sin inflamación ni necrosis. Es autolimitada y no empeora el pronóstico. Su diagnóstico requiere la exclusión de otras causas de disfunción hepática postoperatoria, como hipoxia, hipotensión o sepsis. La colestasis benigna recurrente del embarazo cursa con prurito y, en ocasiones, ictericia ligera. Sucede típicamente en el tercer trimestre y se resuelve tras el parto. El pronóstico es bueno, aunque se asocia a un mayor riesgo de distrés fetal, parto prematuro y muerte neonatal. Puede recurrir en embarazos posteriores. La colestasis benigna recurrente idiopática de Summerskill y Walshe es un trastorno familiar raro, autosómico recesivo con penetrancia incompleta, que cursa en brotes; el primero de ellos sucede en la adolescencia. La biopsia hepática muestra un infiltrado inflamatorio alrededor de los conductos biliares interolobulares. Entre los brotes los estudios bioquímicos e histológicos son normales. El pronóstico es bueno.

La nutrición parenteral puede causar esteatosis hepática, colestasis e inflamación portal y favorece la formación de litiasis biliar. En adultos y también en niños puede aparecer ictericia tras su administración durante 3-4 semanas, cuando los lípidos representan más del 60% del aporte calórico diario. El 3-10% de los pacientes con linfoma presenta ictericia por infiltración hepática, por obstrucción biliar extrahepática o por toxicidad del tratamiento quimioterápico. Hasta el 10% de los pacientes con hipernefroma no metastásico sufren un síndrome paraneoplásico, con colestasis, con hallazgos histopatológicos inespecíficos, que cede por completo tras la nefrectomía. El 25-75% de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva tienen hiperbilirrubinemia, con ictericia en el 10-20% de los casos. La amiloidosis hepática produce generalmente un cuadro de hepatomegalia anictérica, aunque en ocasiones puede causar ictericia colestásica por infiltración. Con cierta frecuencia, el déficit de α1-antitripsina ocasiona hepatitis colestásica neonatal. En la protoporfiria eritrocítica se produce colestasis aparentemente funcional, aunque también puede deberse a la precipitación intracanalicular de cristales de protoporfirina. En el hipertiroidismo puede producirse colestasis, en ocasiones relacionada con el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva. El síndrome de Aagenae (linfedema hereditario con colestasis recurrente) es una rara enfermedad caracterizada por linfedema crónico en extremidades inferiores y colestasis a partir del primer mes de vida, que se prolonga hasta la edad de 1-6 años. En el síndrome de Zellweger (síndrome cerebrohepatorrenal) existe una alteración en los peroxisomas hepáticos que impide la oxidación de los ácidos biliares. Los pacientes mueren poco después del nacimiento. La colestasis intrahepática progresiva o enfermedad de Byler se acompaña de una colestasis grave con hepatomegalia y/o esplenomegalia, sin hipercolesterolemia y sin el desarrollo de xantomas. Su curso clínico, habitualmente hacia la cirrosis biliar secundaria, se caracteriza por remisiones espontáneas y recurrencias, en general desencadenadas por infecciones respiratorias. La evolución tras el trasplante hepático es favorable. Colestasis obstructiva intrahepática. En la cirrosis biliar primaria se produce un infiltrado inflamatorio crónico, a veces granulomatoso, de los espacios porta, alrededor de los conductos biliares interlobulares, que provoca su destrucción. Otras enfermedades en las que también se produce una reacción inflamatoria y destrucción de los pequeños conductos biliares son el rechazo del injerto hepático y la reacción crónica injerto contra huésped, que ocurre tras el trasplante de la médula ósea y, con menor frecuencia, tras el trasplante de órganos sólidos distintos del hígado. Aproximadamente el 10% de los casos de afectación hepática por sarcoidosis presentan una colangitis destructiva no supurativa similar a la de la cirrosis biliar primaria. Las enfermedades granulomatosas hepáticas suelen causar colestasis anictérica. El diagnóstico diferencial de las granulomatosis hepáticas incluye múltiples enfermedades. La colangitis esclerosante primaria se caracteriza por la presencia en todo el árbol biliar de pequeñas estenosis que alternan con dilataciones. En el 50% de los casos se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo a colitis ulcerosa. Los hallazgos histopatológicos son variables entre una hepatitis crónica activa y los más característicos de pericolangitis (inflamación y/o fibrosis periductular). Puede ocasionar colestasis anictérica durante años, pero suele evolucionar hacia la colestasis grave, con cirrosis e insuficiencia hepática. Puede complicarse con el desarrollo de colangitis bacteriana y colangiocarcinoma (15%). Existen formas secundarias de colangitis esclerosante, tras el desarrollo de colangitis infecciosa recurrente y tras quimioterapia intrarterial con 5-fluorodesoxiuridina. En el SIDA pueden producirse ha283

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.93. Etiología de la colestasis extrahepática
Benigna Litiasis biliar Pancreatitis aguda y crónica Seudoquiste pancreático Estenosis biliar posquirúrgica Malformaciones congénitas Atresia biliar Quistes coledocianos Perforación espontánea de la vía biliar Tapón mucoso de bilis Parasitosis Hidatidosis Fasciolasis Ascaridiasis Absceso amebiano Tumores benignos de la vía biliar principal Hemobilia Ulcus duodenal Divertículo duodenal infectado Maligna Cáncer de cabeza de páncreas Colangiocarcinoma Ampuloma Cáncer de vesícula biliar Compresión o infiltración por tumor o adenopatías

llazgos similares a los de la colangitis esclerosante, sobre todo en relación con infecciones por citomegalovirus y Cryptosporidium. La infiltración hepática por tumores primitivos o metastásicos provoca un síndrome colestásico por compresión de las vías biliares intrahepáticas. La ictericia franca es menos frecuente, puesto que requiere una infiltración tumoral importante. La afectación hepática por otras lesiones no neoplásicas, como abscesos múltiples, causa colestasis por el mismo mecanismo. La poliquistosis hepática puede ocasionar colestasis por compresión intrahepática de la vía biliar. La enfermedad de Caroli (dilatación congénita de la vía biliar intrahepática) puede cursar con colangitis de repetición y con formación de cálculos biliares pigmentarios intrahepáticos. En la fibrosis quística puede producirse obstrucción de las vías biliares intrahepáticas por un depósito de material eosinófilo, pero es más frecuente la estenosis biliar secundaria a la enfermedad pancreática. Este síndrome colestásico puede causar una cirrosis biliar, aunque el pronóstico está más condicionado por la afección pulmonar. En la enfermedad de Alagille (displasia arteriohepática) hay escasa cantidad de conductos biliares interlobulillares, lo que causa colestasis clínicamente evidente en los primeros meses de vida. A menudo se asocia a dismorfia facial y otras manifestaciones congénitas, sobre todo cardiovasculares. Parece heredarse con carácter autosómico dominante, con penetrancia variable. Existe una forma de la enfermedad no asociada a otras anomalías del desarrollo intrauterino. El síndrome del aceite tóxico ocurrido en España en 1981 provocó alteraciones multisistémicas con afectación hepática en el 25% de los casos. Los estudios histopatológicos mostraron flebitis de la vena porta, eosinofilia sinusoidal y colestasis en relación con una lesión inflamatoria crónica y destructiva de los conductos biliares intrahepáticos. 2. Colestasis extrahepática (tabla 2.93). Benignas. La causa más frecuente de ictericia en relación con litiasis biliar es la coledocolitiasis. También la colecistitis aguda puede causar ictericia hasta en el 20% de los casos, por edema del conducto hepático común debido a litiasis en el cístico (síndrome de Mirizzi). La ictericia por litiasis biliar generalmente es menor que la causada por neoplasias, debido a que la obstrucción de la vía biliar es incompleta. En la pancreatitis aguda, el edema de la cabeza del páncreas puede comprimir la vía biliar. En la pancreatitis crónica, la fibrosis puede ocasionar estenosis de la vía biliar 284

intrapancreática. La compresión de la vía biliar por un seudoquiste pancreático es también causa de colestasis. La estenosis posquirúrgica de la vía biliar y la afectación extrahepática de la vía biliar por colangitis esclerosante son causas infrecuentes de colestasis. La atresia biliar extrahepática es la obstrucción completa al flujo biliar por destrucción o ausencia total o parcial de la vía biliar extrahepática. Esta malformación congénita es la causa de la tercera parte de las ictericias colestásicas neonatales. Tras un parto y un período perinatal normales, la colestasis se hace evidente en el primer mes de vida. El diagnóstico de certeza se obtiene por medio de laparotomía exploradora y colangiografía intraoperatoria. El examen histológico del segmento de vía biliar atrésico muestra una lesión inflamatoria crónica y fibrosante. Sin tratamiento, la evolución hacia la insuficiencia hepática y la muerte antes de los 2 años es la regla. El tratamiento es quirúrgico (hepatoportoenterostomía y/o trasplante hepático). Los quistes coledocales congénitos ocasionan ictericia en la infancia, a veces con masa palpable y a menudo evolucionan hacia la cirrosis biliar con hipertensión portal. El diagnóstico se realiza por medio de ecografía o tomografía computarizada. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica. La perforación espontánea de la vía biliar, entidad pediátrica de causa desconocida, suele producirse en la unión entre los conductos cístico y colédoco. Habitualmente se hace evidente dentro del primer mes de vida, en forma de ictericia ligera, acolia y ascitis biliosa. El tratamiento es quirúrgico. La hidatidosis hepática puede causar obstrucción de la vía biliar extrahepática por compresión o por la rotura de un quiste de la vía biliar. Las larvas de la fasciola hepatica migran hasta alcanzar la vía biliar, donde maduran produciendo obstrucción biliar; además, pueden provocar colestasis crónica por fibrosis periductular. Ascaris lumbricoides es un parásito que generalmente reside en el duodeno, desde donde puede migrar a través de la ampolla de Vater, provocando obstrucción biliar y, en ocasiones, colangitis. En pacientes inmunodeprimidos con infecciones por Candida pueden producirse conglomerados fúngicos responsables de obstrucción biliar. Los tumores benignos de la vía biliar extrahepática (papiloma, adenomioma, cistadenoma, fibroma y tumor de células granulares) son infrecuentes y generalmente asintomáticos salvo que produzcan obstrucción biliar o colangitis. Por lo común su diagnóstico se establece en el curso de la cirugía. La hemobilia, que generalmente se debe a un traumatismo hepático, ocasiona dolor, cólico biliar, ictericia obstructiva y sangrado digestivo (rectorragia o melena). Algunas enfermedades localizadas en el duodeno (úlcera péptica, infección de un divertículo, enfermedad de Crohn o enteritis eosinofílica) pueden afectar la ampolla de Vater y causar obstrucción biliar. Malignas. El adenocarcinoma de cabeza de páncreas es la causa más frecuente de colestasis extrahepática obstructiva tumoral. Por lo general provoca una ictericia insidiosa y progresiva, a menudo con un importante síndrome general y una vesícula biliar palpable (signo de Curvoisier-Terrier). Este signo es más raro en la obstrucción de causa litiásica. El colangiocarcinoma de la vía biliar generalmente se detecta tarde, porque la ictericia no aparece hasta que la obstrucción del hepático común es completa. Los ampulomas (tumores de la ampolla de Vater) en ocasiones causan una ictericia intermitente, cuya resolución se asocia a un episodio de melena. Los tumores de la vesícula biliar son una causa rara de ictericia obstructiva. Los tumores metastásicos o los linfomas pueden provocar obstrucción de la vía biliar extrahepática por compresión o infiltración. Anatomía patológica. Desde un punto de vista morfológico, la colestasis puede definirse como la presencia de pig-

ICTERICIAS

mentos biliares en una biopsia hepática. Sus principales rasgos morfológicos son comunes e independientes de la causa. Se observan moldes biliares canaliculares centrolobulillares y pigmento biliar inicialmente en los hepatocitos y más tarde en las células de Kupffer. Algunos hepatocitos aparecen tumefactos, con degeneración plumosa. En colestasis prolongadas se produce acumulación de cobre intrahepatocitario, sobre todo en áreas periportales, evidente en la tinción con orceína, que tiñe la proteína ligada al cobre. En colestasis prolongadas se producen necrosis de hepatocitos aislados y puede desarrollarse una respuesta inflamatoria, fibrosis centrolobulillar y proliferación de conductos biliares. En las colestasis extrahepáticas pueden apreciarse extravasación de bilis de los conductos biliares e infartos biliares. La cirrosis biliar que se produce tras colestasis prolongadas se caracteriza por coalescencia de las bandas de tejido fibroso y regeneración de hepatocitos formando nódulos de contornos polilobulados que confieren a la biopsia un aspecto de rompecabezas. Cuadro clínico. Los síntomas más característicos del síndrome colestásico son ictericia, coluria, acolia y prurito. La intensidad de la ictericia es variable y en algunos casos puede faltar, sobre todo en el inicio de ciertas colestasis crónicas. La coluria generalmente precede a la ictericia y, en casos de colestasis crónica, puede desaparecer al producirse una unión covalente entre la albúmina y la bilirrubina que impide el filtrado glomerular de esta última. La acolia se produce si la obstrucción biliar es completa, pero si es incompleta hay hipocolia. El prurito suele ser más intenso por la noche y dificulta el sueño. A menudo es más intenso en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Se atribuye a la retención de sales biliares y, en general, es paralelo al grado de colestasis, aunque desaparece en fases terminales. La inspección de la piel puede revelar lesiones por rascado. Los pacientes con colestasis prolongada suelen tener una hiperpigmentación melánica, probablemente secundaria al rascado, xantelasmas y xantomas, en relación con el incremento de los niveles de colesterol. La ausencia de sales biliares en el tubo intestinal dificulta la absorción de grasas y ocasiona esteatorrea. La malabsorción de vitaminas liposolubles puede ocasionar problemas. Así, la hipovitaminosis A se acompaña de hemeralopía y de sequedad cutaneomucosa, la hipovitaminosis D, de osteoporosis y osteomalacia, con el consiguiente riesgo de aplastamientos vertebrales y otras fracturas. La hipovitaminosis K se asocia a coagulopatía, con alargamiento del tiempo de protrombina (que se corrige con la administración parenteral de vitamina K). La hipovitaminosis E puede causar afectación neurológica en niños (ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y degeneración retiniana), pero no en adultos. La acumulación de cobre debida a su deficiente eliminación biliar no provoca lesión hepática ni neurológica, aunque puede verse un anillo de Kayser-Fleischer. En la colestasis se produce una situación hemodinámica similar a la de la cirrosis hepática, con circulación hiperdinámica, disminución de las resistencias periféricas, menor reactividad cardiovascular, bradicardia relativa e hipotensión. Estos trastornos son más notorios cuando el paciente es intervenido quirúrgicamente. También existe vasoconstricción renal, al menos cortical, así como disfunción tubular, que ocasiona un incremento en la natriuresis y una incapacidad para concentrar la orina. Estas alteraciones funcionales del riñón en la colestasis explican su sensibilidad a la hipotensión y la hipoxia y la frecuencia con que se produce insuficiencia renal en el postoperatorio de las colestasis obstructivas. Las anomalías bioquímicas más características de la colestasis son la elevación en suero de las sustancias que habitualmente son excretadas en la bilis: bilirrubina conjugada, sales biliares (incluso en pacientes que aún no presentan hiperbilirrubinemia) y colesterol. También se encuentran elevadas la fosfatasa alcalina, la GGT, la 5-NT y la leucina-aminopepti-

dasa (LAP). A menudo existe hipertransaminasemia leve o moderada, más acentuada si la colestasis es de origen vírico o tóxico y en las fases iniciales de una obstrucción biliar aguda. En la orina se encuentra bilirrubina directa y, en casos de obstrucción biliar incompleta, un incremento de la excreción urinaria de urobilinógeno. Tratamiento. Comprende medidas generales y medidas específicas, aplicables según la causa (véase Colestasis crónicas).

Diagnóstico diferencial
El enfoque inicial en el diagnóstico diferencial de las ictericias debe incluir una anamnesis y una exploración física cuidadosas. Esta evaluación clínica, apoyada en las pruebas analíticas básicas, tiene una sensibilidad diagnóstica de hasta el 90% en la obstrucción extrahepática. Anamnesis. La forma de presentación de la ictericia puede ofrecer información diagnóstica. En la hepatitis aguda, aquélla suele ser brusca y progresiva; en la coledocolitiasis, brusca y oscilante; en las colestasis crónicas, como la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante, de progresión muy lenta, y en las neoplasias de cabeza de páncreas, relativamente rápida. La coluria indica la existencia de hiperbilirrubinemia conjugada. En la ictericia de causa hepatocelular no suele aparecer acolia, salvo en la primera semana de una hepatitis aguda. En la coledocolitiasis la acolia suele ser intermitente, mientras que en las neoplasias habitualmente es continua. El prurito es frecuente en las enfermedades colestásicas, aunque también puede estar presente en las hepatopatías con afectación predominantemente hepatocelular. Los pródromos y la sintomatología acompañante también tienen interés. Las hepatitis víricas van precedidas con frecuencia de malestar general, anorexia, náuseas o molestias abdominales. La pérdida de peso orienta hacia una etiología neoplásica, una elevada ingesta etílica o una hepatopatía terminal. La asociación de fiebre y escalofríos sugiere colangitis, hepatitis vírica, origen farmacológico o etílico o leptospirosis icterohemorrágica. El dolor en el hipocondrio derecho sugiere litiasis biliar. La hepatitis vírica y etílica también cursa en ocasiones con dolor en el hipocondrio derecho. El dolor del cáncer de páncreas suele ser sordo e irradiado a la espalda, aumenta en decúbito supino y mejora con la flexión del tronco. La asociación de una reacción de urticaria debe hacer sospechar la posibilidad de una hidatidosis hepática complicada. Es importante investigar la ingesta de alcohol y de fármacos potencialmente hepatotóxicos, así como los antecedentes epidemiológicos de posibles fuentes de contagio de hepatitis víricas (transfusiones, drogadicción, hábito sexual, profesión sanitaria, contacto con personas con retraso mental). El antecedente de otros fenómenos supuestamente autoinmunes debe hacer pensar en una hepatitis crónica autoinmune o en una cirrosis biliar primaria. Una historia familiar de ictericia leve puede sugerir síndrome de Gilbert, anemia hemolítica congénita, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor o colestasis recurrente intrahepática. Exploración física. En la inspección del paciente ictérico, es importante buscar intencionadamente signos que puedan orientar el diagnóstico etiológico, por ejemplo, la presencia de ascitis, circulación colateral abdominal, eritema palmar o arañas vasculares, que la mayoría de las veces indican la existencia de cirrosis hepática. En ocasiones se encuentran lesiones de punciones venosas o tatuajes, que pueden sugerir una hepatitis vírica por inoculación parenteral. La palpación del abdomen puede revelar la existencia de hepatomegalia, cuyas características a veces orientan hacia la existencia de una hepatitis aguda, de una hepatopatía cró285

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.98. Imágenes de ecografía abdominal que muestran una importante dilatación de la vesícula biliar y de la vía biliar principal por neoplasia de la cabeza del páncreas. En la imagen de la derecha, entre las cruces se observa una importante dilatación del colédoco. (Cortesía del Dr. J. LONGO.)

nica o de un hígado tumoral. La palpación de una vesícula biliar distendida e indolora (signo de Curvoisier-Terrier) es muy característica de las lesiones neoplásicas localizadas por debajo de la unión del cístico y el hepático común, como cáncer de páncreas y, más raras veces, ampulomas. Estudios de laboratorio. La hiperbilirrubinemia aislada, sin alteración de las demás pruebas de función hepática (transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT), es típica de la enfermedad hemolítica, eritropoyesis inefectiva o alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina. Elevaciones extremas de los niveles séricos de transaminasas (más de 1.000 U/L o 60 nKat/L) son típicas de hepatitis aguda tóxica o vírica. No son infrecuentes los niveles séricos de transaminasas superiores a 500 U/L (30 nKat/L) en la obstrucción biliar aguda por litiasis. Sin embargo, en la litiasis las transaminasas descienden en pocos días, mientras que en la hepatitis vírica el descenso dura varias semanas. En las hepatopatías de origen etílico el cociente ASAT/ALAT suele ser superior a 2. La afectación hepatocelular aguda puede presentarse con una elevación de la fosfatasa alcalina y de la GGT, generalmente inferior al doble del límite normal superior, salvo en casos de hepatopatía etílica y en pacientes que consumen fármacos inductores del metabolismo hepático, como barbitúricos o fenitoína, en los que es frecuente una elevación aislada de la GGT. En los pacientes con colestasis se produce una elevación del nivel sérico de fosfatasa alcalina, GGT, colesterol y lípidos totales, sin que ningún patrón bioquímico permita orientar acerca del nivel de obstrucción. Elevaciones importantes de fosfatasa alcalina (más de 10 veces el límite normal superior) se comprueban en las colestasis por lesión de conductos intrahepáticos (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria), enfermedades granulomatosas y colangiocarcinoma. En el embarazo o en pacientes con enfermedad ósea se eleva la fosfatasa alcalina, pero no se producen ascensos de GGT, 5-NT o LAP. En las hepatopatías colestásicas es frecuente el alargamiento del tiempo de protrombina, que se corrige con la administración de vitamina K por vía parenteral, lo cual no ocurre en casos de disfunción hepatocelular grave, aguda o crónica. El hallazgo de anemia es frecuente en casos de hemólisis, eritropoyesis ineficaz, neoplasia, infecciones crónicas o cirrosis. La elevación de la láctico-deshidrogenasa (LDH), el descenso de la haptoglobina y la presencia de hemosiderinuria sugieren hemólisis. Una anemia asociada a una disminución del recuento reticulocitario debe hacer pensar en una eritropoyesis ineficaz. El hiperesplenismo que acompaña a la cirrosis a menudo cursa con trombocitopenia o pancitopenia leve. La leucoci286

tosis con aumento del recuento de polimorfonucleares debe hacer pensar en hepatitis alcohólica, colangitis, hepatitis tóxica, leptospirosis y, en ocasiones, en enfermedades neoplásicas. Puede encontrarse eosinofilia en las enfermedades parasitarias o de origen farmacológico y en los linfomas. La realización de otros estudios de laboratorio debe orientarse por la evaluación inicial, en función de la sospecha diagnóstica. El diagnóstico de hepatitis aguda por virus B requiere la positividad del HBsAg y/o de IgM anti-HBc. Las pruebas serológicas utilizadas en el diagnóstico de la hepatitis C se positivizan a los 2-6 meses de la infección aguda. En la hepatitis A se positiviza la IgM frente al virus A. La sospecha de déficit de α1-antitripsina se confirma mediante su cuantificación en suero. La enfermedad de Wilson se acompaña de un descenso de los niveles de ceruloplasmina y de un aumento de la cupruria (además de un incremento del cobre en tejido hepático). Más del 90% de los pacientes con cirrosis biliar primaria muestran positividad frente a anticuerpos antimitocondriales en suero; además, con frecuencia presentan una elevación de la concentración de IgM. Los pacientes con hepatitis crónica autoinmune muestran a menudo positividad para anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso o antimicrosomas de hígado y riñón, así como elevación de la IgG. La elevación de α1-fetoproteína es prácticamente exclusiva del hepatocarcinoma. En los tumores de origen pancreático o digestivo y en los colangiocarcinomas es común la elevación de otros marcadores como el antígeno carcinoembrionario (CEA) o el CA-19.9. Exploraciones instrumentales. Ecografía abdominal. La ecografía es una exploración rápida, segura, efectiva, barata y fácilmente transportable, que permite apreciar la dilatación de la vía biliar en más del 95% de los casos de colestasis obstructiva extrahepática (fig. 2.98) y, además, detectar el nivel de obstrucción en el 80% de los casos y su causa en el 40%; asimismo, permite descubrir cálculos biliares, sean radiopacos o radiotransparentes. Sin embargo, la ecografía es incapaz de detectar dilatación de la vía biliar en la tercera parte de los casos de obstrucción biliar litiásica si ésta es incompleta o si la exploración se realiza muy precozmente, así como en pacientes con colangitis esclerosante o cirróticos. En pacientes colecistectomizados puede apreciarse una dilatación de la vía biliar en ausencia de enfermedad. Es la técnica de elección para el estudio de mujeres que puedan estar embarazadas, porque no emite radiaciones ionizantes. En individuos obesos o en casos de íleo, la ecografía ofrece unas imágenes de peor calidad. Por otra parte, permite sugerir, por el patrón ecográfico del hígado, la presencia de hepatitis crónica o cirrosis o detectar metástasis u otras lesiones. Tomografía computarizada. La TC permite descubrir la dilatación biliar en más del 95% de los casos. Es superior a la ecografía para localizar el nivel de la obstrucción y su causa, sobre todo en caso de lesiones pancreáticas, puesto que el gas intestinal dificulta con frecuencia la visualización ecográfica del páncreas. La TC es la exploración de elección en los pacientes en los que la ecografía puede ser inadecuada técnicamente y cuando se sospecha una neoplasia. Si la clínica es muy sugestiva de afección obstructiva de la vía biliar, puede ser preferible la TC a la ecografía, ya que ofrece mayor información acerca de la localización y la causa de la obstrucción. La TC, sin embargo, es menos sensible para la detección de enfermedad litiásica, porque sólo demuestra las litiasis cálcicas. Sus principales desventajas son que no es transportable, que emite radiaciones ionizantes y la posibilidad de nefrotoxicidad e hipersensibilidad asociadas al uso de contraste intravenoso. Gammagrafía [ácido hidroxiiminodiacético (HIDA) o ácido disopropiliminodiacético (DISIDA)]. La exploración gammagráfica de la vía biliar tiene un escaso papel en el estudio de la ictericia pues es más cara que la ecografía, ofrece peor resolución anatómica y tiene poca sensibilidad si la bilirrubinemia es superior a 10 mg/dL (170 µmol/L). Su principal utili-

ICTERICIAS

dad se encuentra en las colecistitis agudas, ya que puede mostrar la obstrucción del conducto cístico, en la detección de fugas biliares postoperatorias o postraumáticas, en la evaluación de la ictericia neonatal, a fin de descartar atresia biliar, y en el diagnóstico de la ictericia obstructiva extrahepática no asociada a dilatación de la vía biliar. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Esta técnica invasiva tiene un 95% de sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la obstrucción biliar. Permite detectar el lugar y la naturaleza de la obstrucción en el 90% de los casos. Además, puede ser terapéutica (papilotomía, extracción de cálculos, colocación de drenajes biliares). El éxito de la CPRE depende en buena parte del examinador y se sitúa en torno al 80-90%. Colangiografía transparietohepática (CTPH) (fig. 2.99). La CTPH es equiparable a la CPRE en cuanto a eficacia diagnóstica, pero ofrece además la posibilidad de realizar drenaje biliar, por lo que es preferible a ésta en las lesiones obstructivas altas. Depende menos que la CPRE del examinador, aunque sí de la presencia o la ausencia de dilatación de la vía biliar (se realiza con éxito en más del 90% de los pacientes con dilatación de la vía biliar y en el 70% de aquéllos sin ella). Está contraindicada en presencia de gran ascitis, coagulopatía importante o hidatidosis hepática. Existen complicaciones en el 5% de las exploraciones (peritonitis biliar, hemorragia, colangitis, sepsis, neumotórax), con una mortalidad comparable a la de la CPRE. Otras exploraciones. La biopsia hepática debe realizarse sólo cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular ifusa o colestasis intrahepática de etiología no clara; su utilidad es máxima en la hepatitis alcohólica, la hepatitis crónica, la cirrosis biliar primaria y en las enfermedades sistémicas que afectan el hígado (amiloidosis, sarcoidosis, etc.). También puede ser útil en las hepatopatías por fármacos. Antes de realizar una biopsia hepática debe descartarse la obstrucción extrahepática, porque entraña el riesgo de peritonitis biliar. Si se detecta una masa hepática o pancreática, puede estar indicado su estudio citológico por medio de punción con aguja fina realizada con control ecográfico o de TC. En la actualidad, raras veces está indicada laparotomía que no sea para realizar un tratamiento previamente diseñado. La laparoscopia ha sido casi completamente sustituida por las técnicas de imagen. Esquema diagnóstico de la ictericia. La evaluación inicial debe incluir una anamnesis, una exploración física completa y estudios de laboratorio generales. Dada la amplia difusión de la ecografía abdominal, esta técnica se incluye en la mayoría de los casos en la evaluación inicial. A partir de estos datos se estudiarán de forma distinta los pacientes en función de si presentan hiperbilirrubinemia aislada o asociada a otros datos sugestivos de hepatopatía. Una hiperbilirrubinemia conjugada aislada se encuentra en los síndromes de Rotor o de Dubin-Johnson. En los pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada debe valorarse la posibilidad de una hemólisis. Apoyan este diagnóstico el incremento en el recuento de reticulocitos, la anemia (no siempre presente), el descenso de la haptoglobina, el aumento de la LDH y la disminución de la vida media eritrocitaria. Si no hay hemólisis, debe descartarse una diseritropoyesis, en la que la vida media eritrocitaria y el recuento de reticulocitos son normales, pero existe cierto grado de anemia y, en ocasiones, un descenso de la haptoglobina. Si estos estudios son normales y el paciente no consume fármacos que pueden ser responsables, el diagnóstico se restringe al síndrome de Gilbert y al mucho más raro síndrome de Crigler-Najjar. Los pacientes con hiperbilirrubinemia mixta, elevación de las transaminasas superior a la de fosfatasa alcalina, alargamiento del tiempo de protrombina que no se corrige con vitamina K parenteral y hallazgos clínicos sugestivos, probablemente sufren una enfermedad hepatocelular. En estos casos a menudo se requieren otros datos de laboratorio (marcado-

Fig. 2.99. Colangiografía transparietohepática que muestra una importante dilatación de los conductos biliares derechos y una menor dilatación de la vía biliar izquierda, por una acusada estenosis infiltrante secundaria a un colangiocarcinoma, que afecta el conducto hepático común (flecha). (Cortesía del Dr. J.I. BILBAO.)

res víricos, autoanticuerpos, datos bioquímicos complementarios, marcadores tumorales) para esclarecer la naturaleza de la hepatopatía. Si la clínica o el hallazgo de una lesión focal en la ecografía abdominal hacen sospechar una enfermedad neoplásica, debe realizarse una TC abdominal y toma de material para estudio anatomopatológico, orientada por ecografía o TC. Si no se objetiva una lesión focal, una vez retirada la medicación potencialmente hepatotóxica, se ha de efectuar una biopsia hepática en los casos con evolución crónica o atípica. En general, no es necesario realizar biopsia hepática a los pacientes con ictericia secundaria a enfermedad hepatocelular aguda que evoluciona favorablemente. Ante un cuadro de colestasis (clínica característica, hiperbilirrubinemia a expensas muy predominantemente de la fracción conjugada, elevación de fosfatasa alcalina mayor que de transaminasas, hipercolesterolemia, alargamiento del tiempo de protrombina corregible con vitamina K), debe valorarse la presencia o la ausencia de dilatación de la vía biliar por medio de ecografía o TC. Si no existe dilatación de la vía biliar y la clínica, los hallazgos complementarios de laboratorio y la ecografía y/o la TC abdominal sugieren una causa neoplásica, debe tomarse una muestra del tejido supuestamente tumoral para su estudio anatomopatológico. Si no se sospecha enfermedad tumoral, debe realizarse una biopsia hepática o adoptar una actitud expectante en función de la situación clínica y de los resultados de los estudios de laboratorio. Si se comprueba una dilatación de la vía biliar, en caso de que no se disponga de datos suficientes para planear una actitud quirúrgica, se realizará una TC y, si ésta tampoco permite elaborar un tratamiento quirúrgico, una CPRE o una CTPH. La elección de una técnica u otra depende de la posibilidad de adoptar una actitud terapéutica y de la experiencia con cada una de ellas. Estas técnicas invasivas se utilizarán también cuando, a pesar de no objetivarse dilatación de 287

HEPATOLOGÍA

la vía biliar, exista una fuerte sospecha de afección obstructiva de la vía biliar. Los pacientes colecistectomizados, en condiciones normales, presentan a menudo una vía biliar dilatada, hecho que se ha de tener presente en el caso de que sufran ictericia.

ña de afectación hepática en el 10% de los casos, con ictericia en algunos de ellos.

Ictericia postoperatoria
Hasta el 17% de los pacientes sometidos a cirugía mayor presentan ictericia en el postoperatorio. Entre sus múltiples causas destacan el aumento de la bilirrubina no conjugada por transfusión de concentrados de hematíes, la reabsorción de hematomas o la hemólisis por prótesis valvulares cardíacas. El síndrome de Gilbert puede exacerbarse tras la cirugía. Aparece hiperbilirrubinemia mixta en casos de disfunción hepática no propiamente colestásica por hepatopatía previa, hipotensión arterial, isquemia e hipoxia y en relación con infecciones víricas o hepatotoxicidad farmacológica. Las causas de hiperbilirrubinemia conjugada colestásica en el postoperatorio incluyen colestasis benigna postoperatoria, obstrucciones biliares (ligadura de la vía biliar, coledocolitiasis, síndrome de Mirizzi, pancreatitis postoperatoria, compresión por masa), colecistitis aguda (a menudo alitiásica), toxicidad farmacológica, nutrición parenteral, sepsis, tirotoxicosis y fallo multiorgánico.

Ictericia en situaciones especiales
Ictericia en el SIDA
La ictericia es relativamente infrecuente en el SIDA, pero su diagnóstico es difícil e incluye su diferenciación con un gran número de entidades. En razón de sus circunstancias epidemiológicas, los pacientes con SIDA conforman un grupo de riesgo de presentar infección por los virus de la hepatitis, pueden presentar granulomas por micobacterias y hongos y están expuestos a diversos fármacos hepatotóxicos. Puede desarrollarse infiltración hepática tumoral por sarcoma de Kaposi o linfoma. Las infecciones por Campylobacter fetus, citomegalovirus y Cryptosporidium se han implicado en la génesis de colecistitis alitiásica. Puede producirse una obstrucción de la vía biliar intrahepática y extrahepática, con signos clínicos y radiológicos similares a los de la colangitis esclerosante primaria y/o la estenosis papilar, en las infecciones por citomegalovirus, Cryptosporidium o micobacterias y en casos de infiltración por sarcoma de Kaposi o linfoma.

Bibliografía especial
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Ictericia en el embarazo
La hiperemesis gravidarum del primer trimestre puede acompañarse de ictericia en el 10% de los casos. La colestasis del embarazo que se produce en el tercer trimestre cursa con prurito y, en ocasiones, ictericia. La esteatosis hepática aguda del embarazo, también característica del tercer trimestre, consiste en una infiltración grasa microvesicular de los hepatocitos y cursa con ictericia, náuseas, dolor abdominal y encefalopatía hepática. Si no se recurre al parto o a la cesárea a tiempo, el cuadro puede ser mortal. La preeclampsia, propia también del tercer trimestre de embarazo, se acompa-

Hipertensión portal
J. Bosch Genover

Generalidades
La hipertensión portal se define como el incremento de la presión hidrostática en el interior del sistema venoso portal. Este incremento determina que el gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava se eleve por encima del rango normal (2-5 mmHg). El aumento sostenido de la presión portal ocasiona el desarrollo de circulación colateral, que deriva una parte del flujo sanguíneo portal a la circulación sistémica sin pasar por el hígado (cortocircuito o shunt portosistémico), y que incluye las varices esofágicas. La trascendencia de este síndrome, muy frecuente en el curso de las enfermedades crónicas del hígado, está determinada por sus graves consecuencias: hemorragia digestiva por rotura de varices esofagogástricas, ascitis, encefalopatía hepática, trastornos en el metabolismo de los fármacos y sustancias endógenas normalmente depuradas por el hígado, esplenomegalia e hiperesplenismo. Para comprender el mecanismo y las consecuencias fisiopatológicas y clínicas de la hipertensión portal es necesario 288

conocer la anatomía y la fisiología de la circulación esplácnica, las cuales se compendian a continuación.

Circulación hepática y sistema venoso portal
El hígado es el único órgano de la cavidad abdominal que tiene un doble sistema de aporte en sangre, la vena porta y la arteria hepática. La sangre procedente de ambos sistemas se mezcla en los sinusoides hepáticos. El efluyente venoso del hígado es recogido por las venas suprahepáticas, que desembocan en la vena cava inferior, cerca del diafragma. Esta peculiar configuración anatómica tiene importantes implicaciones fisiológicas y condiciona las técnicas utilizadas en la exploración de la hipertensión portal. El flujo sanguíneo hepático, en condiciones normales, es de alrededor de 1.500 mL/min (o el 25% del gasto cardíaco). La arteria hepática, procedente del tronco celíaco, aporta aproximadamente el 30% del flujo sanguíneo hepático y el 50% del oxígeno utilizable por el hígado; el resto lo suministra la vena porta. La arteria hepática se ramifica en el interior

HIPERTENSIÓN PORTAL

hígado cuando existe un bloqueo mecánico en el tronco de la vena porta (colaterales hepatópetas). Estas últimas se acompañan con frecuencia del desarrollo de varices gástricas.

Plexo gastroesofágico

Fisiopatología de la hipertensión portal
Los principios que determinan el flujo de fluidos en cualquier sistema hidrodinámico, en líneas generales, son aplicables al estudio de la circulación portal. En cualquier sistema hemodinámico, el gradiente de presión (P) entre los dos extremos de un vaso es directamente proporcional al flujo sanguíneo (Q) que circula a través de él y a la resistencia (R) que se opone a este flujo. Está definido por la ecuación: P=Q×R

Pedículo posterior vena renal

Venas umbilicales

Plexo hemorroidal

Fig. 2.100. Esquema de la circulación portal y de los principales sistemas anastomóticos portosistémicos. Las colaterales ascendentes drenan por la vena ácigos en la vena cava superior, y en la hipertensión portal forman las varices gastroesofágicas. Las colaterales posteriores y descendentes drenan en la vena cava inferior.

del hígado. Las ramificaciones terciarias de la arteria hepática transcurren por los tractos portales, desde los cuales da lugar a un plexo capilar peribiliar, que irriga los dúctulos biliares, y a pequeñas ramas que conducen la sangre arterial hepática a los sinusoides. La vena porta es el tronco final formado por la unión de las venas esplénica y mesentérica, y conduce al hígado toda la sangre procedente del bazo, el páncreas, el estómago, el duodeno, el intestino y el mesenterio.

Si se aplican estos datos a la circulación hepática, P representa el gradiente de presión entre la vena porta y las venas suprahepáticas, Q es el flujo sanguíneo portal y R la resistencia vascular al flujo portal ejercida por la vena porta, las vénulas portales intrahepáticas, los sinusoides, las vénulas hepáticas terminales y las venas suprahepáticas (fig. 2.101). Un aumento del flujo portal o de la resistencia vascular –en cualquiera de estos distintos niveles– provocará un incremento de la presión de perfusión efectiva en el sistema portal (el gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava) y podrá dar lugar a hipertensión portal. La resistencia vascular en un sistema hemodinámico no es mensurable en forma directa, pero puede calcularse a partir de la medición simultánea del flujo sanguíneo y del gradiente de presión (R = P/Q). Diversos factores influyen en la resistencia vascular. Éstos se expresan matemáticamente de la siguiente forma: R= 8µl πr4

Formación de colaterales portosistémicas
Cuando existe hipertensión portal, una proporción sustancial del flujo portal no llega al hígado, puesto que es derivado a la circulación sistémica a través de una extensa red de colaterales. El aumento de la presión portal promueve la formación de esta circulación colateral portosistémica, por la dilatación de las comunicaciones preexistentes pero funcionalmente cerradas. No se sabe si otros factores, como una angiogénesis activa, pueden contribuir al desarrollo de esta circulación colateral. Existen varios sistemas anastomóticos entre el territorio portal y el de la vena cava (fig. 2.100). Los más importantes son los radiculares, constituidos por: a) el pedículo portocava superior, colaterales ascendentes que a partir de la vena coronaria estomáquica y venas gástricas cortas originan, cuando hay hipertensión portal, las varices esofágicas y drenan en su mayoría en la vena ácigos; b) el pedículo portocava inferior, colaterales descendentes que, a través de la vena mesentérica inferior y el plexo hemorroidal, drenan en la vena cava inferior, y c) el pedículo posterior o sistema de Retzius, colaterales posteriores que, a través de venas retroperitoneales, drenan en las venas renales y cava inferior. Otro sistema colateral importante es el derivado de los remanentes de la circulación fetal (venas umbilicales y paraumbilicales, canal de Arancio) que comunican la rama izquierda de la porta con el sistema de la vena cava inferior. Estas colaterales sólo se dilatan cuando la hipertensión portal es de origen intrahepático. Por último, las venas portas accesorias o venas de Sappey pueden conducir sangre portal al

en la que µ es el coeficiente de viscosidad de la sangre, l la longitud del vaso y r su radio. Dado que la longitud de los vasos y la viscosidad de la sangre se mantienen relativamente constantes, el factor que más influye en la resistencia vascular es el radio del vaso. Una pequeña disminución del calibre de los vasos puede provocar un aumento acusado de la resistencia vascular y del gradiente de presión si no se acompaña de una reducción simultánea del flujo sanguíneo. En condiciones normales, la circulación hepática tiene una elevada distensibilidad, por lo que amplios cambios en el flujo sanguíneo sólo ocasionan pequeñas variaciones en la presión de perfusión. Por ello, un aumento de la resistencia vascular es el factor inicial que provoca la aparición de hipertensión portal en la inmensa mayoría de las situaciones clínicas. Una vez que se ha producido la elevación de la presión portal y el desarrollo de circulación colateral, se desarrolla un importante incremento del flujo sanguíneo por el sistema venoso portal, que impide que la presión portal disminuya, a pesar de la formación de colaterales. Así, en fases avanzadas, cuando la circulación colateral es muy extensa, el aumento del flujo sanguíneo es un factor de gran importancia en el mantenimiento de la hipertensión portal. Esto constituye la base racional para el uso de fármacos que reducen el flujo sanguíneo esplácnico en el tratamiento de la hipertensión portal. La elevación del flujo sanguíneo portal se debe a una vasodilatación esplácnica, probablemente promovida por factores endógenos, de origen endotelial y humorales. Entre los primeros, se piensa que una excesiva producción de óxido nítrico puede desempeñar un papel importante ocasionando vasodilatación esplácnica (que eleva el flujo sanguíneo y la presión portal) y sistémica (que disminuye la presión arterial y promueve retención de sodio). También contribuyen a esta 289

HEPATOLOGÍA

Posthepática Vena cava inferior Vena suprahepática Vena hepática terminal (centrolobulillar)

Postsinusoidal

Intrahepática

Sinusoides Espacio portal

Sinusoidal

Ramas intrahepáticas de la vena porta Vena porta Vena esplénica Prehepática Vena mesentérica Rama de la arteria hepática Presinusoidal

Fig. 2.101. Esquema que ilustra los distintos lugares donde puede producirse un aumento de la resistencia vascular al flujo sanguíneo portal. Éstos pueden clasificarse en función de si el aumento de resistencia ocurre antes, en el interior o después del hígado (izquierda) o de acuerdo con los resultados del estudio hemodinámico (derecha). Cuando el aumento de resistencia es anterior al lecho sinusoidal, la presión suprahepática enclavada (que refleja la presión sinusoidal) es normal, en tanto que ésta se eleva muy por encima de la presión suprahepática libre cuando el aumento de resistencia vascular asienta en los sinusoides. En las lesiones postsinusoidales aumentan tanto la presión suprahepática libre como la enclavada.

vasodilatación un exceso en la producción de prostaciclina, glucagón y factor natriurético auricular. La excesiva producción de vasodilatadores endógenos explica la reducción de la sensibilidad vascular a vasoconstrictores endógenos observada en la hipertensión portal. Un concepto importante que se ha confirmado en estudios recientes es que el aumento de la resistencia vascular hepática, responsable de la aparición de hipertensión portal en la cirrosis, no es una consecuencia fija e irreversible del trastorno de la estructura vascular hepática causado por la enfermedad, sino que tiene un componente activo, susceptible de ser modificado por sustancias endógenas y fármacos vasoactivos. Un aumento del tono adrenérgico y una posible disminución de la producción hepática de óxido nítrico pueden aumentar considerablemente la resistencia vascular hepática en la cirrosis. Asimismo, la resistencia ofrecida por la circulación portocolateral también es sensible a factores y fármacos vasoactivos. Este concepto constituye la base para el uso de vasodilatadores en el tratamiento de la hipertensión portal. En la hipertensión portal se asocia constantemente la presencia de hipervolemia, establecida por la retención de sodio y agua ocasionada por la vasodilatación periférica. Esta hipervolemia contribuye a elevar la presión portal, que disminuye en forma significativa con dieta hiposódica y administración de espironolactona.

más alta sea la lesión (en el sentido de la corriente sanguínea). Así, las alteraciones que acompañan a la hipertensión portal ocasionada por una enfermedad hepática son más numerosas que las de una trombosis de la vena esplénica.

Varices esofágicas y hemorragia digestiva
La existencia de hipertensión portal promueve la apertura de vasos que comunican el sistema porta con las venas cavas superior e inferior (fig. 2.100). Esta circulación colateral se puede dividir en dos grupos, ascendente –colaterales gastroesofágicas que dan lugar a varices esofágicas– y descendente y posterior. El hecho de que aparezca un tipo u otro de patrón de circulación colateral depende básicamente de factores constitucionales. Las varices esofágicas son las colaterales más relevantes, puesto que la hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas es la principal complicación de la hipertensión portal y causa frecuente de muerte en estos pacientes. A pesar de recientes avances terapéuticos, la mortalidad de cada episodio hemorrágico es del 37%. La clínica, el diagnóstico y el tratamiento de esta importante complicación de la hipertensión portal se analizan con detalle más adelante.

Ascitis
La hipertensión portal es un factor sine qua non para la formación de ascitis. Sin embargo, sólo aparece cuando la hipertensión portal es de origen intrahepático o posthepático.

Consecuencias de la hipertensión portal
La existencia de hipertensión portal determina la aparición de alteraciones anatómicas, fisiológicas y hemodinámicas que condicionan las manifestaciones clínicas de aquélla. Dichas manifestaciones dependen en parte del nivel del territorio portal en el que se localice la lesión que ocasiona la hipertensión portal. En general, son más numerosas cuanto 290

Derivación portosistémica
La derivación de la sangre portal a la circulación sistémica (cortocircuito portosistémico) tiene importantes consecuencias fisiológicas y hemodinámicas. La disminución

HIPERTENSIÓN PORTAL

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humorales dirigidas a mantener la presión arterial en niveles normales, como la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina, que, como se ha señalado, están implicados en la fisiopatología de la ascitis y de los trastornos de la función renal en la cirrosis hepática.

Esplenomegalia e hiperesplenismo
El aumento de la presión portal determina que con mucha frecuencia el bazo aumente de tamaño. La esplenomegalia se asocia a menudo a trastornos hematológicos, como trombocitopenia y leucopenia. Algunos pacientes con hipertensión portal presentan una pancitopenia para la que no se halla otra causa que la esplenomegalia. Rara vez la gravedad de las alteraciones requiere practicar una esplenectomía o una embolización de la arteria esplénica.

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Circulación colateral abdominal
En ocasiones, la formación de colaterales se efectúa también por la pared anterior del abdomen, dando lugar a venas subcutáneas dilatadas, que constituyen la denominada circulación colateral abdominal. En la mayoría de los casos, la circulación colateral es de tipo portocava superior, es decir que, partiendo de la zona paraumbilical, se extiende en dirección ascendente por el hemiabdomen superior y la base del tórax. En las obstrucciones prehepáticas, la circulación abdominal subcutánea puede limitarse al flanco izquierdo, en dirección ascendente hacia la axila. En el tipo portocava inferior, las dilataciones venosas ocupan el hemiabdomen inferior, desde donde, partiendo también de la zona paraumbilical, se dirigen de arriba abajo, hacia el territorio de las safenas. Ambos tipos de circulación coexisten con bastante frecuencia. Cuando la circulación colateral se efectúa a través de gruesos troncos umbilicales o paraumbilicales, se desarrollan voluminosas varices periumbilicales y, en ocasiones, una gruesa ampolla varicosa umbilical, limitada en su base por un auténtico anillo herniario. La circulación subcutánea abdominal adquiere entonces el aspecto de “cabeza de medusa”, en ocasiones con frémito y soplo, configurando el síndrome de Cruveilhier-Baumgarten. Estas venas pueden ulcerarse y causar hemorragias importantes.

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Fig. 2.102. Métodos para medir la presión portal. 1: cateterismo de las venas suprahepáticas mediante un catéter-balón; 2: cateterismo portal por punción percutánea transhepática de la vena porta; 3: cateterismo portal por punción transyugular transhepática de la vena porta; 4: punción esplénica; 5: cateterismo de una vena mesentérica en el transcurso de intervenciones quirúrgicas. No está representado en el esquema el cateterismo portal a través de la permeabilización de la vena umbilical. (Reproducida de J. BOSCH et al, 1986.)

de la cantidad de sangre portal que perfunde el hígado puede ocasionar atrofia hepática. Por otra parte, mediante la sangre portal pasan a la circulación sistémica numerosas sustancias normalmente metabolizadas por el hígado. Ello reviste gran importancia en la fisiopatología de la encefalopatía hepática, en la aparición de bacteriemias y en el aumento de las concentraciones en sangre periférica de algunas hormonas, como la insulina, y de fármacos administrados por vía oral. Es probable que el cortocircuito portosistémico intervenga, directa o indirectamente, en la patogenia del aumento del flujo sanguíneo esplácnico que se observa en la hipertensión portal avanzada.

Métodos de exploración de la hipertensión portal
En la exploración de la hipertensión portal se usan diversas técnicas. Algunas están dirigidas a medir la presión portal, otro grupo de técnicas permite la visualización del sistema venoso portocolateral y, por último, diversos métodos se utilizan para la valoración del flujo sanguíneo portal y colateral, el grado de cortocircuito portosistémico y la repercusión sobre la hemodinámica sistémica. En general, la exploración de la hipertensión portal exige utilizar una combinación de varias de estas técnicas. A continuación se describen las que son más útiles en el diagnóstico y la valoración de los pacientes con hipertensión portal.

Alteraciones de la hemodinámica sistémica
La hipertensión portal avanzada se asocia a un trastorno característico de la hemodinámica sistémica. Éste consiste en un aumento del gasto cardíaco y una disminución de la presión arterial, con una reducción muy acentuada de la resistencia vascular sistémica e hipervolemia. Estos pacientes presentan, por lo tanto, una circulación hiperdinámica, con una intensa vasodilatación arteriolar, responsables de algunas manifestaciones clínicas frecuentes en la hipertensión portal avanzada, como el pulso saltón, la piel caliente y la taquicardia. Estas alteraciones desencadenan una serie de respuestas

Medición de la presión portal
Existen técnicas que permiten medir la presión en cualquier punto del territorio portal (fig. 2.102). Todas ellas entrañan un grado variable de agresividad, por lo que, al elegir la técnica que se ha de emplear en cada paciente, se debe valorar la utilidad de la información que se obtendrá junto con el riesgo de la exploración. Presión esplénica. Consiste en medir la presión en los sinusoides esplénicos, mediante la punción percutánea del bazo. La presión esplénica refleja estrechamente la presión portal (a 291

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.103. Mediciones repetidas de las presiones suprahepáticas enclavada y libre mediante catéter-balón. Al insuflar el balón (flecha) se registra la presión enclavada, y al deshincharlo, la presión libre. El trazado corresponde a un paciente con cirrosis alcohólica e hipertensión portal sinusoidal.

la que sobrepasa en 0,5-1 mmHg) y está elevada en todas las formas de hipertensión portal. El método es simple pero tiene dos inconvenientes mayores: a) riesgo de rotura del bazo y b) no permite expresar los resultados en forma de gradiente de presión. Esta técnica apenas se usa en la actualidad. Cateterismo de la vena porta. En el transcurso de una laparotomía es posible cateterizar la vena porta a partir de una de las ramas de la vena mesentérica superior. Esta técnica tiene obviamente una aplicación muy limitada. Se utiliza mucho más el cateterismo percutáneo de la vena porta. Existen tres variantes de este método. La repermeabilización de la vena umbilical o paraumbilical requiere una pequeña intervención quirúrgica. Actualmente se utiliza más la punción transhepática de la vena porta, cuya ejecución con agujas de pequeño diámetro y bajo control ecográfico entraña escaso riesgo en pacientes con una coagulación adecuada. Por último, se puede cateterizar la vena porta mediante abordaje transhepático por vía yugular. En este caso, tras la punción percutánea de la vena yugular interna se avanza bajo control fluoroscópico una aguja de punción-biopsia hepática transyugular por las venas cava y suprahepáticas, para puncionar el parénquima hepático en dirección al hilio hasta alcanzar la vena porta. Esta técnica es más difícil que la anterior, pero tiene la ventaja de que permite obtener portografías y practicar derivaciones portosistémicas percutáneas intrahepáticas (DPPI) muy útiles en el tratamiento de hemorragias refractarias a otras terapéuticas. Cateterismo de las venas suprahepáticas. Es la técnica más simple y con menor riesgo en la evaluación hemodinámica de la hipertensión portal. Consiste en la cateterización bajo control fluoroscópico de una vena suprahepática. La vía de abordaje más utilizada es la punción de la vena femoral o de la vena yugular interna. Con la punta del catéter en el interior de la vena suprahepática –sin ocluirla– se registra la presión suprahepática libre (PSL). A continuación se avanza el catéter a fondo en la vena suprahepática hasta “enclavarlo”, es decir, hasta ocluir con el catéter la luz de la vena suprahepática, y se registra la presión suprahepática enclavada (PSE). Generalmente, la PSE se mide por medio de catéteres provistos de un balón en su extremo distal, lo que permite ocluir la vena suprahepática y medir la PSE al insuflar el balón (fig. 2.103). Al deshincharlo, se registra la PSL; la diferencia entre ambas representa el gradiente de presión en las venas suprahepáticas. La PSE refleja la presión en los sinusoides hepáticos. Ello se debe a que, al ocluir con el catéter la vena suprahepática, se detiene el flujo sanguíneo en este segmento y la columna de sangre inmovilizada recoge la presión existente en el territorio vascular inmediatamente anterior, los sinusoides hepáticos. Por este motivo, a la PSE se la denomina también presión sinusoidal. En condiciones normales, la presión sinusoidal es ligeramente inferior (alrededor de 1 mmHg) a la presión portal. Cuando existen proce292

sos que distorsionan la microcirculación hepática, aumentando la resistencia vascular en los sinusoides y en las vénulas hepáticas, la presión sinusoidal se eleva y, como consecuencia, aumenta la presión portal. Cuando el incremento de la resistencia vascular se limita a los sinusoides, como sucede en algunas hepatopatías alcohólicas, la PSE es idéntica a la presión portal (hipertensión portal intrahepática sinusoidal). Sin embargo, si la alteración de la arquitectura hepática afecta de forma predominante las pequeñas ramas de la vena porta, como ocurre en la esquistosomiasis, la presión sinuosoidal no se eleva, a pesar de que la presión portal esté aumentada (hipertensión portal intrahepática presinusoidal). Por su simplicidad, ausencia de riesgo y por la riqueza de información que proporciona, el cateterismo de las venas suprahepáticas debe ser siempre la primera técnica empleada en el estudio hemodinámico de un paciente con hipertensión portal, hasta el punto de que la hipertensión portal se clasifica de acuerdo con los resultados obtenidos en esta exploración. Aparte de lo expuesto, la determinación de la PSE y la PSL permite expresar los resultados en forma de gradiente de presión en las venas suprahepáticas, lo que evita los inconvenientes de las otras técnicas expuestas. En los individuos sanos, dicho gradiente es de 2-5 mmHg. Valores superiores a 5 mmHg indican la existencia de hipertensión portal sinusoidal. Un gradiente superior a 12 mmHg indica una hipertensión portal acusada (asociada a la formación de colaterales y a hemorragia por rotura de varices esofágicas). Un gradiente inferior a 12 mmHg en un paciente que ha sangrado supuestamente por varices esofágicas debe hacer dudar siempre de este diagnóstico y obliga a efectuar otras exploraciones para descartar que la hemorragia sea de otro origen o que el paciente tenga una hipertensión portal presinusoidal. Medición de la presión de las varices esofágicas. La presión de las varices esofágicas se puede medir por la punción directa de la variz (lo que sólo está justificado en el transcurso de la escleroterapia endoscópica) y por métodos incruentos, utilizando un sensor de presión adosado al extremo distal de un fibroscopio que permite medir la presión de las varices esofágicas simplemente por contacto. Es importante destacar que la medición de la presión de las varices esofágicas no equivale a la medición de la presión portal y no puede sustituirla. Las varices esofágicas están conectadas al sistema portal por una red de colaterales a menudo tortuosas y desigualmente dilatadas. La resistencia que ofrecen estos vasos al flujo sanguíneo portal implica que la presión de las varices esofágicas sea inferior a la presión portal, y la variación individual en la arquitectura de las colaterales determina que sea impredecible en qué magnitud la medición de la presión de las varices infravalora la presión portal en cada caso individual. El dato más importante que ha aportado esta técnica es que la presión de las varices esofágicas es más alta

HIPERTENSIÓN PORTAL

en los pacientes sangrantes que en los que no han presentado hemorragia por varices, sugiriendo que esta determinación puede tener valor pronóstico.

Visualización del sistema portocolateral
Angiografía. En ocasiones es necesario definir la anatomía portocolateral por métodos angiográficos. La mayor utilidad de estas técnicas estriba en la valoración prequirúrgica y en la evaluación del resultado de intervenciones quirúrgicas sobre el eje esplenoportal. La esplenoportografía obtenida tras la inyección intraesplénica de contraste radiológico se ha sustituido, debido a su elevado riesgo, por las portografías de retorno; en éstas la visualización de la vena porta se efectúa en la fase de retorno venoso de arteriografías de las arterias esplénica y mesentérica superior. La angiografía digital permite una mejor definición de la anatomía vascular en estas portografías de retorno. También se pueden efectuar portografías por cateterización directa de la vena porta, ya sea por vía percutánea o transyugular. Esta técnica suele reservarse para los casos en que es necesario además actuar terapéuticamente, mediante la obliteración de las colaterales responsables de las varices esofágicas o creando una derivación portosistémica percutánea intravenosas (DPPI). Endoscopia. La visualización de las varices y la evaluación de su número y tamaño son aspectos que a menudo se subestiman. Debe recordarse que la existencia de cirrosis hepática, incluso con signos de hipertensión portal acusada (esplenomegalia, ascitis), no es sinónimo de varices esofágicas. Por ello, es esencial la práctica de una esofagogastroscopia en todo paciente en quien se sospecha hipertensión portal. Permite además efectuar una valoración cuantitativa de la extensión y el volumen de las varices esofagogástricas, dato de valor clínico, pues se ha demostrado que la mayoría de las hemorragias son provocadas por varices grandes. Asimismo, se ha demostrado que la presencia de los denominados “signos rojos”, sobre todo estrías rojas (RWM, del inglés red wale marking), es indicativa de una especial fragilidad de la pared varicosa y, por lo tanto, de alto riesgo de sangrado. Ecografía. La ecografía es la primera técnica que se ha de utilizar para el estudio de la hipertensión portal, pues permite observar con un alto grado de precisión si existen o no malformaciones o trombosis en el eje esplenoportal, lo que descarta o confirma la presencia de un obstáculo prehepático; al mismo tiempo permite obtener una valiosa información sobre el tamaño del bazo, la presencia de ascitis y de colaterales y, lo que es más importante, si existe o no una hepatopatía asociada. Asimismo, está bien establecido que un diámetro portal superior a 13 mm y la ausencia de variaciones respiratorias son signos ecográficos que sugieren con firmeza una hipertensión portal. La ecografía, sobre todo asociada a técnicas de Doppler, es muy útil en la valoración de la hipertensión portal. Permite detectar con tanta precisión como la angiografía la existencia de trombosis portal. La ecografía es también muy útil para verificar la permeabilidad de la DPPI o de una derivación quirúrgica. Por último, la ecografía permite dirigir el cateterismo percutáneo de la vena porta con menor riesgo que cuando se usa un control exclusivamente radiológico.

tes con hipertensión portal la determinación del FSH tiene una utilidad limitada, puesto que no permite diferenciar la cantidad de sangre que aporta la arteria hepática de la que suministra la vena porta y no ofrece información alguna sobre la magnitud del flujo sanguíneo colateral. Su determinación permite, sin embargo, valorar el grado de alteración de la perfusión hepática y correlacionarlo con alteraciones metabólicas. El FSH se puede medir en el hombre por varios métodos. El más usado es el basado en el aclaramiento plasmático y la extracción hepática del verde de indocianina, un colorante que sólo se elimina por el hígado. El método requiere la cateterización de las venas suprahepáticas. El FSH se puede determinar de forma incruenta en individuos normales estudiando la biodisponibilidad de fármacos. Este método no es aplicable cuando existe hipertensión portal. Recientemente se ha demostrado que la medición del aclaramiento extrarrenal del sorbitol permite medir el FSH funcional en forma no invasiva, incluso en pacientes con cirrosis.

Flujo sanguíneo portal
El flujo sanguíneo de la vena porta puede medirse por varios métodos: a) con medidores de flujo electromagnéticos, en el curso de una laparotomía, y b) por técnicas de dilución de indicadores (curvas de dilución), durante un cateterismo combinado de la arteria mesentérica superior, la vena porta y las venas suprahepáticas. Estas técnicas tienen una utilización muy limitada. Recientemente se han desarrollado técnicas incruentas para la medición del flujo sanguíneo portal, combinando la ecografía de tiempo real con medidores de velocidad de flujo basados en el efecto Doppler. Esta técnica permite valorar la dirección del flujo portal y detectar los cambios de éste provocados por estímulos fisiológicos o farmacológicos. Cada vez es mayor su empleo en la evaluación de la hipertensión portal.

Flujo sanguíneo de la vena ácigos
El método se basa en el hecho bien conocido de que la mayoría de las colaterales gastroesofágicas –que incluyen las varices esofágicas– drenan en la vena ácigos. El flujo sanguíneo de la vena ácigos representa, por tanto, un índice del flujo sanguíneo a través de las colaterales gastroesofágicas en pacientes con hipertensión portal. El flujo sanguíneo de la vena ácigos se halla muy aumentado en la hipertensión portal y vuelve a valores muy próximos a los normales tras la práctica de una derivación portocava o esplenorrenal, así como por el taponamiento esofágico con balón de Sengstaken-Blakemore. Este es un método simple, que puede realizarse fácilmente en el transcurso de un estudio hemodinámico sistemático. Su principal aplicación es la evaluación de la respuesta al tratamiento farmacológico.

Medición del grado de cortocircuito portosistémico
Existen diversas técnicas que permiten cuantificar el grado de cortocircuito portosistémico en el hombre. Las más empleadas son las que se basan en la inyección de microsferas radiactivas en el sistema portal y en el recuento posterior de la radiactividad en el hígado y el pulmón. En condiciones normales, todas estas microsferas se impactan en el hígado, por lo que no se detecta radiactividad en el pulmón. Sin embargo, cuando existen hipertensión portal y cortocircuito portosistémico, una parte de las microsferas escapan por la circulación colateral y se impactan en el pulmón. El grado de corticircuito portosistémico está definido por la ecuación Cortocircuito portosistémico (%) =
cpm = cuentas por minuto

Determinación del flujo sanguíneo hepático, portal y colateral
Flujo sanguíneo hepático
La medición del flujo sanguíneo hepático (FSH) representa la suma del flujo sanguíneo portal y de la arteria hepática. Cuando existe hipertensión portal, el desarrollo de la circulación colateral determina que gran parte del flujo portal no alcance el hígado (flujo colateral). Por este motivo, en pacien-

cpm pulmón cpm hígado + cpm pulmón

Recientemente se han introducido técnicas radioisotópicas para la determinación no invasiva del grado de cortocir293

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.94. Causas de hipertensión portal
Prehepáticas Trombosis de la vena esplénica Trombosis portal Cavernomatosis de la vena porta Intrahepáticas Transformación nodular parcial Hiperplasia nodular regenerativa Fibrosis hepática congénita Peliosis hepática Poliquistosis hepática Hipertensión portal idiopática Hipervitaminosis A Intoxicación por arsénico, sulfato de cobre y monómero de cloruro de vinilo Sarcoidosis Tuberculosis Cirrosis biliar primaria Esquistosomiasis Amiloidosis Mastocitosis Enfermedad de Rendu-Osler-Weber Enfermedades hematológicas Esteatosis hepática del embarazo Hepatitis vírica grave Hepatitis crónica activa Cirrosis no alcohólicas Cirrosis hepática alcohólica Hepatitis alcohólica Enfermedad venoclusiva Hepatocarcinoma Tumores metastásicos Posthepáticas Síndrome de Budd-Chiari Malformaciones congénitas y trombosis de la vena cava inferior Pericarditis constrictiva Estenosis e insuficiencia tricúspides Otras causas Fístulas arteriovenosas esplénicas, aortoportales y de la arteria hepática

Se ha sugerido que la determinación del grado de cortocircuito espontáneo permitiría predecir la tolerancia frente a intervenciones quirúrgicas derivativas, en el sentido de que éstas serían mucho mejor toleradas (menos encefalopatía e insuficiencia hepatocelular) en los pacientes con elevado cortocircuito portosistémico espontáneo.

Etiología y clasificación de la hipertensión portal
Numerosas enfermedades pueden causar hipertensión portal (tabla 2.94). Ésta se clasifica de acuerdo con la localización de la lesión que la origina y con los resultados del cateterismo de las venas suprahepáticas (tabla 2.95 y fig. 2.101). Se denomina hipertensión portal presinusoidal a la que cursa con una PSE normal. En este caso se distinguen dos subgrupos, prehepática cuando la lesión asienta en el eje esplenoportal, antes del hígado, y hepática (o intrahepática) cuando la origina una enfermedad del hígado. Las causas más frecuentes de hipertensión portal prehepática son las malformaciones portales (cavernomatosis de la vena porta, hipoplasia portal) y la trombosis esplenoportal (secundaria en la mayoría de los casos a pancreatitis, neoplasias pancreáticas y de otros órganos intrabdominales y pileflebitis). En la hipertensión portal prehepática, la presión está aumentada en el bazo y en el segmento de la vena porta anterior a la lesión. Cuando sólo se halla afecta la vena esplénica se origina una hipertensión portal segmentaria, cuyo reconocimiento es importante pues en estos casos la esplenectomía es curativa. Clínicamente deben sospecharse en pacientes con varices gástricas prominentes que representan colaterales hepatopetales gástricas que “puentean” el obstáculo al flujo esplenoportal. El otro tipo de hipertensión portal con PSE normal es la hipertensión portal presinusoidal intrahepática, originada por enfermedades hepáticas que afectan las ramificaciones intrahepáticas de la vena porta (en el interior del espacio porta), sin distorsionar la circulación por los sinusoides. La sospecha de la hipertensión portal presinusoidal intrahepática es la principal indicación para la práctica de una punción transparietal de la vena porta, con el fin de medir la presión portal. Este tipo de hipertensión portal se produce en algunas enfermedades difusas del hígado en las que la lesión afecta casi exclusivamente los espacios portales. El paradigma de esta lesión lo constituye la esquistosomiasis hepática, en la

cuito. Éstas se basan en la administración rectal de anfetamina marcada con yodo y en el recuento posterior de la radiactividad, en el hígado y el pulmón. Asimismo, la medición de la concentración sérica de ácidos biliares se correlaciona estrechamente con el grado de cortocircuito portosistémico.

TABLA 2.95. Clasificación de la hipertensión portal
Tipo de hipertensión portal Presinusoidal Prehepática Intrahepática Mixta (sinusoidal y presinusoidal) (siempre intrahepática) Sinusoidal (siempre intrahepática) Postsinusoidal Intrahepática Posthepática Causas más frecuentes Trombosis y malformaciones esplenoportales Granulomatosis hepáticas Hipertensión portal idiopática Datos hemodinámicos PSE y PSL normales PP y PE elevadas PSE y PSL normales PP y PE elevada Diagnóstico etiológico Ecografía Angiografía Biopsia hepática Biopsia hepática Principal manifestación clínica HDA (varices gástricas) HDA (VE) HDA (VE), ascitis

40% cirrosis macronodulares PSL normal Fases avanzadas de Aumento de PSE, PP y PE presinusoidales intrahepáticas PSE < PP Cirrosis alcohólica Hepatitis alcohólica Otras cirrosis Trombosis de las venas suprahepáticas Trombosis y malformaciones de la vena cava PSL normal, PSE elevada PSE = PP PVCI normal Aumento de PSL, PSE, PP, PE Elevación de PVCI, PSL, PSE, PP y PE

Biopsia hepática

HDA (VE), ascitis, encefalopatía Ascitis Ascitis

Cateterismo Cateterismo

HDA: hemorragia digestiva alta; PE: presión esplénica; PP: presión portal; PSE: presión suprahepática enclavada; PSL: presión suprahepática libre; PVCI: presión vena cava inferior; VE: varices esofágicas.

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HIPERTENSIÓN PORTAL

que el huevo del parásito emboliza en las ramas portales intrahepáticas, formándose un granuloma con intensa fibrosis portal. La esquistosomiasis es una enfermedad prácticamente desconocida en Europa, pero muy frecuente en el norte de África y en Sudamérica. También pueden ocasionar este tipo de hipertensión portal otras granulomatosis hepáticas, como la sarcoidosis, la tuberculosis y la cirrosis biliar primaria en estadios iniciales. La hipertensión portal idiopática o esencial es probablemente la causa más frecuente de este tipo de hipertensión portal en Europa. Esta enfermedad, descrita por primera vez en la India y Japón, consiste en la existencia de hipertensión portal sin obstáculo aparente en la circulación portal y con histología hepática prácticamente normal, exceptuando pequeños cambios en los espacios porta, los cuales muestran con frecuencia una ligera fibrosis que justifica el nombre de esclerosis hepatoportal con que también se designa a esta enfermedad. Esta lesión y la oclusión de pequeñas ramas de la vena porta intrahepática explican que, en fases iniciales, la enfermedad se ajuste a un patrón hemodinámico puramente presinusoidal. Sin embargo, el cateterismo de las venas suprahepáticas puede revelar una alteración muy característica consistente en la existencia de múltiples comunicaciones entre las venas suprahepáticas a través del parénquima. Clínicamente, estos pacientes cursan con esplenomegalia acusada (constituyen el denominado síndrome de Banti) y episodios repetidos de hemorragia por rotura de varices esofágicas, que son relativamente bien tolerados y permiten una supervivencia prolongada. Con el paso de los años, la lesión desbor da el ámbito del espacio portal y aparece una colagenización difusa de los sinusoides. En este momento, la PSE se eleva –aunque menos que la presión normal– y no es infrecuente la aparición de ascitis y de signos de insuficiencia hepatocelular. La etiología del proceso es desconocida y, probablemente, multifactorial. Diversos tóxicos (arsénico, sulfato de cobre, cloruro de vinilo) provocan cuadros muy similares, cuando no indistinguibles, de este tipo de “hipertensión portal no cirrótica”. Asimismo, se ha sugerido que algunos fármacos, como la azatioprina, también pueden ocasionarlos. La reciente comprobación de que la enfermedad se puede reproducir experimentalmente en roedores por la inyección intraportal de varios microrganismos sugiere que en algunos casos podría estar involucrada una etiología infecciosa y explicar quizá la elevada incidencia de esta enfermedad en algunas áreas geográficas, como el Japón. En ocasiones, la enfermedad coexiste con trombosis portal, y se ha sugerido que esta asociación no es casual, sino que ambas enfermedades pueden representar los dos extremos de una alteración trombótica, que daría lugar a hipertensión portal idiopática cuando se afectan sólo las pequeñas ramas intrahepáticas de la vena porta o a trombosis portal cuando se afecta el tronco principal. La transformación nodular parcial del hígado es una enfermedad muy poco frecuente, que consiste en la presencia de grandes nódulos de situación perihiliar, siendo normal el resto del parénquima hepático en cuanto a estructura y función. Cursa con hipertensión portal presinusoidal debida a la compresión de la vena porta intrahepática por dichos nódulos, lo que le confiere un aspecto “afilado” en la portografía. Más frecuente es la fibrosis hepática congénita, en la que la existencia de amplias bandas de tejido fibroso que engloban los espacios porta puede ocasionar la aparición de este tipo de hipertensión portal. La hiperplasia nodular regenerativa es una enfermedad en la que el hígado adquiere un aspecto nodular macroscópicamente indistinguible de la cirrosis, pero en el que la biopsia muestra que los nódulos no se hallan separados por tejido fibroso y que también cursa con este patrón hemodinámico. Es importante destacar que rara vez estas enfermedades originan un patrón hemodinámico puramente presinusoidal. En la mayoría de los casos, sobre todo en fases avanzadas, la PSE se halla algo elevada, aunque menos que la presión portal, traduciendo una alteración histológica que rebasa el es-

pacio porta y altera la circulación sinusoidal. Estos casos representan ejemplos de hipertensión portal intrahepática mixta (presinusoidal y sinusoidal). Además de las fases avanzadas de enfermedades hepáticas que originariamente cursan con un patrón hemodinámico presinusoidal, también causan hipertensión portal intrahepática mixta algunos tipos de cirrosis. Se estima que alrededor del 40% de las cirrosis macronodulares, no alcohólicas, con hipertensión portal tienen un componente presinusoidal significativo (la presión portal excede a la PSE en más de 5 mmHg). El siguiente tipo de hipertensión portal es la hipertensión portal sinusoidal. Ésta es siempre de origen intrahepático y cursa con una PSE elevada y una PSL normal, de forma que existe un gradiente de presión en las venas suprahepáticas superior a 6 mmHg (fig. 2.103). La presión portal es idéntica o sólo ligeramente superior (1 mmHg) a la PSE. Este tipo de hipertensión portal es el más frecuente, puesto que es el que se observa en la cirrosis hepática, sobre todo en la de etiología alcohólica. Otras enfermedades del hígado –sin cirrosis– también la originan, como la hepatitis alcohólica y algunas hepatopatías por fármacos. Habitualmente, la lesión afecta no sólo los sinusoides, que están distorsionados por depósito de colágeno, sino también las venas eferentes, que pueden estar englobadas en la fibrosis y comprimidas por los nódulos de regeneración. Por lo tanto, en la cirrosis, la lesión no es sólo sinusoidal, sino también postsinusoidal. Asimismo, un factor que puede contribuir a incrementar la resistencia vascular hepática es la contracción activa del tejido fibroso que contiene abundantes miofibroblastos, así como de las células perisinusoidales y endoteliales. Las enfermedades que causan obliteración por fibrosis subendotelial de las vénulas hepáticas terminales (venas centrolobulillares), como la enfermedad venoclusiva y la hepatotoxicidad por irradiación, cursan con un patrón hemodinámico de hipertensión portal sinusoidal, aunque la lesión sea primariamente postsinusoidal (tabla 2.95). Estas enfermedades se observan con creciente frecuencia como resultado del uso de irradiación corporal total y agentes alquilantes en el trasplante de médula ósea. En estos pacientes, el cateterismo de las venas suprahepáticas combinado con la toma de biopsia hepática transyugular reviste gran importancia en el diagnóstico precoz. La designación hipertensión portal postsinusoidal se reserva para los casos en que el aumento de la presión portal se debe a una obstrucción a la salida de sangre del hígado. En estos casos, la PSL está elevada, al igual que la PSE y la presión portal, y todos ellos cursan con un cuadro histológico de congestión pasiva del hígado. Según la localización del obstáculo puede ser intrahepática, cuyo paradigma es la trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari), o posthepática, cuyo paradigma lo constituyen la pericarditis constrictiva y los casos de malformaciones congénitas y de trombosis de la vena cava inferior en su segmento torácico. Estos dos tipos de hipertensión portal postsinusoidal (intrahepática o posthepática) cursan con una presión sinusoidal elevada, y producen una ascitis importante. El síndrome de Budd-Chiari, o trombosis de venas suprahepáticas, es una complicación infrecuente del consumo de anovulatorios orales y también puede ser secundario a policitemia vera, a hemoglobinuria paroxística nocturna y a algunos tumores, como el hipernefroma y el hepatocarcinoma. Según que la trombosis sea masiva y brusca o lentamente progresiva, se origina un cuadro clínico agudo, con dolor abdominal, colapso circulatorio y ascitis, o un curso tórpido que simula una cirrosis hepática. El diagnóstico se establece por ecografía y por cateterismo de las venas suprahepáticas, que muestra la presencia y extensión del obstáculo. En algunos casos, el cateterismo, además de proporcionar el diagnóstico, permite el tratamiento, mediante la colocación de una DPPI. Otras causas de hipertensión portal. En contadas ocasiones la hipertensión portal se debe a la existencia de una fístula arteriovenosa en el territorio esplenoportal. En la mayoría de 295

HEPATOLOGÍA

los casos descritos se trata de fístulas arteriovenosas espontáneas o postraumáticas o de comunicaciones arteriovenosas intrahepáticas por biopsia hepática.

TABLA 2.96. Evaluación clínica del grado de insuficiencia hepática (clasificación y puntuación de CHILD-PUGH*)
Parámetro Encefalopatía (grado) Rango Ausente I y II III y IV Ausente Ligera A tensión 2 2-3 3 3,5 2,8-3,5 2,8 50 30-50 30 Puntos 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

Hemorragia digestiva en pacientes con hipertensión portal
Importancia del problema. La hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas representa la complicación más grave de la hipertensión portal y constituye una de las causas de muerte más comunes en los pacientes cirróticos. Las varices esofágicas son frecuentes en la cirrosis hepática; los estudios endoscópicos revelan su presencia en el 60% de los casos. Los pacientes sin varices en el examen inicial se hallan expuestos a desarrollarlas más adelante en el 85% de los casos. Entre los pacientes con varices, una media del 20% anual experimenta el primer episodio hemorrágico, que se acompaña de una elevada mortalidad; ésta es del 37% en los pacientes hospitalizados en las series más recientes. La mortalidad es especialmente elevada (superior al 60%) en los pacientes con insuficiencia hepática acusada, cuya valoración clínica suele efectuarse por la clasificación de CHILDPUGH (tabla 2.96). Entre los supervivientes al primer episodio hemorrágico, la recidiva es la regla: ésta ocurre en el 72% de los casos, y en la mayoría de ellos en los primeros 6 meses tras la hemorragia inicial. La mortalidad media de cada episodio de recidiva hemorrágica es del 31%. Globalmente, alrededor del 40% de los cirróticos fallecen como consecuencia de la hemorragia por varices esofágicas. La cirrosis hepática es una de las enfermedades crónicas del adulto más frecuentes en España: se estima que existen más de 250.000 cirróticos, sobre todo de etiología alcohólica (70%). La mortalidad por cirrosis en España es de 23 por 100.000 habitantes/año. A partir de esta cifra, probablemente infravalorada, se estima que el número de muertes por hemorragia a causa de rotura de varices es de unas 3.700 por año, con más de 10.000 ingresos hospitalarios anuales debidos a episodios de hemorragia por varices. Historia natural de las varices esofágicas. Formación de varices esofágicas. El incremento de la presión portal es el factor responsable del desarrollo de las varices gastroesofágicas. Éstas suelen formarse en la unión gastroesofágica, punto en el que la circulación venosa del esófago confluye y sigue un trayecto submucoso. Las varices representan dilataciones patológicas de estas venas submucosas. La formación de varices en esta zona es favorecida por varios factores: la ausencia de tejido de sostén, la presión negativa intratorácica, el efecto de succión durante la inspiración y la existencia de venas perforantes que comunican las varices con las colaterales periesofágicas y que actúan en forma similar a las venas comunicantes en la formación de varices en las extremidades. Para que se formen varices esofágicas la presión portal debe elevarse por encima de un umbral comprendido entre 10 y 12 mmHg, valores que definen el momento en que la hipertensión portal se hace clínicamente significativa. No todos los pacientes con un gradiente de presión portal superior a 12 mmHg tienen varices; sin embargo, los que no las presentan tienen un elevado riesgo de desarrollarlas en el futuro. Dilatación de las varices esofágicas. Una vez formadas, las varices crecen por dos factores: por el aumento de la presión en su interior y por el mantenimiento de un elevado flujo sanguíneo portocolateral. Se ha comprobado una relación directa del tamaño y la presión de las varices con el aumento del flujo de la vena ácigos. Multitud de estudios han puesto en evidencia la importancia de la dilatación de las varices en el aumento del riesgo de hemorragia. Es bien conocido que la mayoría de los pa296

Ascitis

Bilirrubina (mg/dL)**

Albúmina (g/dL)

Tasa de protrombina (%)

Grupo A: 5-6 puntos Grupo B: 7-9 puntos Grupo C: 10-15 puntos
*La clasificación original de CHILD incluía la valoración del estado nutricional, como excelente, bueno o malo, en vez de la tasa de protrombina. **Corrección de la bilirrubina en pacientes con cirrosis biliar primaria: 4 mg/dL (1 punto); 4-10 mg/dL (2 puntos); 10 mg/dL (3 puntos). Tomada de R.N.H. PUGH et al, 1973.

cientes en quienes la endoscopia demuestra varices grandes (grados 3 y 4) han presentado ya algún episodio hemorrágico, mientras que son escasos los pacientes con varices pequeñas (grados 1 y 2) que sangran. Asimismo, en diversos estudios prospectivos se ha comprobado que el riesgo de hemorragia aumenta directamente con el tamaño de las varices: del 10-20% anual en los pacientes con varices pequeñas pasa al 30-40% en los que presentan varices voluminosas. Mecanismo de rotura de las varices: tensión de la pared de la variz. Se han propuesto dos teorías para explicar el mecanismo de la hemorragia. La primera, o teoría de la erosión, sostiene que las varices se rompen por la erosión de su frágil pared promovida por la existencia de reflujo gastroesofágico y por el traumatismo mecánico que acompaña la deglución de alimentos sólidos, pero ningún estudio ha aportado pruebas que sustenten esta explicación. La hipótesis alternativa, o teoría de la explosión, plantea que la rotura de las varices se produce como consecuencia de una excesiva presión hidrostática en su interior. Múltiples estudios han demostrado que el gradiente de presión en las venas suprahepáticas debe elevarse por encima de 12 mmHg para que se produzca la hemorragia. Por debajo de este gradiente umbral de presión portal las varices no sangran. Este concepto es importante porque identifica un objetivo claro en la terapéutica farmacológica: en efecto, si se logra disminuir la presión portal por debajo de 12 mmHg, se elimina el riesgo de hemorragia por varices. Es posible que una reducción de la presión portal de esta magnitud pueda prevenir también otras consecuencias de la hipertensión portal, como la aparición de ascitis y la misma formación de varices esofágicas. Por otra parte, la presión de las varices se halla más elevada en los pacientes sangrantes que en los no sangrantes. Es conveniente destacar que el factor más importante en la teoría de la explosión no es el aumento de la presión de la variz per se, sino la tensión excesiva a la que se halla sometida su pared. En efecto, la mayoría de los investigadores coincide en que las varices se rompen cuando la tensión que ejercen sus paredes sobrepasa un punto crítico, o punto de rotura. De acuerdo con la ley de Laplace, la tensión de la pared de las varices se expresa por la ecuación:

HIPERTENSIÓN PORTAL

Gradiente de presión transmural × Radio Grosor de la pared Esta ecuación destaca un hecho importante: el aumento de tamaño (y el adelgazamiento de la pared) multiplica el efecto deletéreo del incremento de la presión de la variz acercando la tensión de la pared al punto de rotura. Ello explica el hecho repetidamente comprobado de que las varices grandes sangran con mayor frecuencia que las pequeñas y de que la presencia en la pared de las varices de signos endoscópicos que traducen un menor grosor de la pared, como son los “signos rojos”, se acompaña de un mayor riesgo de hemorragia. Como se esquematiza en la figura 2.104 estos distintos factores se hallan íntimamente interrelacionados. El grado de insuficiencia hepatocelular, valorado por la clasificación de CHILD-PUGH, se correlaciona también en forma independiente con el riesgo de hemorragia. Es probable que esto se deba a que los pacientes con mayor grado de insuficiencia hepática suelen presentar una elevación superior de la presión portal y del flujo sanguíneo de la vena ácigos, junto con un mayor déficit de la hemostasia. Tensión = Diagnóstico. El mejor método de diagnóstico en la hemorragia digestiva es la práctica de una fibrogastroscopia de urgencia. Es particularmente importante su realización pues la hemorragia puede obedecer a diferentes causas (rotura de varices, ulceraciones, gastritis), a menudo coexistentes. Se considera que la pérdida sanguínea ha sido provocada por varices si se observa una hemorragia activa (en chorro o babeante) por las varices o un coágulo de sangre o de fibrina sobre ellas como evidencia de una hemostasia reciente. Si las varices están limpias, en ausencia de otras lesiones, no es posible asegurar que el origen de la hemorragia haya sido su rotura. El conocimiento exacto del punto sangrante a menudo determina el tratamiento. Como se explicará más adelante, no se adopta la misma actitud terapéutica en las varices esofágicas sangrantes que cuando la hemorragia la origina una variz gástrica. Tratamiento de la hipertensión portal. En el tratamiento de la hipertensión portal deben distinguirse varias fases: el tratamiento de la hemorragia activa por rotura de varices esofágicas, la prevención de las recidivas y la profilaxis de la hemorragia en pacientes que nunca han sangrado. 1. Tratamiento de la hemorragia activa. El tratamiento debe efectuarse en condiciones adecuadas a la gravedad de esta complicación. Ello sólo es posible en unidades de vigilancia intensiva. El cuidado del paciente se facilita si es llevado a cabo por un equipo que comprenda hepatólogo clínico, endoscopista, cirujano y reanimador, integrados en unidades de sangrantes. El tratamiento debe perseguir simultáneamente la reposición de la volemia, la profilaxis de las complicaciones secundarias a la hemorragia y la hemostasia de la lesión sangrante. La reposición de la volemia requiere colocar un catéter para medir la presión venosa central y una cánula intravenosa de grueso calibre, que permita la transfusión rápida si ésta es necesaria. Se debe contactar con el banco de sangre que disponga de 4 unidades de sangre o concentrado de hematíes con pruebas cruzadas ya determinadas, preparadas para ser transfundidas en cualquier momento. La reposición de la volemia se efectúa con transfusiones, hasta que el hematócrito esté entre el 25 y el 30% y la perfusión simultánea de expansores plasmáticos para mantener una presión arterial sistólica superior a 90 mmHg, una frecuencia cardíaca inferior a 100 lat/min y una presión venosa central por encima de 5 cmH2O. Una reposición excesiva de la volemia puede agravar la hipertensión portal y reanudar el sangrado si éste se había detenido. Las complicaciones habituales de la hemorragia digestiva en estos pacientes son las relacionadas con el shock hipovolémico (insuficiencia renal, respiratoria)

↑ Presión portal

↑ Presión en el interior de las varices

↑ Tensión de la pared de las varices

↑ Tamaño de las varices

↓ Grosor de la pared de las varices

Fig. 2.104. Interacción de los distintos factores que determinan la tensión a que está sometida la pared de las varices esofágicas.

–cuya profilaxis consiste en el tratamiento adecuado de aquél– y la encefalopatía hepática en los pacientes cirróticos. La profilaxis de esta última complicación requiere la administración de lactulosa lactitol por vía oral y la eliminación de la sangre contenida en el tubo digestivo (aspirado del contenido gástrico, enemas de limpieza). Una complicación frecuente de la hemorragia es la aparición de infecciones por gérmenes entéricos, que pueden prevenirse mediante la administración de antibióticos no absorbibles (norfloxacino en dosis de 400 mg/día) por vía oral o a través de la sonda nasogástrica. Para detener la hemorragia causada por varices esofágicas o gástricas se dispone de los siguientes procedimientos hemostáticos: Tratamiento farmacológico. La sustancia que más se ha utilizado es la vasopresina o sus derivados sintéticos. La vasopresina es un potente vasoconstrictor, sobre todo en el territorio vascular esplácnico, por lo que ocasiona una notable reducción del flujo sanguíneo y de la presión portal, así como un descenso del flujo sanguíneo de las colaterales gastroesofágicas, puesto en evidencia por la medición del flujo sanguíneo de la vena ácigos. Asimismo, la vasopresina disminuye significativamente la presión de las varices esofágicas. El efecto vasoconstrictor de la vasopresina no se limita al territorio esplácnico, sino que se manifiesta también en la circulación sistémica, ocasionando un aumento de la presión arterial y un descenso del gasto cardíaco, del flujo sanguíneo coronario y de la frecuencia cardíaca. Estos efectos sistémicos son causa de numerosas complicaciones cardiovasculares, lo que constituye el principal inconveniente de la vasopresina. El tratamiento está contraindicado en pacientes cardíacos o hipertensos. La vasopresina se administra en forma de perfusión intravenosa continua. La dosis inicial es de 0,4 U/min, que se aumenta hasta 0,6-0,8 U/min si es necesario. El tratamiento se mantiene hasta 24 h después de conseguir la hemostasia. Si se han empleado dosis elevadas, se aconseja disminuirlas de forma gradual. El éxito de la terapéutica se evalúa por la ausencia de hematemesis, la estabilidad hemodinámica sin necesidad de transfusión y la ausencia de sangre fresca en el aspirado gástrico. Con este esquema terapéutico se consigue detener la hemorragia en alrededor del 50-60% de los enfermos. Muchos pacientes presentan complicaciones menores (bradicardia, extrasistolia), pero en el 25% de los casos las complicaciones obligan a suspender el tratamiento (dolor abdominal intenso, edema pulmonar, isquemia arterial en varios territorios). Recientemente se ha demostrado que la administración simultánea de nitroglicerina, fármaco con acción vasodilatadora sobre todo venosa, permite reducir los efectos adversos de la vasopresina y aumentar su efecto be297

HEPATOLOGÍA

neficioso. La nitroglicerina se administra habitualmente mediante sistemas transdérmicos de liberación continua (“parches” de nitroglicerina). La glipresina (triglicilvasopresina) es un derivado sintético de la vasopresina con acción prolongada, lo que permite administrarla en inyecciones de 2 mg/4 h. Varios estudios han demostrado su elevada eficacia (alrededor del 80%) y que tiene menos efectos secundarios que la asociación de vasopresina y nitroglicerina, lo que la hace claramente preferible. De hecho, la glipresina es el único fármaco con el que se ha demostrado una disminución de la mortalidad asociada a la hemorragia por varices. La somatostatina, sustancia que inhibe la secreción de hormona de crecimiento y de la mayoría de las hormonas gastrointestinales, tiene la propiedad de disminuir el flujo sanguíneo y la presión portal sin presentar los efectos adversos de la vasopresina. Provoca también un notable descenso del flujo sanguíneo de la vena ácigos. La somatostatina se emplea en forma de perfusión intravenosa continua, a razón de 250-500 µg/h, en períodos de 24-48 h. La perfusión debe estar precedida por la inyección de un bolo intravenoso de 250 µg, que es aconsejable repetir hasta conseguir la hemostasia, lo que se logra en alrededor del 80% de los casos. La mayor ventaja de la somatostatina reside en la virtual ausencia de complicaciones, lo cual permite administrarla muy precozmente, incluso antes de la endoscopia de urgencia, y mantener el tratamiento durante períodos más prolongados (5 días), a fin de prevenir la recidiva precoz de la hemorragia por varices. Estudios recientes muestran que la somatostatina es tan eficaz como la escleroterapia de urgencia y entraña menos complicaciones, además de presentar la ventaja adicional de que no requiere personal especializado para su administración. Taponamiento esofágico. Fue el procedimiento hemostático no quirúrgico más utilizado en el pasado. La sonda de Sengstaken-Blakemore está provista de dos balones (gástrico y esofágico), el primero para ser impactado en el cardias y el segundo para comprimir directamente las varices. La sonda de Linton-Nachlas, variedad de la anterior, está provista de un solo balón de gran capacidad (600 mL), el cual, una vez insuflado, se impacta en el cardias mediante una tracción continua, con lo que la circulación submucosa queda interrumpida, dejando exangües las varices sangrantes. Ambos tipos de balón poseen una gran eficacia (del 70-90%) en la obtención de la hemostasia primaria, aunque aproximadamente en la mitad de los casos se produce una recidiva tras desinsuflar el balón. Entre las numerosas complicaciones descritas por esta técnica las más graves son la neumonía por aspiración y la rotura del esófago. Por ello, el taponamiento esofágico debe emplearse sólo como medida temporal si no se consigue la hemostasia con tratamiento farmacológico o endoscópico. El taponamiento esofágico sólo debe ser llevado a cabo por personal experto y en condiciones que permitan una estricta vigilancia. Escleroterapia endoscópica de urgencia. Esta medida es eficaz en un elevado porcentaje de pacientes. La primera sesión se efectúa tan pronto como es posible tras el ingreso del paciente. A menudo, se administra previamente un tratamiento farmacológico para cohibir la hemorragia. La segunda sesión suele efectuarse una semana después de la primera, con el objeto de prevenir la recidiva precoz, cuya aparición, como se ha señalado, es frecuente y acarrea un mal pronóstico. El uso de escleroterapia de urgencia, asociada o no a otros procedimientos hemostáticos, permite reducir los episodios de recidiva y la necesidad de cirugía de urgencia. Este procedimiento requiere personal muy cualificado. La escleroterapia puede ocasionar numerosas complicaciones, algunas graves, y no se ha demostrado superior al tratamiento farmacológico, por lo que suele reservarse para los casos en los que éste falla. La ligadura endoscópica de las varices mediante bandas elásticas se ha introducido recientemente con la idea de reducir el riesgo asociado a la escleroterapia. 298

Derivación portosistémica. El tratamiento que permite un mayor descenso de la presión portal y que es más eficaz para detener la hemorragia y para prevenir nuevos episodios de sangrado es la anastomosis portocava. Este sería el tratamiento ideal si no fuera por la mortalidad quirúrgica asociada y porque entraña un elevado índice de encefalopatía y, además, empeora la evolución de la cirrosis al disminuir notablemente el flujo sanguíneo hepático. Las anastomosis esplenorrenales selectivas y las centrales con injerto de GoreTex® de pequeño diámetro se han usado en forma alternativa pues se asocian a un menor riesgo de encefalopatía. No obstante, todas estas intervenciones tienen un riesgo elevado en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada, en los cuales la mortalidad de la cirugía de urgencia puede llegar al 50%, por lo que sólo pueden practicarse con seguridad en pacientes grado A de CHILD-PUGH. Todo ello, junto con el hecho de que los tratamientos farmacológicos y endoscópicos ofrezcan cada vez mayor eficacia, ha llevado a que las anastomosis portosistémicas se utilicen hoy en día mucho menos que en la década pasada. Esta situación ha cambiado notablemente desde la introducción de las derivaciones portosistémicas percutáneas intrahepáticas (DPPI), generalmente conocidas por la abreviatura TIPS, acrónimo de las iniciales de su denominación anglosajona (transjugular intrahepatic portosystemic shunt). La DPPI consiste en la creación de una derivación portosistémica intrahepática de diámetro prefijado (“calibrada”) por métodos de radiología intervencionista. Dado que este procedimiento no requiere una laparotomía, como ocurre en la cirugía derivativa convencional, permite extender el tratamiento con derivación portosistémica a pacientes con insuficiencia hepática avanzada. En la DPPI se crea una comunicación entre el sistema portal y la circulación venosa sistémica a través del parénquima hepático, utilizando exclusivamente técnicas percutáneas de acceso vascular. El procedimiento, que puede realizarse con anestesia local, comienza con la cateterización de una vena periférica, habitualmente la vena yugular interna derecha, y la colocación de un introductor vascular. Tras cateterizar la vena suprahepática más adecuada, y por medio de un equipo de punción transvenosa, se perfora luego el parénquima hepático hasta alcanzar la rama portal previamente seleccionada. Una vez cateterizada la vena porta y tras la medición de presiones y determinación de gradientes, se procede a dilatar el tracto parenquimatoso así como las paredes vasculares mediante un balón de angioplastia. Finalmente, se coloca una prótesis metálica de 8-12 mm de diámetro, la cual constituye un soporte mecánico que evita que se colapse la comunicación portosistémica a través del parénquima hepático. Las indicaciones aceptadas de la DPPI son, por el momento, las siguientes: a) hemorragia por varices esofagogástricas que no ha cesado con tratamiento médico y endoscópico, especialmente en pacientes pertenecientes a los grupos B y C de la clasificación de CHILD-PUGH; b) pacientes en los que ha fracasado el tratamiento para prevenir la recidiva hemorrágica y presentan dos o más recidivas significativas a pesar del tratamiento farmacológico o endoscópico (sobre todo si el paciente está incluido en un programa de trasplante hepático), y c) recidiva hemorrágica por varices esofagogástricas en pacientes portadores de una derivación portosistémica (exceptuando la anastomosis portocava terminolateral). Otras indicaciones posibles, sujetas a evaluación futura en el marco de estudios controlados aleatorios comparativos, incluyen: d) prevención de la recidiva hemorrágica por varices esofagogástricas, especialmente en pacientes con riesgo elevado, y e) ascitis refractaria o recidivante. Por el momento, no está justificado el uso profiláctico de la DPPI. Como toda derivación portosistémica, la DPPI puede favorecer el desarrollo de encefalopatía hepática; del mismo modo, la disminución del aporte sanguíneo portal al hígado puede contribuir a un posterior deterioro de la función hepática. El procedimiento per se entraña una serie de riesgos; en

HIPERTENSIÓN PORTAL

ocasiones provoca complicaciones inmediatas graves (hemoperitoneos, hemobilia, rotura cardíaca, lesiones vasculares, etc.). Con el fin de minimizar estas complicaciones es necesario contar con equipos adecuados y personal especialmente cualificado. El principal inconveniente de la DPPI a medio plazo, junto con su elevado coste, es su tendencia a la estenosis y la obstrucción (incluso superior al 40%), que pueden producirse tanto en el trayecto transhepático como en la vena hepática o porta, y se deben a diversas causas (trombosis, hiperplasia de la neoíntima o, raras veces, migración de la prótesis). Estas estenosis y/u obstrucciones ocasionan un mal funcionamiento de la DPPI, lo que obliga a efectuar un estrecho seguimiento ecográfico, angiográfico y hemodinámico para detectarlas y tratarlas correctamente. Transección esofágica. La transección esofágica mediante aparatos de autosutura (stappler) es una intervención quirúrgica relativamente sencilla y rápida, que aunque entraña mayor riesgo de recidivas tardías que las derivaciones portosistémicas, puede ser la única opción en pacientes con trombosis esplenoportal que padezcan hemorragias incoercibles con el tratamiento farmacológico o endoscópico. No se han efectuado suficientes estudios comparativos para preferir un determinado tratamiento ni para desechar otros, de forma que la elección final del esquema terapéutico debe hacerse de acuerdo con la disponibilidad y la experiencia de cada centro. 2. Prevención de la recidiva hemorrágica. El objetivo del tratamiento electivo es evitar la aparición de recidivas hemorrágicas en el paciente que acaba de superar un episodio de sangrado. Las posibilidades, en orden creciente de agresividad, son las siguientes: Tratamiento farmacológico con propranolol. La administración oral de propranolol permite reducir el riesgo de recidiva hemorrágica. Se administra por vía oral a dosis que provoquen un bloqueo betadrenérgico efectivo, el cual se pone de manifiesto por una reducción del 20-25% de la frecuencia cardíaca y/o por el descenso de la presión portal. La dosis debe ajustarse cuidadosamente en cada paciente. El efecto beneficioso del propranolol consiste en un descenso moderado de la presión portal (15%) y una disminución acentuada del flujo sanguíneo de la vena ácigos (30-40%). Sin embargo, en alrededor de un tercio de los casos, el tratamiento no consigue disminuir significativamente la presión portal. Los pacientes grado A de CHILD-PUGH sin alcoholismo activo, en los que se excluye la existencia de trombosis portal y hepatocarcinoma, son los que muestran mejor respuesta al tratamiento. La respuesta óptima requiere reducir la presión portal en más de un 25% del valor basal, preferiblemente hasta un valor inferior a 12 mmHg. El nadolol tiene efectos similares a los del propranolol. La eficacia del tratamiento farmacológico ha sido bien establecida. La asociación de otros fármacos como el 5-mononitrato de isosorbide (terapéutica combinada) permite potenciar el efecto beneficioso del propranolol disminuyendo la presión portal y el riesgo de hemorragia por rotura de varices esofágicas. Esclerosis endoscópica de las varices esofágicas. Este método se ha utilizado ampliamente. Consiste en la inyección intravariceal o paravariceal de sustancias irritantes (etanolamina al 5%, polidocanol al 1%) que provocan una reacción inflamatoria intensa, que conduce a la esclerosis, la obliteración y, por último, la desaparición de las varices. La escleroterapia se efectúa en forma de sesiones repetidas, con intervalos variables (1-4 semanas), hasta conseguir erradicar o disminuir el número y el tamaño de las varices. Por lo general se realizan 4-5 sesiones iniciales, que se repiten si los controles endoscópicos sucesivos demuestran la reaparición de las varices. Es una técnica de indudable eficacia, cuyas limitaciones principales estriban en el carácter transitorio de su efecto (la reaparición de las varices es la regla y obliga a reesclerosis periódicas) y en las molestias y complicaciones que ocasiona. Por fortuna, las complicaciones mayores (hemorragia,

perforación o estenosis esofágica, ulceraciones) son relativamente poco frecuentes (10%). La escleroterapia endoscópica tiene una eficacia ligeramente superior a la terapéutica farmacológica, si bien esta ventaja se halla compensada por un número muy superior de complicaciones y un coste mucho más elevado. En conjunto, la escleroterapia no prolonga la supervivencia ni disminuye el número de hospitalizaciones en relación con el tratamiento mediante propranolol. Otros estudios han demostrado que la escleroterapia, si bien menos eficaz que la cirugía derivativa en la prevención de la recidiva hemorrágica, no se asocia a una menor supervivencia. Recientemente, la escleroterapia se ha ido sustituyendo por la ligadura endoscópica de las varices de bandas elásticas, procedimiento que se asocia a menos complicaciones y mayor eficacia. Cirugía electiva. Varios tipos de intervención quirúrgica permiten corregir la hipertensión portal a través de la práctica de anastomosis entre el sistema portal y el de la vena cava. Estos procedimientos comprenden las anastomosis portocava y las más recientes derivaciones selectivas (operaciones de Warren) y calibradas. La complicación más frecuente de la cirugía derivativa portal es la encefalopatía hepática, que se presenta por lo menos en el 20% de las anastomosis portocava. Este porcentaje aumenta a medida que se prolonga la supervivencia. Estas derivaciones determinan un descenso del flujo hepático total, con empeoramiento progresivo de la función hepática. La anastomosis esplenorrenal descrita por WARREN produce una descompresión selectiva del territorio varicoso, manteniendo relativamente el flujo hepático, por lo que ocasiona menos encefalopatía. Recientemente se han introducido las anastomosis portocava o mesocava laterolaterales “calibradas”, con injerto de Gore-Tex®. Estas derivaciones de pequeño diámetro (8-12 mm) permiten que siga llegando algo de sangre portal al hígado. La DPPI consiste en una derivación calibrada, establecida por métodos de radiología intervencionista, sin operar. Una ventaja adicional de la cirugía derivativa es que permite prevenir la aparición de ascitis. La cirugía debe reservarse para los pacientes con buena función hepática, pues, en caso contrario, la mortalidad operatoria y el índice de encefalopatía posterior son excesivamente elevados. En caso de trombosis portal extensa se debe escoger entre la escleroterapia endoscópica y la denominada “cirugía de desconexión ácigos-portal”. La más utilizada es la transección esofágica con instrumentos que permiten la autosutura automática (stappler), asociada en ocasiones (intervención de Sugiura) a la sección de colaterales periesofágicas y gástricas, y a esplenectomía. Es conveniente recordar que el paciente menor de 60 años que ha presentado varios episodios de descompensación (hemorragia por varices y/o ascitis) es un buen candidato para el trasplante hepático, que constituye el único tratamiento curativo posible. 3. Tratamiento profiláctico. El objetivo del tratamiento profiláctico es el de prolongar la supervivencia de los pacientes eliminando la mortalidad asociada al primer episodio hemorrágico. La profilaxis de la hemorragia por varices mediante anastomosis portocava se abandonó al comprobarse que los efectos colaterales (encefalopatía hepática crónica, insuficiencia hepatocelular) superaban los beneficios de la operación. En la actualidad, la disponibilidad de terapéuticas mucho menos agresivas, junto con la posibilidad de reconocer a los pacientes con elevado riesgo de hemorragia, han llevado a replantear la necesidad del tratamiento profiláctico. De hecho, es en este campo donde se han producido los adelantos más notables en el tratamiento de la hipertensión portal. Selección de los pacientes. Los mejores resultados del tratamiento se obtienen en los pacientes con elevado riesgo de sangrado, que se correlaciona con el tamaño de las varices, la presencia de “signos rojos”, el grado de insuficiencia hepá299

HEPATOLOGÍA

tica y, probablemente, la presión y el índice de tensión de la pared de las varices esofágicas. A efectos prácticos, los pacientes con varices relativamente grandes (mayores de 5 mm) deben considerarse candidatos para el tratamiento profiláctico. Escleroterapia profiláctica. Se han publicado, total o parcialmente, los resultados de 17 estudios clínicos con distribución aleatoria en los que se evaluó el uso de la escleroterapia profiláctica en pacientes con varices que nunca habían sangrado en relación con un grupo control no tratado. Los resultados han sido muy divergentes. Los primeros estudios mostraron diferencias altamente significativas favorables al grupo tratado con escleroterapia, pero estos brillantes resultados no fueron confirmados por estudios clínicos aleatorios posteriores, realizados con mayor rigor científico. Además, el 10% de los pacientes presentaron complicaciones graves (con una mortalidad del 5%). Ello ha llevado a que se haya abandonado la escleroterapia profiláctica. Está por determinar si la ligadura endoscópica de las varices puede ofrecer ventajas suficientes para utilizarla en esta indicación. Tratamiento farmacológico. Se han publicado los resultados de numerosos estudios clínicos con distribución aleatoria que evaluaron el uso de bloqueadores beta (propranolol o nadolol) para prevenir el primer episodio de hemorragia por rotura de varices esofágicas. Todos ellos demostraron una disminución significativa del riesgo de sangrado. Cabe destacar que en ninguno de estos estudios se registraron muertes debidas al tratamiento. Éste fue seguido correctamente por alrededor del 75% de los pacientes. Los efectos secundarios fueron poco relevantes (cansancio, bradicardia, disnea, broncospasmo) y condujeron al abandono del tratamiento en el 10-15% de los casos. Se ha sugerido que la interrupción brusca del tratamiento puede favorecer la aparición de hemorragia por un fenómeno de “rebote”. Aunque esto no se ha demostrado con certeza, es importante que el paciente comprenda la necesidad de tomar regularmente la medicación y de disminuir en forma gradual la dosis (o la frecuencia de administración) en caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento. La eficacia del tratamiento con bloqueadores beta se ha demostrado además, en varios metaanálisis, que han puesto de manifiesto que el tratamiento reduce el riesgo de sangrado y de fallecer por hemorragia en cualquier subgrupo de pacientes: alcohólicos y no alcohólicos, con ascitis o sin ésta, etc. El único dato que permite predecir la eficacia del tratamiento es la medida del gradiente de presión en las venas suprahepáticas: ninguno de los pacientes cuyo gradiente se había reducido a menos de 12 mmHg sangraron; asimismo, se comprobó una disminución significativa del tamaño de las varices esofágicas y una prolongación de la supervivencia en dichos pacientes. Estos datos sugieren que es conveniente efectuar controles hemodinámicos para valorar la respuesta de la presión portal al tratamiento con bloqueadores beta; cuanto más se reduce la presión portal, más eficaz es el tratamiento, por lo que si se consigue potenciar la reducción de la presión portal, por ejemplo, mediante la terapéutica combinada, es posible que se pueda mejorar aún más la eficacia del tratamiento. Conducta frente a pacientes sin varices o con varices de grado I. Estos pacientes no tienen un riesgo significativo de presentar complicaciones por su hipertensión portal y, por lo tanto, no requieren un tratamiento inmediato. Sin embargo, ello no significa que estén libres de desarrollar varices voluminosas y de sangrar en el futuro, lo cual obliga a instaurar un seguimiento. Es importante destacar que si el gradiente de presión portal es inferior a 10 mmHg, el paciente no desarrollará varices a corto plazo, por lo que es posible diferir una nueva evaluación hemodinámica-endoscópica hasta 2 años. El riesgo de desarrollar varices voluminosas es del 25% a los 2 años. En caso de que existan varices pequeñas ya en el examen inicial, el riesgo de que se desarrollen y sangren es mucho más alto: alrededor del 40% tiene varices grandes (grados 2 o 3) al año, y el 70% a los 2 años. Por consiguiente, 300

en estos pacientes es prudente efectuar endoscopias (y estudios hemodinámicos) de seguimiento con intervalos más cortos. Por lo general, los enfermos aceptan bien un control anual. La tendencia actual es tratar más precozmente a los pacientes. Así, la observación en modelos experimentales de que la administración continuada de bloqueadores beta permite prevenir la formación de circulación colateral ha proporcionado la base racional para iniciar tratamiento con bloqueadores beta en pacientes totalmente compensados, con el fin de prevenir la aparición de varices esofágicas y de otras complicaciones de la hipertensión portal.

Otras causas de hemorragia digestiva en pacientes con hipertensión portal
Los pacientes con hipertensión portal sangran a menudo a causa de otras lesiones distintas a las varices esofagogástricas, lo que hace necesaria la endoscopia de urgencia para su diagnóstico.

Gastropatía de la hipertensión portal
Esta entidad se caracteriza por una ectasia difusa de los vasos de la mucosa gástrica que no presenta signos inflamatorios. Endoscópicamente, la lesión aparece como múltiples manchas rojas de pequeño tamaño, planas, localizadas en el cuerpo y en antro gástricos, algunas de las cuales rezuman sangre (gastropatía grave). En etapas precoces la mucosa muestra el patrón “en mosaico”, con zonas lineales más pálidas que rodean mucosa de aspecto hiperémico. Estudios experimentales han revelado un aumento del flujo de la mucosa gástrica, hallazgo que también se ha demostrado en pacientes cirróticos. Clínicamente puede manifestarse como episodios hemorrágicos francos, en general en forma de melenas, u ocasionar pérdidas ocultas y anemia ferropénica intensa, que requiere transfusiones repetidas y terapéutica marcial continuada. En la patogenia de esta lesión se hallan implicados los trastornos humorales y de la hemodinámica esplácnica provocados por la hipertensión portal. El hecho de que raras veces se observe tras el cortocircuito portocava sugiere que puede tratarse de la misma manera que las varices esofágicas. El propranolol puede ser útil en estos pacientes. El único tratamiento de eficacia comprobada es la administración de propranolol. Es posible que casos refractarios puedan mejorar con la administración de estrógenos y progestágenos. Los antiácidos, los inhibidores de los receptores H2 y el sucralfato carecen de utilidad en estos enfermos. Una variante del síndrome lo constituye el hallazgo de lesiones similares en el colon (“colopatía hipertensiva”).

Erosiones agudas de la mucosa gástrica
Los pacientes cirróticos descompensados, en particular los que presentan ascitis e insuficiencia renal, peritonitis bacteriana espontánea e insuficiencia respiratoria aguda, padecen con frecuencia hemorragias por erosiones agudas de la mucosa gástrica (gastritis erosiva hemorrágica). Éstas se producen también en pacientes que ingieren ácido acetilsalicílico. La administración de fármacos antisecretores puede prevenir la aparición de estas lesiones en situaciones de alto riesgo como las indicadas. La hemorragia producida por las erosiones gástricas agudas raras veces es masiva. Debe tratarse en forma conservadora, siendo el aspecto más importante la corrección adecuada de la complicación subyacente.

Varices ectópicas
Aunque en la mayoría de los enfermos la hipertensión portal determina la aparición de varices esofagogástricas, algu-

ASCITIS

nos pacientes las desarrollan en lugares inusuales, constituyendo las denominadas varices ectópicas. En general se asocian a varices esofágicas, pero en ocasiones representan la única manifestación de la hipertensión portal. Se han descrito la aparición y la rotura de varices ectópicas de localizaciones muy diversas. Hay descripciones anecdóticas de casos de varices bronquiales, vaginales, vesicales, coledocales y vesiculares. Sin embargo, la localización más frecuente de la varices ectópicas es en bocas anastomóticas de enteroanastomosis (27%), duodeno (18%), yeyuno e íleon (18%), colon (15%), recto (9%) y peritoneo (10%). La hemorragia por rotura de varices ectópicas puede ocasionar, pues, manifestaciones atípicas (hemobilia, hematuria, hemoperitoneo, rectorragias). Se ha sugerido que la prevalencia global de varices ectópicas es del 1-3% en los cirróticos, pero mucho más alta en los pacientes con hipertensión portal prehepática (20-30%). Probablemente, el desarrollo de varices ectópicas se favorece por intervenciones abdominales previas, pues este antecedente está presente en muchos enfermos. A menudo, estos enfermos se han tratado con procedimientos quirúrgicos, ya sea por resección del paquete varicoso, ligadura de las varices o mediante anastomosis portosistémicas. Sin embargo, es posible que estos pacientes puedan beneficiarse de tratamientos más conservadores, como la terapéutica farmacológica o la escleroterapia, cuando ésta es técnicamente posible.

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Ascitis
V. Arroyo Pérez y P. Ginés Gibert
Se denomina ascitis a la acumulación de líquido en la cavidad peritoneal. La etiología más común la constituyen las enfermedades hepáticas, como cirrosis, hepatitis alcohólica, cáncer primitivo de hígado, síndrome de Budd-Chiari y enfermedad venoclusiva. La segunda causa más frecuente incluye las enfermedades que afectan al peritoneo, en especial la carcinomatosis peritoneal y la peritonitis tuberculosa. Por último, otros procesos patológicos, como pancreatitis aguda, pericarditis constrictiva, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotiroidismo, tumores benignos de ovario, síndrome nefrótico, enteropatías perdedoras de proteínas y linfoma, entre otras causas, pueden en ocasiones producir ascitis. A continuación se considera fundamentalmente la ascitis de origen cirrótico, que es con mucho la más importante. La descripción general del síndrome ascítico se incluye entre las enfermedades del peritoneo. Factores implicados en la formación de ascitis en la cirrosis. En la patogenia de la ascitis que se desarrolla en la cirrosis intervienen trastornos de la función renal, fundamentalmente retención de sodio y agua, alteraciones de la hemodinámica sistémica, caracterizadas por un estado circulatorio hiperdinámico, y factores locales en la circulación hepática y esplácnica relacionados con la existencia de hipertensión portal. Trastornos de la función renal. El trastorno de la función renal más característico de los pacientes cirróticos con ascitis es la retención de sodio. La importancia de esta alteración en la patogenia de la ascitis queda demostrada por el hecho de que la ascitis puede desaparecer en algunos pacientes simplemente reduciendo la cantidad de sodio en la dieta o bien, en otros, aumentando la excreción renal de sodio mediante la administración de diuréticos. Por el contrario, un excesivo aporte de sodio en la dieta o la supresión del tratamiento diurético pueden ocasionar la reaparición de la ascitis. Además, en animales de experimentación se ha demostrado que la retención de sodio precede de forma constante a la aparición de ascitis, hecho que confirma la importancia patogénica de este trastorno. La intensidad de la retención de sodio en la cirrosis con ascitis varía de unos pacientes a otros. Algunos enfermos tienen una excreción urinaria de sodio relativamente elevada (superior a 10 mEq/día en condiciones de reposo en cama, dieta hiposódica y sin tratamiento diurético), mientras que en otros dicha excreción es muy baja y puede llegar a ser incluso nula. Estas diferencias en la retención de sodio tienen trascendencia terapéutica y pronóstica. Los pacientes con intensa retención de sodio requieren en general dosis elevadas de diuréticos, presentan con relativa frecuencia una ascitis resistente al tratamiento diurético y tienen una supervivencia corta. Por el contrario, los pacientes con retención moderada de sodio suelen responder muy fácilmente al tratamiento diurético y tienen una supervivencia prolongada. En la mayoría de los casos la retención renal de sodio en la cirrosis se debe a un aumento de la reabsorción tubular de este ion, puesto que ocurre en presencia de un filtrado glomerular normal. Es probable que tanto el túbulo proximal como el túbulo distal participen en la hiperreabsorción de sodio. En los pacientes cirróticos con insuficiencia renal, la intensidad de la retención de sodio suele ser mayor que en 301

HEPATOLOGÍA

los enfermos sin insuficiencia renal puesto que, además de estar aumentada la reabsorción tubular, existe una disminución de la cantidad de sodio filtrada. En la cirrosis hepática con ascitis suele existir también una alteración de la capacidad renal de excretar agua. Las consecuencias clínicas de esta anomalía son un aumento de la cantidad total de agua corporal y, en casos extremos, hiponatremia dilucional. En las personas sanas, el contenido de agua corporal se mantiene estable a pesar de las variaciones diarias en la ingesta de líquidos, de forma que cualquier aumento en la ingesta de agua se sigue rápidamente de un aumento de la excreción de agua libre, evitando así la dilución del medio interno y el desarrollo de hiponatremia. La intensidad del trastorno de excreción de agua en la cirrosis es variable de unos pacientes a otros. Algunos tienen una capacidad de excretar agua normal. Otros, presentan una disminución moderada de la capacidad renal de excretar agua que sólo se pone de manifiesto cuando se administra una sobrecarga de agua. Estos enfermos tienen una concentración plasmática de sodio normal en condiciones basales, pero pueden desarrollar hiponatremia cuando aumentan la ingesta de agua. Por tanto, una concentración plasmática de sodio normal en un paciente con cirrosis y ascitis no es sinónimo de capacidad normal de excretar agua. Por último, en algunos pacientes el trastorno es tan intenso que son incapaces de eliminar el agua que ingieren de forma normal con la dieta y presentan hiponatremia e hiposmolaridad espontáneas. La hiponatremia se denomina dilucional puesto que ocurre en el contexto de un aumento de la cantidad de agua corporal. La hiponatremia también es paradójica, dado que se asocia a retención de sodio y aumento de la cantidad total de sodio existente en el organismo. Por estos motivos, la hiponatremia dilucional de la cirrosis debe tratarse mediante restricción acuosa. La administración de sodio no sólo no mejora la hiponatremia sino que aumenta la formación de ascitis. El trastorno de la función renal más grave de la cirrosis con ascitis es la insuficiencia renal funcional, también denominada síndrome hepatorrenal. Este síndrome aparece en general en pacientes con enfermedad hepática avanzada y se caracteriza por el desarrollo de azoemia (aumento de la concentración sérica de BUN y creatinina) y oliguria en ausencia de causas conocidas que justifiquen el desarrollo de insuficiencia renal. El examen histológico del tejido renal en estos pacientes no revela alteraciones significativas. La causa inmediata de este síndrome es una vasoconstricción renal que determina un descenso del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular. En algunos pacientes la insuficiencia renal sigue un curso rápidamente progresivo. Estos enfermos suelen presentar signos de insuficiencia hepática avanzada (ictericia, encefalopatía, alteración intensa de las pruebas de coagulación) y fallecen pocas semanas después del inicio del síndrome. Este tipo de insuficiencia renal es espontáneo en algunos casos, mientras que en otros aparece en relación cronológica estrecha con un hecho que podría haber actuado como factor desencadenante (infección grave, hemorragia digestiva, intervención quirúrgica). En otros pacientes, sin embargo, la insuficiencia renal no es progresiva sino que permanece estable durante meses. La mayoría de estos pacientes presentan una ascitis resistente al tratamiento diurético. Hipertensión portal y alteraciones hemodinámicas. La hipertensión portal es un factor indispensable para el desarrollo de ascitis en las enfermedades hepáticas. La hipertensión portal no sólo ocasiona un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo en el territorio portal sino que también produce cambios notables en la circulación arterial esplácnica. Investigaciones en animales de experimentación han demostrado que la hipertensión portal se asocia a una intensa vasodilatación arterial esplácnica que ocasiona un aumento del flujo sanguíneo que entra en el sistema portal. Esta vasodilatación arterial esplácnica ocurre también en la cirrosis humana. El aumento del flujo portal puede explicar, al menos en parte, por qué la presión portal se mantiene elevada a pesar del de302

sarrollo de circulación colateral. El mecanismo o los mecanismos responsables de esta vasodilatación arterial no se conocen, pero es posible que se relacionen con un aumento de los niveles de sustancias con acción vasodilatadora. La existencia de hipertensión portal también determina cambios importantes en la microcirculación hepática y esplácnica que desempeñan un papel determinante en la formación de ascitis. La microcirculación hepática se caracteriza por la existencia de sinusoides, que son capilares especializados, con gran número de fenestraciones y sin membrana basal, lo que determina su permeabilidad a sustancias de elevado peso molecular. Como consecuencia, el intercambio de fluidos entre el sinusoide y el espacio intersticial hepático depende prácticamente sólo de cambios en la presión hidrostática, sin contribución alguna de la presión oncótica. Cualquier pequeño aumento de la presión sinusoidal se traduce en el paso del líquido rico en proteínas desde la luz del sinusoide al espacio intersticial. Existen dos mecanismos para regular el volumen de líquido intersticial hepático y evitar así un excesivo aumento de volumen y presión en el interior del hígado. En primer lugar, el exceso de líquido intersticial es drenado de forma muy eficaz por medio de los linfáticos hacia la circulación sistémica a través del conducto torácico. En esta situación, el flujo del conducto torácico puede llegar a ser incluso 20 veces superior al flujo normal, que es de aproximadamente 1 L/día. En segundo lugar, el exceso de líquido intersticial puede escapar directamente a la cavidad peritoneal a través de la superficie hepática y ocasionar la formación de ascitis. Este parece ser el origen de la ascitis en la hipertensión portal de origen postsinusoidal, tanto en modelos experimentales de bloqueo parcial de la vena cava inferior o de las venas suprahepáticas como en los pacientes con pericarditis constrictiva o síndrome de BuddChiari, enfermedades que cursan con aumento del flujo sanguíneo del conducto torácico y ascitis con elevada concentración de proteínas. Los capilares esplácnicos, a diferencia de los sinusoides hepáticos, son muy poco permeables a las proteínas plasmáticas. Además, en condiciones normales, los capilares esplácnicos parecen disponer de un mecanismo de autorregulación de la presión capilar, de forma que variaciones de la presión portal son amortiguadas por cambios en el tono muscular de la vasculatura precapilar y poscapilar. Ambas circunstancias limitan la extravasación de líquido. La cirrosis determina cambios importantes en la microcirculación hepática y esplácnica que modifican el efecto de la hipertensión portal sobre la extravasación de líquido en ambos territorios. En primer lugar, en la cirrosis existe una capilarización de los sinusoides hepáticos que se caracteriza por una notable disminución del número de fenestraciones y un depósito de colágeno entre las células endoteliales y los hepatocitos. Esta transformación de los sinusoides hepáticos, además de dificultar el contacto entre la sangre y los hepatocitos, disminuye la importancia de la presión sinusoidal como factor clave de la dinámica de fluidos en el sinusoide y reduce la concentración de proteínas en la linfa hepática. En este sentido, es importante destacar que la concentración de proteínas en la ascitis que se desarrolla en la cirrosis suele ser inferior a la que se observa en enfermedades con hipertensión portal postsinusoidal. En segundo lugar, la vasodilatación arterial esplácnica presente en la cirrosis altera la capacidad de autorregulación de los capilares esplácnicos y favorece la trasudación de líquido del capilar al espacio intersticial y, presumiblemente, a la cavidad peritoneal. Ello explica el frecuente edema intersticial de las capas mucosas, muscular y serosa del intestino de los pacientes cirróticos. En resumen, pues, la ascitis en la cirrosis hepática procede probablemente tanto de la circulación hepática como de la esplácnica. No obstante, se desconoce la importancia relativa de cada uno de los territorios en la formación de la ascitis. Además de producir cambios en la circulación hepática y esplácnica, la hipertensión portal de la cirrosis determina cambios importantes en la circulación sistémica. Estudios clí-

ASCITIS

60 40 ARP (ng/mL/h) NA (pg/mL) 30 20 10 0 I II III

3.000 Hormona antidiurética (pg/mL) 2.000 1.500 1.000 500 0 Grupo I 8 7 6 5 4 3 2 1 Grupo II Grupo III

I

II

III

Fig. 2.105. Actividad renina plasmática (ARP) y concentración plasmática de noradrenalina (NA) en individuos sanos (I), pacientes cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal (II) y pacientes cirróticos con ascitis e insuficiencia renal funcional (III). La ARP y la NA reflejan el grado de estimulación del sistema renina-angiotensina y del sistema nervioso simpático, respectivamente.

0 A B A B A B

nicos y experimentales han demostrado que la presencia de hipertensión portal se asocia de forma constante a un estado circulatorio hiperdinámico caracterizado por un aumento del volumen plasmático y del gasto cardíaco y una reducción de las resistencias vasculares periféricas. Se considera que este trastorno hemodinámico desempeña un papel clave en la patogenia de la retención renal de sodio y agua en la cirrosis. Fisiopatología de la ascitis y de los trastornos de la función renal en la cirrosis. Los trastornos de la función renal citados son probablemente secundarios a alteraciones de sistemas neurohormonales endógenos. El sistema renina-angiotensina-aldosterona, que estimula la reabsorción de sodio en el túbulo distal y colector, y el sistema nervioso simpático, que activa la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, el asa de Henle y los túbulos distal y colector, están estimulados en la cirrosis con ascitis y, en particular, en la insuficiencia renal funcional (fig. 2.105). Recientemente se ha demostrado que los sistemas natriuréticos endógenos (factor natriurético auricular y hormona natriurética hipotalámica) se hallan también activados en los enfermos cirróticos con ascitis. La aparente paradoja de existencia de retención renal de sodio en presencia de un aumento de la actividad de las hormonas natriuréticas podría explicarse por el predominio del efecto tubular renal de los sistemas antinatriuréticos (sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simpático) sobre el de los sistemas natriuréticos. La concentración plasmática de hormona antidiurética (ADH) se encuentra también elevada y no desciende de una forma adecuada tras la administración de una sobrecarga acuosa (fig. 2.106). Existen evidencias clínicas y experimentales que indican que esta hipersecreción no osmótica de ADH desempeña un papel muy importante en la disminución de la capacidad renal para excretar agua en la cirrosis. Finalmente, los enfermos cirróticos con ascitis presentan alteraciones en la producción renal de prostaglandinas vasodilatadoras. La síntesis renal de prostaglandina E2 y de prostaciclina (PGI2) está elevada en la mayoría de los pacientes cirróticos con ascitis sin insuficiencia renal y es muy baja cuando existe una insuficiencia renal funcional. Si se tiene en cuenta que estas sustancias son potentes antagonistas del efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y del sistema nervioso simpático y también del efecto tubular de la ADH, es lógico suponer que el aumento de la producción renal de prostaglandinas en los pacientes sin insuficiencia renal es un mecanismo homeostático dirigido a mantener el flujo sanguíneo renal, el filtrado glomerular y la excreción acuosa en sus límites normales. De hecho, la administración de antiinflamatorios no esteroides (AINE) –que son potentes inhibidores de la síntesis de prostaglandinas– a pacientes cirróticos con ascitis produce un

Fig. 2.106. Concentración plasmática de hormona antidiurética tras restricción acuosa (A) y después de una sobrecarga acuosa de 20 mL/kg de peso (B) en individuos sanos (grupo I), pacientes cirróticos con ascitis que eran capaces de excretar agua aunque en menor proporción que los individuos sanos (grupo II) y pacientes cirróticos con ascitis que eran totalmente incapaces de excretar agua (grupo III). La mayoría de los pacientes del grupo III tenían hiponatremia.

descenso acusado de estos parámetros. La insuficiencia renal funcional de la cirrosis hepática podría ser consecuencia de un desequilibrio entre la producción renal de prostaglandinas vasodilatadoras y el grado de estimulación de los sistemas renina-angiotensina y nervioso simpático, que son potentes vasoconstrictores renales. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático y la hipersecreción de ADH en la cirrosis con ascitis son secundarias a un trastorno hemodinámico caracterizado por un árbol arterial excesivamente dilatado en relación con el volumen sanguíneo circulante (hipovolemia efectiva). Esta vasodilatación se produce con preferencia en el área esplácnica. La activación de estos sistemas vasoactivos endógenos constituye un mecanismo homeostático para mantener la presión arterial. La teoría fisiopatológica que mejor explica la secuencia de hechos que ocurren en los pacientes cirróticos con ascitis es la denominada “teoría de la vasodilatación arteriolar periférica” (fig. 2.107). Según esta teoría, la hipertensión portal, por mecanismos no bien conocidos, produce una vasodilatación esplácnica, que produciría hipotensión arterial. Automáticamente, se estimulan los sistemas renina-angiotensina-aldosterona y nerviso simpático y la secreción de ADH, los cuales retorna-rían la presión arterial a sus límites normales o casi normales. Estos sistemas mantienen la presión arterial mediante su acción vasoconstrictora y también aumentando la reabsorción tubular renal de sodio y agua, lo cual conduce a una expansión del volumen circulante. En los pacientes con hipertensión portal moderada, el mantenimiento de la presión arterial se produciría sobre todo a expensas de la expansión del volumen circulante, el cual, al rellenar el árbol vascular dilatado, suprimiría los estímulos que activan a los sistemas vasoactivos endógenos y normalizaría el metabolismo renal de sodio y agua. Esto sería lo que ocurriría en los pacientes cirróticos sin ascitis, en los que existen hipertensión portal moderada, volumen plasmático e índice cardíaco altos, resistencias periféricas disminuidas, concentraciones plasmáticas de renina, noradrenalina y ADH normales y capacidad renal de excretar sodio y agua libre también normales. Sin embargo, a medida que la enfermedad hepática avanza y la hipertensión portal se hace más acusada, la retención renal de sodio y agua no es capaz de corregir el trastorno hemodinámico sistémico, probablemente porque la vasodilatación esplácnica es más importante, pero, sobre todo, porque casi todo el líquido retenido por el riñón se extravasa desde los sinusoides hepáticos hasta la cavidad peri303

HEPATOLOGÍA

Hipertensión portal

Vasodilatación arteriolar esplácnica

Hipotensión arterial

Estimulación de: Sistema renina-aldosterona Sistema nervioso simpático Hormona antidiurética

Aumento de: Presión arterial Volemia

Retención de sodio Retención de agua Vasoconstricción renal

Fig. 2.107. Fisiopatología de la ascitis según la teoría de la vasodilatación arteriolar periférica.

toneal produciendo ascitis. En estos pacientes, por lo tanto, la actividad nerviosa simpática y la secreción de renina y ADH permanecerán elevadas para mantener la presión arterial, perpetuando así la retención renal de sodio y agua, y la formación de ascitis. Cuadro clínico y diagnóstico. La aparición de ascitis se manifiesta clínicamente por distensión abdominal. Si la cantidad de líquido ascítico es pequeña, inferior a 2-3 L, su presencia puede pasar inadvertida. En estos casos, la ecografía es de gran valor diagnóstico. Sin embargo, cuando el volumen de la ascitis es muy elevado, ésta es fácilmente detectable por percusión abdominal, apreciándose una matidez en los flancos y el hipogastrio que se desplaza al ladear al paciente a la derecha o a la izquierda. Cuando la distensión abdominal es muy intensa, es difícil detectar el hígado y el bazo por palpación; en estas circunstancias es interesante buscar el signo del témpano, que consiste en deprimir bruscamente la pared abdominal del epigastrio, el hipocondrio derecho o el izquierdo y percibir, en caso de hepatomegalia o esplenomegalia, el choque de retorno del hígado o del bazo. Con gran frecuencia, la enorme cantidad de líquido ascítico acumulado en el peritoneo provoca una excesiva elevación diafragmática, con aparición de disnea por disminución de la capacidad ventilatoria. El aumento de la presión intrabdominal es asimismo responsable de la aparición de hernias crurales, inguinales y umbilicales, hecho relativamente frecuente en la ascitis refractaria al tratamiento diurético. En ocasiones las hernias umbilicales se perforan, con la consiguiente salida de líquido ascítico al exterior. Un elevado porcentaje de pacientes cirróticos con ascitis presentan edemas en las extremidades inferiores, que en ocasiones preceden en semanas o meses a la aparición de ascitis. Aproximadamente el 10% de los cirróticos con ascitis presentan derrame pleural, en el 70% de ellos localizado en el lado derecho. El hidrotórax puede aparecer también en pacientes sin ascitis. Su presencia se ha relacionado con la existencia de comunicaciones directas entre las cavidades peritoneal y pleural por defectos congénitos del diafragma o con la presencia de conductos linfáticos hepáticos que drenan directamente en la pleura. Aunque el diagnóstico etiológico de la ascitis es relativamente simple en la mayoría de las ocasiones por los datos clínicos, el análisis del líquido ascítico obtenido por paracentesis constituye una maniobra obligada, porque suminis304

tra una información importante, tanto desde el punto de vista diagnóstico como pronóstico. La ascitis de origen cirrótico es un líquido de color cetrino con una concentración de proteínas por lo general inferior a 20 g/L. El contenido celular del líquido ascítico oscila entre 20 y 100 células/µL, la mayoría de ellas de origen endotelial. En los pacientes con carcinomatosis peritoneal, así como en las ascitis secundarias a insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de Budd-Chiari y peritonitis tuberculosa, el contenido de proteínas del líquido ascítico suele ser superior a 25 g/L. En la carcinomatosis peritoneal el líquido ascítico contiene muchos hematíes y , en ocasiones, es francamente hemático. Este hecho también puede observarse en la cirrosis con carcinoma hepatocelular. En las peritonitis tuberculosas existe un aumento acusado del contenido celular, con preferencia a expensas de los linfocitos. La determinación de la concentración de adenosindesaminasa (ADA) en el líquido ascítico es de gran utilidad en el diagnóstico de la ascitis tuberculosa, puesto que se halla elevada en la gran mayoría de los casos, en comparación con la ascitis de otras etiologías. La ascitis pancreática es en general rica en proteínas y puede contener cantidades variables de leucocitos y hematíes. Sin embargo, el hallazgo más característico es una alta concentración de amilasa en el líquido ascítico. El diagnóstico de insuficiencia renal funcional es en ocasiones difícil de realizar, debido a que los pacientes cirróticos con ascitis están predispuestos a desarrollar otros tipos de insuficiencia renal. La administración de AINE puede desencadenar un descenso acusado del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular por inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas. Este fenómeno no ocurre en la cirrosis sin ascitis. Por lo tanto, en todo paciente cirrótico con insuficiencia renal debe investigarse cuidadosamente si ha recibido este tipo de fármacos. La insuficiencia renal inducida por AINE en la cirrosis suele ser reversible después de suprimir el medicamento. Los pacientes cirróticos presentan a menudo infecciones por gérmenes gramnegativos. Los antibióticos aminoglucósidos son, por lo tanto, ampliamente utilizados. Los enfermos con insuficiencia hepática avanzada y ascitis están predispuestos a desarrollar nefrotoxicidad por aminoglucósidos. El diagnóstico diferencial entre la insuficiencia renal funcional y la aguda (nefrotóxica o de otra etiología) en pacientes cirróticos con ascitis es difícil. Clásicamente se ha considerado que la insuficiencia renal funcional suele cursar con una baja concentración urinaria de sodio (inferior a 10 mEq/L) y una relación osmolaridad urinaria/osmolaridad plasmática superior a la unidad, mientras que la insuficiencia renal aguda se caracteriza por una concentración urinaria de sodio relativamente alta (superior a 20 mEq/L) y una osmolaridad urinaria igual o inferior a la osmolaridad plasmática. Sin embargo, estos parámetros son de dudosa utilidad en los pacientes cirróticos con ascitis, en los que la necrosis tubular aguda puede cursar con una excreción urinaria de sodio baja. La determinación de marcadores de necrosis tubular aguda, como la concentración urinaria de β2-microglobulina o N-acetil-β-glucosaminidasa, puede ser de gran utilidad en el establecimiento de este diagnóstico diferencial, el cual, por otra parte, es importante realizar, ya que la hemodiálisis no es eficaz en la insuficiencia renal funcional, en tanto que puede ser de utilidad en la necrosis tubular aguda. La glomerulonefritis mesangial con depósitos de IgA y complemento en los glomérulos es una enfermedad que se observa con una frecuencia relativamente alta en la cirrosis. Estos pacientes presentan por lo común insuficiencia renal, hematuria, proteinuria e hipertensión arterial, por lo que el diagnóstico diferencial con la insuficiencia renal funcional es bastante simple. La patogenia de esta nefropatía no es bien conocida, aunque se ha especulado que podría ser secundaria al depósito de inmunocomplejos producidos por la reacción de anticuerpos contra antígenos de origen intestinal. Aproximadamente el 25% de los cirróticos con ascitis tratados con diuréticos desarrollan insuficiencia renal debido a la

ASCITIS

disminución del volumen intravascular. Esta insuficiencia renal inducida por diuréticos es moderada y revierte siempre tras la supresión de aquéllos. Se produce como consecuencia de un desequilibrio entre la disminución del volumen intravascular ocasionado por el tratamiento diurético y el paso de ascitis desde el compartimiento intraperitoneal a la circulación general. La reabsorción de la ascitis es un proceso limitado que puede oscilar entre 100 mL/día y más de 1.000 mL/día. Si el tratamiento diurético ocasiona una pérdida del volumen intravascular superior a estos niveles, se producirá una disminución de la volemia y un descenso del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular. La incidencia de insuficiencia renal inducida por diuréticos es inferior en los pacientes con edemas periféricos que en aquéllos sin edema, debido a que la reabsorción del líquido acumulado en el espacio intersticial no es un proceso tan limitado. Pronóstico. La aparición de ascitis indica la existencia de un trastorno importante de la función hepática y de la hemodinámica sistémica y portal y es, por lo tanto, un signo de grave pronóstico. Una observación interesante es que en los pacientes cirróticos con ascitis, el valor pronóstico de determinados parámetros de la hemodinámica sistémica (presión arterial, concentración plasmática de la noradrenalina, actividad renina plasmática) y de la función renal (filtrado glomerular, capacidad renal para eliminar una sobrecarga acuosa y excreción urinaria de sodio) es considerablemente superior al que poseen los parámetros que suelen utilizarse para evaluar la función hepática (bilirrubina, tasa de protrombina, albúmina, colesterol). La supervivencia de los pacientes con hipotensión arterial, niveles plasmáticos elevados de renina y noradrenalina, insuficiencia renal funcional (fig. 2.108) o escasa excreción urinaria de sodio (inferior a 10 mEq/día) es muy corta, con independencia del estado de las pruebas de función hepática. La mayoría de los pacientes cirróticos con ascitis fallecen por insuficiencia hepática (con ictericia, ascitis, encefalopatía hepática e insuficiencia renal). Otras causas frecuentes de muerte son las infecciones bacterianas (bacteriemia y peritonitis bacteriana espontánea), hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas y hepatocarcinoma. Tratamiento. Reposo en cama y dieta hiposódica. Se ha demostrado que cuando un paciente cirrótico con ascitis pasa de una posición clinostática a la bipedestación se produce una estimulación desproporcionadamente intensa de los sistemas renina-angiotensina y nervioso simpático, un descenso del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular y un aumento de la reabsorción tubular renal de sodio. Por lo tanto, en teoría, el reposo en cama puede ser útil en el tratamiento de estos pacientes, en especial en los casos que no responden satisfactoriamente a los diuréticos. La administración de una dieta hiposódica (40-60 mEq/día) es otra medida útil. Alrededor del 20% de estos pacientes puede eliminar la ascitis con esta sola medida dietética. En los restantes pacientes, la disminución de la ingesta de sodio reduce la dosis de diuréticos necesaria para eliminar la ascitis. Una causa frecuente de ascitis refractaria al tratamiento diurético es el incumplimiento de la dieta hiposódica. Esta circunstancia debe sospecharse en todo paciente cuya ascitis no disminuye a pesar de presentar una respuesta natriurética adecuada a los diuréticos. Una vez desaparecida la ascitis, muchos pacientes deben continuar la dieta hiposódica y diuréticos para evitar la reacumulación de líquido en la cavidad peritoneal. Otros casos, sin embargo, pueden mantenerse sin ascitis con una dieta hiposódica moderada y dosis bajas de diuréticos. Por último, algunos pacientes recuperan de manera espontánea la capacidad renal de excretar sodio normalmente y, por lo tanto, no desarrollan ascitis a pesar de ingerir una dieta normosódica y no recibir diuréticos. Por lo tanto, el tratamiento a largo plazo de la cirrosis con ascitis varía considerablemente de un paciente a otro, y es importante ajustar el contenido

1,0 0,9 0,8 Probabilidad 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 10 20 30 Meses 40 50 60 IRF (n = 24) p < 0,001 Ausencia de IRF (n = 112)

Fig. 2.108. Probabilidad de supervivencia de una serie de pacientes cirróticos con ascitis según la presencia o la ausencia de insuficiencia renal funcional (IRF) en el momento de ingreso en el hospital.

de sodio de la dieta y la dosis de diuréticos a las necesidades individuales de cada enfermo. Diuréticos. Los diuréticos más comúnmente usados en el tratamiento de la ascitis son los del asa, en especial la furosemida, y los distales, en particular la espironolactona. Los diuréticos del asa inhiben la reabsorción de sodio en la rama ascendente del asa de Henle. Son los más potentes que se conocen. A dosis elevadas, en el individuo sano, puede incrementar la excreción de sodio hasta un 30% del sodio filtrado. La espironolactona tiene una potencia natriurética mucho menor. A dosis elevadas, en el individuo sano, puede incrementar la excreción de sodio sólo hasta un 2% del sodio filtrado. La espironolactona es un antagonista del efecto tubular renal de la aldosterona e inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo colector. La dosis terapéutica de la espironolactona depende, por lo tanto, de los niveles plasmáticos de aldosterona. Los pacientes con hiperaldosteronismo poco intenso, que son los que presentan una retención moderada de sodio (natriuresis espontánea superior a 10 mEq/día), requieren dosis moderadas (100-150 mg/día), en tanto que aquéllos con hiperaldosteronismo acusado, con intensa retención de sodio (natriuresis espontánea inferior a 10 mEq/día) pueden precisar hasta 500 mg/día para bloquear el efecto tubular de la aldosterona endógena. En la cirrosis con ascitis, contrariamente a lo que cabría esperar, la espironolactona es más eficaz que los diuréticos de asa. Es probable que este fenómeno se relacione con el hecho de que la furosemida no inhibe la reabsorción distal de sodio y que en la mayoría de estos pacientes existe un hiperaldosteronismo acusado. Ello determinaría que todo el sodio no reabsorbido en el asa de Henle por la acción del diurético de asa se reabsorbiera luego a su paso por el túbulo colector por la acción de la aldosterona. El tratamiento más racional de los cirróticos con ascitis es la administración de espironolactona sola o asociada a un diurético de asa. Un esquema terapéutico utilizado en muchos centros es comenzar con 100 mg/día de espironolactona y 40 mg/día de furosemida en los pacientes con retención moderada de sodio, y con 200 mg/día de espironolactona y 40 mg/día de furosemida en los que presentan intensa retención de sodio. Si no se obtiene respuesta, las dosis se aumentan progresivamente cada 4-5 días hasta llegar a los 400 mg/día de espironolactona y 160 mg/día de furosemida. Los pacientes que no responden a este esquema pueden considerarse portadores de una ascitis refractaria al tratamiento diurético, la mayoría de los cuales tiene insuficiencia renal estable. Es probable que esta falta de respuesta al tratamiento diurético se deba a que la retención de sodio es secundaria a un descenso de la cantidad de sodio filtrada y a un aumento de la reabsorción pro305

HEPATOLOGÍA

ximal de este ion; ambos procesos no son influidos por los diuréticos existentes en la actualidad. Por otra parte, la insuficiencia renal determina una disminución de la secreción tubular renal de los diuréticos. El componente farmacológicamente activo de los diuréticos de asa es aquel que alcanza la luz tubular. Además de la insuficiencia renal inducida por diuréticos ya mencionada, estos fármacos pueden ocasionar otros tipos de complicaciones. Los diuréticos distales inhiben la excreción de hidrogeniones y potasio por la nefrona distal y, a dosis elevadas, pueden ocasionar acidosis metabólica e hiperpotasemia. La administración aislada de diuréticos del asa, por el contrario, al aumentar el aporte de sodio a este segmento, estimula la secreción de potasio y puede producir hipopotasemias intensas. Los diuréticos del asa disminuyen la capacidad renal de excretar agua libre y pueden producir retención acuosa e hiponatremia dilucional, en particular en los pacientes con un metabolismo renal de agua previamente comprometido. Por último, el tratamiento diurético es un factor desencadenante de encefalopatía hepática. Los diuréticos estimulan la producción renal de amonio y su paso a la circulación sistémica. Por otra parte, en los pacientes con insuficiencia renal inducida por diuréticos, existe un alto aporte proteico, en forma de urea, a la luz intestinal por las secreciones digestivas. Esta urea es transformada en amonio por la flora intestinal productora de ureasa. Por último, es probable que los diuréticos estimulen la transformación renal de aminoácidos ramificados en glucosa, facilitando de esta forma la entrada de aminoácidos aromáticos en el cerebro. Otras complicaciones en los pacientes tratados de forma prolongada con diuréticos son los calambres musculares y la aparición de ginecomastia, en ocasiones dolorosa, en enfermos que reciben espironolactona. Paracentesis evacuadora. La paracentesis evacuadora es el tratamiento más antiguo de la ascitis. Dejó de utilizarse durante la década de los sesenta, coincidiendo con la introducción de los diuréticos modernos, porque se pensaba que la reducción brusca de la presión intrabdominal podía producir una rápida reacumulación de ascitis que determinaría hipovolemia y, secundariamente, insuficiencia renal, hiponatremia y encefalopatía. No obstante, varias investigaciones llevadas a cabo durante los últimos años han demostrado que la paracentesis evacuadora es un tratamiento más rápido y eficaz y produce un menor número de complicaciones que el tratamiento diurético convencional. La extracción del líquido ascítico puede ser parcial (4-6 L/día hasta la eliminación de la ascitis) o total (extracción de todo el líquido ascítico en una sola sesión). Es esencial administrar seroalbúmina, durante la paracentesis o inmediatamente después de ésta, a razón de 8 g/L de ascitis extraída, para expandir el volumen plasmático. Si no se administra seroalbúmina con la paracentesis se produce un empeoramiento constante de la hipovolemia efectiva que presentan estos pacientes, que si bien en un 80% de los casos es asintomática, en el 20% restante se asocia a insuficiencia renal funcional y/o hiponatremia. Los expansores plasmáticos sintéticos como las poligelatinas (Hemoce®) o el dextrano 70 también parecen ser eficaces en la prevención de la insuficiencia renal y la hiponatremia secundarias a la paracentesis. Hoy en día se considera que la paracentesis evacuadora es el método de elección para el tratamiento de los pacientes hospitalizados por ascitis de gran volumen. Las paracentesis evacuadoras deben realizarse bajo anestesia local en el cuadrante inferior izquierdo, en condiciones de máxima esterilidad. La utilización de una aguja con orificios laterales, de unos 8 cm de longitud y 17 G de diámetro, con el extremo distal romo, facilita la extracción rápida del líquido ascítico y disminuye la posible aparición de complicaciones locales. La conexión de la aguja a un aspirador permite eliminar la ascitis a razón de 150-200 mL/min, con lo que la mayoría de las ascitis voluminosas pueden vaciarse en menos de una hora. Una vez finalizada la paracentesis, los pacientes deben permanecer en decúbito lateral derecho 306

durante un mínimo de 2 h para evitar la salida de parte de la ascitis residual por el punto de punción. Las contraindicaciones relativas de la paracentesis son la alteración intensa de las pruebas de coagulación (tasa de protrombina inferior al 40% y/o recuento de plaquetas menor de 40 × 109/L), puesto que puede originar hemorragias o hematomas de pared, y la presencia de un gran edema de pared abdominal, que puede favorecer la salida de ascitis por el punto de punción. Anastomosis peritoneovenosa. La anastomosis peritoneovenosa consiste en una prótesis permanente de silicona que comunica la cavidad peritoneal con la circulación sistémica. Consta de un tubo multiperforado intraperitoneal, una válvula unidireccional y otro tubo que, por vía subcutánea, alcanza el cuello, desde donde se introduce en la vena cava superior a través de la yugular interna. El objetivo de la prótesis es producir una expansión continua del volumen intravascular mediante el paso constante de ascitis a la circulación sistémica. Este procedimiento terapéutico consigue una disminución notable de los niveles plasmáticos de renina, aldosterona, noradrenalina y ADH; aumenta el volumen urinario, la excreción urinaria de sodio y la excreción acuosa y, en pacientes con insuficiencia renal funcional, puede llegar a normalizar el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. Por otra parte, un porcentaje significativo de pacientes se mantienen sin ascitis ingiriendo una dieta normosódica y con mínimas dosis de diuréticos durante períodos de tiempo bastante largos. La colocación de la prótesis, no obstante, puede ocasionar diversas complicaciones, algunas de ellas graves. Entre las complicaciones postoperatorias destacan la coagulación intravascular diseminada, el edema pulmonar, la hemorragia digestiva por varices esofágicas y la septicemia por contaminación de la prótesis. Las primeras se deben al paso masivo de líquido ascítico a la circulación sistémica y pueden prevenirse con relativa facilidad reduciendo el volumen de la ascitis a 3-4 L antes de la colocación de la anastomosis. La contaminación de la prótesis puede evitarse mediante la administración profiláctica de antibióticos. Las complicaciones de la anastomosis peritoneovenosa a largo plazo son la obstrucción, que en la mayoría de los casos determina la reaparición de la ascitis y, en raras ocasiones, el desarrollo de peritonitis plástica. La obstrucción puede localizarse tanto en la válvula como en el extremo venoso. En este último caso puede ser consecuencia de una trombosis de la vena cava superior. La obstrucción es en la actualidad el problema más frecuente de la anastomosis peritoneovenosa y lo que limita su utilización en el tratamiento de la ascitis. Además, se ha demostrado que la anastomosis peritoneovenosa no prolonga la supervivencia de los pacientes cirróticos con ascitis. En la actualidad, este procedimiento sólo se considera indicado en los escasos pacientes con función hepá-tica relativamente conservada y que presentan una ascitis recidivante que requiere la realización muy frecuente de paracentesis terapéuticas. Otras medidas terapéuticas. Aunque existen algunos estudios que muestran que la expansión de la volemia con soluciones de albúmina pobre en sal mejora la hemodinámica renal y aumenta la excreción urinaria de sodio y la respuesta a los diuréticos, este procedimiento terapéutico es de poco valor en el tratamiento de la ascitis. El precio de las soluciones de albúmina es muy elevado y su efecto beneficioso es transitorio. La paracentesis con reinfusión posterior del líquido ascítico en el torrente circulatorio es otro método terapéutico utilizado en estos enfermos. Puede realizarse manualmente o utilizando una máquina (Rhodioascit®) que extrae el líquido ascítico, lo concentra eliminando agua y electrólitos y lo reinfunde a través de un catéter cuyo extremo se sitúa en la vena cava superior. Este procedimiento consigue una rápida desaparición de la ascitis. Sin embargo, como ocurre con la anastomosis peritoneovenosa, la perfusión de ascitis a la circulación sistémica puede producir numerosas complicaciones, sobre todo edema pulmonar, coagulación intravascular y hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas.

ASCITIS

La corrección quirúrgica de la hipertensión portal, en particular mediante anastomosis portocava laterolateral, se ha utilizado con éxito en los pacientes con ascitis refractaria al tratamiento diurético y función hepática relativamente conservada. No obstante, la mayoría de los pacientes con ascitis refractaria tienen una insuficiencia hepática grave que impide la aplicación de esta terapéutica. Recientemente se ha introducido un tratamiento no quirúrgico de la hipertensión portal, la denominada derivación portosistémica percutánea intrahepática, que consiste en la colocación por vía transyugular a través del parénquima hepático de una prótesis entre la vena porta y una vena suprahepática. Estudios preliminares sugieren que puede ser un método eficaz en el tratamiento de la ascitis refractaria. No obstante, su posible utilidad en esta indicación no se ha evaluado todavía de forma adecuada. Debido a que la insuficiencia renal funcional de la cirrosis es secundaria a una vasoconstricción arterial renal producida por sustancias vasoactivas endógenas, se han realizado numerosos intentos de corregir este trastorno mediante la perfusión intravenosa o intrarterial de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas, dopamina, hidralazina). Sin embargo, ninguna de éstas ha logrado aumentar de forma significativa el flujo sanguíneo renal y el filtrado glomerular. La hemodiálisis no prolonga la supervivencia de estos pacientes y puede inducir complicaciones importantes, sobre todo hipotensiones graves y hemorragia digestiva. Teniendo en cuenta la corta supervivencia de los pacientes cirróticos a partir de la aparición de la ascitis, todo enfermo menor de 60 años con ascitis debe considerarse como un candidato potencial al trasplante hepático. Éste se hallaría especialmente indicado en los pacientes que presentan algún signo de mal pronóstico, como presión arterial media inferior a 80 mmHg (con dieta hiposódica y sin tratamiento diurético), excreción urinaria de sodio inferior a 10 mEq/día (también con dieta hiposódica y sin diuréticos), hiponatremia (inferior a 130 mEq/L) e insuficiencia renal.

Infecciones bacterianas en la cirrosis hepática. Peritonitis bacteriana espontánea
Las infecciones bacterianas, junto con la insuficiencia hepática, la hemorragia digestiva y el cáncer primitivo de hígado constituyen las causas más frecuentes de muerte en los pacientes con cirrosis hepática. Aproximadamente el 50% de los individuos cirróticos que ingresan en un hospital general presentan una infección bacteriana o la desarrollan durante la hospitalización. La infección más común es la urinaria. Sin embargo, las más características y graves de estos enfermos son la bacteriemia espontánea y la peritonitis bacteriana espontánea. La bacteriemia espontánea constituye el 10-20% de las infecciones bacterianas agudas de los pacientes cirróticos. El término espontánea se utiliza para destacar que no existe un foco primario de sepsis. En la mitad de los pacientes, la bacteriemia espontánea se manifiesta sólo por fiebre y escalofríos. En otros casos, estos síntomas se asocian a un empeoramiento de la función hepática y a la aparición de encefalopatía hepática e insuficiencia renal. En ocasiones, incluso, la clínica fundamental es el deterioro de la función hepática, siendo los signos de infección mínimos (febrícula) o inexistentes. Por último, sólo en el 10% de los pacientes la bacteriemia espontánea comienza en forma de shock séptico. El dato analítico más constante es una neutrofilia con desviación a la izquierda. Muchos pacientes presentan leucocitosis, aunque tampoco es infrecuente la existencia de leucopenia. La peritonitis bacteriana espontánea es una complicación específica de los pacientes cirróticos con ascitis. Se caracteriza por una infección del líquido ascítico sin que existan focos intraperitoneales o circunstancias exógenas (paracentesis, laparoscopia) que la justifiquen. La mayoría de los

pacientes presentan signos y síntomas que sugieren firmemente el diagnóstico de peritonitis, como fiebre, escalofríos, dolor abdominal espontáneo que se exacerba al palpar el abdomen, diarrea y descompresión abdominal dolorosa. En otras ocasiones, este cuadro clínico se asocia a un deterioro de la función hepática y a la aparición de encefalopatía e insuficiencia renal funcional progresiva. En ocasiones la infección del líquido ascítico se inicia en forma de shock séptico. Por último, en alrededor del 20% de los casos no existe clínica abdominal alguna, de forma que ha de sospecharse este tipo de infección ante todo paciente cirrótico con ascitis que presenta fiebre, leucocitosis y/o neutrofilia o un deterioro inexplicado de las funciones hepática y renal. El diagnóstico de seguridad se basa en la demostración de más de 250 polimorfonucleares/µL en el líquido ascítico. La positividad del cultivo del líquido ascítico no es una condición indispensable para el diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea, puesto que el 30-50% de los casos presentan un cultivo negativo cuando éste se realiza con métodos convencionales. No obstante, se ha demostrado que el porcentaje de positividad de los cultivos de líquido ascítico es superior al 90% si se cultivan 10 mL de líquido ascítico directamente en frascos de hemocultivo en la misma cabecera del enfermo. En el individuo sano, alrededor del 90% de las células del sistema reticuloendotelial están localizadas en el hígado (células de Kupffer). Este sistema fagocita las bacterias que alcanzan la circulación sistémica, desempeñando de esta forma un papel muy importante en los mecanismos defensivos contra la infección. Los pacientes con cirrosis hepática, sobre todo los que desarrollan infecciones bacterianas, presentan una alteración acusada de la función de las células de Kupffer. Este hecho, junto con la observación de que la mayoría de los gérmenes aislados en cirróticos con bacteriemia y peritonitis bacteriana espontáneas son gramnegativos de origen entérico (Escherichia coli, Proteus, Klebsiella), sugiere que la patogenia de estas infecciones estaría en relación con el paso de gérmenes desde la luz intestinal a la circulación sistémica (translocación bacteriana) y al líquido ascítico. La bacteriemia espontánea y la peritonitis bacteriana suelen incidir en pacientes con enfermedad hepática avanzada e insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no es extraño que tenga una elevada mortalidad. En las series iniciales publicadas en los años setenta, la mortalidad era del 90%. Sin embargo, en la actualidad más del 70% de estos pacientes sobreviven. Esta mejoría en el pronóstico se debe a un diagnóstico más precoz y a la utilización de cefalosporinas de amplio espectro (cefotaxima), que son muy eficaces en estos enfermos. La bacteriemia y la peritonitis espontáneas de la cirrosis son infecciones recidivantes. La probabilidad de que un paciente cirrótico que ha superado una peritonitis bacteriana espontánea desarrolle un nuevo episodio de infección es del 70% al cabo de un año. Los enfermos con una concentración de proteínas en líquido ascítico inferior a 10 g/L están especialmente predispuestos a desarrollar episodios repetidos de peritonitis. Esto se debe a que dichos pacientes presentan una actividad bactericida y opsonizante del líquido ascítico reducida. Recientemente se ha demostrado que la administración prolongada de norfloxacino, a dosis de 400 mg/día, reduce en forma notable la probabilidad de recidiva de peritonitis bacteriana espontánea en los pacientes que han superado un primer episodio de esta infección y en aquéllos con baja concentración de proteínas en el líquido ascítico. La eficacia del norfloxacino se debe a que produce una eliminación selectiva de las bacterias gramnegativas de la flora intestinal.

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Insuficiencia hepática aguda grave y encefalopatía hepática
J. Terés Quiles y A. Mas Ordeig

Insuficiencia hepática aguda grave
La insuficiencia hepática aguda grave es un síndrome que se produce como consecuencia de una necrosis masiva de las células hepáticas y que se manifiesta por una claudicación brusca de todas las funciones del hígado. El síndrome, en el pasado conocido con el nombre de “atrofia aguda amarilla del hígado” y, más recientemente, con las denominaciones de hepatitis fulminante y fallo hepático fulminante, se reconoce por la aparición de encefalopatía hepática, con un descenso de la tasa de protrombina por debajo del 40% durante las primeras 8 semanas de enfermedad, en un paciente con hígado previamente sano. Etiología. Las principales causas de la necrosis hepática masiva son las siguientes: Hepatitis vírica. Es, con diferencia, la causa más frecuente en España. Todos los virus de las hepatitis son capaces de provocar un cuadro de insuficiencia hepática aguda grave. La frecuencia con que una hepatitis aguda vírica evoluciona hacia este cuadro es muy baja (probablemente inferior al 12%) y depende del tipo de virus; así, sería más elevada en los casos de infección por virus D, menor en el caso del virus B y muy infrecuente en el caso del virus A. El virus de la hepatitis E, inexistente en España es causa de insuficiencia hepática aguda grave en forma epidémica, sobre todo en mujeres embarazadas. Los datos actuales sugieren que el recientemente descubierto virus de la hepatitis C no es el causante de los casos de insuficiencia hepática aguda grave atribuidos antes del conocimiento de este agente a virus no-A no-B. En nuestra experiencia, hasta un tercio de los casos de insuficiencia hepática aguda grave de presunta etiología vírica carece de marcadores de infección por los virus de las hepatitis conocidos hasta el momento presente (se habla ya de virus no-A, no-B, no-C). Otros virus (citomegalovirus, virus de EpsteinBarr, herpesvirus) son causa excepcional de insuficiencia hepática aguda grave, y algunos autores dudan de su papel etiológico en esta situación, al menos en individuos inmunocompetentes. Hepatitis tóxica. Algunas sustancias químicas ampliamente utilizadas en la industria son potentes tóxicos hepáticos que pueden producir insuficiencia hepática aguda grave a través de su ingesta o inhalación; tal es el caso de tetracloruro de carbono, utilizado como disolvente, y de ciertos hidrocarburos volátiles que se usan en la fabricación de colas y que son inhalados por adolescentes en busca de efectos psicolépticos. La Amanita phalloides (oronja verde, farinea borda), seta 308

venenosa muy extendida en España, contiene toxinas (amanitinas) de elevado poder hepatotóxico, responsables de varios casos anuales de insuficiencia hepática aguda grave entre los recolectores de setas inexpertos. Otro tóxico enérgico es el fósforo blanco, utilizado en productos de pirotecnia, responsable, antes de su prohibición, de numerosos casos de necrosis hepática masiva, sobre todo en niños. Hepatitis medicamentosa. Gran cantidad de fármacos hepatotóxicos, ya sea a través de un mecanismo de toxicidad directa, de hipersensibilidad o idiosincrasia, pueden causar insuficiencia hepática aguda grave. No obstante, el paracetamol (a partir de una ingesta de 10 g en una sola dosis), el halotano y las isoniazidas son los implicados con mayor frecuencia. Esteatosis aguda masiva del embarazo. Enfermedad de patogenia desconocida y rara en España que causa insuficiencia hepática aguda grave en el tercer trimestre de la gestación. Alteraciones vasculares del hígado. Comprenden el síndrome de Budd-Chiari agudo y el denominado hígado de shock o hepatitis isquémica. Otras causas. Algunas enfermedades infecciosas generalizadas con afectación hepática (brucelosis, tuberculosis), la invasión tumoral masiva (primitiva o metastásica) y la enfermedad de Wilson pueden causar, en casos excepcionales, el síndrome de la insuficiencia hepática aguda grave. Anatomía patológica. La necrosis hepática masiva se caracteriza por la desaparición casi total de los hepatocitos por necrosis, los cuales se hallan sustituidos por infiltrado inflamatorio, macrófagos cargados de pigmento y células de Kupffer repletas de detritos celulares; la estructura reticulínica se halla colapsada y en la periferia del lobulillo cabe observar proliferación seudocanalicular. Es prácticamente imposible diferenciar la necrosis hepática masiva producida por virus de la debida a tóxicos. En ocasiones, y en especial en los pacientes que han sobrevivido algunos días, se observan en el hígado signos de regeneración, como figuras de mitosis y nódulos regenerativos. En el síndrome de Budd-Chiari y en la hepatitis isquémica, la necrosis celular se halla circunscrita al área centrolobulillar, acompañada en la primera de estas circunstancias de dilatación sinusoidal y hemorragia. En la esteatosis aguda del embarazo, el síndrome de Reye y la hepatotoxicidad por tetraciclinas, la lesión es distinta, consistiendo en una microvesiculación grasa que invade prácticamente todo el citoplasma celular y afecta la gran mayoría de los hepatocitos.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas y biológicas de la insuficiencia hepática aguda grave son comunes a todas las etiologías, aunque pueden existir matices diferenciales, como los pródromos específicos de la hepatitis vírica y los antecedentes de ingesta o inhalación de tóxicos y fármacos. Encefalopatía hepática. Su aparición puede ser muy precoz, en ocasiones antes de cualquier otro signo de enfermedad hepática o en el curso de una hepatopatía aguda de curso aparentemente banal. Recientemente se han deslindado dos formas clínicas; cuando los signos de encefalopatía aparecen antes de las primeras 2 semanas del inicio de la enfermedad hepática se considera que la enfermedad sigue un curso “fulminante”, mientras que se considera “subfulminante” si aparecen después de 2 semanas y antes de 8. Esta distinción tiene no sólo interés etiológico (en el primer tipo predominan los virus A y B y los casos de toxicidad directa, mientras que en la forma subfulminante son frecuentes el virus no-A, no-B y algunos tóxicos por idiosincrasia), sino también interés pronóstico (claramente peor en los casos subfulminantes). Los primeros signos suelen consistir en trastornos del comportamiento, astenia extrema, períodos de somnolencia alternados con otros de gran excitación y agitación motriz, desorientación temporospacial, confusión, bradipsiquia e insomnio nocturno. Pronto el enfermo cae en una somnolencia profunda con respuesta estridente (agitación, imprecaciones) a los estímulos. El coma se establece rápidamente, entre las 24 h y los 4-6 días de haberse iniciado los signos neurológicos. En este momento puede ser difícil la distinción clínica entre la encefalopatía hepática genuina y el coma por edema cerebral, complicación, como se verá, muy frecuente en la insuficiencia hepática aguda grave. Ictericia. Es un signo precoz y rápidamente progresivo, alcanzándose cifras de hiperbilirrubinemia superiores a los 25 mg/dL. Aumentan ambas fracciones de la bilirrubina, aunque con mayor intensidad la conjugada. Esta ictericia se acompaña de una gran elevación de las transaminasas, que a menudo exceden incialmente en 50 veces los valores normales, pero que con frecuencia descienden en el curso de los primeros 5 o 6 días, debido a que la mayoría de las células hepáticas se han necrosado simultáneamente. La fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa suelen hallarse poco alteradas. Es frecuente que a lo largo del cuadro se observe una reducción progresiva del tamaño del hígado, hasta llegar a la desaparición de la matidez hepática habitual, signo que implica habitualmente un mal pronóstico. El hallazgo, por el contrario, de una hepatomegalia franca y dolorosa es un dato muy sugestivo de síndrome de Budd-Chiari. Diátesis hemorrágica. Las hemorragias son frecuentes y aparecen cuando el déficit de los factores de la coagulación es intenso (tasa de protrombina inferior al 20%). Su localización es muy variada (encías, mucosa nasal, punto de implantación de agujas y catéteres, piel), aunque las más importantes por su frecuencia y gravedad son las hemorragias digestiva y cerebral. El déficit de los factores de la coagulación se debe al fallo de su síntesis hepática y, en los casos en que la necrosis hepática masiva se asocia a una coagulación intravascular diseminada, a su hiperconsumo; en esta circunstancia aparece también trombocitopenia. Hipoglucemia. Es una complicación muy frecuente cuyo origen radica en las escasas reservas de glucógeno que el hígado es capaz de almacenar, en la casi nula capacidad de gluconeogénesis y, probablemente, en un déficit de degradación hepática de la insulina circulante. Esta complicación, que tiene un tratamiento fácil y eficaz, puede pasar fácilmente inadvertida en un paciente en coma si no se establece un control frecuente de la glucemia. Insuficiencia renal. Aparece en el 50-75% de los pacientes y constituye un signo de mal pronóstico. Un hecho que se debe considerar en su diagnóstico es que en la insuficiencia hepática grave las cifras de urea plasmática suelen ser bajas, por defecto hepático de síntesis; la insuficiencia renal debe, por lo tanto, valorarse a través de la creatinina plasmática y urinaria y de las cifras de filtrado glomerular. En algunos ca-

sos, los datos analíticos muestran un patrón típico de insuficiencia renal funcional, mientras que en otros se trata de una necrosis tubular aguda. Aunque se desconoce el mecanismo de la insuficiencia renal, se atribuye a una hipoperfusión renal secundaria a la intensa vasoconstricción de la arteria renal, mecanismo similar al postulado para la insuficiencia renal funcional de la cirrosis hepática. Otros factores, como hipotensión, sepsis, endotoxina circulante y fármacos nefrotóxicos, pueden contribuir al desarrollo de una necrosis tubular aguda. Complicaciones infecciosas. Más de la mitad de los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave presentan complicaciones infecciosas, en general por gérmenes gramnegativos (sepsis, infecciones respiratorias y urinarias, etc.) y hongos (Candida). Contribuyen a ellas la disfunción de las células de Kupffer en su papel de fagocitar los gérmenes de origen intestinal que llegan por vía portal, los defectos en la función quimiotáctica y bactericida de los neutrófilos, probablemente por un factor inhibidor presente en la sangre de estos pacientes, así como la disminución del complemento sérico. Edema cerebral. Alrededor de la mitad de los pacientes muestran signos clínicos de edema cerebral consistentes en convulsiones tónicas o clónicas, rigidez muscular generalizada, reactividad pupilar anormal, posturas de descerebración, hipertensión arterial, hiperventilación e hipertermia. El control sistemático de la presión intracraneal o el hallazgo de signos de edema cerebral en la necropsia revelan que la incidencia real de esta complicación es muy superior (más del 75% de los casos). Su patogenia es desconocida y aparece con mayor frecuencia en los pacientes jóvenes y en los que presentan hipoxemia. En ocasiones, el edema cerebral se desarrolla muy precozmente en el curso de la enfermedad y conduce a la muerte del paciente por enclavamiento amigdaliano antes de que la intensidad de los signos de insuficiencia hepática pueda justificar el desenlace letal. Hipotensión arterial. En la mayoría de los pacientes existe hipotensión de grado variable. Aparte de causas evidentes, como las hemorragias y las infecciones, se ha comprobado una importante disminución de las resistencias periféricas por vasodilatación arterial. Trastornos electrolíticos y del equilibrio ácido-básico. Son frecuentes la hipopotasemia y la alcalosis respiratoria por hiperventilación de origen central, aunque en los casos más graves, sobre todo cuando se asocian infecciones e insuficiencia renal, aparece acidosis metabólica. Insuficiencia respiratoria. Aparte de la hipocapnia y de la alcalosis respiratoria ya mencionadas, en la insuficiencia hepática aguda grave puede observarse también hipoxemia. Las dos causas más frecuentes son las infecciones respiratorias graves y el distrés respiratorio del adulto, que es favorecido por las infecciones y la excesiva perfusión de líquidos dirigida a combatir la hipotensión. Diagnóstico. La determinación de la tasa de protrombina es imprescindible, tanto para el diagnóstico inicial del síndrome como para el seguimiento de su evolución. Las determinaciones seriadas de glucemia, ionograma, equilibrio ácidobásico, gasometría y función renal, así como la práctica de cultivos, son útiles para detectar y seguir las complicaciones. El diagnóstico etiológico requiere una historia clínica detallada en busca de antecedentes que pueden orientar hacia alguna de las etiologías conocidas. La determinación de los marcadores de infección aguda de los virus A, B, C y D debe realizarse sistemáticamente. Las determinaciones de cupremia, cupruria y ceruloplasmina son útiles para descartar la enfermedad de Wilson. El diagnóstico diferencial de la insuficiencia hepática aguda grave debe hacerse con la descompensación brusca de una hepatopatía crónica no conocida previamente y con algunas infecciones agudas capaces de cursar con ictericia, trastornos de conciencia, signos neurológicos y descenso de la tasa de protrombina, como la sepsis por gérmenes gramne309

HEPATOLOGÍA

gativos, la leptospirosis icterohemorrágica y el paludismo maligno (Plasmodium falciparum). En estas ocasiones, el descenso de la tasa de protrombina se debe a hiperconsumo y se acompaña de trombocitopenia. Aparte de la clínica específica de cada una de estas enfermedades, un dato diferencial importante es la ausencia de citólisis acusada. En último término, la biopsia hepática transyugular permite aclarar el diagnóstico. Evolución y pronóstico. La mortalidad global de la insuficiencia hepática aguda grave oscila entre el 70 y el 90% según las distintas series. Entre los factores pronósticos cabe destacar la edad (mejor entre los 10 y los 40 años y peor fuera de estos límites), el nivel máximo de encefalopatía alcanzado, la presencia de complicaciones (edema cerebral, infecciones bacterianas, insuficiencia renal), la forma clínica (fulminante o subfulminante), ya comentada, y otros más circunscritos a etiologías concretas como el inicio precoz del tratamiento específico en los raros casos en que éste exista. En los pacientes que sobreviven a un episodio de insuficiencia hepática aguda grave puede alcanzarse la restitución ad integrum del hígado o producirse una evolución hacia la cirrosis en un corto período del tiempo. Tratamiento. Medidas generales. El paciente debe ser hospitalizado en una unidad de cuidados intensivos. La determinación del estado hemodinámico, así como del ionograma y del equilibrio ácido-básico, dictarán el tipo y la cantidad de fluidos que se han de administrar por vía parenteral. Debe evitarse en todos los casos la hiperhidratación, dada la facilidad de estos pacientes para crear terceros espacios, en particular en el pulmón y en el cerebro, sobre todo en presencia de insuficiencia renal oligúrica. La encefalopatía hepática se trata por los procedimientos habituales (neomicina, lactulosa o lactitol, enemas). El plasma fresco y los preparados comerciales de crioprecipitados aportan los factores de la coagulación deficitarios en caso de diátesis hemorrágica o al iniciar maniobras invasivas (no deben usarse como profilaxis de hemorragias), mientras que los inhibidores H2 y los antiácidos proporcionan una prevención eficaz de la hemorragia digestiva. La hipoglucemia debe evitarse mediante la administración sistemática de, por lo menos, 200 g de glucosa cada 24 h, cantidad que puede aumentarse en función de los controles periódicos de glucemia. Debe vigilarse rigurosamente la aparición de infecciones mediante cultivo de sangre, orina y secreciones bronquiales realizados con cierta periodicidad y siempre que se produzca un pico febril o se detecten signos generales o locales de infección. En estos casos, la cefotaxima, a una dosis inicial de 2 g por vía intravenosa cada 6 h, parece la pauta antibiótica más recomendable, en espera de los resultados de los cultivos. Es útil la administración oral profiláctica de antibióticos no absorbibles, para disminuir la incidencia de infecciones de origen intestinal. La mejor forma de detectar precozmente el edema cerebral y de evaluar el efecto de las medidas terapéuticas es el control constante de la presión intracraneal mediante la colocación de un sensor epidural o subdural si el paciente alcanza un grado III o IV de encefalopatía. Las medidas más eficaces para luchar contra el edema cerebral de esta etiología consisten en colocar al paciente en posición semiincorporada a 45°, manteniendo la cabeza en semiflexión para facilitar un correcto drenaje de ambas yugulares, asegurar una correcta ventilación (manteniendo un pO2 superior a 90 mmHg y una pCO2 inferior a 36 mmHg), mediante intubación traqueal y ventilación mecánica si fuera preciso, proporcionarle una adecuada sedación en caso necesario y administrar manitol en forma de bolo (250 mL de una solución al 20% administrada en un tiempo máximo de 10 min) si la presión intracraneal se halla entre 30 y 60 mmHg (por encima de estas cifras el manitol puede tener efectos adversos). En casos refractarios a estas medidas pueden ser útiles los barbitúricos. La insuficiencia renal requerirá hemodiálisis ante la presencia de oligo310

anuria que no responda a dosis altas de furosemida, en especial si existe hiperpotasemia o acidosis metabólica o sean necesarios balances hídricos negativos. Medidas especiales. Con la finalidad de suplir las funciones del hígado, a la espera de que se produzca la regeneración hepática espontánea, se ha ensayado una serie de medidas que, desafortunadamente, no han ofrecido resultados proporcionales al esfuerzo y la imaginación empleados en su puesta a punto, ni a las esperanzas en ellas depositadas. Desde la circulación cruzada entre el paciente y un donante humano o animal (simio), hasta distintas modalidades de hemodiálisis y hemoperfusión, pasando por la perfusión a través de un hígado aislado (de cerdo, mandril o humano), los resultados no han conseguido superar a los de la reanimación convencional, y ninguno de estos procedimientos cumple las mínimas exigencias de lo que podría ser el deseado “hígado artificial”. Actualmente se está ensayando la perfusión a través de células hepáticas cultivadas. Medidas específicas. En la intoxicación por Amanita phalloides hay que aplicar medidas destinadas a: a) restablecer el equilibrio hidroelectrolítico, puesto que esta intoxicación produce un cuadro inicial coleriforme con vómitos y diarreas profusos, causantes de deshidratación grave e insuficiencia renal; b) procurar una rápida eliminación de la toxina, para lo cual hay que abstenerse de inhibir los vómitos y diarreas, colocar una aspiración duodenal continua para evitar la reabsorción de la amanitina excretada por la bilis y provocar una diuresis forzada mediante hiperhidratación y furosemida, o bien, en los casos con insuficiencia renal, aplicar técnicas de depuración extrarrenal de forma precoz, y c) inhibir la acción del tóxico con otras medidas cuya eficacia es más dudosa, como la administración de penicilina a altas dosis, silimarina o ácido tióctico, fármacos que de alguna manera parecen inhibir la acción de las amanitinas. En la intoxicación por paracetamol debe administrarse N-acetilcisteína en forma muy precoz, ya que esta sustancia se combina con el metabolito tóxico del paracetamol e inhibe su toxicidad sobre la célula hepática. Trasplante hepático. El trasplante hepático ortotópico ha representado un cambio notable en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave, al conseguir supervivencias superiores al 60-70% en pacientes que con las medidas terapéuticas convencionales hubieran tenido una mortalidad superior al 80-90%. El momento idóneo de su indicación, la necesidad de disponer de un órgano con urgencia (en ocasiones los pacientes fallecen en pocas horas, mientras se espera un donante de órganos) y la frecuente aparición de contraindicaciones para el trasplante (fundamentalmente infecciones bacterianas no controladas) constituyen en el presente los problemas más importantes que pueden limitar la aplicación del trasplante hepático en casos de insuficiencia hepática aguda grave. Como es evidente, el trasplante no debe hacer abandonar las medidas terapéuticas generales y específicas descritas, sino que éstas deben proseguirse e intensificarse, si cabe, antes de la intervención y después de ésta. La complejidad y la gravedad extremas del síndrome de la insuficiencia hepática aguda grave y la posibilidad actual de un tratamiento altamente eficaz como es el trasplante hepático hacen aconsejable la remisión sin dilaciones a un centro que disponga de un programa activo de trasplante hepático de aquellos pacientes en los que existan sospechas de una mala evolución de la hepatopatía aguda (fundamentalmente tasa de protrombina baja o alteraciones en el nivel de conciencia).

Encefalopatía hepática
El término encefalopatía hepática engloba todos los síndromes neuropsiquiátricos que pueden presentarse en el curso de una hepatopatía con insuficiencia hepatocelular y cuya aparición depende de esta última como factor patogénico

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

Anatomía patológica. Dado que la encefalopatía hepática es inicialmente un trastorno funcional, en los casos agudos no suelen existir lesiones orgánicas cerebrales. En los casos crónicos o agudos recidivantes se comprueban en general proliferación difusa y agrandamiento de los astrocitos protoplasmáticos, en la sustancia gris del cerebro y del cerebelo, así como en el putamen y el núcleo pálido, sin grandes alteraciones visibles en las neuronas. La extensión del proceso y la combinación de lesiones elementales configuran un cuadro histopatológico prácticamente específico de la encefalopatía hepática, no observado en ningún otro tipo de afección cerebral metabólica. En las formas crónicas pueden hallarse reblandecimientos cerebrales, atrofia con aumento de la profundidad de los surcos y sufrimiento neuronal. Las lesiones pueden extenderse también a la médula (encefalomielopatía), con desmielinización de los cordones laterales y destrucción axonal. Patogenia. Existen muchas lagunas en el conocimiento de la patogenia de la encefalopatía hepática. Parece evidente que la aparición del cuadro depende de la interacción de varios factores. Con fines didácticos pueden considerarse factores predisponentes, determinantes y desencadenantes (fig. 2.109). Factores predisponentes. La existencia de un grado más o menos avanzado de insuficiencia hepatocelular es un factor prácticamente imprescindible para que se produzca una encefalopatía hepática. El hígado insuficiente puede no depurar sustancias con potencial tóxico para el cerebro o dejar de sintetizar otras necesarias para el metabolismo normal del SNC. En la encefalopatía hepática de la insuficiencia hepática aguda grave, la patogenia se debería de modo prácticamente exclusivo a este factor. Los pacientes con hipertensión portal tienen anastomosis portosistémicas que derivan la sangre portal hacia el sistema cava, evitando su paso por el hígado. En tales circunstancias, numerosas sustancias procedentes del intestino que en condiciones normales deben ser metabolizadas y transformadas por el hígado llegan directamente a la circulación general, pudiendo ejercer su acción tóxica sobre el sistema nervioso. Este fenómeno de “escape” se incrementa si, además, el hígado es insuficiente para “desintoxicar” estas sustancias que le llegan por vía portal o sistémica. Cuando la función hepática es normal, aun existiendo hipertensión portal y anastomosis portosistémicas (p. ej., en la hipertensión portal por trombosis de la porta), la encefalopatía hepática es excepcional. Factores determinantes. Varias son las sustancias nitrogenadas potencialmente tóxicas para el SNC incriminadas en la patogenia de la encefalopatía hepática. Muchas de ellas tienen su origen principal en el colon por acción de la flora proteolítica sobre las proteínas de la alimentación y, en condiciones normales, son metabolizadas por el hígado. En presencia de los factores predisponentes antes citados, se las halla en concentraciones elevadas en el suero y en el SNC. El amoníaco, que se produce además en el estómago por hidrólisis de la urea gracias a las ureasas gástricas y en el riñón (amoniogénesis renal), es normalmente utilizado por el hígado para la síntesis de urea (la amoniemia normal es de 20-80 µg/dL). La toxicidad cerebral del amoníaco es bien conoci-

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APC

imprescindible. Ello no excluye, como enseguida se comprobará, la participación de muchos otros factores desencadenantes o coadyuvantes, tal vez distintos en cada caso particular, y que hacen de la encefalopatía hepática un síndrome muy complejo. No se incluyen en este concepto los síndromes neurosiquiátricos que coinciden con una hepatopatía pero cuya presentación no depende de ésta, aunque ambas enfermedades respondan a una misma etiología (enfermedad de Wilson, encefalopatía alcohólica). El concepto de encefalopatía hepática abarca desde los más leves síntomas iniciales hasta las situaciones conocidas como precoma o coma hepáticos, representando este último el grado extremo de encefalopatía.

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Sedantes Diuréticos Trastornos electrolíticos Trastornos del equilibrio ácido-básico Insuficiencia renal

3 1 IHC Infecciones

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NH3 Aminoácidos aromáticos Neurotransmisores falsos

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Hemorragia digestiva Estreñimiento Proteínas

Fig. 2.109. Patogenia de la encefalopatía hepática. 1: factores predisponentes; 2: factores determinantes; 3: factores desencadenantes. APC: anastomosis portocava; IHC: insuficiencia hepatocelular.

da, aunque su mecanismo permanece oscuro. En los pacientes con encefalopatía hepática y en la necrosis hepática masiva se hallan elevados en plasma los aminoácidos aromáticos (en particular fenilalanina y tirosina), a expensas de una disminución de los aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina). Este desequilibrio alteraría el metabolismo intracerebral de la tirosina (por hiperconsumo de tirosina-hidroxilasa), desviándolo de su vía normal (tirosina-dopa-dopamina-noradrenalina), para la cual aquella enzima es imprescindible, hacia la síntesis de tiramina y octopamina. Esta última sustancia, cuya elevación sérica se correlaciona bien con el grado de encefalopatía, se comporta como un “falso neurotransmisor”, bloqueando las sinapsis e interfiriendo así en la acción de los neurotransmisores fisiológicos (dopamina y noradrenalina). Otros elementos, como el mercaptano, ácidos grasos libres y sustancias de peso molecular medio aún no identificadas, podrían asimismo contribuir a la génesis de la encefalopatía. Recientemente se especula con la importancia del ácido gammaminobutírico (GABA), conocido inhibidor de la neurotrasmisión, que procede del intestino y del metabolismo intracerebral de la glutamina. El mecanismo íntimo de la neurotoxicidad de estas sustancias y la relación existente entre ellas son objeto de intensas investigaciones cuyos resultados no permiten, por el momento, pasar del terreno de la especulación. Cualquiera que sea el tóxico, las consecuencias finales son las alteraciones del metabolismo energético cerebral, de la neurotransmisión normal y de la membrana neuronal probablemente a través de una inhibición de la actividad Na+K+ATPasa. Factores desencadenantes. En una gran proporción de casos de encefalopatía hepática es posible identificar una situación clínica previa que ha actuado como factor desencadenante. Su conocimiento reviste una importancia capital en el tratamiento de estos pacientes, ya que a menudo la corrección de este factor, a veces con medidas muy simples, es suficiente para revertir la encefalopatía. Pueden actuar como factor desencadenante todas aquellas circunstancias que, de alguna manera, aumentan la producción intestinal de sustancias nitrogenadas. La causa más frecuente es la hemorragia digestiva. El aumento de sustancias tóxicas procedentes de la proteólisis de la sangre, por una parte, y el empeoramiento 311

HEPATOLOGÍA

forma espontánea y otras desencadenada por una hemorragia, una infección o un tratamiento diurético no controlado. Probablemente, a través de un aumento en la producción de amoníaco procedente de la hidrólisis de la urea, la insuficiencia renal actúa como factor desencadenante de la encefalopatía en numerosas ocasiones. Por último, y debido quizás a un aumento en los requerimientos de oxígeno, a una acción directa de la hipertermia sobre el cerebro o a un aumento del catabolismo proteico, es muy frecuente que una infección intercurrente –hecho, por otra parte muy común en los cirróticos– sea el factor que precede y condiciona la aparición de una encefalopatía. Cuadro clínico. La clínica de la encefalopatía hepática es polimorfa. El síndrome es complejo y cada uno de sus componentes, psiquiátricos y neurológicos, no sería de por sí sugestivo, si no coincidiera con los demás signos y síntomas que configuran el síndrome característico. La sistematización de las manifestaciones clínicas de la encefalopatía hepática es posible a través de sus variedades clínicas de presentación. Encefalopatía aguda. Puede aparecer en el curso de una necrosis hepática masiva (véase Insuficiencia hepática aguda grave) o, con mayor frecuencia, en forma de brotes agudos en la cirrosis hepática. El cuadro suele iniciarse con cambios de la personalidad, a los que siguen trastornos y cambios bruscos en el humor, con iras repentinas y euforias injustificadas; con frecuencia se asocian trastornos del sueño, con somnolencia diurna e insomnio nocturno. La disminución de la capacidad intelectual (pérdida de memoria y de capacidad de concentración) y la desorientación temporospacial son circunstancias frecuentes que presagian una desintegración, en la que no faltan trastornos del comportamiento con actitudes en ocasiones grotescas (lavarse las manos en la sopa, orinar en lugares inapropiados). En otras ocasiones, el cuadro psiquiátrico toma un cariz esquizoide, con síndrome paranoico, hipomaníaco, alucinatorio o megalomaníaco, quizá de comienzo brusco, pero con evolución crónica. A menudo se observa que un episodio transitorio de agravación está claramente desencadenado por un aumento en el aporte proteico de la dieta. Entre los signos neurológicos, el flapping tremor o temblor aleteante es el más frecuente (89%) y característico. Para su exploración se indica al paciente que coloque las manos en hiperflexión dorsal, con los dedos abiertos, posición en la que se observan movimientos irregulares y desordenados de flexión y extensión en las articulaciones de la muñeca y metacarpofalángicas (fig. 2.110). Estos movimientos responden a pérdidas momentáneas del tono postural, con incapacidad de mantener la actitud (asterixis) y no deben confundirse con un temblor de cualquier otra naturaleza. El flapping puede también observarse en los pies, en la lengua y, en casos extremos, en cualquier otro músculo sometido a tensión. Este signo, aunque muy característico, no es patognomónico de encefalopatía hepática, ya que puede observarse también en las encefalopatías anóxica (cor pulmonale, policitemia) y urémica. El 40% de los casos presentan, además, el signo de la rueda dentada y otras manifestaciones extrapiramidales. La hiperreflexia y el signo de Babinski unilateral o bilateral son también frecuentes, sobre todo este último, en la fase de coma. Signos muy característicos son la disgrafía y la apraxia de construcción, que se exploran haciendo escribir y dibujar o construir figuras geométricas con palillos (estrellas de 5 puntas) al paciente. Las pruebas semicuantitativas de rastreo y conexión de números o de números y letras alternados se han mostrado útiles en el estudio seriado de los pacientes con encefalopatía hepática (fig. 2.111). Otros signos neurológicos, como parkinsonismos, síndromes focales, crisis convulsivas y paraplejía espástica (encefalomielopatía) son más propios de la encefalopatía crónica.

Fig. 2.110. En el flapping, los movimientos de flexión y extensión son más amplios, lentos e irregulares que en el temblor.

de la función hepatocelular por la hipovolemia y la anemia posthemorrágica, por otra, son suficientes para explicar la gran frecuencia con que aparece encefalopatía en un cirrótico tras la hemorragia digestiva. El estreñimiento por la prolongada permanencia de las heces en el colon y la ingesta abundante de proteínas animales provocan también un aumento en la producción intestinal de sustancias nitrogenadas y actúan como factor desencadenante de encefalopatía. Este hecho fue puesto de relieve por Shakespeare, cuando pone en boca de su personaje Sir Andrew Aguecheek, alcohólico inveterado, la siguiente frase: “Soy un gran comedor de carne, pero creo que daña mi juicio.” La medicación oral con ciertos aminoácidos (metionina) produce los mismos efectos. La mayoría de los sedantes empleados en clínica requieren ser transformados por el hígado en sustancias polares fácilmente excretables. El hígado realiza esta función mediante reacciones de oxidación, hidroxilación, hidrólisis y conjugación, que se llevan a cabo en el retículo endoplásmico liso celular gracias a la presencia de las enzimas microsómicas. La importante disminución de la masa celular funcionante en las hepatopatías crónicas condiciona un alargamiento del tiempo medio de permanencia en la sangre de todas las sustancias metabolizadas por el hígado. De esta forma, los sedantes llegan con mayor concentración y persistencia al encéfalo, donde ejercen su acción tóxica. Por otra parte, debido a la acción continuada de una elevada concentración de sustancias neurotóxicas endógenas, el cerebro de estos pacientes es especialmente sensible a los sedantes. Las benzodiazepinas, a través de su relación con los receptores GABA son fármacos que a menudo inducen encefalopatía hepática en pacientes hepatópatas. Con frecuencia, la prescripción extemporánea de un sedante desencadena un brote de encefalopatía en un cirrótico. La administración de diuréticos potentes a pacientes cirróticos con ascitis, sin los debidos controles, puede producir trastornos electrolíticos y del equilibrio ácido-básico e insuficiencia renal funcional. La hipopotasemia con agotamiento del potasio intracelular determina un paso de hidrogeniones al interior de la célula, con descenso del pH intracelular y mayor permeabilidad a la penetración del amoníaco. Otra causa de hipopotasemia es la acidosis tubular renal que aparece espontáneamente en algunas hepatopatías de base inmunológica (cirrosis hepática criptogenética, hepatitis crónica activa) y en la cirrosis biliar primaria o en el curso de tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica. Los diuréticos de acción proximal producen asimismo importantes reducciones de cloro, con alcalosis hipoclorémica y aumento de gradiente de pH entre el espacio intersticial y el celular, favoreciendo el paso intracelular del amonio. La insuficiencia renal es una complicación muy frecuente de la cirrosis hepática con ascitis, que aparece unas veces de 312

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Y ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

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por afectación de los ganglios basales, síndromes de focalidad cerebral y ataques epilépticos. Este tipo de encefalopatía se presenta en enfermos con función hepatocelular relativamente conservada, pero con importantes comunicaciones portosistémicas espontáneas o quirúrgicas, las cuales constituyen el factor predominante en su patogenia (“encefalopatía portosistémica”). Exploraciones complementarias. Análisis de laboratorio. Proporcionan datos poco específicos. La amoniemia, arterial o venosa, es un parámetro poco fidedigno, ya que sus variaciones no siempre son paralelas al grado de encefalopatía. El LCR puede mostrar un aumento de las proteínas, del ácido glutámico y de la glutamina. Naturalmente, las pruebas funcionales hepáticas estarán alteradas en relación con la hepatopatía de base. La incalculable ayuda que presta el laboratorio en el tratamiento de la encefalopatía y el coma hepáticos reside, en realidad, en el reconocimiento de los factores coadyuvantes (alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, que cabe corregir) y en el control de la terapéutica de reanimación. EEG. Entre las exploraciones complementarias, constituye el parámetro más fiel para detectar una encefalopatía hepática y valorar su curso. Sus alteraciones, aunque inespecíficas por ser comunes a otros sufrimientos cerebrales metabólicos, son constantes y precoces. Se produce un enlentecimiento de la frecuencia, que pasa de ritmo alfa normal (8-13 ciclos/seg) a un ritmo delta de alrededor de 4 ciclos/seg no modificable por los estímulos. Estos trastornos son difusos, aunque con predominio inicial en las regiones frontal y central. En las fases avanzadas aparecen unas ondas trifásicas características y no es infrecuente la presencia de una focalización delta polimorfa. En la fase de coma, el trazado tiene las mismas características, con un mayor enlentecimiento (fig. 2.112). La cuantificación de estas alteraciones mediante la medición de la frecuencia dominante media se ha mostrado útil para desenmascarar encefalopatías latentes y para evaluar la respuesta a la terapéutica. Una sensibilidad similar se ha atribuido recientemente al estudio de los potenciales evocados auditivos o visuales. Índice de encefalopatía. Combinando datos clínicos, biológicos y electroencefalográficos se ha confeccionado el denominado índice de encefalopatía, parámetro especialmente útil para cuantificar la encefalopatía con fines de investigación clínica. Para ello (tabla 2.97) se puntúan de 0 a 4 los resultados de las pruebas de conexión numérica, las diferentes intensidades de flapping tremor, la frecuencia de las alteraciones del EEG, la cifra de amoniemia plasmática y, por último, el estado mental según la clasificación de TREY ya mencionada, con la peculiaridad de que los valores correspondientes a este último dato se multiplican por tres. La puntuación máxima es de 28 puntos, siendo la cifra de índice de encefalopatía de cada paciente la obtenida de dividir su puntuación por 28. Pronóstico. La encefalopatía hepática es siempre un índice de insuficiencia hepatocelular grave. Su presencia ensombrece, en principio, el pronóstico de una hepatopatía. El significado pronóstico a corto plazo no es, sin embargo, el mismo en todos los casos, dependiendo del factor patogénico predominante. En la encefalopatía de la insuficiencia hepática aguda grave y en la encefalopatía aguda espontánea del cirrótico, el pronóstico es malo; no obstante, para la primera de ellas, el número de remisiones espontáneas se cifra en el 20% aproximadamente. En la encefalopatía aguda del cirrótico con un factor desencadenante evidenciable, el pronóstico inmediato está en relación con la naturaleza de aquél. La encefalopatía crónica es la de mejor pronóstico a corto plazo, aunque altamente invalidante. Tratamiento. Son innumerables los tratamientos propuestos para la encefalopatía hepática, como claro exponente de la 313

5

11

14 3 2 13 12 8 24

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Fig. 2.111. Prueba de conexión de números. El paciente debe unir los números correlativamente. Se valora el tiempo medio empleado para completar la prueba correctamente en tres intentos consecutivos.

A pesar de la complejidad del síndrome y de que cursa habitualmente con fluctuaciones, puede establecerse una gradación de los síntomas, desde los iniciales hasta el coma, de gran utilidad para valorar la evolución, sobre todo en los episodios agudos. La clasificación de TREY es la más aceptada: Grado I. Euforia-depresión. Desorientación temporospacial. Dificultad en el habla. Insomnio nocturno-somnolencia diurna. Grado II. Acentuación de los signos del grado I. Trastornos del comportamiento. Somnolencia intensa. Grado III. Pérdida de conciencia (somnolencia constante y profunda, respondiendo sólo a estímulos intensos). Lenguaje incomprensible. Grado IV. Coma profundo. El coma hepático es el grado extremo de la encefalopatía hepática. El nivel de conciencia disminuye hasta que se anula y el paciente entra en un sueño profundo, con respuesta débil o ausente ante los estímulos; los reflejos tendinosos disminuyen hasta aparecer una flaccidez, con persistencia, no obstante, de los signos de la rueda dentada y de Babinski; el flapping desaparece y se instauran midriasis y, a menudo, movimientos anormales automáticos; la posible presencia de crisis convulsivas es favorecida por la alcalosis. En otras ocasiones el coma hepático es tranquilo, simulando un sueño fisiológico. Puede haber respiración de Kussmaul o de Cheyne-Stokes y, por último, apnea. Ninguno de estos elementos es específico del coma hepático, cuyo diagnóstico se establece por la historia clínica y por los signos que delatan la hepatopatía causal. El denominado foetor hepático sólo se advierte en el 50% de pacientes hepatópatas con encefalopatía, pero su demostración constituye un signo clínico de indudable valor orientativo. Encefalopatía crónica. Los síntomas neuropsiquiátricos de la encefalopatía se instauran de manera lenta y progresiva, con posibles exacerbaciones a menudo puramente psiquiátricas, y su curso es crónico y rebelde. Algunos de estos enfermos son tratados durante tiempo en instituciones nosocomiales, como casos puramente psiquiátricos, hasta que se descubre su hepatopatía. En la encefalopatía crónica pueden desarrollarse cuadros neurológicos orgánicos irreversibles: paraplejía espástica sin afección sensitiva (cuadro semejante al latirismo) por desmielinización de los cordones laterales de la médula, síndrome de Parkinson sintomático

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.112. EEG de un paciente con encefalopatía hepática grado III. Obsérvense el enlentecimiento generalizado del trazado y la presencia de ondas trifásicas (entre flechas), alteraciones características de este proceso.

multiplicidad de los factores patogénicos que hoy se tienen en cuenta, por una parte, y del desconocimiento de los mecanismos íntimos de la lesión cerebral, por otra. La existencia, como ya se ha indicado, de un elevado número de remisiones espontáneas dificulta la valoración de cada una de las terapéuticas ensayadas y da pie a subjetivismos en la interpretación de los resultados. De todas las terapéuticas propuestas, las que han sido verdaderamente sancionadas por la experiencia son las encaminadas a disminuir la producción intestinal de sustancias nitrogenadas. A continuación se enumerarán las medidas terapéuticas que se hallan vigentes y aquéllas sobre las que se centran las investigaciones actuales. Identificación y tratamiento del factor desencadenante (hemorragia digestiva, infecciones, transgresiones dietéticas, estreñimiento, trastornos hidroelectrolíticos, tratamiento sedante intempestivo). La corrección del factor desencadenante

TABLA. 2.97. Índice de encefalopatía
Puntos Pruebas de conexión numérica < 30 seg 31-50 seg 51-80 seg 81-120 seg > 120 seg Ausente Aislado Irregular Frecuente Continuo Normal 8,5-12 ciclos/seg 7-8 ciclos/seg 3-5 ciclos/seg < 3 ciclos/seg < 150 µg/dL 151-200 µg/dL 201-250 µg/dL 251-300 µg/dL > 300 µg/dL 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

Flapping tremor

Electroencefalograma

Amoniemia

Estado mental: de 0 a 4 (× 3) según grados de TREY. Índice de encefalopatía: suma/puntuación máxima (28).

puede recuperar al paciente, sin que este episodio encefalopático tenga excesivo valor pronóstico en cuanto a la evolución natural de la enfermedad. Si el paciente recibía diuréticos, es aconsejable suprimirlos temporalmente, mientras se investiga la posible existencia de un trastorno electrolítico. Enemas de limpieza. Tienen la finalidad de evacuar el colon de restos fecales retenidos o de restos de sangre en el caso de hemorragia digestiva. Los enemas deben ser de 1 o 2 L de agua, pueden vehiculizar lactulosa y deben repetirse cada 8-12 h si es necesario. Dieta hipoproteica. Debe ser extrema en el episodio agudo de encefalopatía (restricción total de proteínas animales), aumentando el aporte alimentario proteico paralelamente a la mejoría del paciente, hasta los límites tolerados (por lo general, en las formas crónicas, entre 40 y 50 g/día). Las proteínas cárnicas son las que deben restringirse más enérgicamente, mientras que las lácteas parecen ser mejor toleradas. Antibióticos no absorbibles. Como la neomicina, con la finalidad de erradicar la flora proteolítica intestinal. La dosis debe ser de 4-6 g/día, para reducirla progresivamente. Los principales inconvenientes de los tratamientos prolongados son la toxicidad ótica y renal de la neomicina (que se absorbe parcialmente), la atrofia de las vellosidades intestinales con malabsorción consiguiente y la posible infección secundaria por gérmenes resistentes. Lactulosa o lactitol. Son disacáridos sintéticos para los cuales el intestino humano carece de disacaridasa. Llegan intactos al colon, donde, por acción de la flora sacarolítica, se desdoblan produciéndose ácido láctico con el consiguiente descenso del pH intraluminal; ello determina una disminución de la absorción del amoníaco y un aumento de su eliminación fecal. Ambos originan, además, un incremento del volumen fecal y facilitan la deposición; no tienen los inconvenientes de la neomicina, por lo que son idóneos para los tratamientos prolongados y para la profilaxis de la encefalopatía en pacientes especialmente predispuestos (anastomosis portosistémica). En los brotes agudos de encefalopatía, la lactulosa y el lactitol se han mostrado igualmente eficaces que la neomicina en la recuperación de la conciencia, siendo, por lo tanto, el tratamiento de elección dada la ausencia de efectos secundarios. Si bien la administración conjunta de lactulosa o lactitol y neomicina no parece razonable (la neomicina elimina la flora intestinal necesaria para que la lactulosa o el lactitol sean desdoblados y puedan ejercer su efecto acidificante de

314

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

las heces), la experiencia clínica demuestra que algunos pacientes rebeldes al tratamiento con los dos fármacos por separado, responden al tratamiento combinado. Las dosis de lactulosa en los casos agudos es de 15-30 mL cada 4-6 h, siendo la dosis óptima de mantenimiento para tratamientos prolongados la que produce dos deposiciones pastosas diarias. El lactitol se presenta en forma de sobres que contienen polvo cristalino. Su sabor menos dulzón que la lactulosa lo hace más tolerable en algunos pacientes. La dosis es de 1 o 2 sobres de 10 g cada 8 h, y luego 1 o 2 sobres diarios o la dosis que produce, al igual que la lactulosa, dos deposiciones diarias. Aminoácidos ramificados. Con la finalidad de corregir la desproporción entre los aminoácidos aromáticos y los ramificados y, de esta forma, interferir en la patogenia de la encefalopatía, se han preconizado preparados de aminoácidos ramificados o mezclas debidamente equilibradas en las que predominan estos últimos (fórmula F-080). Su uso por vía intravenosa en la encefalopatía aguda parece contribuir a acortar la duración de la encefalopatía, aunque probablemente su importancia real sea escasa en comparación con medidas más eficaces, como la corrección de la causa desencadenante y la administración de lactulosa y enemas de limpieza. En cambio, la administración oral de aminoácidos ramificados de forma crónica, junto con una dieta vegetariana estricta, puede ser una alternativa útil en los casos de encefalopatía hepática crónica rebeldes a las medidas convencionales; en esta situación, a los efectos teóricos beneficiosos de estas mezclas sobre el metabolismo cerebral, se sumaría la posibilidad de mantener un correcto estado nutricional. Otras medidas. La relación entre los receptores GABA y las benzodiazepinas ha motivado la administración de antagonistas de éstas (flumazenilo) con resultados no concluyentes. En cambio, este fármaco puede ser muy útil en los casos de encefalopatía hepática desencadenada o agravada por la administración previa de benzodiazepinas, cuya vida media se alarga cuando existe insuficiencia hepatocelular. La administración de L-dopa, precursor de la dopamina, o de bromocriptina, estimulador específico de los receptores de dopamina, se basa en el probable papel del desplazamiento de la dopamina por falsos neurotransmisores en la génesis de la encefalopatía hepática. Se ha ensayado su uso en casos de

encefalopatía crónica, con resultados poco brillantes en la mayoría de las ocasiones. La administración de suplementos de cinc para corregir un supuesto déficit de este metal (factor al que se ha querido implicar en la patogenia de la encefalopatía hepática) tampoco parece ser una opción terapéutica aceptada. El benzoato sódico, usado habitualmente para la conservación de alimentos, produce un descenso de la amoniemia al utilizar vías alternativas al ciclo de la urea en el metabolismo y eliminación de compuestos nitrogenados; con esta base se ha utilizado en el tratamiento de la hiperamoniemia infantil y de la encefalopatía hepática con resultados idénticos a los obtenidos con lactulosa. En casos de grandes anastomosis portosistémicas espontáneas o quirúrgicas, su ligadura u oclusión con un balón ha contribuido a eliminar una encefalopatía invalidante en algunos casos, con el consiguiente riesgo de hemorragias por hipertensión portal. Por último, ante una encefalopatía crónica rebelde a las medidas terapéuticas convencionales, aun en ausencia de otros signos de descompensación de una hepatopatía crónica, debe considerarse la indicación de trasplante hepático.

Bibliografía especial
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Hepatitis vírica aguda
M. Bruguera Cortada
La hepatitis vírica aguda es una enfermedad infecciosa del hígado causada por distintos virus y caracterizada por necrosis hepatocelular e inflamación. El cuadro clínico y las lesiones histológicas causadas por los diferentes agentes etiológicos son prácticamente idénticos, aunque existen algunas diferencias en el período de incubación y en la evolución y, sobre todo, en la presencia de sangre de antígenos víricos y de anticuerpos dirigidos contra ellos. Virus de la hepatitis. Se conocen en la actualidad 5 tipos etiológicos de hepatitis vírica causada por virus hepatotropos: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D (delta), hepatitis C y hepatitis E (tabla 2.98). Las hepatitis C y E se incluían hasta fechas recientes entre las hepatitis no-A no-B. Otros virus pueden afectar el hígado y causar en ocasiones manifestaciones de hepatitis, aunque estos agentes afectan primariamente otros órganos. Entre ellos se incluyen el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple y el virus varicela-zoster. Virus de la hepatitis A (VHA). Pertenece al género Heparnavirus (de Hepa-RNA-virus). Posee 27 nm de diámetro, carece de envoltura y contiene un RNA lineal y un único antígeno (HAAg). A diferencia de otros enterovirus, no tiene replicación intestinal, sino sólo en el citoplasma de los hepatocitos. El RNA codifica una poliproteína de 2.227 aminoácidos de la que se derivan las cuatro proteínas del nucleocápside y varias proteínas estructurales. El virus está presente en las heces de los pacientes infectados durante los últimos días del período de incubación hasta los primeros días después de la aparición de los síntomas. La presencia del VHA en las heces se debe a la excreción de partículas víricas del hígado a través de la bilis. Virus de la hepatitis B (VHB). Es un virus de 42 nm que pertenece a una nueva categoría de virus animales denominada 315

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.98. Características de las hepatitis A, B, delta, C y E
Característica Agente Antígenos Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis delta Virus delta (virus satélite) HDAg HBsAg RNA 30-140 Parenteral Contacto íntimo Coinfección: rara Sobreinfección: constante Chimpancé RNA 15-160 Parenteral >70% Chimpancé Hepatitis C Flavivirus Hepatitis E Calicivirus Desconocido Heparnavirus (enterovirus) Hepadnavirus HAAg HBsAg HBcAg HBeAg DNA 40-180 Parenteral Contacto íntimo <5% Chimpancé

Genoma Incubación (días) Transmisión Cronicidad Transmisión experimental

RNA 15-45 Fecal-oral No Mono tití

RNA 14-180 Fecal-oral No Chimpancé

Hepadnavirus junto al virus de la hepatitis de la marmota, el de la hepatitis de la ardilla terrera y el de la hepatitis del pato de Pekín. Se caracterizan por poseer una envoltura lipoproteica (antígeno de superficie de la hepatitis B, HBsAg) y un nucleocápside (antígeno del core de la hepatitis B, HBcAg). En el interior de ésta se sitúa una doble cadena helicoidal de DNA de 3,2 kb y una DNA-polimerasa. La infección por el VHB determina no sólo la producción en el hígado de viriones completos, sino también una gran producción de partículas incompletas (con capacidad inmunogénica pero no infecciosa) constituidas exclusivamente por HBsAg y la liberación a la sangre de un antígeno soluble ligado al HBcAg, denominado antígeno e (HBeAg). La presencia de éste en la sangre indica la existencia de partículas víricas completas circulantes. El DNA del VHB posee cuatro genes, S, C, P y X, cada uno de los cuales codifica la síntesis de una proteína vírica distinta: HBsAg, HBcAg, DNA-polimerasa y la proteína X, que interviene en el proceso de replicación del virus. Virus de la hepatitis D (VHD). Es un virus defectivo que requiere del VHB para su replicación y expresión. El virión (agente delta) es una partícula esférica de 37 nm, recubierta por HBsAg, cuyo interior contiene antígeno delta (HDAg) y una molécula de RNA de 1,7 kb. El HDAg está codificado probablemente por el genoma del VHD y no por el huésped ni por el VHB. Las características de este virus son similares a

las de los virus RNA satélites de las plantas que no pueden multiplicarse sin la ayuda de un virus “cooperador”. Virus de la hepatitis C (VHC). Esta es la denominación actual para designar al virus de la hepatitis no-A no-B de transmisión parenteral. Se trata de un virus de 50-60 nm de diámetro, provisto de una envoltura lipídica y con un genoma RNA constituido por unos 10.000 nucleótidos. El RNA vírico codifica una poliproteína precursora de la que se derivan por fragmentación enzimática dos proteínas estructurales y cinco no estructurales. Por sus características parece estar relacionado con los flavivirus. Virus de la hepatitis E (VHE). Corresponde al virus de la hepatitis no-A no-B epidémica o de transmisión entérica. Difiere del virus A por sus propiedades fisicoquímicas. Su forma es esférica, de 32-34 nm de diámetro, con indentaciones en su superficie y está desprovisto de envoltura. Su genoma está constituido por una cadena simple de RNA de 8,5 kb. Pertenece a la familia de los calicivirus. Respuesta serológica a la infección. Virus de la hepatitis A. En las personas infectadas, probablemente antes de la aparición de los síntomas, se desarrollan anticuerpos contra el HAAg (anti-VHA) de clase IgM y de clase IgG (fig. 2.113). Los primeros (IgM anti-VHA) permanecen en la sangre a título elevado durante toda la fase aguda de la enfermedad y persisten entre 3 y 12 meses después de la curación. Los anticuerpos de clase IgG persisten indefinidamente y son los que confieren inmunidad permanente ante nuevos contactos con el virus. La fase de viremia es muy corta y nunca se ha detectado HAAg en el suero. Virus de la hepatitis B. Después de la infección por el VHB aparecen en la sangre, durante el período de incubación, HBsAg, HBeAg, DNA del VHB y actividad DNA-polimerasa. Los títulos de estos marcadores víricos aumentan progresivamente hasta la aparición de los síntomas y la elevación de las transaminasas, para luego decaer. Nunca se detecta HBcAg libre en el suero, puesto que está recubierto por la envoltura del HBsAg. Si la infección sigue un curso favorable hacia la curación, el HBeAg, el DNA del VHB y la DNA-polimerasa se vuelven indetectables semanas antes de que desaparezca el HBsAg, el cual puede ser detectado 1-12 semanas después del inicio de los síntomas (fig. 2.114). En algunos pacientes con hepatitis B (5-10%), el HBsAg desaparece muy precozmente del suero de modo que no puede identificarse en el momento de aparecer los síntomas o en que el paciente es examinado. Simultáneamente a la presentación de los primeros síntomas aparecen en la sangre anticuerpos contra el HBcAg (anti-HBc) de las clases IgM e IgG. Los primeros persisten en las infecciones autolimitadas 3-12 meses y acaban por hacerse indetectables, mientras que los segundos persisten durante toda la vida.

Clínica

IgG anti-VHA

IgM anti-VHA

0

1

2 3 4 5 Meses después de la infección

6

7

Fig. 2.113. Marcadores serológicos en la hepatitis A. Aparición de anti-VHA de clase IgM antes de las primeras manifestaciones de la enfermedad, seguida de la aparición de anticuerpos de clase IgG. Éstos persisten indefinidamente, mientras que los primeros están presentes sólo unos meses.

316

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

Clínica

Clínica IgG anti-HBc IgG anti-HBc IgM anti-HBc δAg HBeAg Anti-HBs HBsAg IgM anti-HBc Antidelta Anti-HBe Anti-HBs

HBeAg HBsAg

Anti-HBe

0

1

2 3 4 5 Meses después de la exposición

6

7

0

1

2 3 4 5 Meses después de la infección

6

7

Fig. 2.114. Marcadores serológicos en la hepatitis B de curso favorable. Durante el período prodrómico se detectan en el suero HBsAg, HBeAg e IgM anti-HBc. Los dos primeros son transitorios y se vuelven indetectables antes de la normalización de las transaminasas. Sus anticuerpos correspondientes aparecen más tardíamente, por lo que existe un período de duración variable (período ventana) en el que no se detecta antígeno ni anticuerpo.

Fig. 2.116. Marcadores serológicos en la coinfección B y D. En la fase prodrómica y en los primeros días de la hepatitis se detectan en el suero los antígenos víricos s, e y delta. La permanencia de este último es muy breve, y ya en los primeros días de enfermedad se detecta antidelta. También se detecta anti-HBc de clase IgG y de clase IgM desde el inicio de la enfermedad. En la mayoría de los casos la infección se resuelve con la consiguiente normalización de las pruebas bioquímicas y aparición de anti-HBe y anti-HBs.

El anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) no suele detectarse durante la fase de enfermedad activa, aunque haya desaparecido el HBsAg, sino que se identifica semanas más tarde, de modo que existe un período después de la resolución de una hepatitis B durante el cual no se detecta ninguno de los dos marcadores (período ventana). Este período es más corto en los pacientes con depuración más rápida del HBsAg. En el 5-12% de las personas que curan después de una hepatitis B no se forman anti-HBs. Menos del 5% de los pacientes inmunocompetentes con una hepatitis B adquirida en la edad adulta desarrollan una infección persistente. Esta proporción aumenta en los pacientes con inmunodeficiencia natural (ancianos) o adquirida (hemodiálisis, HIV). En ellos continúan detectándose en

Clínica

IgG anti-HBc

IgM anti-HBc

HBeAg HBsAg

0

1

2 3 4 5 Meses después de la infección

6

7

Fig. 2.115. Marcadores serológicos en la hepatitis B con evolución a la cronicidad. En esta circunstancia persisten en el suero durante un período prolongado de tiempo los marcadores de infección aguda, así como la elevación de las transaminasas del suero.

la sangre HBsAg y los marcadores que indican replicación del VHB, como el HBeAg, el DNA del virus y la DNA-polimerasa, junto con los signos clínicos y bioquímicos de enfermedad (hepatitis crónica) (fig. 2.115). Simultáneamente persisten títulos bajos de IgM anti-HBc pero no se detectan anti-HBe ni anti-HBs. La persistencia de la fase de replicación del VHB es variable (años). Cuando cesa de modo espontáneo o como consecuencia del tratamiento con fármacos de acción antivírica, desaparecen de la sangre el DNA, la DNApolimerasa y el HBeAg, aunque continúa detectándose HBsAg. Esta situación de interrupción de la replicación vírica constituye el estado de portador “sano” del HBsAg. La persistencia de HBsAg se atribuye a la síntesis continuada del antígeno por los hepatocitos debido a la integración del gen del VHB que codifica para esta proteína en el genoma de los hepatocitos del huésped. Virus de la hepatitis D. La infección delta puede ocurrir en dos circunstancias distintas: a) infección simultánea por VHB y VHD en un individuo que no había tenido previamente contacto alguno con el VHB (coinfección), y b) infección delta en un portador de HBsAg (sobreinfección). En ambos casos se sumarán los cambios serológicos propios de la hepatitis B con los propios de la infección delta, que consisten en la aparición en la sangre durante un breve período de tiempo (días) del antígeno delta (HDAg), seguido de la aparición de una respuesta antidelta en forma de anticuerpos IgM e IgG. La coinfección por el VHB y el VHD induce una hepatitis aguda autolimitada, habitualmente con resolución hacia la curación, aunque puede causar una lesión hepática extensa que se manifieste como una hepatitis fulminante. La replicación del VHD en los hepatocitos ocasiona una inhibición de la síntesis de VHB, con lo cual la duración del período agudo de enfermedad suele ser breve (fig. 2.116). La eliminación del VHB impide la persistencia de la infección delta y determina la curación de ambas infecciones. Cuando la infección por un inóculo que contiene VHB y VHD se produce en un portador crónico de HBsAg, se facilita la replicación del VHD. La infección delta tiene, casi indefectiblemente, en estos casos una evolución a la cronicidad, in317

HEPATOLOGÍA

Clínica δAg Antidelta IgG anti-HBc Anti-HBe HBsAg

0

1

2 3 4 5 Meses después de la infección

6

7

Fig. 2.117. Marcadores serológicos en la sobreinfección D. Ocurre habitualmente en portadores sanos de HBsAg, por lo que se detectan también anti-HBe y anti-HBc. La sobreinfección delta se manifiesta por una clínica de hepatitis aguda y positividad breve y transitoria de antígeno delta. La persistencia de manifestaciones bioquímicas de enfermedad hepática crónica se asocia a positividad de anticuerpos contra el antígeno delta.

duciendo una enfermedad hepática progresiva (fig. 2.117). En caso de sobreinfección delta de un paciente con hepatopatía crónica por el VHB se identifican en la sangre los marcadores de infección activa por este virus junto con anti-HD. Virus de la hepatitis C. En la actualidad se dispone de un enzimoinumnoanálisis para identificar en el suero anticuerpos contra proteínas del virus de la hepatitis C. Estos anticuerpos aparecen después del inicio de la hepatitis aguda y persisten en todos los pacientes que evolucionan a la cronicidad, mientras que acaban por desaparecer tras un tiempo variable, en promedio a los 3 años, en los casos que curan. Su detección suele interpretarse como evidencia de infección activa cuando se asocia a elevación de las transaminasas. Cuando éstas son normales no permite distinguir entre infección activa o pasada. Para ello puede recurrirse a la determinación del RNA del VHC en el suero. Virus de la hepatitis E. Muy recientemente se han preparado reactivos para la determinación de anticuerpos contra este virus, que se encuentran en fase de evaluación. Su utilidad en la práctica clínica en España no se ha establecido. Epidemiología de la hepatitis vírica. Hepatitis A. La transmisión del VHA se produce por vía fecal-oral, ya sea por contacto persona a persona o por contaminación de agua o alimentos con materias fecales que contienen virus. El primer mecanismo ocurre en niños y personas con hábitos higiénicos insuficientes en relación con el lavado deficiente de las manos. El segundo es responsable de brotes epidémicos. El período de infectividad se inicia entre 3 y 12 días antes de la aparición de los síntomas y suele persistir hasta la acmé de elevación de las transaminasas (pocos días después de iniciados los síntomas). No se han identificado portadores crónicos del VHA, por lo que la infección se transmite sólo a partir de personas con infección aguda, sintomática o asintomática. En los países mediterráneos la hepatitis A ha dejado de ser una enfermedad de la infancia, siendo más bien de los adultos jóvenes, ya que menos del 20% de las personas de 20 años tienen antiVHA, indicativo de una infección pasada. Los factores de riesgo más comunes para contraer una hepatitis A en los adultos son el consumo de moluscos y los viajes a regiones 318

poco desarrolladas. En los países más desarrollados la infección es menos prevalente, de modo que existe una gran proporción de adultos susceptibles (anti-VHA-negativos). Hepatitis B. La transmisión del VHB se produce fundamentalmente por vía parenteral y por vía sexual. Los recién nacidos de mujeres con infección activa por el VHB se infectan (más del 90%) en el momento del nacimiento, probablemente por contacto de las mucosas con sangre contaminada (transmisión vertical). El virus no está presente en las heces, por lo que no existe transmisión fecal-oral. Las personas más expuestas a contraer una hepatitis B son las que presentan mayores oportunidades de inoculación percutánea con material contaminado, como los drogadictos que utilizan la vía intravenosa, el personal sanitario y los pacientes hemodializados, así como las personas con vida sexual promiscua, prostitutas y homosexuales masculinos, y los que conviven con personas con infección crónica por el VHB. La hepatitis B postransfusional es infrecuente debido a la exclusión de los donantes HBsAg-positivos. Aparece sólo después de transfusiones de sangre con niveles tan bajos de HBsAg que no han podido ser detectados con los métodos de examen habituales. La infección puede transmitirse a partir de individuos con infección aguda, sintomática o asintomática, o de portadores crónicos del virus. El reconocimiento de estos últimos se efectúa en la práctica por la positividad del HBsAg y del HBeAg en el suero. Los pacientes con infección aguda son contagiosos durante los últimos días del período de incubación y habitualmente durante los primeros días de enfermedad, aunque en algunos casos el período de infectividad se alarga durante algunas semanas. Hepatitis D. Al estar el VHD íntimamente ligado al VHB, su transmisión se efectúa por los mismos mecanismos que la de este virus, percutáneo y permucoso. En las zonas de mayor endemia de esta infección (sur de Italia, Arabia, Rumanía) la infección se transmite probablemente como consecuencia de la exposición a fluidos corporales a través del contacto próximo o íntimo, mientras que en los países donde el grado de endemia es bajo, la infección predomina en drogadictos. La transmisión vertical es posible, pero ocurre con muy escasa frecuencia. El reservorio fundamental de la infección delta lo constituyen los pacientes que han desarrollado una infección delta crónica. Hepatitis C. La infección por el virus C está extendida por todo el mundo occidental. La proporción de donantes de sangre con anti-VHC-positivo es del 0,2-0,4% en los países escandinavos, del 0,5-0,8% en los países centroeuropeos y en EE.UU. y del 1-2% en los países mediterráneos y en Japón. Las infecciones se adquieren fundamentalmente por vía parenteral, a partir de transfusiones de sangre o hemoderivados y uso de jeringuillas contaminadas, aunque también ocurre en personas sin estos antecedentes. La transmisión sexual es posible pero menos efectiva que para el virus B. La transmisión vertical del VHC es muy poco frecuente (inferior al 5%), aunque es más probable si la madre está coinfectada por el HIV. Hepatitis E. Se ha observado en forma de epidemias transmitidas por agua en el subcontinente índico, sudeste asiático, África oriental, occidental y del norte y en México. En los países desarrollados se han comunicado casos esporádicos en individuos procedentes de áreas endémicas. El período de incubación es de unas 6 semanas (2-9). La forma ictérica suele ocurrir en jóvenes y adultos, de 15 a 40 años, y determina una alta mortalidad (20%) en las mujeres embarazadas. Anatomía patológica. En la hepatitis aguda común coexisten en el hígado alteraciones hepatocelulares de carácter degenerativo, signos inflamatorios y fenómenos de regeneración celular. Los cambios degenerativos de los hepatocitos y las necrosis celulares se hallan dispersos en los lobulillos y confieren un aspecto pleomórfico a la biopsia hepática de

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

estos pacientes. Se observan hepatocitos abalonados con degeneración hidrópica, junto con células hepáticas retraídas de citoplasma eosinófilo y núcleo picnótico. Las necrosis celulares pueden ser, según su extensión, unicelulares, focales o confluentes. En los pacientes con hepatitis grave o fulminante la necrosis se extiende por la mayoría (multilobular) o la totalidad del parénquima (masiva). La reacción inflamatoria se localiza en los espacios porta, en los sinusoides y en las áreas con necrosis. Los espacios porta están expandidos por un infiltrado celular compuesto por linfocitos y algunos eosinófilos. En los sinusoides se aprecia un aumento de la celularidad constituida por linfocitos y macrófagos y una hipertrofia de las células de Kupffer. En las áreas de necrosis, los hepatocitos lisados están sustituidos por agregados de linfocitos y macrófagos. Los signos de regeneración hepatocelular se expresan por un aumento de la actividad mitótica y la aparición de hepatocitos binucleados. En la hepatitis A la afección lobular suele ser escasa y predominan las necrosis en las áreas periportales. En la mayoría de los casos existe colestasis tisular pronunciada. En la hepatitis B los cambios degenerativos se distribuyen irregularmente en los lobulillos, siendo evidentes las necrosis focales, así como la presencia de linfocitos y macrófagos adosados a hepatocitos en fase de degeneración o de necrosis. En la hepatitis delta, que coexiste siempre con una infección por el VHB, suele apreciarse mayor grado de daño celular, con numerosos hepatocitos de citoplasma acidófilo. La hepatitis C suele cursar con escasa afectación hepatocelular y, en particular, pocas necrosis focales. En general se observan microvacuolas de grasa y un aumento de la celularidad sinusoidal, hallazgos similares a los observados en la mononucleosis infecciosa. Se ha señalado la frecuente presencia de cambios displásicos en el epitelio de los conductos biliares asociados a folículos linfoides. El examen histológico del hígado no permite predecir la evolución de la hepatitis vírica aguda. Depende más del agente responsable que del tipo de lesiones presentes en la biopsia. Cuadro clínico. La expresión clínica de la hepatitis vírica aguda es muy variada, sin diferencias específicas atribuibles al tipo de virus causal. El curso clínico de la enfermedad en su forma común consta de cuatro períodos: incubación, pródromos, estado y convalecencia. El período de incubación es el intervalo entre la exposición al virus y la aparición de los primeros síntomas. Varía según el agente etiológico (tabla 2.98) y, probablemente, según la cantidad de viriones del inóculo, acortándose cuanto mayor es ésta. El período prodrómico comprende el tiempo en el que el paciente presenta síntomas antes de la aparición de ictericia. Por lo común su duración es de 3-5 días, pero puede durar varias semanas o incluso no estar presente. En general, el paciente se encuentra cansado, inapetente, con intolerancia a la grasa y pérdida de su capacidad olfatoria, que en los fumadores condiciona una inapetencia por el tabaco. A veces hay náuseas y vómitos. Muchos pacientes refieren dolor en el hipocondrio derecho, junto con una sensación de distensión abdominal, y otros presentan diarrea. En ocasiones hay cefalea, que puede asociarse a un exantema urticariforme. En la hepatitis A con frecuencia aparece fiebre, que puede alcanzar los 39 °C, no acompañada de escalofríos, de 1 o 2 días de duración. El diagnóstico de hepatitis rara vez se sospecha hasta que el paciente observa un cambio de coloración de la orina, que adquiere un tono oscuro parecido al de la Coca-Cola, así como cierta decoloración de las heces. Por esta razón no se efectúa el diagnóstico en la mayoría de las hepatitis anictéricas. Cuando aparece la ictericia, el paciente suele encontrarse, paradójicamente, mejor, ya que desaparecen la mayoría de los síntomas presentes durante el período prodrómico; sin

TABLA 2.99. Criterios para el diagnóstico serológico en la hepatitis aguda
IgM anti-VHA + + + – – – – – – HBsAg – + + + + + – + – IgM anti-HBc – – + + + – + – – Anti-HD – – – – + + – – – Interpretación Hepatitis A Hepatitis A en un portador de HBsAg Hepatitis A y B simultáneas Hepatitis B Hepatitis B y D (coinfección) Sobreinfección delta en un portador de HBsAg Hepatitis B Hepatitis no-A no-B en un portador de HBsAg Hepatitis no-A no-B o lesión de otra etiología

embargo, persisten la astenia y la laxitud. La intensidad de la ictericia es variable y puede oscilar desde una leve coloración amarillenta de las escleróticas hasta un intenso color amarillo verdoso de piel y mucosas. La duración de la ictericia varía entre 2 y 6 semanas. Durante este tiempo el paciente suele perder peso, incluso sin que exista anorexia y con un contenido calórico de la alimentación suficiente. Con la disminución de la ictericias se comprueba una recuperación de la sensación de bienestar y del apetito, así como una normalización del color de la orina y de las heces. El período de convalecencia se inicia con la desaparición de la ictericia. Con frecuencia el paciente se halla todavía asténico y se fatiga después de escasa actividad física, y no es raro que refiera molestias en el hipocondrio derecho. La exploración física revela, además de la ictericia, una hepatomegalia moderada, blanda y ligeramente sensible en la mayoría de los pacientes y esplenomegalia en el 10-25% de los casos. Alteraciones bioquímicas. Las alteraciones más constantes son la elevación de la bilirrubinemia, con incremento de ambas fracciones, y el aumento de la actividad de las aminotransferasas séricas (transaminasas). Éstas se hallan habitualmente 20-40 veces por encima de los valores normales, con mayor actividad de la ALAT (GPT) que de la ASAT (GOT). La actividad de la fosfatasa alcalina está moderadamente aumentada, así como la de la gammaglutamiltranspeptidasa; la VSG y el proteinograma son habitualmente normales, al igual que el hemograma y las pruebas de coagulación. Diagnóstico. El diagnóstico de hepatitis aguda suele establecerse por criterios clínicos, basándose en la historia y las alteraciones analíticas, en especial el inicio agudo del cuadro y la elevación de las transaminasas; raras veces debe recurrirse a la biopsia hepática. El diagnóstico etiológico exige la determinación de los marcadores serológicos de infección por los virus de la hepatitis A, B, C y D. Deberían efectuarse los siguientes exámenes: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-HBc, anti-VHC y anti-HD (tabla 2.99). El diagnóstico de hepatitis A se fundamenta en la positividad del IgM anti-VHA. Debe tenerse en cuenta que esta reacción puede ser positiva hasta 12 meses después de una hepatitis A, por lo que en pacientes con dos episodios de hepatitis próximos en el tiempo es poco informativa. La hepatitis B suele diagnosticarse por la positividad de HBsAg. No obstante, los resultados de este examen pueden inducir a error en determinadas ocasiones, como sucede en 319

HEPATOLOGÍA

los casos de hepatitis B que ya han depurado el HBsAg cuando se efectúa el examen, o en los casos de hepatitis causada por otro agente que inciden en un portador crónico de HBsAg. Por esta razón, es conveniente investigar en el suero la presencia de IgM anti-HBc, que se halla en títulos elevados en la hepatitis agudas B y no en los portadores crónicos. El diagnóstico de la infección por el VHD suele basarse en la positividad de anti-HD en pacientes HBsAg-positivos. Cuando al mismo tiempo se detecta positividad para IgM anti-HBc puede diagnosticarse una coinfección por VHB y VHD. Cuando esta última determinación es negativa puede considerarse que se trata de una sobreinfección por el VHD de un portador de HBsAg. La ausencia de marcadores serológicos de hepatitis A, B y D en un paciente con hepatitis aguda sugiere que se trata de una hepatitis no-A no-B, presumiblemente una hepatitis C. La determinación de anti-VHC confirma el diagnóstico. Sin embargo, en estas circunstancias conviene descartar infecciones causadas por otros agentes, como citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum, o lesiones inducidas por fármacos o agentes tóxicos, puesto que la positividad de anti-VHC no permite diferenciar una infección aguda de una infección crónica causada por el VHC. Otras formas clínicas de hepatitis. Hepatitis anictérica. Es más frecuente que la hepatitis ictérica. Sus manifestaciones clínicas son similares a las de la hepatitis ictérica, de modo que sólo se diferencia de ella por la ausencia de ictericia. Algunas observaciones sugieren que posee mayor tendencia a evolucionar hacia la cronicidad que la hepatitis ictérica, en particular en los casos de hepatitis B. Hepatitis colestásica. En algunos pacientes, la ictericia adquiere un carácter colestásico con coluria intensa, acolia y prurito. En general, la duración de los síntomas es más prolongada que en las formas de curso común, aunque su pronóstico suele ser bueno. Es frecuente en la hepatitis A, en los adultos. A menudo plantea problemas de diagnóstico diferencial con las colestasis extrahepáticas y con las inducidas por fármacos. Hepatitis prolongada. En este grupo se incluyen diversas modalidades evolutivas de la hepatitis. En algunos casos el período prodrómico es excepcionalmente largo, así como la duración de la ictericia, que muestra fluctuaciones. En general estos casos cursan con una elevación moderada de las transaminasas y a veces son subictéricos. En otras ocasiones la enfermedad muestra inicialmente un curso común, pero después de la desaparición de la ictericia, las transaminasas persisten elevadas, incluso durante varios meses. Por último, algunos casos presentan recurrencia de la enfermedad cuando todos los síntomas habían desaparecido y las transaminasas se habían normalizado. Por lo común, la recidiva se manifiesta sólo por una nueva elevación de las transaminasas, pero a veces aparece ictericia, que incluso puede ser más grave que la del episodio inicial. Se considera, aunque sin ninguna prueba objetiva, que las recaídas se producen cuando se ha emprendido precipitadamente la actividad física o coincidiendo con una infección bacteriana sobreañadida, por ejemplo, amigdalitis, o en individuos que han sido tratados erróneamente con glucocorticoides. En la hepatitis A se calcula que las recaídas ocurren en el 5-8% de los casos. Siempre evolucionan a la curación. En la hepatitis C la recurrencia entraña un elevado riesgo de evolución a la cronicidad. Hepatitis grave. Este término, que sustituye al poco afortunado de hepatitis subaguda, se puede aplicar a los casos de hepatitis ictérica que presentan manifestaciones de enfermedad grave, como ascitis o gran afección del estado general, sin llegar a reunir los criterios de hepatitis fulminante. En ocasiones, estos signos se hallan ya presentes al inicio del cuadro y en otros aparecen semanas más tarde. El examen histológico del hígado muestra necrosis multilobulares o necrosis extensas que se distribuyen formando puentes entre 320

los espacios porta y las venas centrolobulillares. Algunos pacientes progresan a una insuficiencia hepática grave y fallecen durante la fase aguda (hepatitis subfulminantes). Otros presentan una mejoría aparente, pero evolucionan a una cirrosis hepática. En menos casos se aprecia una restitución a la normalidad de las pruebas hepáticas y la histología. Debe efectuarse el diagnóstico diferencial en niños con la forma aguda de enfermedad de Wilson, en la que además de las manifestaciones de la hepatopatía se observa siempre una anemia hemolítica. Hepatitis fulminante. Constituye la complicación más temida y más grave de la hepatitis vírica aguda y se debe a una necrosis masiva o submasiva del parénquima hepático. Su incidencia es de unos 2 casos por 1.000 hepatitis ictéricas. Es muy infrecuente en la hepatitis A de los niños, pero ocurre algo más a menudo (1%) en las hepatitis A de los adultos, y más en la hepatitis B, en particular si existe una coinfección por el virus delta. No se han observado casos de hepatitis fulminantes causadas por VHC. En algunos casos, los síntomas de insuficiencia hepatocelular grave se manifiestan al inicio del cuadro clínico, incluso antes del establecimiento de la ictericia, pero en otros la enfermedad comienza como una hepatitis común, de forma que la ictericia y las manifestaciones de mal estado general se intensifican a los pocos días. Aparecen entonces vómitos, fetor y signos de encefalopatía hepática. Los exámenes biológicos muestran las alteraciones propias de la hepatitis, pero destaca que los valores de protrombina no sobrepasen el 20%. La mortalidad de esta complicación es superior al 70% de los casos. La muerte suele deberse a hipoglucemia, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal o edema cerebral. Manifestaciones extrahepáticas. En algunos pacientes con hepatitis aguda de curso común aparecen signos de enfermedad extrahepática asociados a la clínica propia de la hepatitis. Son más frecuentes en la hepatitis B, en la que pueden aparecer durante la fase prodrómica o durante el período de estado como consecuencia del depósito en distintas estructuras de inmunocomplejos, formados por antígenos víricos y sus anticuerpos correspondientes y complemento. Las más comunes son artralgias y artritis y un exantema cutáneo urticariforme. Las primeras se atribuyen al depósito de inmunocomplejos en la sinovial, y el segundo al depósito en los pequeños vasos de la dermis. Complicaciones menos frecuentes debidas al mismo mecanismo patogénico son la glomerulonefritis extramembranosa, la panarteritis nudosa, la pleuritis exudativa y la acrodermatitis infantil papular de Gianotti-Crosti. Esta última se asocia a hepatitis B anictérica. La anemia aplásica es otra rara complicación grave de la hepatitis, de patogenia desconocida, que se ha observado sobre todo durante o después de un episodio de hepatitis de etiología no determinada (no-A no-B no-C) aunque en ocasiones se ha asociado a una hepatitis B. El VHC se ha asociado a la glomerulonefritis extramembranosa, a la crioglobulinemia mixta esencial y a la porfiria cutánea tarda, aunque sólo en pacientes con infección crónica. Otras complicaciones menos frecuentes se incluyen en la tabla 2.100. Evolución y pronóstico. El pronóstico de la hepatitis vírica suele ser bueno en la mayoría de los casos. El período de convalecencia de la forma aguda y no complicada de la enfermedad oscila entre 1 y 3 meses, pero en el 10% aproximadamente de los casos es más largo. El criterio de curación es la normalización de las transaminasas, por lo que se debe considerar que los valores altos indican actividad de la enfermedad, aunque no son por ello un signo de evolución hacia la cronicidad. El riesgo de evolución a la cronicidad de una hepatitis aguda es distinto para cada tipo etiológico. Es nulo en las hepatitis A y E, de alrededor del 5% en las hepatitis B en individuos inmunocompetentes y superior al 70% en las hepatitis

HEPATITIS VÍRICA AGUDA

TABLA 2.100. Complicaciones extrahepáticas de la hepatitis vírica aguda
Complicación Artritis/artralgias Urticaria Acrodermatitis papular de Gianotti-Crosti Glomerulonefritis extramembranosa Pleuritis exudativa Periarteritis nudosa Síndrome de Guillain-Barré Meningitis Anemia aplásica Anemia hemolítica Insuficiencia renal Pancreatitis aguda Momento de aparición P P E1 E, C E C P, E P, E E, C E E E Frecuencia < 1/100 < 1/100 Rara Rara ∼ 1/600 Rara Rara Rara Rara Rara Rara Rara

C: convalecencia; E: período de estado; E1: período de estado de las hepatitis anictéricas infantiles; P: período prodrómico.

C. Se conocen algunos, pero no todos, los factores que predisponen a la evolución a la cronicidad de la hepatitis B. Así, las hepatitis anictéricas entrañan mayor riesgo que las ictéricas, y el estado de inmunodeficiencia inducida por la terapéutica con corticoides o quimioterapia o causada por otra enfermedad (insuficiencia renal) favorece la transición a la cronicidad de una hepatitis B. La edad en la que se adquiere la infección es un determinante fundamental, como indica el hecho de que el 90-95% de los recién nacidos infectados por el VHB desarrollan una infección crónica, mientras que sólo lo hace el 20% de los niños de más edad y menos del 5% de los adultos. Se ha señalado que la persistencia de positividad del HBsAg durante más de 12 semanas después del inicio de la hepatitis es un elemento predictivo de evolución a la cronicidad. La probabilidad de evolución a la cronicidad de la hepatitis C es mayor en las formas postransfusionales que en las formas esporádicas en las que no se identifica mecanismo alguno de transmisión. Síndrome posthepatítico. La normalización de las transaminasas se acompaña a veces de persistencia de astenia, malestar en hipocondrio derecho, intolerancia a las grasas e irritabilidad emocional. Estas molestias son en realidad de origen psicosomático y no traducen una hepatopatía crónica. Son más frecuentes entre gente culta, y en particular entre la profesión médica, en quienes existe una particular preocupación por el temor de adquirir una cirrosis hepática. No debe considerarse a estas personas como neuróticas, sino como individuos que valoran exageradamente pequeñas molestias físicas a las que no prestarían atención en ausencia de la hepatitis previa. El tratamiento se limita a tranquilizar al paciente. Tratamiento. No existe un tratamiento específico de la enfermedad. Los objetivos deben encaminarse a evitar las situaciones que puedan implicar un sufrimiento del hígado enfermo, más que a mejorar la función hepatocelular (para lo que no se dispone de ninguna medida terapéutica). La hospitalización raras veces es necesaria en la hepatitis vírica aguda de curso normal y puede autorizarse el tratamiento en el domicilio cuando están garantizadas las medidas higienicodietéticas aconsejables. El aislamiento de los pacientes es una medida prácticamente inútil, ya que la máxima viremia, y por consiguiente el período de contagiosidad, se produce en la fase prodrómica y en las fases iniciales de la ictericia, por lo general anteriores al diagnóstico. A pesar de todo, es conveniente asegurarse del cumplimiento de las medidas higiénicas mínimas. El paciente debe disponer de una habitación individual y usar pijamas que cubran todo el cuerpo para prevenir la contami-

nación fecal de las sábanas. Su ropa de cama, así como los platos y cubiertos de su uso, deben recogerse y lavarse por separado. El material sanitario que se utilice, en particular jeringas y agujas, y el de aseo personal deben ser desechables o exclusivos para cada paciente. El reposo en cama ha sido una de las medidas terapéuticas más discutidas en el tratamiento de la hepatitis vírica. En realidad, nadie duda de que los casos con manifestaciones subjetivas de enfermedad deben permanecer en cama, ya que los mismos pacientes se sienten demasiado cansados para permanecer en pie. La controversia se establece en el momento en que el paciente deja de sentirse subjetivamente enfermo, aunque persistan la ictericia y la elevación de las transaminasas. No existen, en realidad, pruebas objetivas que demuestren las ventajas o los inconvenientes de una inmovilidad prolongada o de una deambulación precoz. Es probable que el reposo prolongado en cama determine por sí mismo debilidad física y sea emocionalmente nocivo para un individuo que se encuentra subjetivamente bien. La función real del reposo debe ser sólo la de evitar la fatiga, objetivo que es válido tanto durante el período agudo de la enfermedad como en el de convalecencia, pero no debe implicar la inmovilidad absoluta en cama. La dieta en la hepatitis vírica ha sido objeto a su vez de una mitificación excesiva. Ni las dietas hipercalóricas ni la restricción abusiva de grasas están justificadas. En la fase inicial, cuando la anorexia, las náuseas y los vómitos pueden plantear dificultades para la alimentación, los zumos de frutas azucarados y las bebidas gaseosas suelen ser mejor tolerados que los alimentos sólidos. La dieta debe ser bien equilibrada, alcanzando las 3.000 calorías o más en forma de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Éstas no son perjudiciales para el hígado, aunque ciertos pacientes con poco apetito presentan náuseas y diarreas después de su ingesta, sobre todo si son de origen animal. En estos casos el mismo paciente debe regular la composición de la dieta, evitando los alimentos que no tolere. Suele recomendarse la abstinencia de alcohol, que debe mantenerse por lo menos 6 meses después de la curación clínica de la enfermedad, aunque no hay demostración objetiva de que pequeñas cantidades ejerzan un efecto nocivo. En la fase inicial de la enfermedad podrán administrarse hipnóticos de eliminación rápida del tipo fenobarbital, en caso de insomnio ocasionado por el reposo y la inactividad diurna; antieméticos del tipo de las ortopramidas, si las náuseas y los vómitos impiden una alimentación oral, así como laxantes suaves (supositorios de glicerina o enemas de agua caliente), si el estreñimiento constituye un problema. No es absolutamente indispensable que las mujeres que toman contraceptivos orales interrumpan la medicación en caso de adquirir una hepatitis, aunque su administración implica la posibilidad de que aumente la intensidad de la ictericia. Los extractos hepáticos y otros hepatoprotectores, ampliamente difundidos en el tratamiento de la hepatitis vírica, no han demostrado de forma objetiva su posible eficacia. Al igual que las vitaminas, pueden administrarse como placebo a los pacientes que no sean capaces de comprender que ciertas enfermedades curan igual con medicación que sin ella. El prurito de la forma colestásica puede combatirse con resincolestiramina. Los glucocorticoides tienen la propiedad de disminuir la bilirrubinemia y la tasa de transaminasas séricas. Asimismo, favorecen la recuperación del apetito y la desaparición de la astenia. De todas maneras, no influyen sobre la extensión de la necrosis celular ni sobre la regeneración hepatocitaria, no acortan la duración de la enfermedad ni previenen el riesgo de su evolución a la cronicidad. Favorecen, por el contrario, la aparición de recidivas en el momento de interrumpir su administración y presentan riesgos potenciales de complicación (úlcera gastroduodenal, hemorragia digestiva, diabetes) que hacen peligrosa su administración indiscriminada. No existe, pues, justificación farmacológica o clínica alguna 321

HEPATOLOGÍA

para su utilización en el tratamiento de la hepatitis vírica aguda. El tratamiento de la hepatitis vírica de curso común consiste en tranquilizar al paciente sobre la benignidad de su enfermedad, aconsejar reposo según su grado de astenia y no prescribir, si es posible, medicamento alguno. Se están efectuando ensayos con interferón alfa recombinante, en particular en la hepatitis C, con objeto de determinar si su administración reduce el riesgo de transición a la cronicidad. Profilaxis. La prevención de la hepatitis vírica incluye la adopción de medidas encaminadas a interrumpir la cadena de transmisión de la infección y la aplicación de métodos de inmunoprofilaxis, tanto pasiva con el empleo de gammaglobulina como activa con la administración de vacunas. 1. Normas higiénicas y sanitarias. Prevención de la hepatitis transmitida por contacto de persona a persona. Numerosos casos de hepatitis A se transmiten por vía fecal-oral, en general por la introducción en la boca de los dedos o de objetos (lápices, cigarrillos, vasos) contaminados con partículas fecales procedentes de algún individuo infectado. Esto justifica la mayor incidencia de hepatitis A en los niños y, por consiguiente, la necesidad de extremar las medidas higiénicas en las casas donde haya pacientes con hepatitis. Cuando se da un caso en una guardería infantil es conveniente prescribir gammaglobulina a todos los demás niños y al personal. Esta medida no es necesaria en escuelas y cuarteles. En la hepatitis B debe recomendarse no compartir los útiles de aseo personal del paciente, como peine, cepillo de dientes, cortauñas, maquinilla de afeitar y toallas, puesto que pueden constituir un vehículo de difusión parenteral inaparente de sangre contaminada. Además, considerando que el HBsAg se ha detectado en la saliva, el semen y el flujo menstrual, debe recomendarse al paciente que se abstenga de mantener contactos que pueden facilitar la difusión del virus. La ropa o las superficies manchadas con sangre del paciente deben ser enérgica e inmediatamente desinfectadas. Para las primeras basta la ebullición y para las segundas el empleo de lejía. Prevención de la hepatitis transmitida por alimentos y aguas contaminadas. La prevención de epidemias de hepatitis A transmitidas por el agua exige las mismas medidas sanitarias de control de los suministros de agua que las aplicadas para evitar la fiebre tifoidea y la gastroenteritis. Asimismo, debe aconsejarse la máxima higiene de todos los que manipulan alimentos para su preparación, de modo que deben ser separados del trabajo cuando se inicien los síntomas de la hepatitis. Prevención de la hepatitis postransfusional. Tal riesgo posttransfusional es actualmente mínimo con los métodos de selección de los donantes mediante la determinación de HBsAg y de anti-VHC. La reducción de la frecuencia de hepatitis transfusional exige, por otra parte, un uso razonado de las transfusiones sanguíneas, limitándolas a los casos en que sean estrictamente necesarias y restringiendo su cantidad al mínimo necesario para conseguir el efecto terapéutico buscado. Probablemente sea útil la exclusión de los donantes con elevación de las transaminasas séricas, aunque sean HBsAg-negativos y anti-VHC-negativos. Prevención de la hepatitis por inoculación. La esterilización adecuada de todo instrumental que erosiona o penetra en la piel o las mucosas del paciente o que ha estado en contacto con sangre u otros fluidos orgánicos es esencial para eliminar la posibilidad de transmisión de la hepatitis de persona a persona. Esta consideración debe aplicarse a todo el material médico o quirúrgico no desechable. En la práctica se pueden considerar efectivos la ebullición durante 20 o 30 min, el calor seco a 160 °C durante 60 min y/o el autoclave a 150 °C durante 30 min. El instrumental que pueda deteriorarse por el calor debe ser esterilizado con óxido de etileno (5-10 g/L durante 6-10 h 322

a 60 °C con un grado de humedad del 20-30%). Si es posible, debe exigirse que el material sea de un solo uso, en particular para la administración de medicación parenteral. Las actuaciones dirigidas a los drogadictos (repartir jeringuillas, educación) son útiles para reducir la incidencia de hepatitis en este grupo de población. 2. Inmunización activa y pasiva. La primera comprende el uso de preparados de gammaglobulina que contienen anticuerpos protectores contra cada agente vírico. El efecto preventivo es de breve duración (semanas) y persiste mientras queda una tasa adecuada de anticuerpos. Para la protección de las personas susceptibles de contraer una hepatitis A se utiliza gammaglobulina común, que se debe administrar los más precozmente posible a los contactos domésticos de los pacientes con hepatitis A. La inmunoprofilaxis pasiva de la hepatitis B se efectúa con preparados de gammaglobulina elaborados a partir del plasma de personas con títulos altos de anti-HBs (gammaglobulina antihepatitis B). Debe administrarse, en situaciones de postexposición, a las personas que carecen de marcadores serológicos del VHB después de inoculación parenteral accidental con material contaminado (personal sanitario) y a los recién nacidos de madres con HBsAg. La gammaglobulina debería administrarse antes de transcurridas 12 h del contacto. En los adultos se administra en dos dosis de 5 mL, con un intervalo de 4 semanas y a los recién nacidos en una dosis única de 0,5 mL seguida de una pauta de vacuna antihepatitis B. En las situaciones de preexposición la profilaxis con gammaglobulina antihepatitis B es poco útil, ya que para garantizar una protección continuada debería administrarse sistemáticamente una dosis cada mes, lo cual es caro, poco práctico y no está desprovisto de riesgos. La gammaglobulina no es útil en la prevención de la hepatitis C, ya que no se conocen anticuerpos neutralizantes frente a este virus ni existen pruebas de inmunidad natural. La inmunoprofilaxis activa consiste en la administración de vacuna. En el momento actual se dispone de vacunas contra la hepatitis B obtenidas mediante técnica de ingeniería genética y de una vacuna frente a la hepatitis A obtenida de virus muertos. La vacuna de la hepatitis A se recomienda, hoy día, para los adultos que deban efectuar viajes internacionales, pero es previsible que se amplíe su indicación a otros grupos de riesgo (enfermeras pediátricas, puericultoras de guardería). La vacuna de la hepatitis B se ha incorporado en algunos lugares a las vacunas sistemáticas de la infancia y en otros se administra de modo universal a los adolescentes. Además, es recomendable su administración en las personas susceptibles con elevado riesgo de contraer la infección. Entre ellas se incluyen el personal sanitario que está expuesto al contacto con sangre o derivados (laboratorios, banco de sangre, odontólogos, cirujanos), los pacientes en hemodiálisis periódica, los hemofílicos, los hijos de madres HBsAg-positivas, los cónyuges de pacientes con infección crónica por VHB, las personas de gran promiscuidad sexual y los drogadictos.

Bibliografía especial
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Hepatopatías por tóxicos y medicamentos
J.A. Solís Herruzo y M.T. Muñoz Yagüe
Entre las reacciones adversas originadas por xenobióticos (sustancias con actividad biológica de origen externo), bien sean fármacos o agentes químicos, las hepáticas representan sólo una fracción mínima, pero su frecuencia no es despreciable. En algunos países occidentales estos agentes son responsables del 2 al 5% de todas las enfermedades del hígado, del 10% de todos los ingresos hospitalarios por hepatitis aguda y del 20 al 50% de los casos de fracaso hepático fulminante. En subgrupos especiales, como los de más edad, estas incidencias son aún más altas. El interés por su estudio está también justificado por las siguientes razones: a) las lesiones pueden ser, en muchos casos, graves e, incluso, mortales; b) la supresión del tóxico suele seguirse de la regresión de la lesión, mientras que su mantenimiento la empeora, y c) en la mayoría de los casos se trata de reacciones impredecibles con las dosis terapéuticas recomendadas. Patogenia. El hígado desempeña un papel primordial en la biotransformación de las sustancias químicas, incluidos los medicamentos. La mayoría de los tóxicos, por ser lipófilos, difunden al interior de las células a través de las membranas fosfolipídicas e interfieren en el metabolismo celular o lesionan estructuras vitales. El hígado participa de forma decisiva en la anulación de la toxicidad de tales sustancias. Mediante diversas transformaciones, las hace hidrosolubles, lo cual dificulta su entrada en otras células, y facilita su excreción con la bilis o la orina. La capacidad detoxificante del hígado depende de diversos factores, como la firmeza de la unión del xenobiótico a las proteínas de la sangre, del flujo sanguíneo hepático, de la captación hepática y de la eficacia de los sistemas hepáticos responsables de la biotransformación. Biotransformación hepática de xenobióticos. Se produce en dos fases sucesivas. La primera se lleva a cabo en el retículo endoplásmico liso, donde existen enzimas que introducen radicales hidrófilos en esas sustancias, mediante procesos de oxidación, hidroxilación y reducción. Uno de los más conocidos es el citocromo P450. Estos procesos son inespecíficos, por lo que intervienen en la transformación de múltiples xenobióticos. Por esta razón, la exposición a un tóxico determinado induce la hipertrofia de los sistemas enzimáticos implicados en su transformación, pero ello, a su vez, facilita la catabolización hepática de otros xenobióticos que puedan coincidir con el primero. Este fenómeno ayuda a entender algunas de las interacciones entre fármacos. La eficacia de esta primera fase no es completa. Por el contrario, es frecuente que genere algunos metabolitos aún más reactivos (epóxidos, radicales libres, superóxidos, etc.) y tóxicos que el original. Muchos de los efectos nocivos de multitud de tóxicos están originados por estos metabolitos (CI4C, etanol, paracetamol, halotano, etc.). Por esta razón, el proceso de desintoxicación requiere una segunda fase que neutralice definitivamente dichos metabolitos. Ésta consiste en un proceso sintético por el que los metabolitos resultantes de la primera fase se unen a diferentes moléculas endógenas (ácido glucurónico, glicina, glutamina, ácido mercaptúrico, radicales metilo, acilo, sulfatos, etc.). Los conjugados resultantes son hidrosolubles, carecen de reactividad y toxicidad y se eliminan fácilmente por vía biliar o renal. Mecanismos de hepatotoxicidad. 1. Toxicidad por el propio xenobiótico. Poco frecuente, se caracteriza por la estrecha correlación entre las tasas del tóxico y el grado de hepatotoxicidad. Las tetraciclinas y el maleato de perhexilina constituyen ejemplos de este tipo de hepatotoxicidad. 2. Toxicidad por metabolitos reactivos derivados de la biotransformación. Es el mecanismo más frecuente y en él se diferencian dos tipos. El directo es causado por radicales libres, incluidos el anión superóxido y el radical hidroxilo, que son moléculas muy inestables y reactivas por poseer un electrón excedente que las induce a tomar hidrogeniones de otras moléculas para alcanzar su estabilidad eléctrica. Los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas celulares suelen ser los que pierden dichos hidrogeniones. Esta pérdida, sin embargo, los vuelve inestables y reactivos y los fuerza a oxidarse (lipoperoxidación) para recuperar su equilibrio eléctrico. La lipoperoxidación de las membranas conduce a su degradación, a la pérdida de sus propiedades fisicoquímicas, de su función, de la actividad de las enzimas que contienen e incluso a su propia desintegración. Frente a la agresión por radicales libres la célula dispone de sistemas defensivos como el glutatión. En el mecanismo indirecto, algunos metabolitos tóxicos se unen de forma covalente a determinadas moléculas o estructuras celulares y modifican su estructura, integridad y actividad. Si los metabolitos tóxicos se comportan como haptenos, vuelven antigénicas a proteínas normales. Si se sitúan en la superficie de las células, pueden promover una agresión inmune, y si las proteínas son circulantes, la reacción inmune origina un cuadro que recuerda al de la enfermedad del suero. Las consecuencias de estas agresiones indirectas son variadas e incluyen la degeneración grasa y la necrosis hepatocelular, hiperbilirrubinemia no conjugada y colestasis y están involucrados en algunos casos de carcinogénesis hepática. Muchos fármacos producen lesiones hepáticas sólo en algunos individuos. Esta susceptibilidad individual puede estar determinada por particularidades metabólicas que originan únicamente en ellos metabolitos tóxicos. Sin embargo, en otros, la susceptibilidad está determinada por reacciones de hipersensibilidad o alergia. La gravedad del daño provocado por los xenobióticos depende a su vez de muchos factores, entre los que destacan la cantidad de tóxico, su vida media, la eficacia del sistema biotransformador o la capacidad de las células para adaptarse. La eficacia del sistema transformador determina tanto la rapidez de aparición de los metabolitos tóxicos como la de su inactivación. Esta actividad está en parte condicionada genéticamente. La actividad biotransformadora también está determinada por la interacción con otros fármacos o por la exposición a otros agentes que puedan originar una inducción o represión de las enzimas de la fase I. Por último, la riqueza o la pobreza celular en antioxidantes y la capacidad de las diferentes organelas para adaptarse a los cambios inducidos por el tóxico son determinantes del grado de lesión resultante. Anatomía patológica. Las lesiones hepáticas por xenobióticos son muy variadas y reproducen casi la totalidad de las producidas por otros motivos. 1. Lesiones agudas. Lesiones citotóxicas agudas. En estos casos, las células hepáticas presentan degeneración hidrópica o acidófila, con formación de cuerpos de Councilman, o hialina, con aparición de cuerpos de Mallory. La necrosis se distribuye de forma homogénea por los lobulillos o sólo afecta zonas concretas. La gravedad es muy variable, oscilando entre las necrosis celulares aisladas y el compromiso de la totalidad de las células del lobulillo. En ocasiones aparece esteatosis, que puede ser: a) macrovacuolar, en cuyo caso los triglicéridos forman una gran vacuola que desplaza al núcleo hacia la periferia celular; el etanol es el tóxico más representativo de esta lesión, y b) microvesicular, en cuyo caso las cé323

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.101. Lesiones hepáticas inducidas por xenobióticos
Lesiones Lesiones agudas (menos de 3 meses de evolución) Citotóxicas Zonales Área 1 Área 2 Área 3 Difusas (hipersensibilidad) Esteatosis microvesicular Colestásicas Canalicular Agentes responsables

Alcohol alílico, fósforo amarillo, sulfato ferroso, cocaína, toxina de Proteus vulgaris Berilio, furosemida Paracetamol, aflatoxina B, faloidina, tetracloruro de carbono, cloroformo, tricloroetileno, tolueno, trinitrotolueno, disutrofenol, 2-nitropropano, piroxicano, halotano Isoniazida, alfametildopa, clorpromazina, ketoconazol, glafenina, cloroxazona, disulfiram, verapamilo, sulfodoxina, fenilbutazona, naproxano, diclorofenaco, alopurinol, PAS, difenilhidantoína, dantroleno, carbamazepina, sulfosalazina, cotrimoxazol Tetraciclinas, valproato sódico, ácido acetilsalicílico (¿síndrome de Reye?)

Esteroides anovulatorios, androgénicos y anabólicos, menastranol, noretindrel, noretandrolona, metiltestosterona, norandrostenolona, metandrolona, fluoximesterona, estanozol Hepatocanalicular (hipersensibilidad) Clorpromazina, eritromicina, oxacilina, flucloxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, troleandomicina, flucloxacilina, nitrofurantoína, clorpropamida, haloperidol, imipramina, tolazamida, gliburida, ciproheptadina, tamoxifeno, azatioprina, hidralazina, captopril, dextropropoxifeno, cimetidina, ranitidina Colangiolar (ductal) Benoxaprofeno Colangiodestructiva (ductal) Aceite de colza tóxico, paraquat, fenilendiamina, 5-fluoruridina, tiabendazol, escolicidas cáusticos, floxuridina Vasculares Peliosis y dilatación sinusoidal Lasiocarpina, faloidina, azatioprina, danazol, anovulatorios, esteroides androgénicos y anabólicos, tamoxifeno Enfermedad venoclusiva del hígado Alcaloides de pirrolicidina (senecio, crotalaria), uretano, tioguanina, azatioprina, ciclofosfamida, busulfán, fluximida y otros antineoplásicos Síndrome de Budd-Chiari Anovulatorios orales Lesiones crónicas (más de 3 meses de evolución) Hepatitis crónica Fosfolipoidosis/esteatohepatitis Lesiones biliares Tipo colangitis no supurativa Tipo colangitis esclerosante Vasculares Fibrosis hepática Cirrosis hepática Esclerosis hepatoportal Lesiones focales Neoplásicas Adenomas Hepatocarcinoma Angiosarcoma

Alfametildopa, oxifenasetina, papaverina, dantroleno, clometacina, ticrinafén, isoniazida, propiltiouracilo, sulfamidas, nitrofurantoína, paracetamol 4,4’-dietilaminoetoxihexestrol, maleato de perhexilina, amiodarona, estrógenos sintéticos, etanol Fenotiazina, tiazidas, imipramina, tolbutamina, aimalina, arsenicales orgánicos Floxuridina Véase Lesiones agudas vasculares Metotrexato, trióxido de arsénico (licor de Fowler), cloruro de vinilo, sulfato de cobre, hipervitaminosis A Véanse las lesiones crónicas anteriores Cloruro de vinilo, azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfato de cobre, arsénico

Esteroides anovulatorios Hidrocarbonos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, compuestos nitrogenados, agentes alquilantes, lactonas, metales, aflatoxina B, andrógenos, alcaloides pirrolicidínicos, anovulatorios Cloruro de vinilo, arsénico inorgánico, sulfato de cobre, hormonas sexuales

lulas hepáticas están repletas de pequeñas vesículas grasas que no desplazan al núcleo de su posición central; son cambios similares a los que ocurren en la degeneración aguda del embarazo y en la enfermedad de Reye y que pueden ser provocados por las tetraciclinas y el valproato sódico. En general, las lesiones por xenobióticos tienen escasa respuesta inflamatoria. A veces es intensa, como en las hepatitis tóxicas por mecanismo alérgico o hipersensible, donde aparece una densa infiltración mononuclear acompañada o no de eosinófilos o de granulomas. Las necrosis zonales pueden distribuirse por cualquier área del lobulillo, pero son más comunes en el área 3 o centrolobulillar, por la menor tensión de oxígeno en esa zona y por la presencia en esas células de los sistemas enzimáticos responsables de la formación de los metabolitos tóxicos (tabla 2.101). Las lesiones zonales periportales, en el área 1, son más raras. Las necrosis difusas pueden ser indistinguibles de las que se encuentran en la hepatitis aguda vírica. Puede afectar células aisladas, dispersas por el lobulillo, pero también provocar necrosis extensas que forman puentes portoportales o portocentrales o que comprometen masivamente todo el lo324

bulillo. Son poco frecuentes y su gravedad no suele estar relacionada con la dosis del xenobiótico, pero sí con la persistencia o repetición de la exposición. En general, se trata de respuestas individuales, idiosincrásicas, dependientes de mecanismos antes indicados. Lesiones colestásicas agudas. Los agentes químicos exógenos pueden provocar colestasis. Las lesiones histológicas pueden ser de varios tipos (tabla 2.101). En el tipo canalicular no existen signos de lesión hepatocelular ni inflamación. En los capilares biliares hay trombos biliares y en las células hepáticas impregnación biliar y estos cambios son más patentes en la zona centrolobulillar. En el tipo hepatocanalicular o colestasis hipersensible, además de los signos de colestasis del tipo anterior, existen cambios inflamatorios y degenerativos hepatocelulares. Las células hepáticas centrolobulillares muestran degeneración grasa o hidrópica, mitosis y anisocitosis. Los espacios portales se hallan infiltrados por células mononucleares y eosinófilos. En el tipo colangiolar, los colangiolos (canales de Hering, dúctulos biliares) están ocupados por densos tapones de bilirrubina mezclada con los metabolitos tóxicos. Tras la exposición al aceite de colza tóxico, al paraquat y a algunos otros agentes químicos se

HEPATOPATÍAS POR TÓXICOS Y MEDICAMENTOS

han descrito colestasis ductales o colangiodestructivas, caracterizadas por la presencia de lesiones en los conductos biliares similares a las que se encuentran en las colangitis esclerosantes. Lesiones vasculares agudas. Algunos hepatotóxicos producen dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad venoclusiva del hígado o síndrome de Budd-Chiari. En la peliosis hepática existen cavidades más o menos amplias ocupadas por sangre. En la dilatación sinusoidal, cuya patogenia está probablemente relacionada con la peliosis, los sinusoides del área 1 están dilatados. Como consecuencia de la ingesta de alcaloides de la pirrolicidina (senecio, crotalaria) se describieron los primeros casos de enfermedad venoclusiva del hígado. En ésta, la vena eferente aparece ocluida por una proliferación fibrosa subendotelial y rodeada por necrosis hepatocitarias en el área 3. Esta lesión se ha encontrado tam bién en el curso de tratamientos con diversos agentes antineoplásicos. Por último, se pueden producir trombosis de las venas suprahepáticas como complicación de los tratamientos con anovulatorios orales. 2. Lesiones crónicas. La mayoría de las lesiones hepáticas por tóxicos son agudas y el mantenimiento del agente causante las empeora pero, en general, aquéllos no originan lesiones crónicas, que son poco frecuentes. Entre ellas se incluyen las siguientes: Lesiones hepatocelulares crónicas. Histológicamente se asemeja a la hepatitis crónica activa vírica o autoinmune (tabla 2.101). Fosfolipoidosis. Durante el tratamiento con el dilatador coronario 4,4’-dietilaminoetoxihexestrol (Coralgil®) se reconoció una forma de degeneración en la que las células hepáticas adquirían un aspecto espumoso por la presencia de inclusiones lamelares o cristaloides en los lisosomas. Estos cambios pueden ser agudos, pero también pueden tener un curso crónico y combinarse con otros similares a los de la hepatopatía alcohólica (esteatohepatitis no alcohólica). Entre los fármacos implicados, figuran el maleato de perhexilina y la amiodarona. Lesiones biliares crónicas. Las lesiones colestásicas agudas originadas por la clorpromazina pueden evolucionar crónicamente y provocar cuadros histológicos similares a los de la cirrosis biliar primaria. Lesiones análogas se han descrito con otras fenotiazinas y con la tolbutamina, entre otros medicamentos. En el tratamiento del cáncer hepático metastásico con floxuridina por vía intravenosa se producen a menudo lesiones que recuerdan a las de la colangitis esclerosante primaria. Lesiones vasculares crónicas. Las lesiones trombóticas en las venas suprahepáticas o las lesiones oclusivas centrolobulillares pueden persistir y provocar una fibrosis o cirrosis hepática de tipo congestivo o cardíaco. Fibrosis y cirrosis hepáticas. Pueden ser residuales tras la curación de lesiones hepatocelulares repetidas o secundarias a hepatitis crónica activa y a lesiones biliares crónicas o vasculares congestivas. Sin embargo, algunos tóxicos, como el metotrexato, inducen lesiones sobre todo fibróticas primarias. Neoplasias. Diversos xenobióticos se han relacionado con la carcinogénesis humana (tabla 2.101). Los adenomas hepáticos parecen estrechamente relacionados con la ingestión de anovulatorios y el hepatocarcinoma se puede inducir experimentalmente con múltiples carcinógenos, aunque el papel de éstos en la carcinogénesis humana no está demostrado. El angiosarcoma se ha asociado a la exposición al cloruro de vinilo y a otras sustancias químicas. Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad por xenobióticos son tan variadas como sus lesiones asociadas. Pueden ser tanto agudas (menos de 3 meses) como crónicas (más de 3 meses), leves y asintomáticas o graves (ictericia intensa, descenso de la actividad de protrombina a menos del 50%, encefalopatía) o fulminantes (síndrome

de gravedad desarrollado en días o semanas). Las manifestaciones de la toxicidad pueden ser exclusivamente hepáticas, pero también formar parte de un síndrome complejo sistémico (fiebre, urticaria, eosinofilia, artralgias, etc.) o multiorgánico (riñón, corazón, sistema nervioso, etc.). 1. Hepatotoxicidad aguda. Cualquiera que sea el síndrome clínico existente, uno de los signos más fiables, indicativo de hepatotoxicidad en el curso de la exposición a un xenobiótico, es el ascenso de las tasas séricas de ALAT (GPT) en más de 2 veces el límite superior normal y la presencia de hiperbilirrubinemia conjugada asociada o no a ictericia. También permiten sospechar hepatotoxicidad los ascensos simultáneos de la ASAT (GOT), la fosfatasa alcalina y la bilirrubina sérica total, siempre que al menos uno de esos ascensos sea superior a 2 veces los valores normales. No tienen este significado los ascensos aislados de alguna de esas pruebas, aun cuando superen el doble de la normalidad o los de la ALAT menores de esos límites. Toxicidad hepatocelular aguda. Los ascensos predominantes de la ALAT sobre los de la fosfatasa alcalina deben sugerir toxicidad preferentemente hepatocelular. Expresadas las tasas séricas de ambas enzimas en número de veces, el límite superior normal, en estos casos el cociente ALAT/fosfatasa alcalina, es siempre igual o superior a 5. Las tasas séricas de ALAT son siempre superiores a 2 veces el límite de la normalidad, pero con frecuencia alcanzan hasta 10 a 500 veces este valor. Estos cambios analíticos son precoces y pueden detectarse en individuos asintomáticos, pero también pueden acompañar a síntomas diversos, similares a los que se presentan en las hepatitis agudas víricas (astenia, anorexia, náuseas, ictericia, etc.). Cuando la lesión provocada por el tóxico es grave, el síndrome clínico es el que corresponde a la insuficiencia hepática aguda y puede ser mortal. La relación de xenobióticos que pueden originar estos cuadros clinicoanalíticos es muy extensa (tabla 2.101). 1. Toxicidad hepatocelular predecible. La aparición de las manifestaciones referidas es, en algunos casos, predecible. Es decir, aparecen en todos los casos en que la dosis del tóxico haya superado unos niveles concretos. Además, la gravedad de las lesiones se correlaciona estrechamente con el grado de exposición, el período de latencia entre la exposición y la aparición de los signos de toxicidad suele ser muy breve y se trata de lesiones que se pueden reproducir en el animal de experimentación. Las lesiones provocadas por paracetamol son representativas de las determinadas por un amplio grupo de sustancias químicas incluidas en el apartado de Lesiones agudas citotóxicas zonales de la tabla 2.101. Dosis de paracetamol de 6-15 g pueden ser mortales, si bien existen múltiples factores que descienden este umbral de toxicidad. Este es el caso del alcoholismo, de la toma previa de barbitúricos o de la presencia de hepatopatía. Son lesiones zonales, en el área 3, que están mediadas por metabolitos tóxicos (radicales libres) surgidos en la fase 1 de su biotransformación. La intoxicación por paracetamol es frecuente en algunos países, en la mayoría de los casos provocada con fines suicidas. A las pocas horas de la ingesta del tóxico, los pacientes refieren náuseas, vómitos y, en ocasiones, hipotensión arterial. Este cuadro inicial suele ceder, pero hacia el tercero o cuarto día el enfermo empeora al aparecer signos más o menos graves de lesión hepática (hepatomegalia dolorosa, ictericia, hemorragia, oliguria, encefalopatía, hipertransaminasemia, etc.). El 6-25% de los pacientes fallecen a los 2-7 días después de la intoxicación, en general por afectación renal, miocárdica o hepática. Este riesgo es especialmente elevado cuando el tiempo de protrombina es el doble del control, la bilirrubinemia supera los 4 mg/dL o hay encefalopatía. También lo es cuando las tasas de paracetamol en sangre a las 4 y a las 12 h de la toma son superiores a las 300 µg/mL y 50 µg/mL, respectivamente. La administración de N-acetilcisteína durante las primeras horas que siguen a la intoxicación puede ser beneficiosa al contri325

HEPATOLOGÍA

buir a aumentar el contenido celular de glutatión. Su administración tardía es ineficaz. Las tetraciclinas producen toxicidad hepática directamente relacionada con la dosis empleada o, con más exactitud, con sus tasas en sangre. Por esta razón, cabe esperar su aparición cuando se administran en dosis superiores a 2 g por vía oral o de 500-700 mg por vía intravenosa. Estas dosis son tóxicas tanto para el hombre como para la mujer y el niño o el animal de experimentación; sin embargo, existen factores que aumentan la sensibilidad a las tetraciclinas. Este es el caso del embarazo o de la insuficiencia renal. En estas circunstancias, los efectos tóxicos se manifiestan con dosis más bajas. Estos antibióticos bloquean la síntesis de proteínas, por lo que se dificulta la salida de triglicéridos del hígado en forma de VLDL. Este trastorno es la causa de la lesión que caracteriza su toxicidad: una esteatosis microvesicular, más intensa en las células centrolobulillares. Son lesiones idénticas a las que produce el valproato sódico o a las que se observan en la degeneración grasa aguda del embarazo o en la enfermedad de Reye. Ésta se ha relacionado etiológicamente con la toma de salicilatos. Los pacientes expuestos a esas dosis elevadas de tetraciclinas desarrollan náuseas, vómitos y dolor abdominal, seguidos de ictericia con hiperbilirrubinemia moderada, en general inferior a 10 mg/dL, pero en ocasiones elevada hasta los 30 mg/dl, hipertransaminasemia (inferior a 500 U/L), hipoglucemia y descenso de la actividad de protrombina. Además, en los casos más graves, hay también elevación de las tasas de creatinina en plasma, acidosis metabólica e hiperamilasemia y leucocitosis. La muerte suele sobrevenir por insuficiencia hepatorrenal. 2. Toxicidad hepatocelular no predecible. Los fármacos pertenecientes a este grupo (Lesiones agudas citotóxicas difusas en la tabla 2.101) originan signos de toxicidad sólo en algunos individuos aislados entre los muchos expuestos. No existe una dosis mínima causante de lesiones ni se puede establecer una correlación entre la intensidad de éstas y el grado de la exposición. No suele ser posible la reproducción de las lesiones en el animal de experimentación, habitualmente existe un período de latencia entre la exposición al tóxico y la aparición de las manifestaciones de toxicidad y, por último, estas reacciones son raras en niños. Esta idiosincrasia se debe en unos casos a un metabolismo celular del xenobiótico que da lugar, únicamente en algunos individuos, a la formación de metabolitos tóxicos. En otros se debe a una reacción de hipersensibilidad, alérgica, originada por su unión a proteínas de las células o del plasma y con ello, a la formación de antígenos. La difenilhidantoína es tóxica sólo en individuos aislados entre los muchos que la consumen. Las mujeres parecen más susceptibles y la toxicidad en niños es excepcional. La lesión se desarrolla tras 2-4 semanas de tratamiento y consiste en cambios degenerativos y necróticos hepatocelulares difusos, acompañados de una intensa respuesta inflamatoria en la que son frecuentes los eosinófilos y los linfocitos. También pueden formarse granulomas. Esta lesión es causa de muerte en el 40-50% de los casos. La reacción suele comenzar con exantema urticarial y exfoliativo, fiebre, artralgias y adenopatías seguidas de ictericia y de otros signos de afectación hepatocelular. No es raro que existan linfocitosis, linfocitos atípicos y eosinofilia. La toxicidad parece condicionada genéticamente, por lo que la deficiencia de una epóxido-hidrolasa permite la persistencia en el hígado de un metabolito tóxico, muy reactivo, que se fija a las proteínas y las hace antigénicas. Un cuadro parecido puede presentarse en pacientes tratados con dantroleno, carbamazepina, sulfasalazina, cotrimoxazol, sulfadoxina, fenilbutazona, naproxeno, diclorofenaco, alopurinol, PAS, alfametildopa y estolato de eritromicina. La isoniazida representa un ejemplo de hepatotoxicidad no predecible por metabolización anormal del fármaco. Los sujetos acetiladores rápidos pueden originar cuantías elevadas de un metabolito muy reactivo que se une a moléculas celulares y produce degeneración y muerte de las células. 326

Entre el 10 y el 20% de los individuos expuestos a la isoniazida pueden tener elevaciones transitorias de las transaminasas en ausencia de lesiones. Éstas las desarrollan sólo el 1-2% de los que toman ese fármaco. Las mujeres y los pacientes tratados simultáneamente con rifampicina son más susceptibles. También el alcohol y los anestésicos potencian su toxicidad, mientras que su combinación con el ácido paraminosalicílico la reduce. En los individuos menores de 20 años, la toxicidad por isoniazida es rara. El cuadro clínico puede ser similar al de la hepatitis vírica aguda, con aparición de síntomas (anorexia, náuseas, vómitos) a los 2 o 3 meses de tratamiento, que persisten de 1 a 4 semanas antes de que se observe la ictericia. Toda la sintomatología remite si se suspende la medicación, mientras que si se mantiene puede originar lesiones graves. Así, la mortalidad en los pacientes que desarrollan ictericia se eleva al 10%. Con fines preventivos se deben determinar las transaminasas séricas cada 4 semanas y, en el caso de que se detecten ascensos (10 al 20%), dicha determinación debe realizarse semanalmente. Si el ascenso progresa, debe retirarse el fármaco. Se han descrito reacciones tóxicas similares a las de la isoniazida con la iproniazida, ketoconazol, hidralazina y azatioprina. El halotano puede considerarse un ejemplo de hepatotoxicidad por varios mecanismos: hipersensibilidad e idiosincrasia metabólica. La presencia de esta hepatotoxicidad es muy baja (1/10.000), pero asciende a 1/1.000 y a 1/100 a medida que se repite la exposición a este anestésico. Entre los factores que aumentan la susceptibilidad al halotano se incluyen el ser mujer, la edad y la obesidad, mientras que los niños son particularmente resistentes. La reacción suele comenzar de forma brusca a los 8-13 días de la exposición, con fiebre, escalofríos (90%), exantema (10%), mialgias (20%), anorexia y náuseas (50%), por lo general acompañados de astenia, manifestaciones gastrointestinales y dolor en el hipocondrio derecho. Unos días más tarde (3 a 4) puede aparecer ictericia. Este es un signo de mal pronóstico, ya que el 40% (2060%) de los que la presentan, fallece. La gravedad de la reacción y la rapidez de su instauración aumentan con la repetición de la exposición, por lo que ante una de estas reacciones se debe evitar el uso de halotano durante al menos 6 meses. La analítica muestra leucocitosis con eosinofilia (50%), intensa hipertransaminasemia e hiperbilirrubinemia. La fosfatasa alcalina suele modificarse poco. Cuando la lesión es grave, el tiempo de protrombina se prolonga y no responde a la vitamina K. Este debe considerarse un signo de mal pronóstico, al igual que el desarrollo de coma hepático. La histología revela lesiones parecidas a las de la hepatitis aguda vírica, con degeneración y necrosis hepatocelulares difusas pero más acentuadas en la zona 3 del lobulillo. En los casos graves son muy abundantes, confluentes, formando puentes o necrosis masivas. Los infiltrados son ricos en eosinófilos. Cuadros clínicos similares se han producido tras el empleo de otros anestésicos multihalogenados (metoxifluorano, enfluorano), con la particularidad de que la sensibilidad al halotano predispone a la intolerancia a estos otros agentes. Toxicidad colestásica. En estos casos, la afectación hepática se manifiesta por ascensos predominantes de la fosfatasa alcalina y de otras enzimas de colostasis. El cociente ALAT/fosfatasa alcalina es igual o inferior a 2 y la tasa de fosfatasa en sangre es, al menos, el doble de la tasa superior normal. Como fármacos representativos de los diferentes tipos de toxicidad colestásica figuran los esteroides anovulatorios, la clorpromazina, el benoxaprofeno, el aceite tóxico y la floxuridina. 1. Esteroides anovulatorios. Representan un ejemplo de toxicidad canalicular pura, sin componente inflamatorio ni degenerativo hepatocelular. Estos agentes alteran las membranas plasmáticas celulares, la actividad de la Na+K+ATPasa y la excreción de la bilis. La toxicidad se inicia tras 1-6 meses de tratamiento y se manifiesta con prurito, coluria e ictericia leve. En ocasiones la ictericia es intensa y se prolonga durante meses a pesar de suprimir el fármaco. Las transaminasas

HEPATOPATÍAS POR TÓXICOS Y MEDICAMENTOS

séricas se mantienen normales, pero existen ascensos variables de las tasas de bilirrubina conjugada y de fosfatasa alcalina. Sólo algunas de las muchas mujeres expuestas a este tratamiento desarrollan toxicidad, lo que sugiere que en su patogenia intervienen factores de susceptibilidad individual. Muchas de estas mujeres desarrollan un cuadro similar o de prurito a lo largo del tercer trimestre del embarazo. Se trata de una lesión de buen pronóstico que cede con la supresión del fármaco. La administración de S-adenosil-L-metionina puede acelerar la regresión del síndrome colestásico. 2. Clorpromazina. Representa un ejemplo de toxicidad hepatocanalicular por mecanismo hipersensible. Sólo el 0,5-1% de todos los pacientes tratados desarrollan toxicidad. Tras un período de latencia de 1 a 5 semanas, aparecen los primeros signos tóxicos. Éstos se presentan de forma brusca en forma de fiebre elevada, vómitos, dolores abdominales, astenia y anorexia. A continuación los pacientes presentan prurito, ictericia, coluria, hiperbilirrubinemia conjugada y gran elevación de la fosfatasa alcalina. Las transaminasas se mantienen normales o se elevan sólo moderadamente. Por lo general, la lesión es benigna y suele remitir al cabo de 1-8 semanas tras retirar el fármaco; sin embargo, en algunos casos las necrosis hepatocelulares son abundantes, y en otros, la ictericia se prolonga durante meses y provoca un cuadro clínico o analítico que recuerda al de la cirrosis biliar primaria (hipercolesterolemia, hiperlipemia, xantomatosis, etc.). Incluso las lesiones hepáticas pueden recordar a esta enfermedad. Otras fenotiazinas, además de una larga lista de fármacos (Lesiones agudas hepatocanaliculares en la tabla 2.101) pueden producir un cuadro similar. 3. Benoxaprofeno. Este antiinflamatorio ha sido causa de cuadros de colestasis por la formación de precipitados en los conductos biliares. Fue retirado del mercado por la gravedad del cuadro colestásico y de la insuficiencia renal. En muchos casos la intoxicación fue mortal, pero el mecanismo de ésta no se conoce bien. Se supone que podría intervenir la toxicidad del fármaco no eliminado por vía hepática ni renal. 4. Aceite de colza tóxico. El 25% de los pacientes expuestos al aceite tóxico desarrollaron lesiones hepáticas, en la mayoría de los casos de forma asintomática. Sólo en algunos apareció ictericia y dolor abdominal. La analítica mostró una acusada elevación de la fosfatasa alcalina y de la gammaglutamiltranspeptidasa y, en menor medida, de la ALAT. Histológicamente existían lesiones en los conductos biliares portales e infiltrados inflamatorios de carácter mixto pero con abundancia de eosinófilos. Aunque estas manifestaciones hepáticas regresaron, en algunos pacientes se mantuvieron durante muchos meses. Se han descrito lesiones y un cuadro clínico similares en las intoxicaciones con paraquat y con el aceite de margosa. 5. Floxuridina. Es un antimetabolito pirimidínico fluorinado que se administra por vía intrarterial en el tratamiento del cáncer gastrointestinal metastásico. En más del 50% de los individuos tratados aparecen lesiones en las vías biliares que recuerdan a la colangitis esclerosante. Los pacientes presentan prurito, ictericia y otros signos clínicos y analíticos de colestasis. Toxicidad aguda mixta. En estos casos los tóxicos originan cambios clinicoanalíticos que sugieren lesión hepatocelular y colestásica, es decir, están elevadas tanto las tasas séricas de transaminasas como de fosfatasa alcalina. El cociente ALAT/fosfatasa alcalina se sitúa entre 2 y 5. Como ejemplo de tóxico perteneciente a este grupo se puede mencionar a las sulfamidas, pero en realidad muchos de los tóxicos incluidos en los dos grupos anteriores pueden provocar toxicidad mixta. El cuadro clínico de la toxicidad por sulfamidas puede recordar al de la hepatitis aguda colestásica, acompañada de urticaria, fiebre y eosinofilia, lo que sugiere un mecanismo de hipersensibilidad. Lesiones similares se han descrito durante el tratamiento con sulfasalazina, sulfonas o sulfamida/trimetroprima. Hepatotoxicidad aguda vascular. 1. Síndrome de BuddChiari. Algunos xenobióticos expresan su potencial tóxico

por un cuadro agudo de dolor en el hipocondrio derecho, hepatomegalia, ascitis e ictericia leve, desarrollado como consecuencia de la trombosis de las venas suprahepáticas. En ocasiones los pacientes desarrollan un cuadro de fracaso hepático agudo, que causa la muerte en 1 a 2 semanas. En algunos casos, la lesión cursa de forma crónica y los pacientes presentan dolor en el hipocondrio derecho, hepatomegalia dolorosa, ascitis, esplenomegalia y otros signos de hipertensión portal. Este síndrome se ha descrito sobre todo durante el tratamiento con anovulatorios orales. 2. Enfermedad venoclusiva del hígado. Un cuadro clínico parecido (hepatomegalia dolorosa y ascitis) se ha descrito en diversos países tropicales entre tomadores de alcaloides pirrolicidínicos (senecio y crotalaria) en forma de infusiones, así como también en relación con el empleo de diversos agentes antitumorales (tabla 2.101). En algunos casos cursa de forma aguda, progresiva y mortal, en otros regresa con la supresión del tóxico y en otros, finalmente, evoluciona de forma crónica y se manifiesta con el cuadro clínico de la cirrosis hepática. 2. Hepatotoxicidad crónica. Algunos individuos expuestos a xenobióticos presentan manifestaciones clínicas o alteraciones analíticas que persisten más de 3 meses. La biopsia suele mostrar lesiones de muy diferente naturaleza (tabla 2.101), cuya predicción es posible sólo si se conoce el antecedente de la exposición al tóxico. Alfametildopa. Este fármaco causa lesiones hepáticas en menos del 1% de los que lo toman. En el 50% de los casos, la intolerancia se inicia tras 2-4 semanas de tratamiento, con un cuadro clinicoanalítico e incluso histológico que sugiere una hepatitis aguda vírica. Los pacientes refieren anorexia, debilidad y fiebre, a las que sigue unos días más tarde la aparición de ictericia. Es frecuente que se asocie a anemia hemolítica, positividad del factor LE o de los anticuerpos antimúsculo liso o antinucleares. Las transaminasas séricas pueden superar las 1.000 U/L, mientras que la fosfatasa alcalina apenas se modifica. La gravedad de las lesiones histológicas es muy variable, pero en ocasiones es muy intensa ya que existen necrosis confluentes multinucleares o en puentes. En el 15% de los casos, cuando se reconoce la toxicidad por la alfametildopa ya existe una hepatopatía crónica. El cuadro clínico y las lesiones, incluso las crónicas, dejan de progresar o regresan al suprimir la toma del medicamento. En la tabla 2.101 figuran otros fármacos que pueden ser causa de hepatitis crónica activa o de cirrosis hepática. Amiodarona. Este fármaco antianginoso y antiarrítmico origina lesiones hepáticas crónicas que recuerdan a las de la hepatopatía alcohólica (esteohepatitis no alcohólica). En algunos casos, cuando se descubre la lesión, ésta se encuentra en fase cirrótica. Esta lesión puede cursar de forma totalmente asintomática. Se sospecha su existencia cuando se detectan elevaciones moderadas de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina, hepatomegalia u otros signos o síntomas de enfermedad hepática. Todos estos hallazgos, sin embargo, pueden faltar. Un cuadro clinicoanalítico y patológico similar se ha descrito en relación con la toma de maleato de perhexilina, cloroquina y 4,4’-dietilaminoetoxihexestrol (Coralgil®), así como con la ingesta crónica de etanol. Tras su biotransformación, estos fármacos forman complejos con los lípidos que se acumulan en los lisosomas (fosfolipoidosis). La supresión de estos tratamientos es seguida por una mejoría de las alteraciones analíticas, si bien éstas pueden persistir durante meses. En este lapso también pueden detectarse en el hígado metabolitos del fármaco implicado. Metotrexato. La toxicidad de este fármaco puede pasar inadvertida clínica y analíticamente. Por esta razón, los enfermos tratados con este medicamento deben ser explorados de forma periódica para detectar su hepatotoxicidad. Sin embargo, la ausencia de cambios en esos estudios no garantiza que no exista toxicidad. Por ello, la biopsia hepática repetida es obligada durante este tratamiento. Para evitarla se ha propuesto determinar las tasas séricas del péptido aminotermi327

HEPATOLOGÍA

nal del colágeno III y la realización periódica de una ecografía, pero el valor diagnóstico real de estas pruebas aún no se ha demostrado. La biopsia hepática suele mostrar degeneración hidrópica, esteatosis y necrosis, hiperplasia de las células de Ito, fibrosis y cirrosis hepática. Su toxicidad está ligada a la dosis total administrada (más de 2 g) y al intervalo existente entre dosis. Se ha demostrado que es más tóxico administrar pequeñas dosis diarias de este fármaco que una única dosis más alta con carácter semanal (15 mg a la semana). Además, la edad o la existencia de etilismo o de obesidad aumentan la sensibilidad a este fármaco. Cuadros de hepatopatía crónica con fibrosis, cirrosis hepática e hipertensión portal se pueden desarrollar de forma silenciosa en el curso de tratamientos prolongados con vitamina A, azatioprina, ciclofosfamida o tras exposiciones repetidas al trióxido de arsénico (solución de Fowler), al cloruro de vinilo o a las sales de cobre. Síndrome de hipertensión portal. Puede ser la primera manifestación de hepatotoxicidad. En algunos casos, este síndrome es consecuencia de la toma de fármacos causantes de hepatitis crónica activa o cirrosis, y en otros, de la exposición a xenobióticos inductores de fibrosis hepática o de fibrosis portal no cirrótica (esclerosis hepatoportal). Esta última lesión, de origen desconocido, es frecuente en la India y Japón. En Occidente se ha relacionado con la exposición crónica al cloruro de vinilo, la azatioprina, la 6-mercaptopurina, el sulfato de cobre y el arsénico. Histológicamente, hay esclerosis y obliteración de los pequeños vasos portales intrahepáticos, así como ampliación y fibrosis de los espacios porta. Con este mismo síndrome puede manifestarse la peliosis hepática en pacientes tratados con azatioprina. 3. Lesiones focales. Su desarrollo puede ser totalmente silencioso hasta que, en razón de su tamaño o sus complicaciones, se vuelven clínicamente expresivas. En ocasiones, sin embargo, aparecen en pacientes que ya habían presentado otros signos de intolerancia, como ictericia, hipertransaminasemia o cuadros de colestasis. En cualquier caso, es la ecografía hepática o la tomografía computarizada (TC) la que demuestra la existencia de las lesiones. Esteroides anovulatorios. Son responsables de otras complicaciones y cuadros clínicos (colestasis, síndrome de Budd-Chiari, peliosis hepática), pero están directamente implicados en la formación de adenomas hepáticos. También se los ha relacionado con la hiperplasia nodular focal y con el hepatocarcinoma, pero este último extremo no se ha podido demostrar. La prevalencia de adenomas hepáticos entre las mujeres que consumen anovulatorios es de 3 a 4/100.000, pero existe una estrecha relación entre este riesgo y la duración de su empleo. Su descubrimiento puede ser un hallazgo casual de la ecografía o la TC; en otras ocasiones origina una masa, dolorosa o no, en el hipocondrio derecho o bien un cuadro hipotensivo brusco hemorrágico intraperitoneal. Dada la relación demostrada existente entre la toma de anovulatorios y el adenoma hepático, es recomendable la determinación periódica de la fosfatasa alcalina y el control ecográfico en todas las mujeres que tomen anovulatorios durante más de 3 años. Si se detectan lesiones focales, debe interrumpirse la medicación. Algunos adenomas regresan con esta medida, pero si sobreviene un embarazo es probable que el tumor prosiga su crecimiento e, incluso, existe el riesgo de hemorragia (dolor en el hipocondrio derecho, aumento del tamaño de la masa hepática) y hemoperitoneo. Si el tumor no regresa o surge alguna complicación, está indicado el tratamiento quirúrgico y su resección. Derivados sustituidos en el C-17 de la testosterona. Existen numerosas referencias sobre la aparición de hepatocarcinomas en pacientes que tomaron durante tiempos prolongados este tipo de hormonas esteroides. Los síndromes clínicos y analíticos por los que se expresan son los comunes a este tipo de tumor. Dióxido de torio (Thorotrast®). La suspensión de dióxido de torio fue utilizada entre 1930 y 1950 como contraste radio328

lógico en los estudios arteriográficos cerebrales. El 10% de los pacientes explorados desarrollaron tumores hepáticos, principalmente colangiocarcinomas (66%), pero también hepatocarcinomas (33%), angiosarcomas y otros tumores no epiteliales. Cloruro de vinilo. Desde 1974 se le ha relacionado con la aparición de angiosarcomas hepáticos. En los trabajadores expuestos a sus monómeros son frecuentes la hepatosplenomegalia, los signos de hipertensión portal y las alteraciones en las pruebas hepáticas. Los estudios histológicos muestran fibrosis hepática y tumores, en especial angiosarcomas. Con fines profilácticos se han dictado diversas normas destinadas a reducir la contaminación del aire con estos monómeros. Sin embargo, se ha comprobado su presencia en cigarrillos, aerosoles y alimentos envasados. Otros agentes. Los esteroides anovulatorios, androgénicos y anabolizantes, el tamoxifeno, el danazol, el cloruro de vinilo, los arsenicales y la azatioprina se han relacionado con la peliosis hepática. Cuando estas lagunas hemáticas son pequeñas o se limitan a dilataciones sinusoidales, suelen ser totalmente asintomáticas e indetectables con medios incruentos. Sin embargo, cuando son mayores de 1-2 cm pueden reconocerse mediante técnicas de imagen como lesiones focales de contenido líquido o hemático. En ocasiones se descubren por las complicaciones graves que originan, en especial hemoperitoneo. Diagnóstico. Ante la aparición de alguno de los síndromes clinicoanalíticos descritos, en el curso de un tratamiento farmacológico o de la exposición a algún tóxico, se deben realizar todas las exploraciones complementarias que permitan descartar otras causas no tóxicas de enfermedad hepática. En concreto, se debe excluir la hepatopatía alcohólica (ASAT/ALAT > 2), la hepatitis por virus B (IgM anti-HBc), A (IgM anti-VHA), D (IgM anti-VHD) y C (anti-VHC, RIBA-II o RNA-VHC), infecciones por citomegalovirus o virus de Epstein-Barr, procesos autoinmunes (anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, anti-LKM), colangitis esclerosantes, cirrosis biliares (anticuerpos antimitocondriales), hipotensión reciente, etc., y realizar una ecografía. La relación causal del tóxico químico con la lesión hepática es mucho más probable cuando ésta aparece entre 5 y 90 días tras el inicio de la exposición que cuando lo hace antes del quinto día de tratamiento, tras 90 días de exposición, o dentro de los 15 días siguientes a la supresión del presunto tóxico. Si el cuadro corresponde a una colestasis, la compatibilidad se mantiene siempre que no haya transcurrido más de un mes de la interrupción del tratamiento. Se puede considerar incompatible la lesión hepática con la toma del agente químico cuando los signos de lesión hepática se inician fuera de los plazos señalados o cuando dichos signos existían ya antes de la exposición. La supresión del fármaco habitualmente es seguida por la regresión de las manifestaciones de toxicidad aguda, si bien en casos de síndromes colestásicos la mejoría puede retrasarse. Con el fin de confirmar la relación causal de la lesión hepática con el supuesto tóxico se podría recurrir a la readministración del fármaco y a analizar la respuesta. Esta prueba puede ser peligrosa, por lo que debe reservarse para los casos en que la toma del medicamento sea obligada y no existan sustitutos. Se considera que la respuesta es favorable a dicha relación causal cuando las alteraciones de las pruebas hepáticas (un aumento de ALAT o fosfatasa alcalina al doble de su valor normal) aparecen en los primeros 15 días de tratamiento. Es compatible cuando los cambios se producen tras más de 15 días de tratamiento. Se considerará como negativa la prueba que no provoca ascensos de la ALAT o de la fosfatasa alcalina superiores a 2 veces el nivel máximo normal. En la evaluación de la hepatotoxicidad inducida por fármacos se deben considerar y buscar factores que puedan haber actuado como potenciadores o favorecedores de la reac-

HEPATITIS CRÓNICA

ción adversa. En este sentido se debe prestar atención a la edad, el sexo, el peso y la altura, existencia de enfermedades y fármacos asociados, ingesta alcohólica, su grado, duración y regularidad, embarazo, etc.

Bibliografía especial
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Hepatitis crónica
J.M. Sánchez-Tapias
La hepatitis crónica se define como una enfermedad inflamatoria crónica del hígado de más de 6 meses de duración cuyo sustrato morfológico se caracteriza por la asociación de fenómenos inflamatorios, necrosis celular y, en muchos casos, fibrosis. De este concepto se excluyen algunos procesos que, a pesar de cumplir estos criterios, presentan peculiaridades específicas, como ocurre en ciertas enfermedades de la vía biliar (cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria) o con la hepatopatía alcohólica. La mayoría de las hepatitis crónicas están ocasionadas por una infección vírica persistente. No existen criterios clínicos específicos para el diagnóstico de esta enfermedad, que exige la utilización simultánea de criterios clínicos e histológicos. La enfermedad incide en ambos sexos y en todos los grupos de edad, pero existen diferencias que dependen de la etiología. La hepatitis crónica puede seguir un curso silente con tendencia a la autolimitación o a permanecer estable, pero también puede progresar hacia la cirrosis. Etiología. Una amplia variedad de causas pueden ocasionar el desarrollo de una hepatitis crónica (tabla 2.102). En muchos casos, como en la infección por los virus B, C o D, el diagnóstico etiológico puede realizarse mediante la identificación de marcadores específicos, pero en otros se basa en la conjunción de datos clínicos, bioquímicos y serológicos. La infección crónica por el virus de la hepatitis B, que se identifica por la positividad persistente del HBsAg en el suero, es responsable de una proporción de casos que varía según el área geográfica y que en la cuenca mediterránea alcanza aproximadamente el 10% de la totalidad de las hepatitis crónicas. Es más frecuente en los varones y en determinados grupos de riesgo, como los homosexuales masculinos, los drogadictos, los hijos de madres portadoras del virus y los individuos inmunodeprimidos. En los pacientes con hepatitis crónica HBsAg-positivo es esencial valorar el estado replicativo del virus B, investigar la presencia de formas mutantes y descartar la existencia de una sobreinfección por el virus D. La infección crónica por el virus D sólo se produce en pacientes que también están infectados por el virus B y se diagnostica por la presencia de antígeno delta en el tejido hepático o de títulos elevados de antidelta en el suero. Se observa con preferencia en drogadictos y ocasiona formas especialmente graves de hepatitis crónica. La infección por el virus C, que se puede identificar por la presencia de anticuerpos específicos en el suero, es una causa muy importante de hepatitis crónica, tanto en pacientes con antecedentes de posible inoculación parenteral (transfundidos, drogadictos, etc.) como en los que carecen de tales antecedentes. Las hepatitis autoinmunes se caracterizan por la presencia de autoanticuerpos no organospecíficos, hipergammaglobulinemia y fenómenos sistémicos; afecta sobre todo, pero no exclusivamente, a mujeres jóvenes y es infrecuente en España. Algunos fármacos (oxifenisatina, alfametildopa, nitrofurantoína, dantroleno y posiblemente otros) son capaces de inducir la

TABLA 2.102. Clasificación etiológica de la hepatitis crónica
Virus de la hepatitis (virus B, D y C) Fármacos (oxifenisatina, alfametildopa, nitrofurantoína, dantroleno, clometacina y otros) Reacciones autoinmunes Alcoholismo crónico Causa no conocida (hepatitis crónica criptogénica)

aparición de hepatitis crónica. Aunque la hepatitis crónica por medicamentos es muy rara en España, esta posibilidad etiológica no debe olvidarse, ya que la respuesta a la simple supresión del agente causal es excelente. En algunos casos, la enfermedad de Wilson puede presentarse bajo el aspecto clínico e histológico de hepatitis crónica. Por último, se ha señalado que el alcoholismo crónico puede ser causa de hepatitis crónica, pero esta posibilidad no es admitida por todos los autores. Anatomía patológica. La biopsia hepática es esencial para efectuar el diagnóstico de hepatitis crónica. Clásicamente se distinguen dos categorías fundamentales, la hepatitis crónica persistente (hepatitis crónica sin actividad) y la hepatitis crónica activa, pero se han descrito otras variedades histológicas (hepatitis crónica lobulillar, hepatitis crónica septal). Hepatitis crónica persistente (hepatitis crónica sin actividad). Se caracteriza por una reacción inflamatoria constituida por células redondas de los espacios porta. Éstos no muestran fibrosis periportal y su contorno es nítido, claramente delimitado del parénquima periportal. Los lobulillos muestran pocos cambios, que consisten en necrosis focales y aumento de la celularidad sinusoidal. Hepatitis crónica activa. Se caracteriza por la presencia de reacciones inflamatorias portal y periportal, asociadas a necrosis más o menos intensa de los hepatocitos periportales (necrosis parcelar periférica), así como a grados variables de fibrosis. El infiltrado inflamatorio está constituido por linfocitos y macrófagos junto con algunos eosinófilos y células plasmáticas, y en ocasiones adopta el aspecto de folículos linfoides. En algunos pacientes existen cambios displásicos del epitelio de los conductos biliares que pueden inducir a confusión con la cirrosis biliar primaria. En la región periportal pueden observarse grupos de hepatocitos dispuestos en forma acinar (rosetas). En el interior del lobulillo existen áreas más o menos extensas de necrosis celular, a veces de tipo confluente, y reacción inflamatoria. Entre las hepatitis crónicas activas pueden distinguirse algunas lesiones que indican una mayor actividad y confieren un peor pronóstico, como es la presencia de puentes de necrosis, consistentes en áreas de necrosis confluente que se extienden entre espacios porta contiguos o entre éstos y venas centrales, o bien de áreas de necrosis multilobular que afectan a zonas extensas que incluyen varios lobulillos. 329

HEPATOLOGÍA

Otras variedades. La hepatitis crónica lobulillar se caracteriza por la presencia en el lobulillo de cambios similares a los del período de estado de la hepatitis aguda. La hepatitis crónica septal se caracteriza por la existencia de tabiques conectivos fibrosos, delgados, que parten del espacio porta y se introducen en el interior del parénquima. El examen morfológico del hígado no permite en general establecer la etiología, pero puede poner de manifiesto la existencia de hepatocitos con citoplasma en vidrio esmerilado en algunos casos de hepatitis por virus B. Las tinciones inmunohistoquímicas especiales pueden revelar la existencia del antígeno del core del virus B, que indica actividad replicativa de este agente, o bien del antígeno delta, que revela infección por el virus D. Cuadro clínico. Con algunas excepciones, las manifestaciones clínicas de la hepatitis crónica son comunes a las distintas variedades histológicas y a las diferentes etiologías. La mayoría de los pacientes con hepatitis crónica están prácticamente asintomáticos y la enfermedad se identifica al explorar al paciente por otro motivo, como un examen de salud, una donación voluntaria de sangre o alguna enfermedad intercurrente. La elevación de las transaminasas es el dato que suele revelar la existencia de una enfermedad hepática. En otros casos, el diagnóstico se establece al comprobar la persistencia de elevación de las transaminasas tras un episodio de hepatitis aguda aparentemente resuelto. Algunos pacientes acuden al médico debido a la presencia de astenia, dolorimiento en el hipocondrio derecho u otras molestias poco específicas. Solamente en algunos casos existen manifestaciones propias de enfermedad hepática, como ictericia o ascitis, que puede asociarse a manifestaciones sistémicas, como artralgias, fiebre, lesiones cutáneas, tiroiditis o fibrosis pulmonar. La exploración física suele ser normal, aunque puede hallarse una hepatomegalia moderada, en particular en la hepatitis crónica activa. La hepatomegalia suele ser más notable y se asocia a estigmas cutáneos de hepatopatía crónica en las hepatitis crónicas de evolución cirrógena. En las hepatitis crónicas activas autoinmunes pueden hallarse cambios propios de las manifestaciones extrahepáticas asociadas. En los exámenes de laboratorio, la alteración más constante es la elevación de las transaminasas que habitualmente es moderada y en pocas ocasiones supera en 8-10 veces los valores normales. Las transaminasas suelen fluctuar a lo largo de la enfermedad. Por lo general aparecen más elevadas en las formas activas que en las persistentes, pero existe gran variedad individual y solapamiento de los valores entre ambas formas, por lo que no es posible establecer el diagnóstico basándose en este dato analítico. El cociente ASAT/ALAT suele ser inferior a 1, a diferencia de la hepatitis alcohólica. Las demás pruebas hepáticas por lo común son normales, con excepción de la gammaglutamiltranspeptidasa y de la gammaglobulina, que están elevadas en algunos pacientes con hepatitis crónica activa. En ciertos casos de hepatitis crónica persistente se han observado elevaciones moderadas de la fracción no conjugada de la bilirrubina. En España, aproximadamente el 10% de los pacientes con hepatitis crónica de etiología vírica presentan autoanticuerpos, casi siempre en título bajo, mientras que las formas autoinmunes se caracterizan por títulos elevados de anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso o antimicrosomales de hígado y riñón (anti-LKM de tipo 1 de la terminología anglosajona). La determinación en el suero del HBsAg y de los anticuerpos anti-VHC y anti-VHD es esencial para efectuar el diagnóstico etiológico. La determinación del anticuerpo contra el antígeno del core del virus B (anti-HBc) posee escaso valor diagnóstico. Entre los exámenes instrumentales, la biopsia hepática es la única que posee valor diagnóstico. La ecografía y la tomografía computarizada no aportan datos significativos, pero pueden ayudar a excluir otras enfermedades. La gammagrafía hepática con 99mTc puede mostrar alteraciones sugestivas 330

de hepatopatía crónica, pero posee escaso valor diagnóstico específico. En unos pocos pacientes con infección crónica por el virus B se asocian diversas alteraciones producidas por el depósito de inmunocomplejos HBsAg/anti-HBs sobre estructuras vasculares, como la membrana basal del glomérulo renal y la pared de arterias de pequeño y mediano calibre, que ocasiona la aparición de glomerulonefritis o de periarteritis nudosa, respectivamente. Asimismo, algunos pacientes con hepatitis crónica por virus C presentan fenómenos de vasculitis leucocitoclástica o crioglobulinemia. Evolución y pronóstico. La distinción clásica entre hepatitis crónica persistente y hepatitis crónica activa se basó en el buen pronóstico de la primera y el mal pronóstico de la segunda. Este concepto continúa vigente en líneas generales, pero debe matizarse, puesto que se ha comprobado que algunos pacientes con diagnóstico inicial de hepatitis crónica persistente pueden desarrollar una cirrosis hepática, mientras que otros con hepatitis crónica activa pueden evolucionar favorablemente. Estas observaciones, junto con la comprobación de que la evolución de la enfermedad puede ser distinta según cuál sea la causa, hacen preferible enfocar el estudio de estos aspectos desde un punto de vista etiológico. Hepatitis crónica B. La infección crónica por el virus B cursa en dos períodos claramente diferenciados. En el primero, las transaminasas están elevadas, hay fenómenos más o menos intensos de inflamación y necrosis hepatocelulares y existe replicación del virus, evidenciada por la positividad del HBeAg, de la DNA-polimerasa y del DNA-VHB en el suero y por la positividad del HBcAg en el tejido hepático. Este período, cuya duración varía de un paciente a otro, es seguido de una segunda fase, en la cual las transaminasas se normalizan, las lesiones inflamatorias hepáticas se atenúan y las evidencias de replicación del virus desaparecen. La negativización del HBeAg se acompaña usualmente de la aparición del anti-HBe y constituye un fenómeno muy característico que identifica el paso de la fase inicial, o replicativa, a la fase final no replicativa. Por ello, aunque el término sea algo impreciso, suele denominarse “seroconversión HBe” a la interrupción de la actividad replicativa vírica. El HBsAg persiste positivo en el suero a pesar de la ausencia de replicación vírica porque el gen S del virus B, que gobierna la producción de HBsAg, se integra en el genoma de un número variable de hepatocitos, que resultan así codificados genéticamente para la producción indefinida de HBsAg. Tras la seroconversión HBe, el HBsAg se negativiza sólo en el 1-2% de los casos. Durante la primera fase, la biopsia hepática muestra cambios de hepatitis crónica persistente o activa, en ocasiones con cirrosis ya constituida; en las biopsias tomadas durante la segunda fase pueden observarse lesiones mínimas o nulas (portadores sanos de HBsAg), hepatitis con escasa actividad, del tipo de la hepatitis crónica persistente o septal, o bien cirrosis con escasa actividad inflamatoria. La transformación cirrótica ocurre en menos de la mitad de los pacientes con hepatitis crónica por virus B. Desafortunadamente, no se dispone de criterios sólidos que permitan predecir en casos concretos si la evolución de la enfermedad será hacia la cirrosis o hacia el estado de portador sano. La seroconversión HBe ocurre en forma espontánea con una frecuencia anual del 10-20% de los casos. Es más frecuente en los niños y en la hepatitis crónica activa y es rara en los homosexuales masculinos. A menudo va precedida de una fase transitoria, de duración variable, de reactivación de la enfermedad que cursa con elevación importante de las transaminasas, expresión de la presencia en el hígado de fenómenos de hepatitis lobulillar que recuerdan a los que acontecen en una hepatitis aguda. Después de la desaparición de los signos de replicación vírica y de la normalización de las transaminasas, algunos pacientes presentan episodios de reactivación de la enfermedad, caracterizados por un nuevo ascenso de las transaminasas y la reaparición en el suero del DNA vírico y, en algunos

HEPATITIS CRÓNICA

casos, del HBeAg. Este fenómeno puede ocurrir espontáneamente o coincidiendo con un tratamiento inmunodepresor. En muchos pacientes con hepatitis crónica B la actividad inflamatoria persiste en ausencia de positividad del HBeAg. En algunos casos, este fenómeno puede explicarse por la existencia de una sobreinfección por virus D o por virus C, pero la mayoría de las veces se debe a la presencia de infección por formas mutantes del virus B, denominadas HBe-menos, que presentan ciertas mutaciones del genoma vírico que impiden la producción de HBeAg por los hepatocitos infectados. Estas mutaciones aparecen con frecuencia en el curso de las infecciones crónicas por virus B, y en algunos casos puede ocurrir que los virus mutantes sustituyan al virus B original (wild type de los anglosajones). Estas mutaciones constituyen un mecanismo defensivo del virus B que le permiten eludir la acción del sistema inmune del huésped y son probablemente responsables de la persistencia de la actividad de la enfermedad un tiempo aún más prolongado. A diferencia de la hepatitis B con HBeAg positivo, la hepatitis crónica B con anti-HBe positivo no presenta tendencia a remitir espontáneamente por completo, sino que a menudo cursa en formas de brotes repetidos de reactivación, con presencia en el suero de niveles elevados de DNA vírico, intercalados con períodos de remisión más o menos completa. Se ha sugerido que la evolución de esta forma de hepatitis crónica es menos favorable que la de la hepatitis crónica B clásica. Hepatitis crónica D. Casi siempre ocurre tras la sobreinfección por el virus D de un portador crónico del virus B. Se manifiesta por un episodio de hepatitis aguda, que puede ser grave o fulminante, y da paso a una hepatitis crónica con mayor actividad que la existente previamente. Aunque la hepatitis crónica delta cursa con pocas manifestaciones clínicas, su remisión espontánea es poco frecuente. El desarrollo de cirrosis es más común y más precoz que en la hepatitis crónica B. Hepatitis crónica C. La evolución de las hepatitis crónicas por virus C es menos conocida que la de las otras categorías etiológicas debido a las dificultades que ha entrañado su diagnóstico hasta fechas muy recientes. Cursa también con escasas manifestaciones clínicas y las transaminasas se mantienen elevadas durante largo tiempo, presentando en algunos pacientes valores muy fluctuantes e incluso períodos de normalidad. Las hepatitis crónicas C aparentan ser benignas porque los pacientes se mantienen asintomáticos o con síntomas mínimos durante mucho tiempo. Sin embargo, en un número de enfermos no determinado, probablemente no inferior a un tercio de los casos, se comprueba el desarrollo de una cirrosis hepática al cabo de un número variable de años y, en algunos pacientes, la aparición de un cáncer primitivo de hígado. Algunos pacientes presentan títulos elevados de autoanticuerpos, especialmente del tipo anti-LKM, lo cual puede dificultar el diagnóstico etiológico. Hepatitis crónica autoinmune. Las formas clínicas graves, que cursan con ictericia y elevación importante de las transaminasas y de la gammaglobulina, presentan una elevada mortalidad, que alcanza el 50% a los 4-5 años del diagnóstico en los pacientes no tratados. La evolución natural de las formas asintomáticas u oligosintomáticas es mucho más favorable desde el punto de vista clínico, aunque el desarrollo de cirrosis es relativamente frecuente. Hepatitis crónica por medicamentos. Evoluciona favorablemente hacia la curación tras la supresión del fármaco incriminado. Patogenia. Aunque todavía no se conocen, existen pruebas de que los mecanismos patogénicos son de naturaleza inmunitaria y también de que existen diferencias patogénicas según la etiología. En la hepatitis crónica autoinmune existen en el suero anticuerpos contra determinantes antigénicos localizados en la membrana del hepatocito; en experimentos in vitro se ha observado que los linfocitos de los pacientes son citotóxicos

para los hepatocitos propios. La capacidad citotóxica reside principalmente en linfocitos no-T y se cree que obedece al mecanismo de citotoxicidad linfocitaria mediada por anticuerpos. La citotoxicidad celular y la producción de anticuerpos serían facilitadas por el defecto de la función T supresora que presentan estos enfermos. En la hepatitis crónica por virus B se cree que la actividad de la enfermedad está en relación con el ataque inmunitario mediado, en este caso, por linfocitos T citotóxicos contra los hepatocitos, en cuyo interior se replica el virus B y expresan en su membrana celular el antígeno HBc. Dado que el virus B no es citopático por sí mismo, para que la enfermedad se mantenga activa parece necesaria la existencia tanto de replicación vírica como de algún grado de respuesta inmune frente a ella. Por esta razón, la desaparición de la actividad replicativa se acompaña de la atenuación de la actividad inflamatoria y, por el contrario, los individuos inmunodeprimidos pueden presentar replicación vírica intensa con escasas lesiones inflamatorias. Las razones que determinan la cronificación de la infección sólo en algunas de las personas infectadas no se conocen; podrían consistir en defectos de la producción de interferón o de ciertos anticuerpos neutralizantes de la capacidad infectiva del virus B. La patogenia de las hepatitis crónicas por virus D y C es casi desconocida. Si bien se ha sugerido que estos virus podrían ser directamente citopáticos, es probable que los mecanismos inmunitarios también intervengan en la génesis de la lesión hepática. Tratamiento. Medidas generales. El tratamiento de la hepatitis crónica es en la actualidad objeto de profundas modificaciones como consecuencia del mejor conocimiento de su etiopatogenia y gracias a la disponibilidad de fármacos con actividad antivírica. A pesar de ello, muchos de los problemas terapéuticos de la hepatitis crónica no se han resuelto y se encuentran en fase de investigación clínica. Puesto que la hepatitis crónica es una enfermedad heterogénea, es necesaria una valoración cuidadosa de los datos clínicos, histológicos y etiológicos de cada paciente antes de decidir el tratamiento. No obstante, una serie de normas son comunes a todos los enfermos, que deben ser estimulados a desarrollar una actividad lo más normal posible, con una alimentación amplia y variada, si bien es recomendable evitar los esfuerzos excesivos y el abuso del alcohol. Hasta épocas recientes el tratamiento farmacológico de la hepatitis crónica se fundamentaba en la administración de fármacos inmunodepresores, como glucocorticoides y azatioprina, a los pacientes con hepatitis crónica activa, en particular si esta lesión histológica se acompañaba de alteraciones clínicas o analíticas importantes, recomendándose en cambio la abstención terapéutica en los pacientes con hepatitis crónica persistente. En la actualidad, el tratamiento incluye la utilización de fármacos con actividad antivírica y, por lo tanto, permite enfocar la terapéutica desde un punto de vista etiológico. Hepatitis crónica autoinmune. El tratamiento consiste en la administración de prednisona o prednisolona a dosis iniciales de 60 mg/día o bien a dosis de 30 mg/día asociados a 50100 mg/día de azatioprina. Este tratamiento debe prolongarse durante varias semanas hasta obtener la remisión de la enfermedad, momento en el que las dosis se reducen hasta las mínimas necesarias para mantener controlada la actividad del proceso. Este tratamiento entraña los efectos secundarios inherentes a la administración de glucocorticoides, por lo que sólo debe administrarse a pacientes con alteraciones clínicas o analíticas realmente significativas. No se dispone de información sobre la posible utilidad de esta terapéutica en pacientes con hepatitis autoinmune menos grave. Hepatitis crónica por virus B. La administración prolongada de glucocorticoides está contraindicada en todas las variedades de hepatitis crónica por virus B, pues, si bien pueden atenuar la actividad inflamatoria, favorecen la replicación del virus y, en conjunto, su acción no resulta beneficio331

HEPATOLOGÍA

sa. Dado que la actividad de la enfermedad y su capacidad de progresión están asociadas a la existencia de replicación del virus B, el principal objetivo del tratamiento es detener la actividad replicativa vírica. Teóricamente, esto puede conseguirse mediante la estimulación de los mecanismos inmunitarios, cuyo funcionamiento deficiente permitiría la persistencia de la replicación del virus, o bien inhibiendo directamente esta replicación. Una tercera opción consiste en la combinación de ambos mecanismos de actuación. La estimulación del sistema inmunitario es una posibilidad terapéutica más teórica que real ya que ninguno de los fármacos evaluados se ha mostrado eficaz. El arabinósido de adenina (ARA-A) y su derivado monofosfato (ARA-AMP), más hidrosoluble y de utilización más cómoda, se han ensayado con éxito variable. Este fármaco parece ser eficaz en pacientes con actividad replicativa vírica poco intensa. El interferón, una sustancia producida por distintas células de la economía en respuesta a las infecciones por virus, posee propiedades antivíricas e inmunostimulantes. El interferón alfa, obtenido a partir de cultivos de linfoblastos o por técnicas de recombinación genética, es el fármaco evaluado más extensamente. Tras su administración a dosis de 5-10 millones de unidades, 3 veces por semana durante 3-6 meses, se consigue la detención prolongada de la replicación vírica con una frecuencia superior a la que se observa en la evolución espontánea, sin tratamiento, de la enfermedad. La detención de la replicación determina una mejoría bioquímica e histológica en la mayoría de los casos. Los pacientes con hepatitis más activas, transaminasas más elevadas y replicación vírica menos intensa son los que responden mejor al interferón, mientras que la frecuencia de buenas respuestas es menor entre los pacientes con replicación más intensa o con hepatitis menos activa. Un breve tratamiento con prednisona, a dosis decrecientes, puede mejorar los resultados de la administración de interferón. Los niños que adquirieron la infección a través de su madre, los varones homosexuales, los portadores de una infección por el HIV y otros pacientes inmunodeprimidos responden poco, en general, al interferón. Los pacientes con anti-HBe positivo también responden poco al tratamiento con interferón. Las pautas óptimas de administración del interferón aún no están perfectamente establecidas. La administración de interferón entraña numerosos efectos secundarios, algunos de los cuales son molestos para el paciente, pero rara vez suficientemente importantes para obligar a interrumpir el tratamiento. La utilización de fármacos con actividad inmunostimulante o antivírica sólo está indicada en los pacientes en quienes la actividad de la enfermedad puede ser atribuida a la existencia de replicación sostenida del virus B pero no en otros enfermos, en general con anti-HBe-positivo, con lesiones poco activas y replicación indetectable. Hepatitis crónica por virus D. Esta modalidad etiológica carece por el momento de tratamiento eficaz. Los glucocorticoides no parecen ser útiles y la administración de interferón

sólo ha proporcionado efectos favorables de forma transitoria en algunos de los pacientes tratados. Hepatitis crónica por virus C. Su tratamiento se basa en la utilización del interferón alfa, cuya administración a dosis de 3-5 millones de unidades 3 veces por semana determina la normalización de las transaminasas y la desaparición del RNA vírico del suero en aproximadamente la mitad de los pacientes tras pocas semanas de tratamiento. Esta buena respuesta se acompaña de una mejoría de las lesiones hepáticas pero, desafortunadamente, la enfermedad recidiva en alrededor de la mitad de los casos una vez suspendido el tratamiento, con reascenso de las transaminasas y reaparición del RNA vírico en el suero. Aunque no está plenamente confirmado, existen datos que sugieren que la administración de interferón durante un período no inferior a 12 meses permite disminuir la tasa de recaídas. No se conocen bien las razones determinantes de la variabilidad de la respuesta al interferón, pero se han identificado algunos factores asociados a mala respuesta. Los pacientes con cirrosis ya establecida, con gammaglutamiltranspeptidasa elevada o mayores de 60 años responden mal al interferón, aunque no siempre. Por el contrario, la respuesta es mejor en los pacientes jóvenes, sin cirrosis y con infección reciente o relativamente reciente. En la actualidad se está investigando activamente para lograr aumentar la tasa de respuestas y disminuir la tasa de recaídas en los pacientes que han respondido al interferón. No obstante, no se conoce tratamiento alguno plenamente satisfactorio para la hepatitis crónica por virus C.

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Cirrosis hepática
P. Ginés Gibert y V. Arroyo Pérez
La cirrosis es una enfermedad crónica, difusa e irreversible del hígado, caracterizada por la existencia de fibrosis y nódulos de regeneración que conducen a una alteración de la arquitectura vascular. El pronóstico de la enfermedad es grave, y los pacientes fallecen por hemorragia digestiva, insuficiencia hepatocelular, degeneración neoplásica o procesos intercurrentes, sobre todo infecciosos. El concepto de cirrosis es histopatológico y está definido por la existencia de fibrosis y nódulos de regeneración. La sola presencia de fibrosis en una muestra de tejido hepático no permite establecer, de forma definitiva, el diagnóstico de cirrosis, ya que aquélla se produce también en otras enfermedades del hígado. En cambio, el hallazgo de fibrosis y nódulos de regeneración es exclusivo de la enfermedad. Clasificación. La cirrosis hepática se puede clasificar según criterios morfológicos, etiológicos o clínicos. Morfológicamente las cirrosis se han dividido, en relación con el tamaño de los nódulos de regeneración, en macronodulares, micronodulares y mixtas. Esta clasificación es poco útil porque no existe una relación clara entre el tamaño de los nódulos y la etiología de la cirrosis. Para la caracterización de un caso individual es mejor referir la etiología y las complicaciones clínicas que ha causado la enfermedad. Etiología. Se han invocado numerosos factores etiológicos. En España, las causas más frecuentes son el alcohol, el virus de la hepatitis B y el de la hepatitis C. Alcohol. Es la causa más frecuente (50-60% de todos los casos en España). Se considera que el tiempo mínimo de alcoholismo requerido para que el tóxico origine una cirrosis es de 10 años. Sin embargo, no todos los alcohólicos crónicos la desarrollan, por lo que es posible que se hallen también involucrados factores nutricionales, inmunológicos y genéticos. El mecanismo por el cual el alcohol ocasiona cirrosis no se conoce. Probablemente se desarrolle a través de sucesivos brotes de hepatitis alcohólica o de una estimulación directa de la fibrogénesis hepática por el alcohol. Virus de la hepatitis. El 5-10% de las cirrosis se deben al virus de la hepatitis B. Estudios recientes indican que un elevado porcentaje de pacientes con cirrosis criptogénica presentan anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC), lo cual sugiere que este virus es el causante de la cirrosis en dichos pacientes. Estudios realizados en España indican que hasta el 80% de los enfermos con cirrosis criptogénica tienen anticuerpos anti-VHC. Los pacientes con antecedentes de transfusión sanguínea presentan un porcentaje muy alto de positividad. Además, una proporción importante (25-40%) de pacientes con cirrosis alcohólica o cirrosis HBsAg-positiva presenta positividad de los anticuerpos contra el virus C, lo que indica que este virus puede intervenir también en la patogenia de la cirrosis en estos enfermos. Cirrosis biliar primaria. Es una enfermedad crónica del hígado, cuya lesión inicial consiste en la destrucción de los conductillos biliares, probablemente como consecuencia de una reacción inmunológica. Se añaden luego fenómenos de inflamación, necrosis celular y fibrosis y colagenización progresivas. Cirrosis biliar secundaria. Su aparición está condicionada por cualquier proceso (atresia de las vías biliares, litiasis coledocal, estenosis benignas o malignas de la vía biliar principal, tumores, colangitis esclerosante) que ocasione un bloqueo del flujo biliar durante un tiempo prolongado, que en general se estima como mínimo de 3 meses. Obstáculo al drenaje venoso del hígado. El desarrollo de cirrosis se puede observar en la fase final de cualquier congestión venosa del hígado (insuficiencia cardíaca congestiva, pericarditis constrictiva, enfermedad venoclusiva, síndrome de Budd-Chiari). Fármacos. En raras ocasiones los fármacos pueden producir cirrosis. La administración prolongada de metotrexato puede determinar su aparición. Asimismo, la alfametildopa, la oxifenisatina, la hidralazina, la amiodarona y el maleato de perhexilina, entre otros, pueden ser causa de cirrosis después de un período más o menos prolongado de hepatitis crónica. Enfermedades de base genética. Algunas de ellas pueden acompañarse de cirrosis hepática, siendo las más frecuentes la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, el déficit de α1-antitripsina, la galactosemia, la fructosemia, la glucogenosis, la abetalipoproteinemia, la tirosinemia, la porfiria cutánea tarda, la fibrosis quística del páncreas y la telangiectasia hemorrágica hereditaria. Otras causas. La exclusión del intestino delgado mediante anastomosis yeyunoileal o yeyunocólica para el tratamiento de la obesidad refractaria puede ocasionar el desarrollo de una lesión hepática similar a la de la hepatopatía alcohólica, con la aparición de esteatosis, fibrosis centrolobulillar y cirrosis. Una lesión idéntica se ha observado en algunos diabéticos obesos. Cirrosis criptogénica. En un porcentaje notable de pacientes (el 30-40% de todos los casos de cirrosis) se desconoce la causa de la cirrosis. No obstante, como ya se ha comentado, es probable que la gran mayoría de las cirrosis criptogénicas estén causadas por el virus de la hepatitis C. Anatomía patológica. Desde el punto de vista morfológico pueden distinguirse tres tipos de cirrosis: micronodular, macronodular y mixta. En la cirrosis micronodular los nódulos de regeneración son pequeños, de tamaño bastante homogéneo y semejante al de un lobulillo hepático normal y no contienen elementos portales. Las bandas conectivas que los separan suelen ser gruesas y pueden estar más o menos inflamadas según el grado de actividad del proceso. Macroscópicamente, el hígado suele estar aumentado de tamaño, en especial si hay esteatosis o inflamación importante. La superficie es uniformemente irregular y aparece sembrada de pequeños nódulos que se extienden de modo difuso por todo el hígado. En la cirrosis macronodular, tanto el tamaño de los nódulos como la amplitud de las bandas fibrosas varían de un lugar a otro. Los nódulos pueden contener en su interior estructuras portales mejor o peor conservadas. Las células hepáticas, de tamaño y núcleo a menudo grandes, se disponen en forma apelotonada o constituyendo trabéculas de varias células de espesor, lo que indica una regeneración activa, que suele ser más patente que en los nódulos de la cirrosis micronodular. Las bandas conectivas pueden adoptar la forma de finos tabiques fibrosos, prácticamente acelulares, o ser amplias y contener yuxtapuestos los restos de varios tractos portales, expresión de un colapso lobular previo. Macroscópicamente, el tamaño del hígado es variable, tanto menor cuanto mayor es la fibrosis. La superficie es irregular y puede presentar grandes nódulos separados por profundas depresiones correspondientes a las cicatrices fibrosas. La cirrosis mixta, micromacronodular, presenta aspectos intermedios entre los dos tipos mencionados. Cuadro clínico. La cirrosis hepática suele diagnosticarse entre los 40 y los 60 años, aunque puede manifestarse a cualquier edad. Afecta a los dos sexos, pero es más frecuente en el varón, posiblemente porque la incidencia de sus dos cau333

HEPATOLOGÍA

sas más comunes, alcohol y virus, es mayor en el sexo masculino. En algunas ocasiones el diagnóstico es casual. Un examen médico efectuado por cualquier otro motivo descubre la existencia de una hepatomegalia con esplenomegalia palpable o sin ella, o alteraciones en las pruebas de funcionalismo hepático, cuya investigación ulterior proporciona el diagnóstico de cirrosis. Estas son las denominadas cirrosis compensadas. Otras veces la enfermedad se manifiesta por alteraciones expresivas que traducen el fallo de una o más funciones del hígado (cirrosis descompensada). Signos cutáneos. La mayoría de los pacientes, sobre todo los varones, presentan numerosos signos cutáneos de gran importancia para el diagnóstico. Ninguno de ellos es por sí mismo patognomónico de cirrosis hepática, pero su hallazgo, en especial cuando se asocian varios de estos “estigmas del hábito cirrótico”, reviste un gran valor orientador. Entre ellos, las arañas vasculares son los más característicos; consisten en una dilatación arteriolar central de la que parten pequeños capilares, en forma radiada, a modo de patas de araña; el centro es pulsátil y su presión provoca un empalidecimiento del resto de la lesión. La distribución es curiosa, ya que se hallan exclusivamente en el territorio de la vena cava superior, donde se acompañan de otro tipo de dilataciones vasculares cutáneas muy finas, sin arteriola central, denominada telangiectasias. El enrojecimiento de las eminencias tenar e hipotenar, con aspecto moteado y en ocasiones extendido a las yemas de los dedos, constituye también otro signo característico, denominado eritema palmar. Junto con las arañas vasculares, este signo se atribuye a un exceso de estrógenos circulantes no inactivados por el hígado. Los signos ungueales, consistentes en fragilidad, incurvación en vidrio de reloj, estriación longitudinal y opacidad blanquecina, se hallan en el 80% de los cirróticos. Esta opacidad condiciona la característica desaparición de la lúnula ungueal. Algunos pacientes cirróticos pueden presentar acropaquía (dedos en palillo de tambor). En la cirrosis alcohólica es muy frecuente encontrar hipertrofia parotídea y contractura palmar de Dupuytren. Hepatosplenomegalia. En la mayoría de los cirróticos el hígado se halla aumentado de tamaño, el borde es duro y cortante, y la superficie a menudo irregular. La palpación no produce dolor y es frecuente que la hepatomegalia se detecte con mayor facilidad en el epigastrio. El bazo suele estar agrandado por la presencia de hipertensión portal. En ocasiones alcanza un gran tamaño, llegando a palparse en la fosa ilíaca izquierda. Alteraciones endocrinas. Son comunes en la cirrosis. Los varones pueden presentar atrofia testicular, disminución de la libido e impotencia coeundi. La ginecomastia es muy frecuente y en su génesis influyen, además de factores hormonales, la malnutrición y la administración de espironolactona. En las mujeres son habituales los trastornos del ciclo menstrual, con reglas escasas e irregulares y, a menudo, amenorrea. En ambos sexos existen trastornos de la distribución del vello, con disminución o pérdida en axilas y pubis. Estos cambios son más característicos en el varón, en quien el vello adopta una distribución feminoide. La relación entre estos trastornos endocrinos y las anomalías halladas en el metabolismo hormonal no está clara. Los signos de hipogonadismo y los que suelen atribuirse al exceso de estrógenos no se correlacionan bien, en todos los casos, con los resultados de las determinaciones de testosterona y estradiol ni con sus respectivos niveles de producción y eliminación. Ictericia. La ictericia es un signo que acompaña a menudo a las cirrosis descompensadas. En su patogenia es probable que intervengan varios mecanismos. La hemólisis excesiva, sea por toxicidad de alcohol, por mecanismos inmunitarios o por aumento de la destrucción esplénica de los hematíes, puede contribuir con un aporte exagerado de bilirrubina. La insuficiencia hepatocelular se manifiesta por la alteración de 334

los mecanismos de captación y conjugación de la bilirrubina. Por último, es posible que existan obstáculos al flujo biliar por la distorsión de los conductillos biliares que ocasionan los tractos fibrosos inflamados. En algunos casos, puede haber colestasis por mecanismo extrahepático, ya que la litiasis biliar es frecuente en los cirróticos; la pancreatitis asociada puede ser causa de oclusión biliar extrahepática. El cáncer primitivo de hígado o la hepatitis alcohólica sobreañadida a la cirrosis pueden manifestarse por colestasis. Otras manifestaciones. En ocasiones, los pacientes presentan molestias digestivas vagas, como flatulencia, digestiones pesadas y dolor abdominal impreciso. Estas molestias conducen a menudo a la práctica de una colecistografía oral, que con frecuencia muestra una vesícula no contrastada y cuya interpretación debe ser cuidadosa, ya que no siempre corresponde a una vesícula excluida por litiasis. No debe olvidarse que el hígado cirrótico suele ser incapaz de conjugar y eliminar el contraste en forma suficiente para opacificar la vesícula. En la cirrosis descompensada suelen verse varios tipos de lesiones hemorrágicas (petequias, equimosis, hematomas ante lesiones mínimas, gingivorragias y epistaxis) que traducen el trastorno de la coagulación que presentan los pacientes. En este sentido hay que considerar la posibilidad de un accidente vascular cerebral en algunos pacientes en coma sin causa desencadenante aparente y descartarlo mediante la realización de una tomografía computarizada. También suele observarse una pérdida progresiva de peso, con desaparición del panículo adiposo y fusión de las masas musculares, muy evidente en los brazos y las piernas. Esta pérdida de peso suele acompañarse de anorexia y astenia importantes. En los cirróticos alcohólicos contribuyen a la desnutrición, la sustitución de las calorías de la dieta por el alcohol, la pancreatitis y los numerosos déficit vitamínicos. En la cirrosis hepática descompensada es frecuente la aparición de foetor hepaticus, olor sui generis debido, al parecer, a la exhalación de sustancias (metilmercaptán) derivadas de la metionina por defecto de su desmetilación. La ascitis, la hemorragia digestiva, la encefalopatía hepática y las infecciones bacterianas, complicaciones muy frecuentes en la cirrosis, son objeto de estudio en los apartados correspondientes. Funcionalismo hepático. La bilirrubina suele hallarse elevada en sus dos fracciones, lo que traduce un trastorno tanto de su captación y conjugación como de su eliminación. Cuando existe hemólisis puede observarse un claro predominio de la fracción no conjugada sobre la conjugada. Las transaminasas, que suelen mostrar una elevación moderada, pueden ser normales en las cirrosis poco activas, pero también estar francamente elevadas como expresión de una citólisis acusada. La fosfatasa alcalina, en general poco aumentada, presenta elevaciones más considerables cuando hay colestasis y también en caso de coexistencia de un hepatocarcinoma. Los niveles de gammaglutamiltranspeptidasa se elevan cuando hay colestasis y en los pacientes alcohólicos. El paso a la circulación general de antígenos de origen intestinal (la mayoría de ellos bacterianos), que en condiciones normales son depurados en el hígado, determina la llegada masiva de estímulos antigénicos a las células del sistema mononuclear fagocítico (SMF), productoras de anticuerpos. Este hecho explica el frecuente hallazgo de hipergammaglobulinemia en los cirróticos así como de anticuerpos autoantígenos bacterianos. El descenso de la tasa de protrombina, la hipoalbuminemia y el descenso del colesterol, sobre todo en su fracción esterificada, traducen el déficit en las funciones de síntesis de la célula hepática y se observan en las fases avanzadas de la enfermedad. En los estadios iniciales y en las cirrosis poco evolutivas, estas pruebas pueden ser normales. Los trastornos de la coagulación suelen ser llamativos. La mayoría de los factores de la coagulación son sintetizados por el hígado (protrombina, proconvertina, factor IX, fibrinó-

CIRROSIS HEPÁTICA

geno, proacelerina, factor XIII), por lo que su concentración plasmática suele hallarse descendida en los cirróticos. Al tratarse de un déficit de síntesis, los factores dependientes de la vitamina K (protrombina, proconvertina y factor IX) no se elevan al administrar esta vitamina. La anemia es quizás el signo hematológico más frecuente. Puede deberse a pérdidas hemáticas en el tubo digestivo, en cuyo caso tendrá las características de una anemia microcítica hipocrómica, o bien a un déficit de ácido fólico o a la acción tóxica directa del alcohol sobre la médula ósea, en cuyo caso la anemia será macrocítica: cuando hay hemólisis, la anemia es normocítica y se acompaña de reticulocitosis, aumento de láctico-deshidrogenasa y, a veces, de hiperbilirrubinemia no conjugada. Con mucha frecuencia, la anemia se acompaña de trombocitopenia y leucopenia, lo que configura un hiperesplenismo. Exploraciones complementarias. La gammagrafía hepática con 99Tc es un procedimiento de interés en la cirrosis, tanto desde el punto de vista diagnóstico como para evaluar la función del SMF del hígado. El 99Tc es captado por la célula de Kupffer. En los pacientes con cirrosis, la captación hepática del coloide es irregular. Asimismo, existe un aumento de captación por parte de la médula ósea y del bazo debido a una disminución de la función de las células de Kupffer. La captación extrahepática del radiocoloide es, por lo tanto, un índice de función kupfferiana. La alteración de esta función en la cirrosis parece estar relacionada con la existencia de anastomosis portosistémicas intrahepáticas y extrahepáticas a través de las cuales la sangre portal alcanza la circulación sistémica, sin entrar en contacto con las células de Kupffer. Es posible que también contribuyan a este trastorno una disminución en el número de estas células o una alteración de su función. Como se verá más adelante, la disminución de la función kupfferiana puede desempeñar un papel importante en la alta incidencia de infecciones que presentan los pacientes cirróticos. La ecografía abdominal permite observar el tamaño del hígado y del bazo, la presencia de ascitis, incluso cuando es de poco volumen, y la existencia de colaterales portosistémicas. El aumento de diámetro de las venas porta y esplénica constituye una evidencia indirecta de hipertensión portal. Esta exploración, por lo tanto, puede ser de gran ayuda en el diagnóstico de la cirrosis hepática. Por otra parte, la ecografía es uno de los métodos de elección para el diagnóstico del cáncer primitivo de hígado. Dado que el cáncer hepático asienta fundamentalmente sobre hígados cirróticos, se aconseja realizar ecografías seriadas (cada 4-6 meses) en los pacientes con cirrosis hepática para el diagnóstico precoz de este tumor. En los pacientes con cirrosis debe investigarse la presencia de varices esofágicas, mediante una exploración del esófago por fibrogastroscopia. La laparoscopia y la biopsia hepática son las únicas técnicas que permiten establecer con plena seguridad el diagnóstico de cirrosis. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la cirrosis hepática debe realizarse con numerosos procesos que pueden cursar con hepatomegalia, alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas, ascitis, ictericia, encefalopatía hepática o hipertensión portal. Una exploración física cuidadosa puede permitir descubrir la presencia de estigmas del hábito cirrótico, de gran valor diagnóstico. Junto a ello, la realización de exploraciones complementarias, entre las que se incluye la biopsia hepática, permitirá establecer con seguridad el diagnóstico de cirrosis, si el espécimen es de tamaño suficiente. En un segundo estadio debe establecerse el diagnóstico etiológico de la cirrosis, de gran interés porque el tratamiento etiológico puede, en algunos casos, modificar favorablemente el curso de la enfermedad. Otras veces, el conocimiento de la etiología permite precisar mejor el pronóstico o

100 90 80 70 Probabilidad 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Meses B A

Fig. 2.118. Curva A: probabilidad de supervivencia desde el diagnóstico de cirrosis en una serie de 266 pacientes que nunca habían presentado ascitis, ictericia, encefalopatía o hemorragia digestiva. Curva B: probabilidad de supervivencia desde la aparición de cualquiera de las complicaciones antes señaladas en 121 de estos pacientes.

determinar la adopción de ciertas medidas profilácticas o terapéuticas en los familiares. La investigación etiológica completa es muy difícil y algunos de los estudios deben limitarse a pacientes muy concretos. Pronóstico. La supervivencia de los pacientes con cirrosis hepática compensada (enfermos que nunca han presentado ascitis, hemorragia digestiva o encefalopatía hepática) es relativamente prolongada. La mitad de estos enfermos están vivos 10 años después del diagnóstico. Sin embargo, una vez que la cirrosis se ha descompensado, el pronóstico es malo en un corto período de tiempo (fig. 2.118). La probabilidad de supervivencia 3 años después de la descompensación de la enfermedad es de alrededor del 30%. Las causas más frecuentes de muerte son la insuficiencia hepática, la hemorragia digestiva, las infecciones y el cáncer primitivo de hígado. La única medida terapéutica que se ha mostrado plenamente eficaz en mejorar el pronóstico de la enfermedad es el trasplante hepático. Existen evidencias de que la supresión del alcohol en los pacientes con cirrosis hepática alcohólica prolonga la supervivencia. Tratamiento. En este apartado sólo se estudia el tratamiento de la cirrosis compensada, pues los correspondientes a la encefalopatía hepática, la ascitis y la hipertensión portal se exponen en los capítulos correspondientes. El cirrótico bien compensado debe seguir una dieta libre y equilibrada, en la que sólo hay que prohibir la ingesta de alcohol. El reposo en cama no es necesario y debe indicarse el desarrollo de una actividad física moderada. Hay que prohibir la ingesta de medicamentos como el ácido acetilsalicílico o derivados y los barbitúricos o tranquilizantes, por el peligro de producir hemorragias digestivas los primeros y encefalopatía hepática los segundos. La administración de los denominados “protectores hepáticos” carece de utilidad. Puede ser eficaz la administración de vitaminas B y C, de las que a menudo existe una carencia subclínica, y de ácido fólico en caso de anemia megaloblástica. La diátesis hemorrágica por hipoprotrombinemia no suele responder a la administración de vitamina K, ya que no se debe a una carencia de ésta, sino a un déficit de su síntesis. No obstante, si existe ictericia, cabe ensayar su administración. La astenia y la anorexia pueden tratarse con pequeñas dosis de anabolizantes. Cuando la cirrosis es el resultado de una hepatitis crónica autoinmune deben utilizarse glucocorticoides, preferente335

HEPATOLOGÍA

mente en asociación con azatioprina, si se comprueba la existencia de actividad clínica, biológica y morfológica de la enfermedad. Un estudio reciente sugiere que la administración prolongada de colchicina, que disminuye la síntesis de colágeno y aumenta su destrucción, mejora la supervivencia de los pacientes cirróticos. Sin embargo, se requiere la confirmación de estos resultados antes de recomendar dicho tratamiento. El trasplante hepático es una opción terapéutica que debe considerarse en todo paciente con cirrosis hepática avanzada. Las indicaciones de trasplante hepático en estos pacientes incluyen: encefalopatía hepática crónica o recidivante, ascitis con retención intensa de sodio, retención de agua, insuficiencia renal y/o signos de trastorno hemodinámico grave (hipotensión arterial) hemorragia digestiva por varices esofágicas sin respuesta al tratamiento médico y endoscópico, signos de insuficiencia hepática avanzada (ictericia, hipoprotrombinemia acusada) e infecciones bacterianas graves, como bacteriemia o peritonitis bacteriana espontánea (una vez solucionado el episodio infeccioso).

Debe sospecharse ante el hallazgo de una hepatomegalia en una persona joven, sin alteración de las pruebas hepáticas (excepto que se asocie colangitis), con hipertensión portal presinusoidal y eje esplenoportal permeable. La sospecha se refuerza con la existencia de antecedentes familiares de algún caso semejante y el hallazgo de las malformaciones renales descritas. El diagnóstico se confirma mediante biopsia hepática. En casos de enfermedad de Caroli con colestasis clínica puede ser eficaz el tratamiento con ácido ursodesoxicólico. En casos avanzados puede estar indicado el trasplante hepático. Cuando la hemorragia digestiva por varices domina el cuadro clínico, el tratamiento debe ir dirigido a la hipertensión portal (fármacos, esclerosis, anastomosis portosistémicas).

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Hiperplasia nodular regenerativa y transformación nodular del hígado
La hiperplasia nodular regenerativa del hígado se caracteriza por la aparición de nódulos en el parénquima hepático sin tabiques fibrosos que los separen, asociada a fibrosis de los espacios porta y disminución del número y del tamaño de las terminaciones venosas del árbol portal (venopatía portal obliterativa). Se asocia con frecuencia al síndrome de Felty, pero puede también observarse en otras conectivopatías, enfermedades mieloproliferativas y endocarditis bacteriana. Es una enfermedad muy infrecuente. La esplenomegalia es constante y las pruebas de función hepática suelen ser normales, con excepción de un discreto aumento de la fosfatasa alcalina. El 70% de los pacientes presentan hipertensión portal, probablemente secundaria a la venopatía portal obstructiva, fibrosis portal y transformación nodular del parénquima hepático. No obstante, la mayoría de estos enfermos presentan también un aumento del flujo sanguíneo esplácnico que puede contribuir a la patogenia de la hipertensión portal. La hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas, sin embargo, es un fenómeno muy infrecuente. La patogenia de esta enfermedad no es conocida. Se ha especulado que el trastorno inicial sería la venopatía obliterativa portal, que podría ser secundaria al depósito de inmunocomplejos o a embolización de trombos plaquetarios producidos en el sistema venoso portal o en el bazo. De forma secundaria se producirían una atrofia del parénquima hepático irrigado por las terminaciones venosas portales obliteradas y una regeneración nodular compensadora del parénquima hepático indemne. La transformación nodular parcial del hígado es un trastorno similar a la hiperplasia nodular regenerativa, pero localizado en el hilio hepático. El resto del hígado es normal o atrófico. Es un proceso extremadamente raro y de difícil diagnóstico, excepto por laparotomía o laparoscopia. Se manifiesta clínicamente por hipertensión portal.

Fibrosis hepática congénita
Se trata de una enfermedad juvenil familiar (herencia autosómica recesiva), aunque también puede manifestarse tardíamente y presentarse en forma esporádica. Consiste en una fibrosis portal con anchas bandas conectivas que, al unir espacios porta entre sí, disecan los lobulillos hepáticos; en el interior de las zonas de fibrosis se observan numerosos canalículos biliares dilatados, algunos de los cuales contienen bilis. Esta enfermedad parece relacionarse con la denominada “dilatación congénita de las vías biliares intrahepáticas” (enfermedad de Caroli). Ambas representarían las dos formas clínicas extremas de la denominada “fibroangioadenomatosis biliar”, enfermedad en la que se asocian fibrosis portal y dilatación de las vías biliares intrahepáticas. Esta entidad clínica puede acompañarse de otras malformaciones congénitas, como ectasia tubular renal, poliquistosis renal y, con menor frecuencia, enfisema pulmonar centrolobular. En la dilatación congénita de las vías biliares intrahepáticas, las crisis colangíticas, de presentación espontánea o desencadenadas o empeoradas tras una exploración quirúrgica de la vía biliar, dominan el cuadro clínico, mientras que la fibrosis hepática congénita se manifiesta por un síndrome de hipertensión portal grave con función hepatocelular conservada. Es posible la existencia de formas clínicas intermedias que participen de ambos síndromes, hipertensivo portal y colangítico. En esta enfermedad, el bloqueo de la circulación portal se produce en el espacio porta (hipertensión portal intrahepática presinusoidal) por la extensa fibrosis existente y, quizá, por malformaciones concomitantes de la ramificación portal intrahepática.

Bibliografía especial
FRIEDMAN LS, GANG DL, HELDBERG SE, ISSELBACHER KJ. Simultaneous ocurrence of hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia: report of a case and review of the literature. Hepatology 1984; 4: 536-541. SHERLOCK S, FELDMAN CA, MORAN B. Partial nodular transformation of the liver with portal hypertension. Am J Med 1966; 40: 195-202.

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Colestasis crónicas
J. Rodés Teixidor

Colestasis recurrente benigna
Esta entidad se caracteriza por episodios recurrentes de ictericia colestásica y prurito intenso. Es una enfermedad muy poco frecuente; la edad de presentación es variable y oscila entre 1 y 27 años. Si se exceptúan los múltiples episodios de ictericia con prurito intenso, coluria y acolia, las manifestaciones clínicas son poco aparentes y en ningún caso se asocian a dolor o fiebre. La duración de cada uno de los episodios suele ser prolongada y oscila entre 3 y 4 meses. En ciertos casos existen anorexia, malabsorción intestinal con esteatorrea y, como consecuencia, pérdida de peso que se recupera al remitir el cuadro clínico. En la analítica se comprueba un aumento de la bilirrubina conjugada, que puede alcanzar 20 mg/dL, y de la fosfatasa alcalina. La histología hepática muestra una colestasis de intensidad variable asociada a una infiltración portal que suele desaparecer cuando remite el cuadro clínico. El pronóstico es bueno, aunque los episodios sean frecuentes. En ningún caso se ha podido comprobar la aparición de fibrosis ni otros cambios morfológicos. La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida, aunque se supone que tiene origen genético, ya que muchos casos se han descrito entre hermanos. Se considera que su aparición podría estar relacionada con un trastorno del metabolismo de los ácidos biliares. Recientemente se ha comprobado un aumento de la síntesis de los ácidos biliares y una alteración de su secreción por los hepatocitos. Ambos trastornos podrían ser responsables de la aparición de los brotes de colestasis. El tratamiento es sintomático y consiste en la administración de colestiramina a dosis de 12 g/día. Si no hay una respuesta terapéutica positiva se puede añadir fenobarbital, a una dosis inicial de 3 mg/kg de peso durante 4 días, administrada antes de dormir, para pasar luego a una dosis de mantenimiento de 50-100 mg/día. El empleo de ácido ursodesoxicólico, a la dosis de 15 mg/kg de peso, puede ser útil en estos pacientes. En caso de prurito intratable puede ensayarse la plasmaféresis. Si existe malabsorción intestinal se debe administrar triglicéridos de cadena media.

Fig. 2.119. Lesión histológica patognomónica de la cirrosis biliar primaria consistente en un granuloma epitelioide centrado por un canal biliar cuyo epitelio está alterado.

Bibliografía especial
GLEESON D, BOYER JL. Colestasis intrahepática. En: RODÉS J, BENHAMOU JP, BIRCHER N, MCINTYRE N, RIZZETTO M (eds). Tratado de hepatología clínica. Barcelona, Masson-Salvat, 1993; 1.267-1.290. SUMMERSKILL WHT, WALSHE JW. Benign recurrent intrahepatic “obstructive” jaundice. Lancet 1959; 1: 686-690.

Cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática crónica poco frecuente, que afecta preferentemente al sexo femenino y que cursa con un cuadro de colestasis crónica. La lesión morfológica consiste en una inflamación y destrucción de los conductos biliares intrahepáticos. Su patogenia no es bien conocida. El tratamiento es sólo sintomático y el pronóstico grave, ya que la mayoría de los pacientes fallecen antes de los 10 años de establecido el diagnóstico. Se ha observado en todas las razas y su prevalencia en Europa occidental es de 22/106 habitantes. Anatomía patológica. Se considera que hay cuatro estadios morfológicos bien definidos y que existe una buena correla-

ción entre el progreso de la enfermedad y el estadio histológico. Estadio I: lesión portal. Se caracteriza por inflamación y agrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflamación periportal. Esta lesión histológica puede ser indiferenciable de la observada en la hepatitis crónica persistente. En este estadio también es posible observar una lesión ductal florida, patognomónica de la enfermedad, que consiste en la rotura y necrosis de las células del epitelio ductal de los conductos biliares septales e interlobulillares. Alrededor de los conductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y células plasmáticas. Con frecuencia se observan granulomas epitelioides alrededor de los canales biliares o en los lobulillos (fig. 2.119). Estadio II: lesión periportal. En este estadio existe inflamación portal y periportal con ausencia de fibrosis septal. Los espacios porta son grandes, estrellados y contienen un infiltrado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. Esta lesión histológica puede ser indistinguible de una hepatitis crónica activa. También es posible observar granulomas, destrucción de los conductos biliares y proliferación ductular. Uno de los aspectos más característicos de este estadio es la reducción del número de conductos biliares portales y la presencia de numerosos dúctulos neoformados en la zona periportal. Estadio III: fibrosis septal. Los signos de inflamación persisten y se acompañan de tabiques fibrosos, que se introducen en los lobulillos hepáticos, y de depósito de pigmento biliar. En raras ocasiones pueden verse todavía granulomas y lesión de los conductos biliares. Estadio IV: cirrosis. En el último estadio aparecen ya nódulos de regeneración que hacen indistinguible esta enfermedad de los otros tipos de cirrosis. El hallazgo excepcional de conductos biliares en los tabiques fibrosos es el único dato histológico que puede sugerir el diagnóstico de cirrosis biliar primaria. Cuadro clínico. La enfermedad afecta sobre todo a mujeres de 35-60 años de edad. La proporción de mujeres/varones es de 9:1. El inicio de la enfermedad es variable según los casos. En ocasiones se descubre casualmente por el hallazgo, en un examen médico sistemático, de una hepatomegalia o 337

HEPATOLOGÍA

una esplenomegalia o de un aumento importante de la fosfatasa alcalina (formas asintomáticas). En otros casos el comienzo es insidioso, similar al de otras enfermedades crónicas del hígado. En ciertos pacientes la clínica inicial remeda a la de la hepatitis crónica activa autoinmune, y en otros a la de la cirrosis hepática. En ocasiones, la enfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras la ingesta de anovulatorios. De todas formas, el síntoma inicial es en la mayoría de los casos el prurito, que puede preceder a la aparición de la ictericia en meses o incluso años. Esta clínica inicial perdura un tiempo variable de un paciente a otro, hasta que se presentan las manifestaciones propias de la fase de estado de la enfermedad, que son las siguientes: Prurito. Aunque en algunos casos esté ausente, es uno de los síntomas más característicos. Aparece en las fases más precoces e inicialmente suele localizarse en las palmas de las manos y las plantas de los pies, para extenderse luego por todo el cuerpo. En muchos casos impide conciliar el sueño. El mecanismo que determina su aparición es desconocido. Ictericia. Puede estar ausente en las fases iniciales y en algunos casos falta durante años. En otros, la ictericia es precoz y precede al prurito. Sin embargo, en la mayoría de los casos, existe cierta relación entre la aparición del prurito y de la ictericia; ésta se hace cada vez más intensa en el transcurso de la enfermedad y adopta finalmente un tinte verdínico. Signos cutáneos. Cuando el prurito es intenso aparecen lesiones por rascado y un aumento de la pigmentación cutánea en las zonas accesibles. En este sentido, es muy característico el signo de la mariposa, que consiste en la presencia de una zona de color más claro en el centro de la espalda, en forma de alas de mariposa, alrededor de la cual la piel aparece hiperpigmentada por efecto del rascado. Con el tiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso y áspero al tacto, probablemente en relación con el rascado y un déficit de vitamina A. Más adelante, durante el curso de esta enfermedad, puede aparecer hipertricosis en la cara y en las extremidades. Cuando la hiperlipemia es persistente, la aparición de xantelasmas y de xantomas planos y tuberosos es constante. Los xantelasmas suelen localizarse en el ángulo interno del ojo y sólo aparecen si la cifra de lípidos totales alcanza o sobrepasa los 1.300 mg/dL durante varios meses. Los xantomas planos y tuberosos se desarrollan cuando la lipemia supera los 2.000 mg/dL. Los xantomas planos son más frecuentes en las palmas de las manos, en el cuello, en el tronco y en el surco inframamario; en cambio, los xantomas tuberosos se localizan sobre todo en codos, rodillas y tendón de Aquiles. Estas lesiones aparecen en forma lenta y progresiva durante el transcurso de la enfermedad y suelen disminuir o incluso desaparecer en las últimas fases, cuando ya se ha establecido una insuficiencia hepatocelular. Esteatorrea. En dos tercios de los casos puede haber esteatorrea, incluso en ausencia de ictericia. El descenso de la secreción de los ácidos biliares es el causante de la malabsorción intestinal y ocasiona una importante pérdida de peso, en especial en los estadios más avanzados. Osteodistrofia. Consiste en una reducción progresiva de la masa ósea (osteoporosis). Aunque se consideraba que la osteomalacia era la enfermedad metabólica ósea que presentaban los pacientes con cirrosis biliar primaria, estudios más recientes han demostrado que éstos tienen generalmente una reducción del volumen trabecular óseo (osteoporosis) que se relaciona con la duración de la colestasis, con la malabsorción intestinal de calcio y con el estado posmenopáusico. Su patogenia es compleja y en ella influyen la malabsorción de calcio, la malabsorción de vitamina D y sus metabolitos (25-hidroxivitamina-D3 y 1,25-hidroxivitaminaD3), el déficit de síntesis proteica como consecuencia de la insuficiencia hepatocelular, la inadecuada exposición al sol y las inmovilizaciones prolongadas. Además, el paciente puede tomar fármacos que afectan el metabolismo de la vitamina D y del calcio, como el fenobarbital, que puede incre338

mentar el metabolismo hepático de la 25-hidroxivitamina-D a metabolitos inactivos, o la colestiramina, que puede aumentar la esteatorrea y la malabsorción de la vitamina D. Estos trastornos facilitan las fracturas ante traumatismos mínimos, los aplastamientos vertebrales y los dolores óseos, en particular en la parrilla costal y en la zona dorsolumbar. Dolores neuríticos. En ocasiones aparecen dolores intensos en las puntas de los dedos de las manos y de los pies, acompañados de un trastorno de la sensibilidad y de la conducción nerviosa debido a una neuropatía periférica por invasión xantomatosa de la vaina de los nervios. Hepatomegalia y esplenomegalia. En la cirrosis biliar primaria el hígado es palpable y, a medida que el cuadro clínico progresa, aumenta de tamaño y de consistencia. La esplenomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzo del cuadro clínico. Su presencia no siempre indica la existencia de hipertensión portal. Otras manifestaciones. Los signos de hipertensión portal son relativamente frecuentes y en algunos casos es posible que aparezca una hemorragia digestiva alta por rotura de varices esofágicas. La ascitis, los edemas en extremidades inferiores y la encefalopatía hepática sólo aparecen en los últimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya está establecida. La colestasis determina una reducción de la secreción biliar del cobre, lo que condiciona una retención de este metal, primero en el hígado y luego en otros tejidos; esto explica la presencia de un anillo corneal de Kayser-Fleischer en algunos pacientes. Enfermedades asociadas. La incidencia de enfermedades o síndromes asociados en la cirrosis biliar primaria es muy elevada (síndrome de Sjögren, esclerodermia, esclerodactilia, calcinosis, crisis de Raynaud, tiroiditis, fibrosis pulmonar, acidosis tubular renal, vasculitis, polimialgia reumática). Algunas de estas enfermedades son de carácter autoinmune, otras se presentan como consecuencia de los trastornos metabólicos inducidos por la propia colestasis y, finalmente, otras están inducidas por un mecanismo patogénico desconocido (tabla 2.103). Exámenes de laboratorio. Las alteraciones bioquímicas de la cirrosis biliar primaria más comunes consisten en la elevación sérica de todas las sustancias que normalmente son eliminadas por la bilis. Hay un aumento de los niveles de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltranspeptidasa, lípidos totales, colesterol y ácidos biliares. Sin embargo, no hay correlación entre los niveles de bilirrubina y de fosfatasa alcalina. El colesterol sólo aumenta en las fases más avanzadas y su elevación sérica está en relación, por una parte, con la colestasis y, por otra, con un aumento de la síntesis. Existe además hipergammaglobulinemia, una discreta elevación de las transaminasas y una VGS muy acelerada. En el 75% de los casos, la hipergammaglobulinemia es consecuencia de un aumento importante de la IgM. La IgG suele estar también aumentada, mientras que la IgA permanece normal. Una de las pruebas más importantes para el diagnóstico es la determinación de los anticuerpos antimitocondriales. Éstos se encuentran en el 90-95% de los casos de cirrosis biliar primaria, en el 20% de los pacientes con hepatitis crónica activa y sólo en el 2% de los casos de ictericia obstructiva extrahepática. Son anticuerpos no organospecíficos y reaccionan contra un componente lipoproteico de la membrana interna de las mitocondrias, pero carecen de cualquier efecto patógeno. Constituyen sólo un marcador serológico de la enfermedad. Hasta el momento se han separado 9 tipos de anticuerpos antimitocondriales y se ha comprobado que se pueden asociar a varias enfermedades (tabla 2.104) y algunos de ellos son específicos. Los pacientes con cirrosis biliar primaria reaccionan con los subtipos M2, M4, M8 y M9. Además de los anticuerpos antimitocondriales, se pueden encontrar otros anticuerpos circulantes no organospecíficos, como antinucleares, antitiroides y antimúsculo liso.

COLESTASIS CRÓNICAS

TABLA 2.103. Enfermedades asociadas a la cirrosis biliar primaria
Enfermedad Síndrome de Sjögren Artritis reumatoide Vasculitis Dermatomiositis Síndrome de CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, trastornos de la motilidad esofágica, esclerodactilia, telangiectasia) Fibrosis pulmonar Tiroiditis autoinmune de Hashimoto Úlcera péptica gastroduodenal Litiasis biliar Enfermedad celíaca Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn Anemia hemolítica Acidosis tubular renal Frecuencia (%) 70-95 5-10 5 5 5-15 2-4 5-25 ? 30-40 ? ? ? ? 20-45 Mecanismo Autoinmune Autoinmune Autoinmune Autoinmune ? ? Autoinmune ? Trastorno del metabolismo de los ácidos biliares ? Autoinmune Autoinmune Autoinmune ¿Depósitos de cobre en túbulos renales?

TABLA 2.104. Tipos de anticuerpos antimitocondriales
Cirrosis biliar primaria Sífilis Enfermedades del colágeno Síndrome de seudolupus Hepatitis por iproniazida M2, M4, M8, M9 M1 M5 M3 M6
Predisposición genética Agentes microbianos

Sensibilización

Modificación de la antigenicidad C. endotelio biliar

Etiopatogenia. Se desconoce el mecanismo íntimo responsable de la lesión hepática. La existencia de distintos tipos de alteraciones inmunológicas, su predominio en las mujeres y la asociación con otras enfermedades autoinmunes ha permitido sugerir que la cirrosis biliar primaria es también una enfermedad de naturaleza autoinmune. La lesión histológica fundamental consiste en la destrucción de los conductos biliares interlobulares y septales y en la formación de granulomas por un mecanismo de citotoxicidad linfocitaria. Además de la lesión histológica, existen alteraciones de la inmunidad humoral con aparición de anticuerpos circulantes, aumento de los niveles plasmáticos de inmunoglobulinas, alteraciones del metabolismo del complemento y de la inmunidad celular con anergia a diferentes antígenos, alteración de la respuesta a diferentes mitógenos y cambios en los mecanismos inmunorregulares, con un déficit de la función inmunodepresora. Como consecuencia de este defecto en la inmunorregulación se produciría un estado de respuesta hiperinmune, que se traduciría por un incremento en la síntesis de inmunoglobulinas y la existencia de una IgM inmunorreactiva, responsable de la actividad del complemento. Otra de las alteraciones inmunológicas detectadas ha sido el hallazgo de inmunocomplejos circulantes. Sin embargo, todos estos trastornos probablemente no sean la causa de la cirrosis biliar primaria, sino una consecuencia de la propia enfermedad (fig. 2.120). La similitud en cuanto a manifestaciones clínicas y afectación multisistémica (tabla 2.105) entre la enfermedad del injerto contra el huésped de tipo crónico y la cirrosis biliar primaria ha permitido sugerir que ambas enfermedades tuvieran un mecanismo patogénico similar. En la enfermedad crónica del injerto contra el huésped, la lesión se produce por una respuesta inmune frente a los antígenos de histocompatibilidad presentes en las células epiteliales de los conductos biliares y de otras glándulas. Para que este fenómeno apareciera en la cirrosis biliar primaria sería necesario que se produjera un fallo en el sistema de autorreconocimiento de los antígenos del sistema HLA, o bien un cambio en la antigenicidad de las células epiteliales. En este caso la lesión se produciría por un mecanismo de citotoxicidad directa sobre las células epiteliales con similares determinantes antigénicos, por los linfocitos T. Sin embargo, existen estudios que indican que los linfocitos T también podrían sensibilizarse frente a otros antígenos distintos de los del sistema de histocompatibilidad, presentes en las células epite-

Linfocito T

C. endotelio biliar

Linfocito T

Fig. 2.120. Esquema de la patogenia de la cirrosis biliar primaria.

TABLA 2.105. Comparación de las manifestaciones clínicas e inmunológicas de la cirrosis biliar primaria y la enfermedad injerto contra huésped crónica
Cirrosis biliar primaria Clínica Lesión del epitelio biliar Síndrome seco Esclerodermia Síndrome de Raynaud Hiposecreción pancreática Inmunología Infiltrado inflamatorio crónico que lesiona el epitelio biliar Granulomas Macroglobulinemia Inmunocomplejos Anergia cutánea Anticuerpos antimitocondriales + + + + + + + + + + + Enfermedad injerto contra huésped crónica + + + + + + + + + + –

liales de los conductos biliares o de los hepatocitos. Hay evidencias que sugieren que los linfocitos estarían sensibilizados frente a una fracción proteica de la bilis, fracción que también se ha hallado en el epitelio de los conductos excretores de las glándulas submaxilares, en el tiroides y en el bazo. La posible importancia de estos antígenos se apoya en la aparición de lesiones de colangitis crónica destructiva no supurativa en conejos a los que se había inyectado esta fracción proteica. 339

HEPATOLOGÍA

Por otra parte, los anticuerpos antimitocondriales poseen una semejanza inmunológica con algunos antígenos de ciertos microrganismos, particularmente algunos hongos y también existe una similitud estructural con la membrana de ciertas bacterias. Por este motivo se ha sugerido que la cirrosis biliar primaria podría tener como causa inicial un origen infeccioso. Aunque no hay suficientes datos que apoyen esta hipótesis, los microrganismos podrían inducir la formación del granuloma y de algunas de las alteraciones inmunológicas que se observan en la cirrosis biliar primaria. Por último, en algunos estudios se ha comprobado una mayor incidencia de anomalías inmunológicas en familiares de pacientes con cirrosis biliar primaria. Además, se ha observado una incidencia significativamente superior de los antígenos de histocompatibilidad D3 y D4, en comparación con la población sana de la misma edad e igual sexo. Es posible que estos antígenos de histocompatibilidad sean la expresión de otro gen ligado a ellos, que esté relacionado con la respuesta inmunitaria. También se ha sugerido que estos antígenos, en especial el D3, podrían indicar la existencia de un trastorno hereditario en la actividad de las células T supresoras y en la regulación de la respuesta inmunitaria, ya que el trastorno se encuentra con una frecuencia significativamente mayor en muchas enfermedades consideradas de naturaleza autoinmune. Es muy probable, pues, a partir de todos estos datos, que la cirrosis biliar primaria sea una enfermedad generalizada de tipo autoinmune. Recientemente se ha comprobado que existe un trastorno en el mecanismo de sulfoxidación de los ácidos biliares, con un predominio de la glucuronoconjugación y posible aparición de ácidos biliares tóxicos. El significado patogénico de este trastorno no es bien conocido, pero es posible que tenga, junto con los factores genéticos e inmunológicos, un papel importante en el desarrollo y la perpetuación de la enfermedad. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. El diagnóstico debe sospecharse ante cualquier paciente de mediana edad, en especial una mujer, que presente prurito, con ictericia o sin ella. El aumento de la fosfatasa alcalina y de la IgM, la presencia de anticuerpos antimitocondriales y una biopsia hepática compatible establecen el diagnóstico con plena seguridad. Sin embargo, en algunos casos con clínica poco sugestiva o con anticuerpos antimitocondriales negativos, es obligado descartar la existencia de otros procesos. Colestasis extrahepática. El diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria con una colestasis obstructiva extrahepática se plantea con relativa frecuencia; en la actualidad existen suficientes técnicas que permiten establecerlo sin tener que recurrir a la laparotomía exploradora. La ecografía es la técnica de elección que, en caso de colestasis extrahepática, pone en evidencia una dilatación de las vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas. Si el estudio ecográfico no es definitivo, se aconseja realizar una colangiografía retrógrada, que en caso de cirrosis biliar primaria demuestra una vía biliar principal permeable y unos conductos biliares intrahepáticos de calibre irregular y de trayecto tortuoso. Colangitis esclerosante primaria. En los pacientes con colestasis crónica con anticuerpos antimitocondriales negativos debe establecerse el diagnóstico diferencial entre cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria. La única forma para poder establecerlo es mediante la colangiografía retrógrada, que en el caso de colangitis esclerosante primaria pone en evidencia la presencia de estenosis y dilataciones en las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas, características de la enfermedad. Otros procesos. El diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria también debe plantearse con otros procesos como el colangiocarcinoma, la sarcoidosis y algunos casos de hepatitis crónica activa autoinmune colestásica. Pronóstico. Aunque la enfermedad es incurable, su pronóstico es muy variable y en la actualidad todavía no se puede predecir con exactitud su duración. Se consideró que las for340

mas asintomáticas tenían un mejor pronóstico. Sin embargo, recientemente se ha comprobado que la supervivencia de estas formas era similar a la de los pacientes sintomáticos. Se ha demostrado que, una vez aparecida la ictericia, la vida media de estos pacientes apenas supera los 5 años. Asimismo, la presencia de hipertensión portal es un signo de mal pronóstico. Una hiperbilirrubinemia superior a 15 mg/dL también indica un pronóstico grave; la supervivencia en estos casos no suele sobrepasar los 12 meses. El estadio histológico también tiene utilidad pronóstica, ya que cuando se alcanzan los estadios III y IV, la esperanza de vida es inferior a 3 años. Cuando la cirrosis hepática está bien establecida y aparecen signos de insuficiencia hepatocelular, la muerte suele producirse antes de un año. La aparición de ascitis es, en general, un signo de pronóstico grave y su presencia permite casi asegurar que el paciente probablemente fallecerá antes de los 6 meses. El desarrollo de encefalopatía hepática indica un pronóstico mortal a muy corto plazo. Otros signos que sugieren una evolución grave son: pérdida importante de peso, disminución o desaparición del prurito y de los xantomas y xantelasmas, hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas y descenso de la albúmina, del colesterol y de la protrombina. Tratamiento. Estos pacientes pueden realizar una actividad física normal mientras su estado general se lo permita, y no es necesario que estén sometidos a una dieta especial; sólo está contraindicada la ingesta de alcohol. No existe todavía un tratamiento específico de la cirrosis biliar primaria, y las medidas terapéuticas son sintomáticas para evitar las complicaciones. Estos pacientes deben tratarse con 100.000 U/mes de vitamina D por vía intramuscular o 50-100 µg/día de 25-hidroxicolecalciferol por vía oral y 100.000 U/mes de vitamina A también por vía intramuscular. Se deben dar suplementos de calcio. El fluoruro sódico también se ha mostrado eficaz en mejorar la osteoporosis. Si la protrombina está disminuida, se administra vitamina K. El prurito suele mejorar con colestiramina, sustancia que retiene las sales biliares en el intestino e impide su reabsorción. La disminución del prurito no suele observarse hasta transcurridos unos días. La colestiramina, a dosis de 12 g/día, es particularmente eficaz en los estadios iniciales de la enfermedad; sin embargo, a medida que ésta progresa y a pesar de aumentar la dosis, el prurito persiste con la misma intensidad. En los casos rebeldes se puede asociar fenobarbital. El empleo de rifampicina, 10 mg/kg de peso, se ha mostrado muy eficaz para controlar el prurito, aunque en el 15% de los casos puede ocasionar una hepatitis tóxica. Cuando se comprueba un síndrome de malabsorción intestinal hay que administrar triglicéridos de cadena media por vía oral. Si existe neuropatía periférica se debe practicar una plasmaféresis, único tratamiento que permite combatir los dolores neuríticos. Se ha demostrado recientemente que el ácido ursodesoxicólico, 15 mg/kg/día es útil para retrasar la evolución natural de la enfermedad. En la actualidad, a los pacientes menores de 65 años y con signos clínicos y analíticos que indiquen un pronóstico grave a corto plazo (hiperbilirrubinemia superior a 15 mg/dL y signos de hipertensión portal) se les debe indicar un trasplante hepático. La supervivencia al año es del 75-90%, y el 90% de los pacientes que sobreviven un año viven 5 años y, probablemente, muchos más.

Bibliografía especial
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Colangitis esclerosante primaria
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad poco frecuente, de etiología desconocida, caracterizada por una reacción inflamatoria del árbol biliar asociada a fibrosis obliterativa, que se manifiesta clínicamente por un cuadro de colestasis crónica. En el 10-20% de los casos afecta exclusivamente la vía biliar extrahepática, y en el resto también los conductos biliares intrahepáticos. La lesión característica consiste en la observación de estenosis y dilataciones del árbol biliar mediante colangiografía retrógrada. Cuadro clínico. Aproximadamente la mitad de los pacientes con colangitis esclerosante padecen colitis ulcerosa, que en general afecta la totalidad del colon. En un reducido número de casos se ha observado asociada a enfermedad de Crohn, tiroiditis o fibrosis retroperitoneal, y en otros aparece como enfermedad aislada. Suele afectar a individuos jóvenes, entre 30 y 50 años, y predomina en los varones. El síntoma inicial más frecuente es la ictericia acompañada de prurito y dolor abdominal esporádico difuso o localizado en el hipocondrio derecho. Con menor frecuencia es responsable de manifestaciones generales como fiebre o adelgazamiento. Otras veces se manifiesta como una cirrosis hepática. Los exámenes de laboratorio revelan cambios de colestasis, como hiperbilirrubinemia y elevación de la fosfatasa alcalina. Difiere de la cirrosis biliar primaria, cuya clínica es muy similar, por la negatividad de los anticuerpos antimitocondriales y por su curso a menudo fluctuante, con remisiones y exacerbaciones espontáneas. Al igual que en esta enfermedad, el diagnóstico puede efectuarse en fase asintomática, en pacientes con colestasis anictérica, es decir, con elevación de las enzimas de colestasis como única alteración bioquímica. En la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, la sintomatología intestinal suele preceder en meses o años a la clínica biliar, y ésta puede persistir a pesar de la proctocolectomía. No hay paralelismo entre los brotes de la colitis ulcerosa y las exacerbaciones de la colangitis esclerosante. Anatomía patológica. La biopsia hepática muestra depósitos de pigmento biliar, edema e infiltración portal por leucocitos polimorfonucleares y proliferación de dúctulos biliares. Son cambios poco específicos que pueden confundirse con una colestasis extrahepática y con una cirrosis biliar primaria. En ocasiones, el examen morfológico muestra un ligero infiltrado linfocitario alrededor de los conductos biliares (pericolangitis). La lesión que permite establecer el diagnóstico de colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosis concéntrica centrada por los conductos biliares que conduce a la obliteración progresiva y, finalmente, a la sustitución de los conductos por tejido conjuntivo. Sin embargo, esta lesión sólo se observa en aproximadamente el 30% de los casos. Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la demostración de irregularidades en la vía biliar, consistentes en estrechamientos y dilataciones saculares alternantes, visibles en la colangiografía retrógrada (fig. 2.121). En ocasiones es posible observar una lesión estenótica única. En estos casos el diagnóstico de certeza exige la exclusión del colangiocarcinoma,

Fig. 2.121. Colangitis esclerosante primaria. La colangiografía retrógrada es la técnica de elección para realizar el diagnóstico de colangitis esclerosante primaria al evidenciar la presencia de estenosis y dilataciones del árbol biliar intrahepático (flechas) y/o extrahepático (punta de flecha), como se muestra en esta figura.

que sólo puede establecerse con un seguimiento prolongado, que haría improbable una enfermedad tumoral, y la ausencia de antecedentes de cirugía sobre la vía biliar en casos de coledocolitiasis, que podría ser responsable de una retracción fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o al traumatismo operatorio (colangitis esclerosante secundaria). Pronóstico. La enfermedad sigue un curso progresivo, aunque con frecuencia tiene períodos asintomáticos de duración prolongada. Es habitual el desarrollo de hipertensión portal e incluso el establecimiento de una cirrosis hepática. Algunos pacientes presentan un deterioro progresivo de la función hepatocelular y fallecen con un cuadro de insuficiencia hepatocelular. Es muy frecuente que los pacientes desarrollen un colangiocarcinoma que puede causar la muerte en un tiempo relativamente corto. Etiopatogenia. La etiopatogenia de la enfermedad es desconocida. Se ha sugerido que podría deberse a la acción tóxica de los gérmenes y de la endotoxina procedentes del colon que lesionaría las vías biliares. Sin embargo, esta posibilidad parece muy improbable, dado que la colectomía total realizada en algunos pacientes que además padecían una colitis ulcerosa no consiguió mejorar el cuadro clinicomorfológico. En estos enfermos se ha encontrado un déficit de la función T supresora y, en muchos casos, inmunocomplejos circulantes. Se ha demostrado que la enfermedad se asocia al antígeno de histocompatibilidad HLA-B8. Todo ello permite sugerir 341

HEPATOLOGÍA

que el desarrollo de la enfermedad está probablemente en relación con un fenómeno de autoinmunidad que requiere la presencia de un terreno genético apropiado. Tratamiento. No existe un tratamiento eficaz. Estos pacientes deben tratarse con medidas sustitutivas, administración parenteral de vitaminas liposolubles y empleo oral de calcio y de triglicéridos de cadena media. La colestiramina es útil para combatir el prurito. El drenaje biliar quirúrgico no siempre es factible, debido al escaso calibre de la vía biliar, pero debe intentarse en caso de ictericia. En algunos pacientes con estenosis crónica se puede ensayar la dilatación con balones adecuados. El pronóstico es grave y los pacientes fallecen por procesos infecciosos colangíticos, amiloidosis secundaria o colangiocarcinoma. En esta enfermedad el trasplante hepático es beneficioso en los casos evolucionados. La supervivencia al año del trasplante es del 70-75%.

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Atresia biliar extrahepática
La atresia de las vías biliares extrahepáticas es una enfermedad poco frecuente, pero, a pesar de ello, es la causa de colestasis más común de la primera infancia (1 caso por cada 10.000 nacimientos). Se caracteriza por la existencia de obliteración, destrucción o ausencia de la vía biliar principal, que puede afectar la totalidad del conducto o sólo una parte de éste. En cualquier caso, el flujo de la bilis al intestino queda interrumpido en forma total y permanente. Según la localización y extensión de las lesiones pueden distinguirse básicamente dos tipos de atresia. Cuando se produce por debajo de la unión de los conductos hepáticos y una parte del hepático común es permeable, se habla de atresia “corregible quirúrgicamente”. Por desgracia, son más frecuentes los casos en que las lesiones alcanzan el hilio hepático (95% de todos los casos). En esta situación, aunque el intento de reparación quirúrgica es posible, los resultados son menos favorables. No se conoce la causa de esta enfermedad, aunque se han involucrado varios agentes, especialmente virus, en su etiología (Reoviridae). La detección del flujo biliar determina numerosas lesiones secundarias en el parénquima hepático, entre las que destacan la proliferación de conductos biliares y el desarrollo progresivo de fibrosis portal que, de forma inevitable, culmina en una cirrosis biliar secundaria. El tiempo requerido para el desarrollo de estas lesiones varía ampliamente de un caso a otro. Las manifestaciones clínicas iniciales son las de una colestasis neonatal. Los niños presentan ictericia, hepatomegalia notable y también esplenomegalia, quizá por hipertensión portal, pero la aparición precoz de ascitis es muy rara. El estado general y el peso se mantienen relativamente bien durante los primeros 2 meses y la aparición de estigmas cutáneos de insuficiencia hepática no es frecuente. La bilirrubina conjugada va aumentando de manera progresiva, pero pueden observarse ligeras fluctuaciones. Las transaminasas y la fosfatasa alcalina están aumentadas. La albúmina, la hemoglobina y el colesterol se mantienen dentro de los límites normales en esta fase. Puede registrarse un descenso del 342

tiempo de protrombina, corregible con la administración de vitamina K. La evolución ulterior de los casos no tratados o tratados sin éxito es dramática, sumándose los efectos de la colestasis crónica, de la malabsorción de grasas y del desarrollo de cirrosis. La ictericia es progresiva, se acompaña de intenso prurito y la piel del niño adquiere un tinte verdusco. La desnutrición se hace aparente y el aspecto hipotrófico del niño contrasta con la protuberancia del abdomen a causa de la hepatosplenomegalia y la ascitis. Las hemorragias digestivas y las infecciones son complicaciones que contribuyen a la muerte del paciente que, en general, ocurre antes de los 2 años. En casos excepcionales, la supervivencia es mayor y el niño alcanza los 12 años. La atresia de las vías biliares debe sospecharse ante toda hiperbilirrubinemia no conjugada de más de 2 semanas de duración. Una vez excluidas las alteraciones metabólicas e infecciosas, se debe establecer el diagnóstico diferencial con la hepatitis neonatal idiopática. La distinción entre ambos procesos puede plantear serias dificultades y entraña una gran responsabilidad, ya que la práctica de una laparotomía exploradora implica graves riesgos en el niño con hepatitis. Si bien no existen signos morfológicos patognomónicos que permitan diferenciar ambas enfermedades, el examen de la muestra de biopsia hepática tiene considerable valor diagnóstico, pues, aunque las lesiones son similares, su distribución es diferente. La fibrosis y la proliferación ductal que afectan de modo homogéneo varios espacios porta constituyen un signo morfológico muy sugestivo de atresia biliar. La prueba de la excreción fecal del rosa de Bengala es también útil, pero debe realizarse en condiciones muy estrictas, evitando la contaminación de las heces por orina. La eliminación fecal en 72 h de menos del 10% de la dosis administrada por vía intravenosa es indicativa de la existencia de atresia de las vías biliares. La administración de colestiramina o de fenobarbital en los días anteriores a la realización de esta prueba acentúa las diferencias en la cantidad excretada por las heces y aumenta su sensibilidad. Para el tratamiento quirúrgico de la atresia de las vías biliares se han propuesto numerosas técnicas. La que da mejores resultados es la hepatoportoyeyunostomía u operación de Kasai, en la que se anastomosa un asa yeyunal en Y de Roux con una porción de tejido hepático en el hilio. La intervención es laboriosa y presenta numerosas complicaciones, inmediatas y tardías. Los pacientes con atresia de las vías biliares extrahepáticas deben someterse a trasplante hepático cuando ha fracasado la intervención de Kasai. De hecho, esta es una de las indicaciones principales de este procedimiento quirúrgico. La supervivencia al año del trasplante es del 80%.

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Colestasis crónica infantil o juvenil
Este término se emplea para describir un grupo de pacientes con colestasis prolongada en quienes se ha descartado una obstrucción o una atresia de las vías biliares extrahepáticas. Algunos pacientes poseen características clínicas, biológicas o evolutivas que permiten la individualización de ciertos síndromes, pero otros presentan sólo una colestasis permanente. Los primeros suelen ser de presentación familiar y los segundos de aparición esporádica. Es un síndrome muy poco frecuente. El inicio del cuadro clínico se produce en los primeros meses de vida en forma de ictericia asociada a prurito. En algunos adopta un curso recurrente con episodios de ictericia cada vez menos frecuentes hasta alcanzar la edad adulta; en

COLESTASIS CRÓNICAS

TABLA 2.106. Síndromes con colestasis intrahepática infantil crónica
Síndrome Displasia arteriohepática Manifestaciones clínicas Inicio neonatal y desaparición ulterior de la ictericia Manifestaciones extrahepáticas frecuentes (facies característica, estenosis pulmonar periférica, embriotoxon posterior, dedos cortos, malformaciones vertebrales) Aparición de ictericia en los primeros meses de vida, que luego persiste. Desarrollo tardío de consecuencias de la colestasis crónica (raquitismo, anillo de Kayser-Fleischer) Inicio neonatal. Curso en brotes de la ictericia. Linfedema de piernas Inicio neonatal Colestasis permanente Herencia Autosómica dominante Evolución Benigna. Cirrosis en el 14% de los casos

Síndrome de Byler

Autosómica recesiva

Fallecimiento en la infancia o la adolescencia

Colestasis noruega Síndrome THCA (ácido trihidroxicolestásico) Casos esporádicos

Autosómica recesiva Autosómica recesiva ?

Benigna Fallecimiento antes de los 2 años ?

otros, la ictericia desaparece en un plazo de tiempo variable, persistiendo sólo las alteraciones biológicas y, por último, en otros la colestasis progresa hasta el fallecimiento. El hígado muestra cambios histológicos comunes consistentes en depósitos de pigmento biliar y reducción del número y del calibre de los conductos biliares portales, que se atribuye al fallo de la secreción biliar, más que a una lesión primaria. En la mayoría de los pacientes no se aprecia progresividad de las lesiones histológicas, pero algunos desarrollan una cirrosis hepática de tipo biliar. En la tabla 2.106 se señalan las características diferenciales de los síndromes de colestasis intrahepática infantil. La colestasis crónica infantil más frecuente es la displasia arteriohepática o enfermedad de Alagille, que suele perdurar hasta la edad adulta.

Displasia arteriohepática o enfermedad de Alagille
En este síndrome la ictericia suele aparecer en el período neonatal. La analítica muestra hiperbilirrubinemia, aunque no de forma invariable, hipercolesterolemia con hiperlipoproteinemia tipo II y un aumento de fosfatasa alcalina y 5’-nucleotidasa. Hay elevación de los ácidos biliares, sin que exista ningún ácido biliar anormal. Las transaminasas están moderadamente elevadas. La biopsia hepática muestra una arquitectura hepática normal, aunque en algunos casos puede existir fibrosis. Se ha observado una disminución del número de conductos biliares en los espacios porta. El hecho más característico de este síndrome es la multitud de anomalías asociadas que afectan otros órganos. En el sistema cardiovascular, la alteración más frecuente es la estenosis periférica de la arteria pulmonar. Con otras anomalías cardiovasculares asociadas se ha hallado comunicación interauricular y defecto del tabique interventricular. Pueden estar afectadas otras arterias además de la pulmonar. Así, se ha observado una disminución del calibre de la arteria carótida común izquierda en un caso, coartación de la aorta en otro y estenosis del ostium de la arteria coronaria derecha en un tercero. En algunos pacientes se ha objetivado un embriotoxon posterior. Se trata de una prominencia de la línea de Schwalbe, formada por la unión de la membrana de Descemet con la malla trabecular uveal del ángulo de la cámara anterior. Esta anomalía se detecta fácilmente por el examen con la lámpara de hendidura o gonioscopio y puede estar presente hasta en el 15% de la población normal. Algunos pacientes presentan cambios pigmentarios retinianos que en

ocasiones han conducido al diagnóstico erróneo de retinitis pigmentaria. En más de la mitad de los pacientes, los arcos anteriores de varias vértebras no están soldados. Puede existir una disminución de la distancia interpeduncular y/o una falta de aumento progresivo de esta distancia en el sentido caudal en la columna dorsolumbar. Las radiografías de las manos muestran en ocasiones acortamiento de las falanges distales o del cúbito. En la adolescencia y en la edad adulta muchos pacientes presentan una facies característica que los asemeja unos a otros. La cara es pequeña, con frente prominente, los ojos hundidos con discreto hipertelorismo, la boca pequeña, la nariz recta y la mandíbula pequeña y puntiaguda, dando la impresión de un triángulo. En el sistema nervioso se ha descrito en algunos pacientes arreflexia osteotendinosa, y en otros, datos sugestivos de disfunción cerebral mínima. El retraso en el crecimiento es un dato frecuente, sobre todo en los pacientes con anomalías vertebrales. En un caso se ha detectado un déficit selectivo de la hormona del crecimiento. Algunos pacientes varones adultos presentan un hábito eunucoide, escaso vello facial y disminución del volumen testicular. La mayoría de los pacientes presentan una evolución favorable. Sólo el 14% evoluciona a cirrosis, que normalmente aparece a partir de los 12 años. En los casos con buena evolución, la ictericia desaparece en la infancia, pero persiste una discreta colestasis bioquímica. En algunos casos se ha comprobado el desarrollo de un hepatocarcinoma. La transmisión de una generación a la siguiente en dos ocasiones sugiere que este síndrome se hereda de forma autosómica dominante. La patogenia es desconocida. El tratamiento es sintomático. La colestiramina, asociada a fenobarbital, se ha demostrado eficaz para el control del prurito. El ácido ursodesoxicólico puede ser también útil para mejorar la colestasis.

Bibliografía especial
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Hepatopatías alcohólicas
J. Caballería Rovira y A. Parés Darnaculleta
La asociación entre el consumo crónico de bebidas alcohólicas y el desarrollo de enfermedades hepáticas es conocido desde la antigüedad, aunque hasta hace poco tiempo se consideraba que la enfermedad hepática era consecuencia de las deficiencias nutricionales que suelen asociarse al alcoholismo, más que debida al efecto tóxico directo de etanol. En la actualidad existen suficientes datos epidemiológicos, clínicos y experimentales que permiten afirmar que, aunque existan otros factores que pueden contribuir a sus efectos tóxicos, el consumo crónico de alcohol es el responsable del desarrollo de la lesión hepática. Epidemiología. El consumo de bebidas alcohólicas constituye un problema creciente, con importantes repercusiones socioeconómicas. En España, como país productor de vino y como consecuencia del aumento del nivel de vida, el problema del alcoholismo es particularmente grave ya que el consumo medio de alcohol es uno de los más elevados del mundo y ha pasado de 8 L de etanol puro por habitante en 1952 a 12,7 L en 1987. Durante este tiempo el consumo de vino ha permanecido constante y el incremento en el consumo de alcohol se ha producido a expensas de la cerveza y de licores de alta graduación. Los resultados de distintos estudios epidemiológicos indican que existe una clara relación entre consumo de alcohol y lesión hepática. Asimismo, existe una correlación directa muy estrecha entre la tasa anual de mortalidad por cirrosis y el consumo de alcohol por habitante. En España la mortalidad por cirrosis ha aumentado de manera paralela al incremento del consumo de alcohol, pasando de 17,3 casos por 100.000 habitantes en 1964 a 22,3 casos por 100.000 habitantes en 1979. Asimismo recientes estudios epidemiológicos han demostrado que una quinta parte de los fallecidos con un consumo alcohólico elevado tenían cirrosis hepática. Aunque existe una clara relación entre la magnitud del consumo de alcohol y el riesgo de desarrollar una enfermedad hepática, es bien conocido que la cirrosis sólo se presenta en una proporción variable y relativamente baja de alcohólicos crónicos. En una consulta de pacientes alcohólicos, sólo el 40% tiene alteraciones hepáticas y el 15% padece cirrosis. Se ha estimado que el consumo de 180 g/día de etanol durante 25 años es el promedio necesario para desarrollar una cirrosis, que el riesgo de padecer esta enfermedad es 5 veces mayor cuando se consumen 80-160 g/día de etanol, y 25 veces cuando el consumo alcohólico supera los 160 g/día. Estas cifras están referidas a los varones, ya que el riesgo relativo para el desarrollo de una cirrosis es mucho mayor en las mujeres, aun con un consumo menor de alcohol, tanto en cantidad diaria como en duración. Patogenia. Metabolismo hepático del alcohol y efectos tóxicos en el hígado. El alcohol se absorbe rápidamente en el estómago y en el intestino delgado y alrededor del 90% es metabolizado en el hígado, mientras que el resto es eliminado por los riñones o a través de los pulmones. En el interior de la célula hepática el alcohol sufre dos procesos oxidativos, mediante los cuales pasa a acetato, que se incorpora en parte al ciclo de Krebs en forma de acetilcoenzima A. El primer paso oxidativo se produce fundamentalmente en el citoplasma y está catalizado por la enzima alcohol-deshidrogenasa. En una menor proporción, el etanol se oxida en los microsomas a través de una vía metabólica específica denominada sistema oxidativo microsomal para el etanol. Las catalasas localizadas en los peroxisomas constituyen una tercera vía metabólica, cuya importancia en el hombre es escasa o nula. 344

Etanol NAD Alcoholdeshidrogenasa NADH NADP MEOS H2O2 Catalasa H2O

NADPH Acetaldehído NAD

Aldehídodeshidrogenasa NADH Acetato

Fig. 2.122. Metabolismo hepático del alcohol. MEOS: sistema oxidativo microsomal para el etanol.

Las consecuencias de la oxidación del alcohol son la producción de acetaldehído y un desequilibrio redox, ya que se produce gran cantidad de nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADH) a partir de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) que actúa como coenzima aceptando hidrogeniones. El segundo paso oxidativo consiste en la formación de acetato, a partir del acetaldehído, acción catalizada por una acetaldehído-deshidrogenasa, con el concurso también de NAD que se reduce a NADH y que todavía contribuye más al desequilibrio redox (fig. 2.122). A la desproporción entre NADH/NAD resultante de la oxidación del etanol y del acetaldehído se le atribuyen multitud de trastornos del metabolismo de los principios inmediatos, especialmente de los glúcidos y de los lípidos, que se observan en los alcohólicos crónicos. Este desequilibrio redox ocasiona una mayor formación de lactato a partir del piruvato, lo que puede favorecer la fibrogénesis hepática. El aumento de NADH interfiere en la gluconeogénesis a partir de los aminoácidos, lo que puede explicar la hipoglucemia que presentan algunos alcohólicos. Asimismo, se produce un incremento de glicerofosfato y se favorece la síntesis de triglicéridos, hecho que explica la esteatosis. La acción tóxica del acetaldehído se debe a su estructura química, que le confiere una elevada capacidad para reaccionar con los grupos tiol y amino de las proteínas y de otros elementos que forman las membranas celulares. En estudios experimentales se ha demostrado que el acetaldehído inhibe la formación de ATP en las mitocondrias, altera la síntesis y la secreción de proteínas intracelulares e inactiva distintas moléculas con grupos tiol. Es muy probable que estas alteraciones también se produzcan en el hombre, ya que los alcohólicos crónicos tienen lesiones mitocondriales. Estas lesiones constituirían la base para el desarrollo de una serie de cambios celulares al interferir en la síntesis de ATP y, por lo tanto, en el metabolismo normal del hepatocito. El acetaldehído también interfiere en la síntesis proteica y la excreción de glucoproteínas al medio extracelular, debido a que impide la glucosilación, paso necesario para su excreción. Estos fenómenos explicarían, en parte, el incremento del tamaño y el abalonamiento de los hepatocitos, debido a que el aumento de las proteínas intracelulares provocaría una retención de agua por efecto oncótico. Además, el acetaldehído puede

HEPATOPATÍAS ALCOHÓLICAS

ejercer su acción tóxica al contribuir a la lipoperoxidación de las membranas celulares. El acetaldehído se une a ciertas moléculas, como la cisteína y el glutatión, capaces de aceptar oxígeno y, por lo tanto, fundamentales para impedir la lipoperoxidación. Estudios experimentales demuestran que la administración de alcohol a los mandriles produce una importante depleción de glutatión y un aumento de la peroxidación lipídica. Otros factores implicados en la patogenia de la lesión hepática alcohólica. En distintos estudios epidemiológicos y en series de alcohólicos crónicos se ha observado que sólo una proporción relativamente reducida de los casos tienen lesiones hepáticas intensas, a pesar de una duración y una magnitud de la ingesta alcohólica similares a las de los alcohólicos sin lesiones. Se deduce, por lo tanto, que deben existir otros factores, además del consumo crónico de alcohol, que influyen en el desarrollo de lesiones hepáticas (tabla 2.107). Entre los factores genéticos que pueden ser responsables de esta susceptibilidad individual, uno de los más importantes es el sexo. Es conocido que las mujeres desarrollan una lesión hepática más grave con una menor cantidad y una duración inferior de la ingesta que los varones. Además, las mujeres con hepatitis alcohólica pueden evolucionar hacia una cirrosis, a pesar de la supresión de la ingesta, hecho que no se observa en los varones. Estos fenómenos pueden deberse a diferencias en el contenido corporal de agua, que determinarían un menor volumen de distribución del etanol en las mujeres. Los niveles plasmáticos de etanol que se alcanzan después de la ingesta de una cantidad de alcohol son más elevados en las mujeres que en los varones, lo que está en relación con una menor actividad de la alcohol-deshidrogenasa gástrica en el sexo femenino y, posiblemente, a una menor oxidación del etanol en el estómago. Por último, estas diferencias podrían deberse a factores hormonales, aunque este hecho no se ha demostrado en la especie humana. Se ha observado que algunos antígenos de histocompatibilidad (HLA) son más frecuentes en los pacientes con cirrosis alcohólica que en controles sanos. Recientemente también se ha comprobado que la prevalencia de determinados antígenos es mayor en los alcohólicos con lesiones iniciales que en los que presentan cirrosis, como si tuvieran un efecto protector. Sin embargo, no se ha podido establecer una clara asociación entre la hepatopatía alcohólica y alguno de los antígenos del sistema HLA. También se ha considerado la prevalencia de las distintas isoenzimas de la alcohol-deshidrogenasa y de la aldehído-deshidrogenasa, sin que se haya podido demostrar que la población alcohólica tenga un patrón enzimático distinto al de la población no alcohólica. Asimismo, en los alcohólicos con lesión hepática se ha observado una menor actividad de las enzimas que intervienen en el metabolismo oxidativo del etanol, relacionada con el grado de lesión hepática. Por ello, es probable que la disminución de la actividad de estas enzimas en el hígado de los alcohólicos sea más el resultado de una lesión celular que de un trastorno constitucional. En los alcohólicos crónicos es frecuente que existan deficiencias nutricionales más o menos importantes, debido sobre todo a una dieta inadecuada, aunque el alcohol también puede interferir en la digestión, la absorción y el metabolismo de los principios inmediatos, las vitaminas y los oligoelementos. Los pacientes con hepatitis alcohólica presentan un consumo menor de calorías no alcohólicas, principalmente glúcidos y proteínas, que aquéllos sin lesiones hepáticas o con lesiones iniciales. Los alcohólicos crónicos también presentan deficiencias de vitaminas y oligoelementos, lo que podría contribuir al desarrollo de ciertas lesiones como la fibrosis hepática. Existen diversas alteraciones de la inmunidad tanto celular como humoral en los alcohólicos crónicos, en particular en los que presentan lesiones hepáticas. La influencia de estas alteraciones inmunitarias sobre la lesión celular no está clara, ya que muchos de estos trastornos podrían ser una consecuencia de la lesión hepática más que su causa. Re-

TABLA 2.107. Patogenia de la hepatopatía alcohólica
Toxicidad directa del alcohol Otros factores Sexo Antígenos de histocompatibilidad Isoenzimas de la alcohol-deshidrogenasa y de la aldehído-deshidrogenasa Malnutrición Alteraciones inmunológicas Virus de la hepatitis B Virus de la hepatitis C

cientemente se ha descrito la presencia de anticuerpos frente a complejos acetaldehído-proteínas y se ha sugerido que los inmunocomplejos resultantes podrían estar en relación con la progresión de las lesiones hepáticas. Por último, debe considerarse la influencia de otros agentes que pueden coexistir con el alcohol y ser los responsables del desarrollo de la lesión celular en los alcohólicos crónicos. En este sentido, se ha observado que la prevalencia de marcadores del virus de la hepatitis B en los alcohólicos es mayor en los que presentan lesión hepática que en los no hepatópatas. Sin embargo, no existen evidencias claras que indiquen que el virus B sea un elemento que contribuya a la progresión de la lesión hepática. En los alcohólicos crónicos con lesión hepática se ha observado un aumento de la prevalencia de anticuerpos anti-virus C, en relación directa con la gravedad de la lesión. Además, dentro de cada grupo de lesión alcohólica, los pacientes con antivirus C presentan alteraciones biológicas más acusadas que los que no tienen anticuerpos. Todo ello sugiere que el virus de la hepatitis C puede contribuir al desarrollo de las lesiones hepáticas en los alcohólicos.

Esteatosis hepática alcohólica
El depósito de grasa en el citoplasma de los hepatocitos es la lesión hepática más frecuente y se observa en la mayoría de los alcohólicos, como lesión única o asociada a otras alteraciones más graves. Patogenia. La esteatosis hepática se produce como consecuencia de los cambios en el metabolismo de los lípidos ocasionados por el alcohol. En la patogenia de la esteatosis intervienen tanto un mayor aporte de los sustratos necesarios para la síntesis hepática de lípidos como un incremento de la actividad de las enzimas que intervienen en dicha síntesis. El etanol favorece el transporte de ácidos grasos al hígado no sólo a partir del tejido adiposo sino también a partir del intestino delgado. Además, durante la oxidación del etanol se forman equivalentes reducidos y dos moléculas de carbono que pueden ser utilizadas para la síntesis de lípidos, mientras que los cambios en el estado redox inhiben la oxidación de los ácidos grasos. La ingestión crónica de etanol incrementa la actividad de varias enzimas que intervienen en la síntesis de triglicéridos y de fosfolípidos. Finalmente, en el alcoholismo crónico existe una alteración de los microtúbulos que dificulta la excreción de lipoproteínas al torrente sanguíneo. Anatomía patológica. La lesión elemental consiste en el depósito de vacuolas de grasa de distinto tamaño en el interior del hepatocito. Estas vacuolas se van uniendo progresivamente hasta formar una gran vacuola sin membrana que ocupa todo el citoplasma y desplaza al núcleo hacia la periferia de la célula. En ocasiones se produce lesión celular, ya sea por la distensión que provoca la vacuola o por una alteración en las membranas celulares, que induce una respuesta inflamatoria con la participación de linfocitos y macrófagos, constituyendo los lipogranulomas. La esteatosis se localiza preferentemente en las áreas centrolubilillares, aunque puede ocupar todo el lobulillo. 345

HEPATOLOGÍA

En los últimos años se ha descrito una forma especial de esteatosis en los alcohólicos caracterizada por la presencia de múltiples vacuolas grasas de pequeño tamaño en el citoplasma celular que no suelen desplazar al núcleo. Esta lesión, denominada esteatosis microvesicular alcohólica, se distribuye con preferencia en los hepatocitos situados alrededor de la vena central y se acompaña de una sintomatología más florida, con acusados trastornos del metabolismo de los lípidos. La prevalencia de esta lesión es baja y probablemente refleja una mayor lesión celular. Por otra parte, aunque inicialmente se la describió como una lesión bien definida, puede existir junto con una hepatitis alcohólica y con grados más o menos intensos de colestasis hística. Cuadro clínico. La esteatosis hepática aislada suele ser asintomática y manifestarse sólo por una hepatomegalia blanda e indolora. Las pruebas biológicas son inespecíficas. Los datos más constantes son una elevación de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y pequeños aumentos de las transaminasas. A menudo se asocia a otras lesiones hepáticas, como fibrosis, hepatitis alcohólica o cirrosis, en cuyo caso la sintomatología depende de la lesión asociada. La esteatosis hepática masiva tiene mayor repercusión clínica, ya que puede presentarse con manifestaciones de insuficiencia hepática grave, con descenso del tiempo de protrombina y con encefalopatía hepática. Es habitual que estos pacientes tengan una colestasis intensa, tanto clínica como histopatológica. La esteatosis microvesicular alcohólica suele asociarse a esteatosis de vacuolas grandes y alteraciones propias de una hepatitis alcohólica. Desde el punto de vista clínico se presenta con sintomatología inespecífica, como astenia, anorexia, pérdida de peso, naúseas, vómitos y, en ocasiones, dolor abdominal. La hepatomegalia es constante y la ictericia frecuente. Las alteraciones de los lípidos séricos son prácticamente constantes, con aumento de las concentraciones de triglicéridos y de colesterol. En la mitad de los casos se comprueba un descenso importante del tiempo de protrombina y una hiperbilirrubinemia conjugada. Pronóstico y tratamiento. El pronóstico de la esteatosis hepática alcohólica sin otras lesiones asociadas es, por lo general, favorable, pues la abstinencia de alcohol y la administración de una dieta equilibrada con suplementos vitamínicos conduce a la remisión de las lesiones. En la esteatosis masiva se han descrito casos con una rápida evolución hacia la muerte cuando desarrollan encefalopatía. Una circunstancia infrecuente que puede ocurrir en estos casos de esteatosis masiva es la muerte súbita por embolia pulmonar grasa. La esteatosis microvesicular suele recuperarse con la abstinencia, aunque se han descrito algunos casos con colestasis intensa y alteración acusada de la función hepática, que pueden fallecer en poco tiempo. La posible evolución de la esteatosis alcohólica a cirrosis hepática ha sido motivo de discusión durante muchos años. Si bien la esteatosis simple tiene un buen pronóstico, la evolución puede ser menos favorable en los pacientes que siguen bebiendo y que además tiene otras lesiones histológicas. En este sentido, se ha indicado que la presencia de una fibrosis perivenular es un signos predictivo de la progresión de la lesión hacia formas de fibrosis septal y cirrosis. Por el contrario, otros estudios han señalado que es la fibrosis sinusoidal o la fibrosis alrededor de las venas centrales la responsable de la progresión de las lesiones. En definitiva, parece claro que la fibrosis en el área 3 del ácino hepático es uno de los factores determinantes de la progresión hacia la cirrosis en los pacientes alcohólicos.

suficientemente reconocida. Sin embargo, se ha observado que existe un número creciente de pacientes alcohólicos que presentan un aumento del colágeno hepático como única lesión histológica. Se había sugerido que la fibrosis dependería del colapso de zonas necrosadas tras una hepatitis alcohólica, pero en la actualidad se considera que es consecuencia del aumento de la actividad fibrogénica hepática. Las manifestaciones clínicas de la fibrosis hepática son más acusadas que las de los pacientes con cambios mínimos o con esteatosis, pero menos intensas que las de la hepatitis alcohólica. Muchos pacientes tienen trastornos generales inespecíficos y hepatomegalia, en el 30% de los casos hay dolor abdominal y, en una proporción menor, ictericia. En la analítica destaca una hipertransaminasemia. La evolución de la fibrosis hepática es poco conocida, pero se considera que la fibrosis pericelular y el engrosamiento de la pared de las venas terminales podrían tener un papel importante en la progresión a la cirrosis.

Hepatitis alcohólica
El término hepatitis alcohólica, utilizado inicialmente para describir un síndrome clinicopatológico, define unas alteraciones morfológicas que se asocian a manifestaciones clínicas muy variables, las cuales abarcan desde cuadros asintomáticos hasta otros de insuficiencia hepatocelular grave con ictericia, ascitis y encefalopatía hepática. Anatomía patológica. La hepatitis alcohólica se caracteriza por la existencia de áreas de necrosis celular, con un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitos polimorfonucleares, en general de localización centrolobulillar. En estas áreas de necrosis los hepatocitos son grandes y presentan un citoplasma claro, en cuyo interior se observan agregados de un material homogéneo, intensamente acidófilo, de límites irregulares y de localización perinuclear, que reciben el nombre de hialina alcohólica o cuerpos de Mallory, y están constituidos por una agregación de fibrillas de naturaleza proteica. Estas lesiones pueden asociarse a esteatosis, fibrosis o cirrosis. La localización preferentemente centrolobulillar de las lesiones explica la observación de colagenización reparativa de esta área y el desarrollo de hipertensión portal. A veces puede observarse una proliferación periportal de conductillos biliares alrededor de los cuales existe un infiltrado inflamatorio de neutrófilos que se asocia a una intensa colestasis. Estos datos morfológicos obligan a descartar una obstrucción de las vías biliares extrahepáticas. Cuadro clínico. El espectro clínico de la hepatitis alcohólica es muy amplio y comprende desde formas asintomáticas hasta formas fulminantes con insuficiencia hepatocelular. Por lo general se trata de alcohólicos crónicos que en el curso de un período de intensificación de su ingesta alcohólica presentan astenia, anorexia, náuseas y vómitos. Al cabo de pocos días aparece dolor abdominal de predominio en hipocondrio derecho y epigastrio, ictericia y fiebre. La palpación del abdomen permite comprobar una hepatomegalia dolorosa. El resto de la exploración muestra, a menudo, otros estigmas de alcoholismo, como hipertrofia parotídea, neuritis periférica, lengua carencial e, incluso, estigmas de hábito cirrótico. Los exámenes biológicos revelan signos discretos de insuficiencia hepatocelular, con transaminasas ligeramente elevadas, que rara vez sobrepasan las 300 U/mL (5.000 nKat/L). Casi siempre la ASAT es superior a la ALAT, con cociente ASAT/ALAT habitualmente mayor de 2. La GGT suele estar muy elevada. Asimismo, por lo común se hallan presentes signos de colestasis, con hiperbilirrubinemia conjugada y elevación de la fosfatasa alcalina. La anemia macrocítica es secundaria al alcoholismo y a carencias nutritivas. En la hepatitis alcohólica se observan con frecuencia trombocitopenia y leucocitosis con desviación a la izquierda. En estos casos hay que descartar una infección concomitante.

Fibrosis hepática alcohólica
La fibrosis hepática sin lesiones de hepatitis alcohólica, sin esteatosis y sin cirrosis no es una entidad clinicopatológica 346

HEPATOPATÍAS ALCOHÓLICAS

Estas manifestaciones clínicas de la hepatitis alcohólica sugieren, a veces, un abdomen agudo, como una colecistitis, una colangitis o un absceso hepático. La identificación del factor etiológico reviste gran importancia para establecer el diagnóstico. En otros casos la hepatomegalia puede tener una superficie abollonada, donde se ausculta un soplo debido a la presencia de anastomosis arteriovenosas intrahepáticas y a un aumento del flujo arterial hepático. En estos casos debe efectuarse el diagnóstico diferencial con el carcinoma hepatocelular. En ocasiones la hepatitis alcohólica es totalmente asintomática y se diagnostica en pacientes alcohólicos que consultan por problemas extrahepáticos o que están ingresados para el tratamiento del síndrome de dependencia alcohólica y a los que se practica una biopsia hepática debido a la presencia de alguna alteración biológica. Otras veces predominan las manifestaciones propias de una hepatopatía crónica, en particular las derivadas de una hipertensión portal, como ascitis o hemorragia digestiva por varices esofágicas. En estos casos es frecuente hallar un aumento de colágeno en las áreas centrolobulillares, lo que explica la hipertensión portal. Con menor frecuencia la hepatitis alcohólica cursa con signos y síntomas de insuficiencia hepatocelular grave, falleciendo los pacientes a los pocos días con una insuficiencia renal progresiva. En otras ocasiones la hepatitis alcohólica se manifiesta como una colestasis muy intensa, de instauración brusca, simulando una etiología obstructiva, lo que puede dificultar el diagnóstico. Recientemente se han descrito casos de colestasis simple sin lesiones de hepatitis alcohólica atribuibles al efecto tóxico del alcohol sobre la secreción biliar. A veces el cuadro de hepatitis alcohólica se asocia a esteatosis masiva, hemólisis e hiperlipemia transitoria, constituyendo el síndrome de Zieve. El aumento de los lípidos sanguíneos se produce fundamentalmente a expensas de los triglicéridos, lo que explica el aspecto latescente del plasma. Pronóstico. La mortalidad inmediata de la hepatitis alcohólica oscila entre el 10 y el 25% de los casos; esta variabilidad se halla determinada por la distinta gravedad de los pacientes incluidos en cada serie. Una hiperbilirrubinemia superior a 12 mg/dL (205,2 µmol/L), un tiempo de protrombina inferior al 50% y la presencia de encefalopatía hepática y de insuficiencia renal son indicadores de la mala evolución de la enfermedad, ya que la mayoría de los pacientes con uno o más de estos trastornos fallecen en un corto período de tiempo, por lo general durante su estancia hospitalaria. Debe considerarse que estos factores sólo son válidos cuando reflejan propiamente la intensidad de la insuficiencia hepatocelular. La hepatitis alcohólica es una lesión precirrótica y se ha considerado que sería el paso intermedio obligado para que los alcohólicos crónicos desarrollaran una cirrosis. Se ha demostrado que la persistencia del consumo de alcohol, la extensión de la lesión hepática y el sexo femenino son factores que contribuyen al desarrollo de una cirrosis. Tratamiento. Abstinencia. Aunque existe una serie de factores de predisposición individual que influyen en la progresión de la hepatitis alcohólica aguda, la persistencia de la ingesta alcohólica desempeña un papel fundamental en la evolución de la enfermedad, aunque algunas mujeres desarrollan una cirrosis a pesar de la abstinencia. Medidas generales. En el tratamiento de la hepatopatía alcohólica es fundamental aplicar de manera precoz, sobre todo en las formas graves que requieren hospitalización, una serie de medidas de carácter general que por sí solas permiten reducir sensiblemente la mortalidad inmediata de estos pacientes. A menudo, los enfermos afectos de una hepatitis alcohólica ingresan con signos acusados de deshidratación y desnutrición. La rehidratación, la corrección de los trastornos electrolíticos y el aporte calórico suficiente son capaces de mejorar notablemente el estado general del enfermo. También es importante el tratamiento adecuado de las infec-

ciones y de otras complicaciones (ascitis, encefalopatía y hemorragia digestiva) muy frecuentes en estos pacientes. Es conveniente administrar vitamina K, así como preparados polivitamínicos del complejo B, en particular tiamina, niacina y fosfato de piridoxal. Por último, se debe prevenir y tratar el síndrome de abstinencia. Tratamiento específico. Se han ensayado multitud de tratamientos específicos: glucocorticoides, esteroides anabolizantes, nutrición con aminoácidos, antitiroideos, hormonas hepatotróficas (insulina y glucagón), antifibrogénicos (colchicina, d-penicilamina), cianidanol, silimarina y S-adenosilmetionina. Los resultados obtenidos hasta el momento son negativos o contradictorios. En la actualidad los tratamientos más prometedores son los glucocorticoides y la nutrición parenteral con aminoácidos.

Hepatitis crónica alcohólica
Los alcohólicos presentan con relativa frecuencia lesiones semejantes a una hepatitis crónica de etiología vírica, pero el hecho de que se recuperen tras la supresión de la ingesta alcohólica es muy sugestivo de que el agente responsable de la enfermedad sea el alcohol. La hepatitis crónica que presentan los alcohólicos no tiene unas características clínicas definidas y en general se detecta al practicar una biopsia hepática. Las únicas diferencias analíticas de estos pacientes son unos niveles de ALAT inferiores a los que se detectan en la hepatitis crónica C. Asimismo, es más frecuente que exista un aumento del volumen eritrocitario y del cociente ASAT/ALAT y una menor concentración sérica de proteínas totales y de albúmina. Estas alteraciones se producirían como consecuencia del consumo crónico de alcohol. La detección de los anticuerpos antivirus C permite delimitar mejor la responsabilidad del alcohol en estas hepatitis crónicas.

Cirrosis hepática alcohólica
La cirrosis hepática alcohólica presenta las mismas manifestaciones clínicas que la cirrosis de otra etiología, aunque son más frecuentes las alteraciones ligadas al alcoholismo. En este sentido son más evidentes los signos de desnutrición e hipovitaminosis, la hipertrofia parotídea y la retracción palmar de Dupuytren, así como las manifestaciones extrahepáticas de alcoholismo crónico, como polineuropatía, trastornos de conducta o cuadros delirantes indicativos de un síndrome de abstinencia. La evolución de la cirrosis alcohólica es variable, pero en general la supervivencia depende de la prosecución o el abandono del consumo de bebidas alcohólicas (fig. 2.123). Aunque el efecto beneficioso de la abstinencia no está sufi-

0,95 0,85 Probabilidad 0,75 0,65 0,55 Abstinentes 0,45 0,35 0 500 1.000 Días 1.500 2.000 2.500 No abstinentes p = 0,005

Fig. 2.123. Probabilidad de supervivencia en la hepatopatía alcohólica según la persistencia o no de la ingestión de alcohol.

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HEPATOLOGÍA

cientemente aclarado, existen estudios que demuestran una mayor supervivencia y un retraso en la aparición de complicaciones en los cirróticos que dejan de beber. En los pacientes que presentan un rápido deterioro de su estado general tras un período de estabilidad debe considerarse la posibilidad de que hayan desarrollado un hepatocarcinoma. Los signos de mal pronóstico son el incremento de la ictericia en ausencia de una obstrucción extrahepática o de una hepatitis alcohólica, la presencia de ascitis refractaria al tratamiento diurético, el desarrollo de una encefalopatía, la hemorragia digestiva por rotura de varices esofagogástricas y la aparición de insuficiencia renal funcional progresiva. De todas formas, la cirrosis hepática compensada en un enfermo que no presenta episodios de hepatitis alcohólica tiene una supervivencia acumulada media relativamente prolongada, que puede llegar a ser de casi 10 años.

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Enfermedades metabólicas del hígado
O. Beloqui y J. Prieto Valtueña
TABLA 2.108. Enfermedades metabólicas que afectan el hígado
Enfermedad de Wilson Déficit de α1-antitripsina Hemocromatosis Porfiria hepática Fructosemia Galactosemia Glucogenosis tipo III Glucogenosis tipo IV Síndrome de Hurler Tirosinemia Déficit de ornitinacarbamil-transferasa Cistinosis Enfermedad de Niemann-Pick tipo II Enfermedad por acumulación de ésteres de colesterol Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Wolman Abetalipoproteinemia Defectos en la oxidación de ácidos grasos Enfermedad de células falciformes Talasemia Síndrome de Zellweger Alteraciones en la síntesis de sales biliares Síndrome de Shwachman

Las enfermedades metabólicas del hígado comprenden un grupo heterogéneo de enfermedades en las que se produce una alteración de la función hepática en relación con un trastorno bioquímico, generalmente de carácter genético y hereditario. En la tabla 2.108 se indican las principales de dichas enfermedades. En su evolución, éstas pueden causar una afección hepática irreversible y cirrosis. Algunas enfermedades metabólicas afectan casi exclusivamente al hígado, mientras que otras producen también alteraciones en otros órganos o sistemas. La frecuencia y el momento de presentación de la sintomatología hepática es muy variable, de modo que muchas de ellas se consideran enfermedades pediátricas, mientras que otras, las más frecuentes, son causa de enfermedad hepática en el adulto. A continuación se revisarán las principales entidades clínicas de este grupo.

Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson, o degeneración hepatolenticular, es un trastorno hereditario del metabolismo del cobre caracterizado por una disminución en la excreción biliar de este metal, con su consiguiente acumulación progresiva en diferentes órganos y sistemas. Etiología y prevalencia. La enfermedad de Wilson se hereda con carácter autosómico recesivo. El trastorno genético guarda relación con una mutación en el brazo largo del cromosoma 13, próximo al locus de la esterasa-D. La enfermedad aparece con una prevalencia media aproximada de 1 cada 30.000 nacimientos. Patogenia. El cobre es un elemento esencial para el organismo, ya que se incorpora a múltiples proteínas con actividad enzimática e interviene en la formación de melanina o del tejido colágeno. En condiciones normales, el contenido del organismo adulto varía entre 30 y 100 mg. El cobre está presente en múltiples alimentos y, una vez absorbido en las porciones proximales del intestino, pasa al plasma, desde el cual es transportado fundamentalmente al interior del híga348

do, unido a la albúmina y a distintos aminoácidos. El cobre hepático puede unirse a la ceruloplasmina y pasar de nuevo al plasma (de hecho, el 70% del cobre plasmático se encuentra ligado a esta globulina), incorporarse a diversas proteínas (como la superóxido-dismutasa) o eliminarse por la bilis unido a proteínas no bien identificadas. No existe circulación enterohepática del metal, por lo que la excreción biliar de cobre (1,2-1,7 mg/día) representa su principal vía de eliminación en el organismo. La mayoría de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Wilson puede adscribirse a los efectos tóxicos causados por la acumulación de este metal en el organismo. En la enfermedad de Wilson parece existir una disminución en la excreción biliar de cobre debida a un trastorno bioquímico todavía no bien identificado. En consecuencia, se produce una acumulación progresiva del cobre

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HÍGADO

en el hígado y, posteriormente, por liberación al plasma de los depósitos hepáticos, a otros órganos y sistemas. En la mayoría de los pacientes existe además una disminución o ausencia de ceruloplasmina circulante (por alteración en su síntesis hepática) que ocasiona un aumento de la concentración sérica de cobre no unido a ceruloplasmina y facilita la acumulación sistémica del metal. Cuadro clínico. En la mayoría de los casos, la enfermedad se hace aparente en la infancia tardía, en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta (entre los 12 y los 23 años), con síntomas o signos de afectación hepática (42%), neurológica (34%), psiquiátrica (10%), hematológica (15%), endocrinológica (12%) o renal (1%). El 25% de los casos pueden comenzar con varias manifestaciones simultáneamente. En general la afectación hepática sigue un curso insidioso y progresivo y en muchos casos sólo se manifiesta cuando ya existe una cirrosis hepática establecida, con signos de insuficiencia hepatocelular y/o hipertensión portal. En el 10-30% de los pacientes se diagnostica una hepatitis crónica activa, con características clinicopatológicas similares a las de otra etiología. Finalmente, la redistribución intrahepática de grandes cantidades de cobre puede ocasionar una hepatitis fulminante, que se acompaña de una liberación masiva del metal a la circulación general. Inicialmente aparecen cambios grasos, con glucogenización del núcleo y, conforme la enfermedad avanza, pueden detectarse signos histológicos de hepatitis crónica activa, infiltración linfocitaria portal de intensidad variable, erosiones de la placa limitante, colapso de la trama de reticulina, fibrosis y, en ocasiones, cuerpos de Mallory. Posteriormente se establece la cirrosis, macronodular o con un patrón mixto micromacronodular. El patrón histológico per se no permite establecer el diagnóstico, aunque la degeneración grasa, la glucogenización de los núcleos, los cuerpos de Mallory y los depósitos de cobre detectados mediante la técnica de la rodamina o del ácido rubeánico, permiten sospecharlo. La incidencia de hepatocarcinoma es baja. También se ha descrito una mayor incidencia de colelitiasis en estos enfermos. La liberación brusca de cobre hepático provoca una sobrecarga eritrocitaria de este metal y, a través de un mecanismo oxidativo, crisis de hemólisis intravascular aguda. Dichas crisis suelen ser autolimitadas y pueden preceder en años a la aparición de otras manifestaciones. Por ello es conveniente descartar la posibilidad de una enfermedad de Wilson en adolescentes con anemia hemolítica y prueba de Coombs negativa. Otras manifestaciones hematológicas, como la leucopenia, trombocitopenia o tendencia hemorrágica, guardan relación con el grado de insuficiencia hepática y/o de hipertensión portal. Por lo general, las manifestaciones neurológicas aparecen algo más tarde que las manifestaciones hepáticas e invariablemente se acompañan de manifestaciones oftalmológicas en forma de anillo de Kayser-Fleischer. Inicialmente los síntomas pueden ser poco expresivos, pero la progresión de la enfermedad provoca de forma típica trastornos del movimiento de una gran diversidad. En algunos casos aparece un cuadro parkinsoniano, con acinesia y rigidez; en otros, hay distonía y movimientos involuntarios. En ocasiones se observa temblor de reposo y de actitud, con ataxia y disartria. También existe mayor incidencia de convulsiones. En casos avanzados aparecen distonía, espasticidad, rigidez y contracturas en flexión. A pesar de ello, las funciones superiores permanecen generalmente conservadas. Los estudios necrópsicos demuestran la existencia de signos degenerativos y cavitarios en el putamen, el globo pálido, el núcleo caudado y el tálamo e, incluso, en la corteza cerebral. El contenido cerebral de cobre guarda relación con la gravedad de dichos hallazgos y de las manifestaciones neurológicas. A menudo la enfermedad de Wilson provoca manifestaciones psiquiátricas, que incluso motivan el ingreso de estos pacientes en clínicas para enfermos mentales. En ocasiones, sólo aparecen alteraciones del comportamiento o del rendi-

miento escolar o laboral, pero la enfermedad de Wilson también es causa de psiconeurosis, depresiones mayores, esquizofrenia e incluso demencia orgánica. El anillo de Kayser-Fleischer consiste en una banda de coloración parda o verdosa que aparece, de forma más o menos extensa, en la región límbica de la córnea. Se produce por el depósito de gránulos de cobre, unido a metaloproteínas, en la membrana de Descemet. En ocasiones es necesario utilizar una lámpara de hendidura para su observación. Se encuentra en la mayoría de los pacientes con afectación neurológica, pero puede estar ausente en niños asintomáticos o en individuos que sólo presentan afectación hepática. Aunque muy característico de la enfermedad de Wilson, también puede aparecer en otras situaciones que cursan con retención de cobre, fundamentalmente colestasis crónicas. En la enfermedad de Wilson se han descrito asimismo trastornos de la función tubular proximal renal y acidosis tubular distal. Es frecuente la aparición de osteopenia y el 25-50% de los casos evolucionados presentan síntomas articulares espinales o en grandes articulaciones de las extremidades. Radiológicamente se observan signos de osteoartrosis, aunque la relación de ésta con la sobrecarga de cobre no está bien definida. Las manifestaciones endocrinológicas de la enfermedad son variadas e incluyen intolerancia a la glucosa, hipoparatiroidismo, retrasos de la maduración sexual, ginecomastia y amenorrea. Diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad de Wilson se basa en los datos clínicos (signos de afectación hepática o neurológica, presencia de anillo de Kayser-Fleischer) y analíticos. Aunque el 15% de los pacientes con afectación hepática presenta niveles normales de ceruloplasmina, en la mayoría de los casos éstos son inferiores a 20 mg/dL. El hallazgo de niveles disminuidos de ceruloplasmina en presencia de anillo de Kayser-Fleischer permite establecer el diagnóstico. Por otro lado, en pacientes no tratados, la concentración sérica de cobre no unido a ceruloplasmina (5-12 µg/dL en individuos normales) está elevada, alcanzando niveles de hasta 50 µg/dL; la eliminación urinaria del metal (inferior a 40 µg/24 h en condiciones normales) también aparece elevada (por encima de 100 µg/24 h e, incluso, superior a 1.000 µg/24 h). La concentración hepática de cobre (15-55 µg/g de peso seco en situación normal) se eleva por encima de 250 µg/g en estos pacientes. Una concentración normal de cobre hepático excluye el diagnóstico, mientras que unos niveles elevados permiten diagnosticar la enfermedad, sólo si coinciden con una tasa baja de ceruloplasmina. Los niveles de cobre en LCR también se encuentran elevados en los casos con afectación neurológica. Aunque de poca utilidad en la detección de la afectación hepática, técnicas de imagen como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) son capaces de detectar precozmente alteraciones del patrón cerebral normal y, si bien los hallazgos no son específicos, permiten sospechar el diagnóstico. Una vez establecido éste, es imprescindible realizar un estudio familiar para detectar nuevos casos, a menudo asintomáticos, entre los parientes del paciente. Tratamiento. La evolución natural de la enfermedad es siempre mortal, por lo que un diagnóstico precoz es imprescindible para lograr una recuperación adecuada. El objetivo inicial del tratamiento es eliminar el exceso de cobre del organismo y posteriormente, durante toda la vida del paciente, impedir su reacumulación. La d-penicilamina es el tratamiento de elección. Con dosis iniciales de 500 mg 4 veces al día, por vía oral, se obtienen excreciones urinarias de cobre de 25 mg/día, con lo que el exceso del metal puede eliminarse tras un año de tratamiento. Para impedir su reacumulación se utilizan dosis de mantenimiento de 1 g diario de d-penicilamina. En casos de intolerancia a este fármaco, es posible emplear trientina (1-2 g/día por vía oral), con la que también se logra aumentar la eliminación urinaria de cobre. Si existe intolerancia a ambos agentes quelantes, la administración de 349

HEPATOLOGÍA

sulfato o acetato de cinc (50 mg diarios) disminuye la absorción intestinal de cobre. En casos de enfermedad hepática avanzada o fulminante se recomienda el trasplante hepático, con el que se logra además una mejoría significativa de las manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad.

Déficit de α1-antitripsina
El déficit de α1-antitripsina (α1-AT) es un trastorno hereditario asociado a una baja concentración sérica de esta proteína. La α1-AT es la principal antiproteasa del suero y su función primordial es inhibir la elastasa secretada por los neutrófilos. Dado su bajo peso molecular, tras su síntesis y excreción hepática es capaz de difundir a todos los tejidos intersticiales. Su concentración sérica normal es de 150-350 mg/dL y representa la mayor parte de la fracción α1 de las globulinas. Etiología y prevalencia. El gen de la α1-AT se encuentra en el cromosoma 14, expresándose de forma codominante el perteneciente a cada uno de los cromosomas de este par; por lo tanto, el fenotipo final de α1-AT (Pi = inhibidor de la proteasa) es el resultado de la expresión independiente de los dos alelos progenitores. En la población normal el alelo más común es el denominado M, que resulta en un fenotipo PiMM. La sustitución en posición 342 de una glutamina por lisina resulta en el alelo Z, y la sustitución en posición 264 de una glutamina por valina, resulta en el alelo S. La presencia del alelo Z determina una alteración, no en la síntesis, sino en el transporte hepático de la α1-AT; se produce una acumulación intracelular de ésta, de forma que sólo el 15% de la proteína sintetizada es excretada al torrente circulatorio. El alelo S se traduce en una variante anómala de α1-AT que es fácilmente degradada, no se acumula en el hígado y mantiene unos niveles séricos de alrededor del 50% del valor normal. También se han descrito variantes nulas de α1-AT (Pi-- ) en las que los niveles séricos de α1-AT son indetectables. Los pacientes con déficit de α1-AT presentan generalmente el tipo Z. La prevalencia de homocigotos para el alelo Z (PiZZ) varía de 1 en 1.700 en Suecia a 1 en 5.000 en EE.UU. Los individuos homocigotos ZZ presentan unos niveles séricos de α1-AT inferiores a 50 mg/dL. Patogenia. El mecanismo de lesión hepática en el déficit de α1-AT no está definitivamente establecido. Por un lado, una disminución de la actividad antiproteasa podría favorecer un mecanismo proteolítico de afectación hepática, pero, en contra de esta posibilidad, cabe citar el hecho de que los pacientes con fenotipo nulo de α1-AT (Pi– ) no presentan enfermedad en el hígado. Por ello, se piensa que en los individuos con el alelo Z, la afectación hepática guarda relación con la acumulación intracelular de α1-AT, que provocaría un aumento de la actividad proteolítica lisosómica. Sin embargo, la gran variabilidad en la presentación de la enfermedad hace suponer que otros factores de carácter hormonal, metabólico o ambiental deben estar implicados en la patogenia de la lesión hepática. Cuadro clínico. El déficit de α1-AT puede asociarse al desarrollo de enfisema precoz, a enfermedad hepática o a ambas manifestaciones. Aproximadamente el 10-20% de los individuos con PiZZ desarrollan enfermedad hepática significativa, que es más frecuente en los varones que en las mujeres. La manifestación hepática inicial, que ocurre en el 10% de los recién nacidos homocigotos, es la aparición de colestasis entre la segunda y la octava semanas de vida. Por lo general el cuadro se resuelve espontáneamente en los primeros 6 meses de vida, pero en el 21-53% de los casos puede progresar hacia una cirrosis juvenil. En niños homocigotos asintomáticos pueden encontrarse alteraciones de las pruebas de función hepática y/o hepatomegalia. En adultos, la afectación 350

hepática puede cursar de forma asintomática durante largos períodos y ponerse de manifiesto sólo cuando existe una cirrosis establecida (que aparece en aproximadamente el 10% de los adultos ZZ). Los individuos heterocigotos para el alelo Z (PiMZ o SZ) también presentan mayor riesgo de hepatitis crónica y cirrosis, aunque ésta suele aparecer más tardíamente que en los homocigotos. En cualquier caso, la existencia de cirrosis se acompaña, especialmente en varones y por causa desconocida, de un riesgo aumentado de degeneración maligna a hepatocarcinoma. Los hepatocitos de los individuos homocigotos contienen glóbulos eosinófilos citoplasmáticos, sobre todo en el área periportal, que corresponden a los agregados de α1-AT, y de forma característica presentan PAS-positividad tras tratamiento con diastasa. También pueden ponerse de manifiesto mediante técnicas de inmunofluorescencia o de inmunoperoxidasa utilizando antisuero anti-α1-AT. La cirrosis establecida puede ser de carácter micronodular o macronodular. Diagnóstico. La disminución de la fracción α1 en el proteinograma sugiere el diagnóstico, que se confirma tras la cuantificación de los niveles séricos de α1-AT mediante inmunodifusión radial o nefelometría. Si éstos se hallan disminuidos, es necesario establecer el fenotipo y, una vez confirmado el diagnóstico, realizar un estudio familiar. Tratamiento. En casos de enfermedad pulmonar aislada, la prohibición de fumar y la administración intravenosa de α1AT (purificada de plasma humano u obtenida por técnicas recombinantes) puede detener la evolución de la enfermedad. Sin embargo, dado que la patogenia de la afectación hepática parece más relacionada con la acumulación de α1AT que con su déficit, el único tratamiento posible de la enfermedad hepática es el trasplante hepático. Se ha demostrado que dicho procedimiento corrige el trastorno metabólico, ya que el receptor expresa, a partir del trasplante, el fenotipo α1-AT del hígado donante.

Hemocromatosis
Se denomina hemocromatosis a la lesión celular y la fibrosis tisular que ocurren como consecuencia del depósito excesivo de hierro en células parenquimatosas. Dado que las pérdidas de hierro del organismo son constantes (alrededor de 0,9 mg diarios en el varón y de 1,3 mg en la mujer menstruante), la sobrecarga férrica en todos los casos de hemocromatosis sólo puede ocurrir como consecuencia de dos mecanismos: un aumento en la absorción intestinal de hierro o una administración parenteral del metal; en algunos casos puede existir una combinación de ambos procesos. La hemocromatosis puede ser heredada genéticamente (hemocromatosis primaria o idiopática) o adquirida (hemocromatosis secundaria) en relación con anemias con eritropoyesis ineficaz, cirrosis hepática, porfiria cutánea tarda y anastomosis portocava o excesiva administración oral o parenteral de hierro. La hemocromatosis primaria y la secundaria a anemias son las más frecuentes, en tanto que las de otra causa son raras.

Hemocromatosis idiopática
La hemocromatosis primaria, idiopática o hereditaria es un trastorno genético del metabolismo del hierro caracterizado por un aumento en la absorción intestinal de hierro, en presencia de una dieta con un contenido normal de este metal. Etiología y prevalencia. La hemocromatosis primaria se transmite con carácter autosómico recesivo. Aunque se ignora cuál es el gen implicado en la enfermedad, se sabe que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, en ligamiento genético con locus de HLA. El 70% de los pacientes presen-

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HÍGADO

tan el HLA-A3, y la hemocromatosis idiopática es probablemente la enfermedad heredada de modo autosómico recesivo más frecuente. Aunque la identificación del HLA no es útil para el diagnóstico de la enfermedad en el probando, sirve para identificar familiares afectos (homocigotos si tienen dos aplotipos HLA idénticos al probando, heterocigotos si presentan un aplotipo HLA idéntico al probando). Patogenia. El trastorno básico en la hemocromatosis idiopática es un aumento de la absorción intestinal de hierro, desproporcionado en relación con la magnitud de los depósitos. Aún no se ha podido identificar la función del gen en la enfermedad, por lo que se desconoce si el trastorno del metabolismo férrico en estos pacientes reside en la célula intestinal, si representa una alteración metabólica generalizada en el manejo de este metal o si aparece como consecuencia de una disfunción en la utilización de hierro por el sistema reticuloendotelial. Aunque la acumulación diaria de hierro es cuantitativamente pequeña, el trastorno está presente desde el nacimiento y conduce, a lo largo de toda la vida, a un notable aumento en los depósitos del metal. En situaciones normales, el hierro de depósito representa alrededor de 1 g del metal, mientras que los pacientes con hemocromatosis idiopática pueden llegar a almacenar hasta 20-40 g de hierro, que se deposita en células de diferentes parénquimas. Aunque el mecanismo de la lesión de los tejidos por el depósito de hierro no está totalmente esclarecido, es probable que se relacione con la producción de daño oxidativo en organelas y membranas celulares y también con el estímulo de la fibrogénesis. En cualquier caso, no existen dudas acerca del papel etiopatogénico del exceso de hierro en la evolución de la enfermedad, ya que sólo la reducción de aquél consigue impedir la progresión del proceso. Cuadro clínico. El comienzo de los síntomas puede ser variable, pero en general ocurre entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. Aunque la frecuencia del gen de la hemocromatosis es similar en ambos sexos, las pérdidas menstruales, los partos y quizás otros factores no bien conocidos parecen tener un efecto protector en la mujer, de forma que la incidencia de síntomas es significativamente superior en los varones que en las mujeres (en proporción 8:1). Clásicamente se ha definido como hemocromatosis con la triple asociación de hepatomegalia, diabetes mellitus y pigmentación cutánea (diabetes bronceada). El hígado es el órgano que se afecta antes y con mayor constancia. Se produce un aumento progresivo de la concentración hepática de hierro que conduce a la aparición primero de fibrosis y finalmente de cirrosis. Se ha estimado que es necesaria una concentración hepática de hierro superior a 400 µmol/g (22,3 mg/g) de peso seco, para que se desarrollen dichas lesiones. La hepatomegalia y el dolorimiento en el hipocondrio derecho o el epigastrio son los datos clínicos más frecuentes en el momento del diagnóstico, sobre todo en la fase cirrótica de la enfermedad. Las transaminasas están ligeramente elevadas en el 60% de los pacientes con cirrosis y en menor porcentaje en los no cirróticos. No suele haber ictericia y, cuando ésta se halla presente, indica enfermedad avanzada, obstrucción biliar o hepatocarcinoma asociado. La tasa de albúmina y el tiempo de protrombina sólo se alteran en el 25% de los pacientes cirróticos. Cuando la enfermedad se hace sintomática, el 69% presenta ya cirrosis, el 21% fibrosis y sólo el 10% no tiene cirrosis ni fibrosis. En pacientes con hemocromatosis idiopática se ha demostrado además una mayor incidencia del fenotipo MZ de la α1-AT (20-60% de los casos), así como una mayor prevalencia de anticuerpos contra los virus B y C de la hepatitis (especialmente en pacientes que han desarrollado cirrosis), por lo que es posible que otros factores independientes de la sobrecarga férrica también contribuyan a la afectación hepática en algunos casos. Finalmente, existe una alta incidencia de carcinoma hepatocelular, con un riesgo relativo superior a

200 en los pacientes con hemocromatosis idiopática y cirrosis. El carcinoma hepatocelular es actualmente la causa más frecuente de muerte en pacientes con hemocromatosis, ya que es responsable de un 30-45% de los fallecimientos. Desde el punto de vista histológico, el depósito de hierro es inicialmente intrahepatocitario y de disposición pericanalicular, pero en fases avanzadas también aparecen extensos agregados de hemosiderina en el epitelio biliar, las células de Kupffer y el tejido conjuntivo. De forma característica, en la cirrosis de la hemosiderosis existen pocos signos de inflamación y necrosis, con hepatocitos de aspecto normal si se exceptúa el exceso de hierro. En el 80% de los casos existe intolerancia hidrocarbonada, con diabetes franca en el 60% de los pacientes. Su origen es multifactorial en relación con la enfermedad hepática subyacente, la afectación pancreática por depósito de hierro y factores hereditarios. El 25-50% de los varones presentan signos de hipogonadismo, que es hipogonadotrófico y guarda relación con el daño hipofisario secundario al depósito de hierro. La pigmentación cutánea, en relación con un exceso de melanina, está ausente en las fases iniciales de la enfermedad, pero aparece posteriormente en el 70% de los pacientes. Es más intensa en las zonas expuestas al sol, así como en tobillos, región genital y cicatrices. La acumulación miocárdica de hierro ocasiona fundamentalmente alteraciones electrocardiográficas y funcionales, las cuales pueden causar insuficiencia cardíaca o arritmias ventriculares o supraventriculares en el 15% de los pacientes. Hasta en el 50% de los pacientes cirróticos es posible detectar alteraciones en el ECG (cambios difusos en la repolarización y/o bajo voltaje del QRS). El 20-50% de los pacientes con enfermedad avanzada presenta una artropatía en relación con condrocalcinosis, que afecta sobre todo las articulaciones primera, segunda y tercera metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y posteriormente las grandes articulaciones, como hombro, muñeca, cadera y rodilla. La intensidad de la sintomatología articular se correlaciona con la magnitud de los depósitos de cristales de pirofosfato cálcico, pero se desconoce su relación con la acumulación de hierro. Diagnóstico. Se basa en datos clínicos, la historia familiar positiva y los datos de laboratorio indicativos de sobrecarga de hierro, como una sideremia superior a 170 µg/dL, una saturación de transferrina mayor de 60% y cifras de ferritina por encima de los valores normales. La biopsia hepática es imprescindible para valorar el estadio de la enfermedad y para la determinación de la concentración hepática de hierro. Ésta es de 7-100 µg/100 mg de peso seco en individuos sanos, mientras que en pacientes con hemocromatosis idiopática suele ser superior a 1.000 µg/100 mg. La utilización del “índice hepático de hierro” (µmol de hierro/g de peso seco, dividido por la edad del paciente) permite además distinguir a los individuos homocigotos para la enfermedad (índice superior a 2 en cualquier momento evolutivo). Mediante técnicas de imagen (tomografía computarizada, resonancia magnética) también pueden demostrarse cambios de atenuación indicativos de sobrecarga férrica, pero en la actualidad la biopsia hepática sigue siendo imprescindible. La saturación de transferrina y la cifra de ferritina mantienen su máximo valor en la detección de la enfermedad. Finalmente, la determinación de HLA es útil para la detección precoz de la enfermedad, en fases asintomáticas, en familiares del probando. Tratamiento. El objetivo del tratamiento es eliminar el exceso de hierro acumulado en el organismo. Para ello, si no existe contraindicación, se realizan sangrías de 500 mL (equivalente a 250 mg de hierro) 1 o 2 veces por semana. Dado que en la mayoría de los casos los depósitos de hierro alcanzan niveles de 20-40 g, las sangrías semanales deben mantenerse durante 2 o 3 años. La sideremia suele permanecer elevada hasta que los depósitos de hierro se normalizan, 351

HEPATOLOGÍA

mientras que las cifras de ferritina muestran un descenso progresivo. Las sangrías se continúan hasta la normalización en las cifras de ferritina y/o de saturación de transferrina o hasta que la cifra de hemoglobina desciende por debajo de 11 g/dL. A partir de ese momento, se realizan sangrías de mantenimiento durante toda la vida, ya que, si se suspenden, el hierro vuelve a acumularse. Por lo general, debe llevarse a cabo una cada 3 meses, guiándose por el mantenimiento de unas cifras de ferritina y de saturación de transferrina dentro de la normalidad. Si las sangrías están contraindicadas, como en los casos de miocardiopatía, se utiliza deferoxamina intravenosa (1 g/ 8 h, durante varios días consecutivos), con dosis subcutáneas de mantenimiento 2 o 3 veces por semana. Su eficacia en la eliminación de hierro es sensiblemente inferior a la de las sangrías. Todavía no se ha demostrado con claridad la eficacia de los nuevos quelantes de hierro administrados por vía oral. El desarrollo de hepatoma, la insuficiencia hepática y el fallo cardíaco son las causas más frecuentes de muerte. Si se instaura tratamiento en las fases precirróticas de la enfermedad, la supervivencia de los pacientes con hemocromatosis idiopática es idéntica a la de la población general. Una vez instaurada la cirrosis, el tratamiento con sangrías permite

una supervivencia del 75% a los 5 años del diagnóstico y del 47% a los 10 años.

Porfirias
Las enfermedades por trastorno del metabolismo de las porfirinas, particularmente la porfiria cutánea tarda y la protoporfiria eritropoyética, pueden afectar el hígado. Estas enfermedades se estudian en la sección Metabolismo y nutrición.

Bibliografía especial
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El hígado en las enfermedades sistémicas
J. Guardia y R. Esteban
El hígado resulta afectado en numerosos procesos sistémicos y, aunque en muchos casos esta participación tiene poca relevancia clínica, en otros puede adquirir un protagonismo evidente. En este capitulo se describe la afectación hepática en enfermedades multiorgánicas como colagenosis, amiloidosis y sarcoidosis, en la enfermedad inflamatoria intestinal, en las enfermedades tiroideas, en los trastornos metabólicos como la obesidad, la diabetes y la nutrición parenteral, en las enfermedades hematológicas, en los trasplantes de órganos y, por último, el problema de los granulomas hepáticos. En muchos casos la afectación del hígado se debe al efecto de la terapéutica utilizada o a infecciones asociadas, pero en otros existen lesiones hepáticas características del proceso de base. Esta asociación, aunque rara, es la más común entre las enfermedades del colágeno y las hepatopatías y es fácilmente diagnosticable por la positividad de los anticuerpos antimitocondria.

Vasculitis
En la periarteritis nudosa el hígado muestra lesiones arteríticas en el 50% de los casos. Aunque casi siempre asintomática, puede ocasionar infartos hepáticos, hemorragia, colecistitis aguda isquémica e hiperplasia nodular regenerativa. El HBsAg del virus de la hepatitis B (VHB) resulta positivo en el 15-40% de los casos, en general con replicación vírica activa (HBeAg y DNA del VHB positivos) y lesiones de hepatitis crónica activa; se ha comprobado la presencia de complejos antígeno/anticuerpo en la pared arterial. La respuesta al tratamiento combinado de agentes antivíricos (interferón o vidarabina) y glucocorticoides parece ser buena. En la polimialgia arterítica o polimialgia reumática, alrededor de la mitad de los pacientes presentan elevación de la fosfatasa alcalina. La biopsia hepática puede mostrar granulomas.

Enfermedades multiorgánicas
Colagenosis
Lupus eritematoso sistémico
Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) son especialmente susceptibles al efecto hepatotóxico de los salicilatos, que se presenta en relación con la dosis (más de 20 mg/dL de salicilemia) pero regresan al suprimir el fármaco. La esteatosis por glucocorticoides es también común. El 10% de los pacientes presentan una elevación de las transaminasas inexplicable por otras causas. En la biopsia hepática se han detectado granulomas, esteatosis, hepatitis crónica activa y, raras veces, cirrosis biliar primaria precediendo al LES. También se ha descrito un cuadro de hemoperitoneo por hemorragia hepática secundaria a vasculitis lúpica.

Artritis reumatoide
La hepatitis reactiva inespecífica, con elevación moderada de fosfatasa alcalina, es relativamente común. La hiperplasia nodular regenerativa, que cursa con hipertensión portal y en consecuencia posible hemorragia por varices esofágicas, se observa sobre todo en pacientes con síndrome de Felty (forma esplenomegálica y neutropénica de la artritis reumatoide).

Síndrome de Sjögren
El síndrome seco se detecta en la mayoría de los pacientes afectos de cirrosis biliar primaria. También un tercio de los pacientes con hepatitis crónica y cirrosis pueden presentar este síndrome, a menudo subclínico. Recientemente se lo ha relacionado con la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).

Esclerodermia
El síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, alteraciones de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias) se asocia con frecuencia a cirrosis biliar primaria. 352

EL HÍGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS

Crioglobulinemia mixta esencial
Este síndrome se asocia a menudo a infección por VHC, demostrada por la presencia de anticuerpos (anti-VHC) o, con mayor frecuencia, por la detección de RNA vírico en el crioprecipitado, aun en ausencia de anti-VHC. En algunos casos se obtiene buena respuesta al tratamiento antivírico con interferón.

páticos, en general múltiples, debidos a menudo a estreptococos.

Enfermedad del tiroides
El hipertiroidismo puede cursar con hipertransaminasemia y elevación de la fosfatasa alcalina. En casos de tirotoxicosis y/o de cardiopatía tirotóxica puede observarse ictericia. La miopatía asociada al hipotiroidismo produce elevación de las transaminasas.

Síndrome antifosfolípido primario
La presencia del denominado anticoagulante lúpico y de anticuerpos anticardiolipina, (más comúnmente de forma primaria que asociado al LES) se acompaña, entre otros fenómenos, de trombosis venosas. Éstas pueden afectar las venas cava y/o suprahepáticas y la vena porta, produciendo el síndrome de Budd-Chiari en el primer caso y el de hipertensión portal en el segundo. Debe investigarse esta posibilidad ante cualquier paciente que presente un síndrome de oclusión venosa hepática.

Trastornos metabólicos
Obesidad
La esteatosis hepática es común, especialmente en mujeres obesas. Se debe a un aumento de la síntesis de triglicéridos en el hígado, a la resistencia de la insulina, que provoca movilización de ácidos grasos, y al aumento de los hidratos de carbono en la dieta en relación con las proteínas, que favorece la acumulación de triglicéridos. En la biopsia hepática puede comprobarse, además de esteatosis, necrosis celular, inflamación, cuerpos acidófilos de Mallory, fibrosis e incluso cirrosis. Estas lesiones son análogas a las provocadas por el alcohol, pero se observan asimismo en obesos no alcohólicos. Clínicamente cursa con hepatomegalia y elevación de enzimas hepáticas. En los pacientes afectos de obesidad mórbida sometidos a intervenciones hoy en desuso (como derivaciones yeyunoileales), se describió una hepatopatía grave con muerte por insuficiencia hepática.

Amiloidosis
La mayoría de los pacientes con amiloidosis, tanto primaria o inmunológica (por depósito de fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas o AL) como secundaria (por depósito proteína sérica de síntesis hepática o SAA) presentan depósitos hepáticos. Éstos se localizan en el espacio de Disse y en los vasos portales y sinuosides. Clínicamente, un tercio de los pacientes presentan hepatomegalia y elevaciones de fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa, con escasa repercusión clínica. Hay formas excepcionales que cursan con hígado tumoral. El diagnóstico se establece por biopsia rectal, de grasa subcutánea o hepática y por la inmunoelectroforesis de plasma y/o orina cuando se trata de una amiloidosis primaria. Los signos de insuficiencia hepática, como la ascitis y la hepatomegalia, suelen deberse a la insuficiencia cardíaca.

Diabetes
Numerosos diabéticos, especialmente los obesos, presentan elevaciones de enzimas hepáticas, sobre todo de fosfatasa alcalina, no debidas a otra causa. La lesión hepática suele consistir en una esteatosis simple, con extensa glucogenización de los núcleos de los hepatocitos, pero también puede encontrarse una imagen similar a la de la hepatopatía alcohólica y a la de la obesidad. La cirrosis hepática es mucho más común entre los diabéticos, sin que se conozca muy bien el motivo.

Sarcoidosis
La mayoría de los pacientes presentan una hepatitis granulomatosa de localización portal y periportal preferente, sin manifestaciones clínicas propias y con poca repercusión biológica. Se han descrito cuadros excepcionales de hipertensión portal presinusoidal y de colestasis crónica, estos últimos en varones de raza negra. También se han publicado casos de oclusión trombótica portal, esplénica o de venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) debidos a compresión venosa por parte de los granulomas.

Nutrición parenteral
La nutrición parenteral mantenida más de 2 semanas produce una elevación de las transaminasas y las fosfatasas y, en algunos casos, ictericia. La biopsia hepática revela esteatosis y colestasis periportal. Estas alteraciones son especialmente frecuentes cuando se administran soluciones con un elevado contenido en glucosa, que supera la capacidad oxidativa hepática, o con las que contienen un exceso de lípidos. También aumenta la frecuencia de litiasis biliar.

Enfermedad inflamatoria del intestino
El 30-80% de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn del colon presentan alteraciones en las pruebas de laboratorio que indican afectación hepática. En ocasiones, la biopsia hepática es normal, pero en otras muestra una esteatosis secundaria a trastornos nutritivos y/o a la terapia o bien signos de pericolangitis que acompañan a una colangitis esclerosante. Esta última se asocia a menudo a una colitis ulcerosa y puede complicarse con un carcinoma de conductos biliares, que se ha descrito asimismo en pacientes sin colangitis esclerosante. En la enfermedad de Crohn y, con menor frecuencia, en la colitis ulcerosa se pueden encontrar granulomas. También es posible comprobar amiloidosis y hepatitis tóxicas secundarias a los fármacos utilizados. La esteatosis es el hallazgo más común y se debe a la malnutrición, a la malabsorción y a la proteinorrea. La hepatitis crónica activa y la cirrosis son más frecuentes que en la población general y probablemente su mecanismo patogénico es inmunológico, aunque debe descartarse un posible origen vírico a causa de las transfusiones. En pacientes afectos de enfermedad de Crohn se han descrito abscesos he-

Enfermedades hematológicas
En las anemias hemolíticas crónicas, el hígado se afecta a menudo como consecuencia de la hemosiderosis secundaria y de la posible hepatitis vírica postransfusional. También es frecuente la litiasis biliar por cálculos de bilirrubinato cálcico. En la talasemia mayor, la hemosiderosis constituye un grave problema. En la drepanocitosis se producen crisis venoclusivas que cursan con dolor, fiebre, ictericia y elevación de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina y que suelen ceder en pocos días o semanas. En los déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, la hepatitis vírica puede desencadenar una crisis hemolítica. En la hemoglobinuria paroxística nocturna las frecuentes trombosis venosas pueden afectar las venas suprahepáticas. 353

HEPATOLOGÍA

Los pacientes hemofílicos se infectan a menudo por los virus B, C y D de la hepatitis como consecuencia de la terapéutica sustitutiva y padecen las secuelas de hepatitis crónica y cirrosis. Con los modernos preparados pasteurizados o los obtenidos por técnicas de recombinación genética, este problema ha desaparecido. En los pacientes afectos de síndrome mieloproliferativo crónico puede producirse un síndrome de hipertensión portal por los focos de metaplasia hematopoyética hepáticos, que alteran la circulación sinusoidal. La trombosis de las venas suprahepáticas es otra complicación de estos síndromes, en ocasiones aún latentes. El hígado puede estar infiltrado en los linfomas tanto de Hodgkin como no hodgkinianos. Las manifestaciones clínicas son a menudo escasas, y la participación hepática se descubre en las biopsias practicadas para valorar la extensión de la enfermedad. En casos avanzados puede haber ictericia y signos de insuficiencia hepática. En raras ocasiones la enfermedad de Hodgkin se pone de manifiesto por una colestasis febril, no debida a infiltración tumoral ni a afectación de la vía biliar por adenopatías. Este síndrome suele remitir con la quimioterapia.

nas 1 a 6, el factor estimulante de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF)y los factores de necrosis tumoral (TNF) alfa y beta. Anatomía patológica. El granuloma es una lesión nodular bien delimitada, formada por un agregado compacto de histiocitos activados (células epitelioides), linfocitos y células plasmáticas; los histiocitos pueden fusionarse formando células gigantes multinucleadas. A menudo existe necrosis central y los linfocitos se disponen en la periferia de la lesión. En sentido más amplio, se consideran también granulomas los agregados histiolinfocitarios de carácter menos compacto, que estrictamente no lo son. En el 5% de las biopsias hepáticas se encuentran granulomas. Éstos se localizan en el lobulillo o en el espacio porta y alcanzan un tamaño que varía entre 50 y 300 µm; teniendo en cuenta que un cilindro hepático de los obtenidos por punción tiene unos 2 cm de longitud y 1 mm (100 µm) de anchura y que los cortes que se obtienen para microscopia convencional presentan unas 4 µm de grosor, los granulomas pueden pasar inadvertidos si no se examinan numerosos cortes. La visión del agente causal en la lesión es infrecuente, pero establece su carácter etiológico sin lugar a dudas. Así ocurre con los huevos de esquistosoma, con algunos hongos como Candida o Aspergillus, con las micobacterias como M. tuberculosis, atípicas o el bacilo de Hansen o con cuerpos extraños como talco, sílice, berilio, sulfato de cobre o silicona. Otras veces algunas características anatomopatológicas sugieren su etiología, por ejemplo la necrosis caseosa en la tuberculosis o el anillo de fibrina en la fiebre Q, pero estos dos datos no son absolutamente específicos. La presencia de células de Sternberg establece el diagnóstico de enfermedad de Hodgkin, y la de células espumosas constituye un hallazgo muy particular de la lepra. Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones su etiología no puede asegurarse basándose sólo en los hallazgos anatomopatológicos. Las modernas técnicas de biología molecular, especialmente la hibridación in situ mediante sondas de genomas víricos, han permitido demostrar la presencia de virus citomegálico (CMV), virus de Epstein-Barr, virus del herpes y otros. Asimismo, la inmunohistoquímica puede detectar la presencia de antígenos bacterianos o víricos. La lesión puede curar al resolverse la enfermedad causal, dejando en algunos casos como secuela una cicatriz hialinofibrosa que puede calcificarse, como ocurre en la tuberculosis o la histoplasmosis. Etiología. En la tabla 2.109 se resumen las causas capaces de producir granulomas hepáticos. Las dos causas más comunes son la tuberculosis y la sarcoidosis. El SIDA y el gran número de pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, neoplásicos tratados con citostáticos) han incrementado la frecuencia de causas hasta hace unos años excepcionales (micobacterias atípicas, sífilis, CMV). También ha disminuido la proporción de casos no filiados a medida que los procedimientos de laboratorio para la identificación de infecciones, víricas o de otro tipo, han mejorado considerablemente su especificidad y sensibilidad. La denominada hepatitis granulomatosa idiopática, que suele cursar con fiebre más o menos prolongada, en general de buen pronóstico, se diagnostica cada vez con menor frecuencia. Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas de los granulomas hepáticos son por lo general nulas, correspondiendo la mayoría de las veces a las de la enfermedad causal. La repercusión hepática es clínicamente muy pobre, y sólo excepcionalmente ocasionan ictericia o dolorimiento en el hipocondrio derecho. El diagnóstico de los granulomas hepáticos se puede plantear cuando se indica la biopsia hepática por la sospecha de una de las enfermedades causales. Tal es el caso de la sarcoidosis, cuando no existe otro órgano más fácilmente accesible, de la tuberculosis miliar y de los

Trasplante de órganos
Las hepatitis crónicas víricas B y C constituyen un problema común. Los individuos que reciben un trasplante renal las padecen con frecuencia y, a pesar de su lenta evolución son causa importante de morbilidad y mortalidad. En los pacientes sometidos a trasplante de hígado, la reinfección del injerto por infección previa por virus B o C constituye asimismo un problema importante. Además de la hepatitis vírica de tipo C y, más raras veces, B, que suelen ser consecuencia de las transfusiones, los pacientes con trasplantes de órganos presentan afectación hepática de otras causas. Otros agentes víricos (citomegalovirus y herpes) pueden también provocar disfunción hepática. En los trasplantados hepáticos, las diversas formas de rechazo causan ictericia, elevaciones enzimáticas e insuficiencia hepática. El tratamiento inmunodepresor, en especial la azatioprina, es causa de lesiones en los vasos hepáticos, con fibrosis subendotelial en las venas centrales y perisinusoidal que se asocia a hipertensión portal. En los trasplantados de médula ósea, la enfermedad del injerto contra el huésped produce lesiones vasculares y en los conductos biliares.

Otras enfermedades
En la paniculitis de Weber-Christian puede hallarse esteatosis hepática con presencia de hialina de Mallory, debido a trastornos en la síntesis lipídica. La enfermedad de Whipple puede cursar con granulomas que contienen inclusiones bacilares, similares a los hallados en el intestino, los ganglios u otros órganos. La enfermedad celíaca puede ser causa de esteatosis masiva secundaria a malnutrición. Este último trastorno puede estar asociado a una hepatitis autoinmune.

Granulomas hepáticos
Patogenia. Un granuloma está constituido por un agregado focal de macrófagos, de linfocitos y células plasmáticas. El granuloma es una respuesta inmune frente a antígenos de muy diversa naturaleza, originada en el sistema mononuclear fagocítico sanguíneo (monocitos) y tisular (células de Kupffer). Los macrófagos estimulados por la presencia de antígenos de diversa naturaleza, inician su actividad fagocítica que los transforma en células epitelioides; la fusión de varias de éstas originan las células gigantes multinucleadas, comunes a numerosos granulomas. La respuesta de la inmunidad celular y, en menor grado, de la humoral contribuyen a establecer la lesión. Desempeñan un papel básico las interleuci354

EL HÍGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS

TABLA 2.109. Causas de granulomas hepáticos
Infecciones Bacterias Tuberculosis Micobacterias atípicas Lepra Brucelosis Estafilococemia Bacteriemias por gramnegativos Listeriosis Granuloma inguinal Tularemia Actinomicosis Nocardiosis Rickettsias Fiebre Q Fiebre botonosa mediterránea Fiebre de las Montañas Rocosas Espiroquetas Sífilis Hongos Histoplasmosis Coccidioidomicosis Blastomicosis Aspergilosis Criptococosis Candidiasis Tricosporiasis Parásitos Ascaridiasis Anquilostomiasis Amebiasis Esquistosomiasis Estrongiloidiasis Giardiasis Toxocariasis Toxoplasmosis Leihsmaniasis Capilariasis Virus Citomegalovirus Mononucleosis infecciosa Linfogranuloma venéreo Gripe B Enfermedades sistémicas Sarcoidosis Colagenosis (lupus, polimialgia, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener) Enfermedades digestivas Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa) Enfermedad celíaca Enfermedad de Whipple Gastroenteritis eosinófila Derivación yeyunoileal Enfermedades hepatobiliares Cirrosis biliar primaria Colangitis Hepatocarcinoma Fármacos Anovulatorios Alopurinol Carbamazepina Clofibrato Diazepam Diltiazem Fenilbutazona Halotano Hidantoína Hidralazina (continúa)

TABLA 2.109. Causas de granulomas hepáticos (continuación)
Isoniazida Penicilina Procainamida Procarbazina Pronestil Quinidina Sulfamidas y derivados Material extraño Silicona Talco Sulfato de cobre Sílice Berilio Tumores Linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano Adenocarcinoma Hepatocarcinoma Otras causas Hipogammaglobulinemia Granulomatosis infantil Eritema nudoso Hemodiálisis Idiopática

linfomas con finalidad de valorar su extensión o en pacientes afectos de SIDA que presentan cuadros febriles no diagnosticados. Otras veces el hallazgo de granulomas es incidental. En casos excepcionales se trata de enfermos con clínica hepática evidente (ictericia, elevación de transaminasas, hipertensión portal) en los que la causa puede, o no, estar previamente establecida. Es el caso de un paciente con fiebre tifoidea, brucelosis, fiebre Q o tuberculosis que presenta estas manifestaciones clínicas, además del cuadro febril propio del proceso, o de la esquistosomiasis o, raras veces, de la sarcoidosis, la sífilis o la infección por CMV. La disponibilidad de métodos diagnósticos de laboratorio cada vez más precisos hace que estas indicaciones de la biopsia hepática sean frecuentes. En la mayoría de los casos existen alteraciones analíticas y de la exploración que revelan afectación hepática; así, son comunes las elevaciones de las fosfatasas alcalinas, de la gammaglutamiltranspeptidasa en general moderadas y, en menor grado, de las transaminasas. La bilirrubina puede aumentar ligeramente (menos de 2 mg/dL). Suele apreciarse una hepatomegalia moderada; el bazo es palpable dependiendo de la enfermedad causal. La historia clínica y la exploración física elemental suelen ser suficientes para establecer el diagnóstico. En caso contrario, el clínico debe repasar las causas que pueden producir esta lesión y, a través del cuadro clínico, del laboratorio y de la ayuda del anatomopatólogo, intentar llegar al diagnóstico definitivo. El tratamiento es el de la enfermedad causal.

Bibliografía especial
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355

Enfermedades infecciosas que afectan el hígado
J. Guardia y R. Esteban
En el curso de las infecciones se detectan, con frecuencia variable, anomalías clínicas y especialmente de laboratorio que traducen afectación hepática. El mecanismo causal puede ser la invasión directa del hígado con formación de abscesos o granulomas, el efecto de la endotoxina bacteriana y/o la hipotensión y el shock (hepatitis isquémica), que acompañan a las infecciones graves especialmente por gramnegativos.

Manifestaciones hepáticas en infecciones bacterianas
Cocos grampositivos
En las infecciones por S. pneumoniae se observan a menudo elevaciones de las transaminasas y fosfatasas y, hasta en el 20% de los casos, de la bilirrubina. En la exploración puede detectarse hepatomegalia. En alcohólicos la repercusión hepática es más grave. El diagnóstico diferencial se plantea con una hepatopatía previa no diagnosticada; la normalización de los datos de laboratorio al resolverse la infección aclara la duda. En los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa puede desencadenarse una hemólisis. En infecciones por otras especies de Streptococcus se han descrito algunos casos de microabscesos; mucho más rara es la hepatitis séptica estreptocócica, que cursa con un cuadro febril prolongado, lesiones de infiltración perivascular y necrosis hepática. Las alteraciones analíticas y la formación de microabscesos son más comunes en las infecciones por Staphylococcus.

Infecciones bacterianas
Absceso hepático
Etiología. Los gérmenes más frecuentes son Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Streptococcus faecalis y S. milleri, y anaerobios como Bacteroides y Clostridium, que se encuentran en más de la mitad de casos. En pacientes que han recibido quimioterapia se hallan sobre todo estafilococos resistentes. Los abscesos hepáticos únicos o múltiples, suelen estar causados por afecciones biliares (colangitis o colecistitis), circunstancia en la que suelen ser múltiples, por infección de órganos abdominales (apéndice, divertículos cólicos, cáncer de colon infectado, úlceras perforadas, enfermedad inflamatoria intestinal, hemorroides infectadas) e invasión hepática por vía portal, por bacteriemias o por traumatismos o heridas con infección de hematomas. A veces no existe una causa clara. La diabetes es un factor favorecedor. Anatomía patológica. El absceso es una colección focal de microrganismos y pus (maloliente si contiene anaerobios), rodeado de una cápsula fibrosa. Se localiza más a menudo en el lóbulo derecho y puede acompañarse de pileflebitis purulenta o colangitis, según su mecanismo patogénico. Cuadro clínico. La forma clásica cursa con fiebre alta precedida de escalofríos, dolorimiento en el hipocondrio derecho y mal estado general. Los casos de abscesos múltiples suelen cursar de manera aguda. Son comunes las formas insidiosas, en especial en ancianos, que producen afectación del estado general, febrícula y escaso dolor o ausencia de éste. En los casos de localización infradiafragmática puede haber tos, dolor en el hombro y derrame pleural derecho. Diagnóstico. Suele existir leucocitosis neutrofílica, VSG acelerada y un ligero aumento de la bilirrubina y las fosfatasas. El hemocultivo es positivo en la mitad de los pacientes. La radiografía simple puede revelar signos indirectos (elevación del hemidiafragma, reacción pleural), pero es sin duda la ecografía la exploración básica. La punción dirigida, además de confirmar el diagnóstico, permite cultivar el material obtenido (medios aerobio y anaerobio) y drenar el absceso; la tomografía computarizada (TC) es igualmente útil. El absceso hepático piógeno debe diferenciarse del amebiano y del quiste hidatídico infectado (véase más adelante). Tratamiento. El drenaje mediante catéter percutáneo introducido por ecografía o TC y los antibióticos escogidos tras cultivo y antibiograma son el tratamiento de elección. La combinación amoxicilina-ácido clavulánico cubre la mayoría de los gérmenes. Si existe obstrucción biliar, puede indicarse una colangiografía retrógrada con papilotomía y extracción de cálculos. La cirugía está indicada en caso de que el drenaje no sea técnicamente posible o cuando exista enfermedad biliar o abdominal que deba tratarse quirúrgicamente. 356

Cocos gramnegativos
Este grupo de gérmenes, causantes frecuentes de shock séptico, provoca simultáneamente alteraciones hepáticas de origen isquémico (véase Enfermedades vasculares del hígado). Otras causas de lesión hepática son las endotoxinas y la invasión directa por parte de los microrganismos. Así, se han descrito, colangitis por E. coli, en ausencia de lesión biliar. En infecciones urinarias y, sobre todo, en la pielonefritis xantogranulomatosa por E. coli se puede observar una hepatitis reactiva. En mujeres que sufren (a veces años antes, otras de manera subclínica) un proceso de pelviperitonitis por Neisseria gonorrhoeae, se puede observar un cuadro clínico caracterizado por la aparición de dolor en el hipocondrio derecho (que puede recordar el producido por la colelitiasis) acompañado de fiebre, hepatomegalia y la auscultación de un roce sobre la superficie hepática. Este síndrome (perihepatitis de FitzhHugh-Curtis), se diagnostica al hallar el gonococo en el exudado vaginal o por la presencia en la laparotomía (si erróneamente se interviene a la paciente) o en la laparoscopia de adherencias (en “cuerda de violín”), pus y fibrina en la cápsula hepática. Casos similares se han observado en el varón y también debidos a Chlamydia. En las septicemias y endocarditis gonocócicas se han detectado elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, debido a la existencia de infiltrados inflamatorios y áreas de necrosis focal.

Salmonelas y shigelas
Existen portadores sanos de Salmonella typhi en la vesícula biliar que difunden la enfermedad en zonas endémicas. Tanto en la fiebre tifoidea como en la fiebre paratifoidea, suelen encontrarse alteraciones biológicas (transaminasas elevadas). Una cuarta parte de los pacientes pueden presentar hepatomegalia, y una proporción muy inferior ictericia; en casos excepcionales la participación hepática adquiere relevancia clínica. Histológicamente se trata de una hepatitis reactiva, con agregados de células de Kupffer, sin llegar a constituir granulomas. En la shigelosis se han descrito lesiones similares y algunos casos de hepatopatía clínica con intensa colestasis.

Brucelas
Numerosos pacientes afectos de brucelosis presentan alteraciones de las pruebas hepáticas, y algunos, ictericia; la hepatomegalia es común. En la biopsia hepática se comprueba la existencia de hepatitis granulomatosa, más acentuada y

ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE AFECTAN EL HÍGADO

con necrosis central en las infecciones por B. abortus; es también frecuente, aunque sin necrosis, en las brucelosis por B. melitensis. Raras veces se han descrito abscesos.

Actinomicosis y nocardiosis
Las infecciones por Actinomyces israelii originadas en el apéndice o en la región cecal pueden alcanzar el hígado por vía portal, por contigüidad o, raras veces, por vía arterial. Clínicamente producen hepatomegalia, fiebre y alteración de las pruebas hepáticas (que pueden ser normales), la mayoría de las veces sin ictericia, y un cuadro general grave. La hepatomegalia puede ser irregular, demostrándose por ecografía, TC o laparoscopia masas únicas o, excepcionalmente, múltiples que pueden confundirse con metástasis. El diagnóstico se establece por cultivo de la punción hepática, de las eventuales fístulas, del derrame pleural o del material obtenido en la laparotomía. La penicilina por vía intravenosa durante 6 semanas constituye el tratamiento de elección. En la nocardiosis el hígado sólo se afecta en las formas diseminadas que se observan en inmunodeprimidos.

tercio de los casos (enfermedad de Weil), a veces con dolor abdominal. La ictericia puede ser muy acentuada (hasta 40 mg/dL de bilirrubina), pero suele cursar con fosfatasas y transaminasas apenas elevadas. La biopsia hepática muestra colestasis, signos de regeneración (mitosis) y, a veces esteatosis. El diagnóstico se establece raras veces por el aislamiento del germen en sangre (primera semana) y LCR (segunda semana) u orina (tercera semana) y, más comúnmente, por la detección de anticuerpos séricos. Borreliosis. Se han descrito igualmente elevaciones enzimáticas y, con menor frecuencia, ictericia en las fiebres recurrentes por B. recurrentis y en la enfermedad de Lyme debida a B. burgdorferi.

Rickettsias y micoplasmas
En el curso de la fiebre Q se elevan las enzimas hepáticas y en menos del 5% de los casos puede haber ictericia; se han descrito casos excepcionales de colangitis y hepatitis letal. La lesión hepática es un granuloma característico, con un anillo de fibrina que rodea una vacuola lipídica central. En la fiebre botonosa mediterránea y en la de las Montañas Rocosas se elevan moderadamente las enzimas hepáticas. Durante la neumonía por Mycoplasma pneumoniae se detectan alteraciones de las transaminasas y fosfatasas, sin otras consecuencias, que regresan en pocas semanas.

Micobacterias
Entre ellas, Mycobacterium tuberculosis es el que afecta al hombre y el hígado con mayor frecuencia. Debe diferenciarse la hepatotoxicidad por tuberculostáticos de las lesiones hepatías propias. La hepatitis granulomatosa acompaña a la tuberculosis miliar en el 90% de los casos y, con menor frecuencia, a otras formas de tuberculosis. El tuberculoma, masa hepática formada por un conglomerado de granulomas, es raro y puede confundirse con tumor hepático único o múltiple; las calcificaciones en el examen radiológico apoyan el diagnóstico, pero pueden observarse también en hepatocarcinomas y en otras enfermedades, por lo que la confirmación histológica es imprescindible. La colangitis tuberculosa, debida a la rotura de un tuberculoma en el árbol biliar, es un cuadro clínico muy poco frecuente, que puede confundirse fácilmente con una coledocolitiasis. La laparotomía puede tener consecuencias mortales, y el diagnóstico, extremadamente difícil, debe basarse en la historia clínica (tuberculosis pulmonar coexistente) y en la biopsia (granulomas caseificantes). La tinción de Zielh-Neelsen es positiva sólo en el 20% de los casos, y el cultivo de un fragmento de la biopsia lo es en muy contadas ocasiones, excepto en pacientes con SIDA. También se han descrito casos de colecistitis tuberculosa y hemobilia y de pileflebitis. Otras micobacterias (atípicas, lepra) son causa de granulomas hepáticos. La frecuencia de micobacterias atípicas que afectan el hígado es elevada en pacientes con SIDA.

Otras infecciones
En la neumonía por Legionella la mitad de los pacientes presentan elevaciones enzimáticas secundarias a hepatitis focal, sin mayor trascendencia. En pacientes afectos de gangrena gaseosa (por Clostridium welchii y C. perfringens) es común la ictericia hemolítica, pero, además, el hígado puede afectarse con zonas necróticas y abscesos que producen imágenes aéreas en la radiografía directa de abdomen. En la listeriosis neonatal el hígado presenta múltiples granulomas y se han descrito casos de absceso hepático. En las formas graves de tularemia se elevan las transaminasas y se producen focos de necrosis hepática y/o granulomas. En las raras formas diseminadas de meloidosis (Pseudomonas pseudomallei) existen focos de necrosis hepática.

Infecciones por hongos
Las micosis se observan especialmente en inmunodeprimidos y presentan una distribución geográfica peculiar. El hígado puede afectarse de manera subclínica y con lesiones inespecíficas o, en ocasiones, produciendo abscesos con mayor repercusión clínica. En la tabla 2.110 se recogen las lesiones hepáticas más comunes en cada una de las micosis.

Espiroquetas
Sífilis. El hígado participa en todas las formas de sífilis; dado el aumento de incidencia de la enfermedad y la variedad de expresiones clínicas, debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedad hepática de causa poco clara. Hay que tener en cuenta también la asociación sífilishepatitis B y SIDA en la población de homosexuales y drogadictos. La sífilis congénita ocasiona fibrosis hepática, con presencia masiva de espiroquetas, que suele producir muerte fetal y del recién nacido. En la sífilis secundaria, coincidiendo con la fiebre y el exantema, pueden aparecer elevaciones de las transaminasas y, sobre todo, de la fosfatasa alcalina. La biopsia hepática muestra necrosis focal y, a veces, colestasis con proliferación de conductillos biliares y granulomas. En la sífilis terciaria se encuentran gomas especialmente en el lóbulo derecho, en general subclínicos, aunque se han descrito síndrome de Budd-Chiari por compresión de las venas suprahepáticas, ictericia y ascitis y cuadros generales con dolor abdominal y fiebre. Leptospiras. De los más de cien serogrupos de Leptospira interrogans, son L. icterohaemorrhagiae y L. canicola las que afectan clínicamente al hombre. El contagio más habitual es a través de la orina de rata (arrozales, cloacas). El cuadro febril, miálgico y de cefalea se acompaña de ictericia en un

Infecciones víricas
Además de los virus de las hepatitis, otros agentes víricos pueden producir lesión hepática, en general de carácter inespecífico (necrosis focal infiltrativa linfocitaria) y con mínima repercusión biológica. Excepciones a esta regla son el virus de Epstein-Barr y el de la fiebre amarilla, cuya lesión hepática tiene relevancia clínica, el citomegalovirus y el virus del herpes tipo I.

Mononucleosis infecciosa
Esta afección, causada por el virus herpético humano IV de Epstein-Barr, se observa una infiltración sinuosidal parenquimatosa y portal por linfocitos atípicos, proliferación de células de Kupffer y focos aislados de necrosis hepatocitaria. Esta lesión siempre regresa y clínicamente suele cursar con elevación de transaminasas (10-20 veces el valor normal) y, en el 30-40% de los casos, con ictericia. 357

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.110. Micosis hepáticas
Hongo Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans Mucor Aspergillus Coccidioides immitis Blastomyces dermatitides Blastomyces brasiliensis Candida albicans Sporothrix Trichosporum
Tomada de J. GUARDIA et al, 1992.

Frecuencia de afectación hepática Elevada en formas crónicas Elevada en formas diseminadas Rara y en formas diseminadas Rara y en formas sistémicas 30% de los casos En formas diseminadas 20% de las formas sistémicas 50% de las formas diseminadas En formas sistémicas En inmunodeprimidos

Tipo de lesión Granulomas Granulomas caseificantes Esteatosis-necrosis perivenular Abscesos periportales Granulomas Granulomas Granulomas portales Granulomas y microabscesos Abscesos Granulomas

Clínica Subclínica Ictericia excepcional Subclínica Ictericia e insuficiencia hepática excepcionales Insuficiencia hepática Ictericia, Síndrome de Budd-Chiari Subclínica Subclínica Subclínica Hepatomegalia Cuadro febril Ictericia y elevación de las transaminasas

Citomegalovirus
En adultos sanos produce un cuadro similar al de la mononucleosis infecciosa. También se han descrito casos de hepatitis granulomatosa, con cuadro febril prolongado y hallazgos histológicos inespecíficos. En pacientes inmunodeprimidos (trasplante hepático, renal o de médula ósea, leucémicos) puede desarrollarse una hepatitis grave. La lesión característica consiste en la presencia de inclusiones intranucleares en los hepatocitos, en las células de los conductos biliares o en las células endoteliales. La detección específica del virus puede realizarse por cultivo, estudio inmunohistoquímico o hibridización molecular.

Virus herpes simple I y II
En individuos inmunodeprimidos estos virus causan infecciones diseminadas con participación hepática. Histológicamente se observan focos de necrosis y hepatocitos con inclusiones intranucleares de tipo vírico. El diagnóstico puede confirmarse mediante inmunohistoquímica o hibridización molecular. Se han descrito casos similares a la hepatitis vírica, a veces con curso fulminante en adultos previamente sanos, con herpes genital previo o sin éste. La existencia de leucopenia es común. La administración precoz de ganciclovir puede resolver el cuadro.

han descrito cuadros de “hepatitis” por P. carinii y Microsporum. A menudo estos pacientes están infectados de forma crónica por los virus B, D y C de la hepatitis. Por otra parte, reciben fármacos hepatotóxicos y requieren transfusiones de sangre. Todos estos factores hacen a veces difícil atribuir a un solo agente la lesión hepática clínica e histológica que presentan. También se han observado casos de linfoma de Hodgkin o no hodgkiniano y, más raras veces, de sarcoma de Kaposi en el hígado. Otras formas de lesión hepática son la colecistitis acalculosa, la colangitis esclerosante primaria y la estenosis de la papila, que se atribuyen a citomegalovirus, Cryptosporidium o Microsporum. Recientemente se han descrito casos de peliosis hepática que podrían ser debidos a afectación por el virus del SIDA del endotelio hepático o a infección por microrganismos bacilares que causan igualmente angiomatosis cutánea.

Infecciones por parásitos
Infecciones por helmintos
El hígado se afecta tanto por larvas como por gusanos adultos, dado que el hombre es a menudo huésped intermedio.

Otros virus
El virus de la fiebre amarilla (arbovirus tipo B), transmitido por el mosquito Aedes aegypti y éndemico en Sudamérica y África ecuatorial, produce necrosis hepática mediozonal (zona Z de los ácinos hepáticos), con aparición de cuerpos acidófilos de Councilman y abundante depósito ceroide en las células de Kupffer; si el enfermo sobrevive, la lesión regresa por completo. En la analítica se hallan elevadas las fosfatasas, las transaminasas y la bilirrubina, disminuida la protrombina. Otros virus capaces de producir lesión hepática son: coxsakievirus B, adenovirus, virus varicela y varicela-zoster, sarampión y rubéola, el de la fiebre de Lassa, el de la enfermedad de Marburg y el virus Ebola. Los tres últimos causan lesión hepática grave y frecuente en el curso de cuadros clínicos de fiebre hemorrágica.

Ascaridiasis
Excepcionalmente pueden observarse granulomas por reacción a la presencia de huevos que llegan por vía portal o por vía biliar. Se han descrito, asimismo, obstrucción de la vía biliar y colangitis.

Fasciolasis
La ingestión de berros contaminados con cercarias enquistadas del parásito (Fasciola hepatica) produce un cuadro de fiebre, dolor abdominal, diarrea, hepatomegalia, leucocitosis eosinófila y alteración de las enzimas hepáticas. Pasados unos meses, el gusano adulto pasa a la vía biliar, provocando cólicos hepáticos, ictericia y colangitis. La presencia de huevos en las heces y del gusano adulto en la vía biliar visible por colangiografía retrógrada permite el diagnóstico. En algunos casos la biopsia hepática, además de infiltración eosinófila de los espacios porta revelan granulomas con presencia de huevos; éstos pueden hallarse también en las heces; asimismo, es posible detectar anticuerpos por inmunofluorescencia. El tratamiento se lleva a cabo con prazicuantel, bitionol o albendazol y extracción endoscópica o quirúrgica de los gusanos.

SIDA
En los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) se observan numerosas infecciones que afectan el hígado. Así, son comunes los granulomas por micobacterias (tuberculosa y atípicas, sobre todo avium-intracellulare) y las infecciones por hongos (Cryptococcus, Histoplasma, Candida, etc.), por virus (herpes, Epstein-Barr, citomegalovirus) y por bacterias. Con menor frecuencia se 358

Equinococosis
La ingestión de huevos de Echinococcus granulosus en alimentos contaminados a partir de las heces del perro produ-

ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE AFECTAN EL HÍGADO

ce una parasitación hepática (70%) y/o pulmonar o en otros órganos. La pared del quiste está formada por una capa externa, que corresponde a una reacción inflamatoria desarrollada por el huésped, una intermedia acelular de aspecto laminar, y una interna o germinal donde se producen las vesículas hijas o escólex. Cuadro clínico. Los quistes se localizan preferentemente en el lóbulo derecho y provocan hepatomegalia asintomática, que se descubre por palpación o por ecografía. Cuando se complican en forma de rotura abdominal ocasionan un cuadro de abdomen agudo con obstrucción intestinal. La apertura a la vía biliar produce un cuadro similar a la coledocolitiasis, que a veces provoca la muerte del parásito. Si se infecta, determina un cuadro de absceso hepático. A través del diafragma pueden abrirse a la pleura o al pulmón provocando la expectoración de vesículas (“pellejos de uva”). La compresión de las venas suprahepáticas puede ocasionar un síndrome de Budd-Chiari. Diagnóstico. Un tercio de los pacientes presenta eosinofilia, y el 85%, anticuerpos específicos detectados por ELISA, hemaglutinación o electroforesis cruzada. La radiografía simple muestra en algunos casos calcificaciones y elevación del hemidiafragma. La ecografía y la TC revelan una o varias imágenes quísticas, a veces multiloculadas. Tratamiento. El mebendazol y el albendazol son muy poco eficaces. La cirugía (aspiración del quiste e inyección de alcohol y suero salino con posterior quistectomía extirpando la íntima y la media, pero respetando la adventicia) es el tratamiento de elección. En quistes univesiculares, la aspiración mediante punción guiada por ecografía e inyección de alcohol, previa terapia médica con albenzadol, es una alternativa en experimentación.

Paludismo
El hígado está parasitado, pero existe escasa repercusión clínica. La biopsia muestra una hepatitis reactiva y depósitos de pigmento negruzco en las células de Kupffer (pigmento palúdico).

Amebiasis
La Entamoeba histolytica que se localiza en el colon puede invadir el parénquima hepático por vía hematógena, incluso años después de afectar el colon. Suele producir abscesos únicos o múltiples por isquemia y necrosis del parénquima, con un contenido achocolatado que se hace purulento si hay infección bacteriana secundaria. Clínicamente se presenta con fiebre, malestar general, dolor en el hipocondrio derecho, hepatomegalia y, en ocasiones, extensión a la cavidad pleural, peritoneo, pericardio, vía biliar o vena cava inferior. El diagnóstico se sospecha por el antecedente de un viaje a una zona endémica, la existencia de disentería previa (sólo registrada en menos de una cuarta parte de los casos), la presencia de varios abscesos en la ecografía o la TC, las características del material obtenido en la punción, en el que a veces se observan quistes de amebas al igual que en las heces (en estos materiales pueden detectarse anticuerpos), las pruebas serológicas (hemaglutinación, ELISA), que indican infección antigua o reciente, y la respuesta rápida al metronidazol. Este antibiótico debe administrarse en dosis de 750 mg 3 veces al día durante 10 días; se dará igualmente un amebicida intestinal (diyodoquina, 650 mg 3 veces al día durante 20 días). Si el absceso es grande o no hay respuesta al fármaco, está indicado el drenaje por punción. La cirugía no está en general indicada.

Esquistosomiasis
Las manifestaciones hepáticas ocurren en la fase crónica y se deben a la intensa reacción fibrosa que provocan los granulomas hepáticos, causados por la presencia de huevos de los parásitos (S. japonicum, S. mansoni y, más raras veces, S. haematobium) en el parénquima. Se presenta clínicamente unos 10 años después de la infección, en forma de hepatosplenomegalia e hipertensión portal con múltiples episodios de hemorragia por varices esofágicas. Más tarde aparecen ascitis y edemas. La biopsia (granulomas alrededor del huevo) puede ser diagnóstica, pero en esta fase a menudo no se observan huevos ni tampoco en las heces. Las complicaciones de la hipertensión portal, pueden requerir tratamiento quirúrgico derivativo.

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Infecciones por protozoos
Kala-azar
Suele encontrarse hepatomegalia, sin apenas repercusión funcional. La biopsia hepática muestra abundantes parásitos (Leishmania donovani) en las células de Kupffer.

359

Enfermedades vasculares del hígado
J. Bosch Genover y J.C. García-Pagán

Hígado cardíaco
La denominación hígado cardíaco designa todas las alteraciones orgánicas y funcionales hepáticas que aparecen en el curso evolutivo de la insuficiencia cardíaca congestiva. El hígado cardíaco aparece cuando existe una dificultad en la circulación de retorno venoso, ya sea por pericarditis constrictiva, insuficiencia ventricular derecha o valvulopatía tricúspide. La importancia de la lesión hepática depende más de la intensidad y la duración del trastorno circulatorio que de su etiología. La insuficiencia cardíaca origina una congestión y una reducción del flujo sanguíneo del hígado. La congestión hepática es la responsable de la hepatomegalia que aparece en los períodos de descompensación cardíaca, mientras que la reducción del flujo sanguíneo hepático, unida a una menor tensión de oxígeno en la sangre, es la que produce la anoxia de los hepatocitos. Como consecuencia de la estasis venosa y de la anoxia hepática, aparece necrosis hepatocitaria, preferentemente centrolobulillar. Anatomía patológica. La insuficiencia cardíaca aguda provoca una dilatación de las venas centrales hepáticas debido a la congestión venosa, con atrofia de los hepatocitos que las rodean. Si aumenta la dilatación, la estasis venosa se extiende a los sinusoides, los cuales pueden perder su orientación radiada hacia la vena central. Los sinusoides dilatados adquieren un aspecto característico, ingurgitados de sangre y formando, a veces, verdaderos lagos sanguíneos. En la zona centrolobulillar se produce un colapso de reticulina, quedando constituida una cicatriz fibrosa. A medida que los episodios de descompensación cardíaca se repiten, la zona de fibrosis se extiende y constituye tabiques anchos e irregulares que en períodos avanzados pueden establecer puentes entre las venas centrales de lobulillos vecinos. Al final de este proceso, las áreas periportales son las únicas en las que el parénquima hepático no ha sido sustituido por tejido fibroso, pero se hallan rodeadas por bandas de fibrosis que se extienden de una vena central a otra (imagen de cirrosis invertida). La aparición de una cirrosis cardíaca es sumamente rara, hasta el punto de que se había puesto en duda su existencia. Cuadro clínico. Sólo se estudiarán las manifestaciones clínicas dependientes de la hepatopatía congestiva. En el curso de la insuficiencia cardíaca congestiva puede presentarse una ictericia moderada. En raras ocasiones, la ictericia aumenta de intensidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y grave. El tinte ictérico nunca aparece en las zonas edematosas. Los mecanismos que determinan su aparición son oscuros, aunque se ha sugerido una serie de factores: hemólisis, insuficiencia hepatocelular en relación con la necrosis centrolobulillar, obstrucción intrahepática y existencia de infartos pulmonares o de otros tejidos con extravasación de sangre en su interior y sobreproducción de pigmento biliar. La hepatomegalia de estasis suele ser dolorosa, aunque en determinados casos de insuficiencia cardíaca crónica no lo es. El dolor hepático (hepatalgia) se debe a la distensión de la cápsula de Glisson; suele acompañarse de dispepsia gastrointestinal, meteorismo, digestiones pesadas y anorexia. La existencia de hepatomegalia pulsátil delata siempre una insuficiencia tricúspide; si la fibrosis hepática es muy intensa, la pulsación desaparece. El reflujo hepatoyugular es positivo en el hígado cardíaco. Para explorarlo se debe apretar con una mano el abdomen o 360

indicar al paciente que eleve los pies. No es aconsejable presionar sobre la zona hepática, ya que, al provocar dolor, el enfermo puede efectuar una maniobra de Valsalva, ocasionando un aumento de la presión venosa y dilatación de las venas yugulares (reflujo hepatoyugular falsamente positivo). La esplenomegalia no es infrecuente. Se pone de manifiesto en la gammagrafía con 99Tc o la ecografía. No obstante, rara vez llega a ser palpable. Cuando lo es, suele tratarse de una esplenomegalia discreta y en relación con la hipertensión portal. Antes de establecer el diagnóstico de esplenomegalia congestiva es obligado descartar una endocarditis bacteriana, una cirrosis hepática concomitante o una trombosis del árbol venoso esplenoportal, entre otras posibilidades. En los casos de hipertensión venosa acusada y lesión hepatocelular importante puede aparecer ascitis. Ésta corresponde a un trasudado y es particularmente intensa en la pericarditis constrictiva y en la estenosis tricúspides. Los síntomas neurológicos de confusión, letargo y coma de los enfermos cardíacos están íntimamente relacionados con la anoxia cerebral, aunque se ha señalado la existencia de una verdadera encefalopatía hepática en pacientes que han presentado una necrosis centrolobulillar aguda y grave después de haber sufrido un shock consecutivo a un infarto de miocardio. Función hepática. Las alteraciones observadas son inespecíficas. Puede aparecer ictericia a expensas de la bilirrubina libre o conjugada. El proteinograma muestra, a veces, hipoalbuminemia y muy a menudo hipergammaglobulinemia. El descenso de la albúmina es consecuencia del fallo de su síntesis hepática o de la malnutrición y, cuando hay retención hidrosalina, su origen es dilucional, por aumento del volumen extracelular. En la fase de descompensación cardíaca aguda, las transaminasas suelen estar elevadas, lo mismo que la fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT). La tasa de protrombina es, a menudo, baja y resistente a la terapéutica con vitamina K. Cateterismo de las venas suprahepáticas. Contribuye a establecer el diagnóstico de hígado cardíaco el permitir la determinación de las presiones suprahepáticas libre y enclavada. En el hígado cardíaco la hipertensión portal es de tipo postsinusoidal. La presión suprahepática libre está elevada, siendo similar a la presión venosa central y algo menor que la presión suprahepática enclavada, de manera que la diferencia entre ambas es mínima. En cambio, en la cirrosis hepática la presión enclavada está aumentada, mientras que la libre es normal. A pesar del aumento de la presión portal, la exploración vascular del territorio portal no muestra la existencia de colaterales, puesto que, al hallarse elevada la presión en la vena cava y no existir gradiente entre ambos territorios, aquéllas no se desarrollan. Diagnóstico. Por lo general es sencillo. La historia, la exploración física y la ECG son suficientes para establecer un diagnóstico correcto. Sin embargo, en determinados casos (pericarditis constrictiva) puede plantear serias dudas, sobre todo si no existen manifestaciones clínicas propiamente cardiológicas o cuando se sospecha la asociación con una hepatitis vírica o una cirrosis hepática. En estos casos el diagnóstico sólo puede establecerse realizando un estudio hemodinámico completo y una punción biópsica hepática. Ésta debe llevarse a cabo bajo control ecográfico, ya que la congestión venosa puede aumentar el riesgo de hemoperitoneo. La ecografía puede ser de ayuda al mostrar unas venas suprahepáticas aumentadas de tamaño.

ENFERMEDADES VASCULARES DEL HÍGADO

Hígado de shock
El hígado de shock, hígado isquémico o hepatitis isquémica era una entidad poco conocida hasta que, recientemente, el aumento notable de la supervivencia tras el shock de cualquier etiología ha permitido observar las repercusiones de las isquemia sobre el hígado. Cuando la isquemia debida al descenso del flujo hepático es intensa y prolongada se produce una necrosis coagulativa con un componente hemorrágico en las zonas centrolobulillares, que es donde la sangre llega con una menor concentración de oxígeno (zona 3 del ácino). La hepatitis isquémica puede producirse en el curso de todo tipo de shock, aunque las descripciones iniciales correspondieron a estados de bajo gasto cardíaco por infarto agudo de miocardio. Clínicamente la lesión puede ser silente o manifestarse por diversos grados de citólisis, incluso en forma de insuficiencia hepática aguda grave, con ictericia, encefalopatía y descenso de la tasa de protrombina por debajo del 40%. La diferenciación con una hepatitis aguda vírica es imposible, excepto por los antecedentes de un estado de bajo gasto cardíaco y del contexto clínico general y la negatividad de los marcadores víricos. Las transaminasas se elevan con rapidez a cifras superiores a las 1.000 U/mL. La hiperbilirrubinemia es de tipo mixto. Si la necrosis no es masiva y el estado de shock se corrige, el cuadro evoluciona muy rápidamente, normalizándose las alteraciones biológicas en pocos días. Este hecho permite en ocasiones diferenciar las hepatitis isquémicas de las víricas, cuya resolución es más lenta. El tratamiento es el de la enfermedad causal y sólo en los casos con síndrome de insuficiencia hepática aguda grave cabe establecer las medidas específicas de reanimación.

Datos de laboratorio. La bilirrubina está sólo discretamente elevada. La fosfatasa alcalina aumenta mucho, mientras que las transaminasas lo hacen en forma moderada; la tasa de protrombina y la concentración de albúmina plasmática descienden. Las proteínas del líquido ascítico suelen estar muy elevadas. Es muy frecuente el hallazgo de poliglobulia, cuya presencia no implica necesariamente una policitemia vera. Diagnóstico. El síndrome de Budd-Chiari debe sospecharse ante la aparición, más o menos repentina, de hepatomegalia dolorosa y ascitis rica en proteínas. El diagnóstico de certeza se establece mediante exploraciones complementarias. La gammagrafía hepática revela un déficit difuso de la captación hepática del isótopo, con aumento de la captación esplénica. Un signo característico, que se aprecia con frecuencia, es el aumento de la captación por parte del lóbulo caudado, el cual se halla de forma característica hipertrofiado; este hecho contrasta con la escasa actividad del resto del parénquima. Este comportamiento diferencial del lóbulo caudado se debe a que su drenaje se efectúa directamente a la vena cava de forma independiente del resto del parénquima. La ecografía, además de poner de manifiesto la hipertrofia del lóbulo caudado, puede sugerir el diagnóstico al no mostrar venas suprahepáticas permeables. La biopsia hepática revela una estasis centrolobulillar, con necrosis celular de esta zona, y desarrollo de fibrosis más o menos extensa en relación con el estadio evolutivo; la imagen es indistinguible de la del hígado cardíaco. La exploración vascular puede ofrecer signos directos e indirectos. Los primeros permiten demostrar la obstrucción de las venas suprahepáticas y, por lo tanto, efectuar el diagnóstico de certeza. La exploración más importante es el cateterismo de las venas suprahepáticas, que permite comprobar la existencia y la extensión de la lesión. Además de la toma de presiones –que demostrará un notable gradiente de presión a lo largo de las venas suprahepáticas, siempre que pueda franquearse la zona trombosada–, la inyección de contraste y la flebografía ponen de manifiesto alteraciones características: estrechamiento irregular de las venas hepáticas (con dilatación subestenótica en algunos casos) y aparición de un patrón de vasos anormales, de disposición aracniforme (denominados spiderwebs). Como se indica más adelante, el cateterismo de las venas suprahepáticas permite nuevas formas de tratamiento, muy eficaces en algunos casos. El estudio de la vena cava inferior mediante cavografía y medición de presiones reviste también gran utilidad para plantear el tratamiento. Aunque la trombosis no se extienda a la vena cava, la hipertrofia del lóbulo caudado puede provocar su compresión, que se pone de manifiesto por un notable gradiente de presión a través de la zona estenótica. Ello impide el tratamiento mediante anastomosis portocava, pues la elevada presión en la cava inferior imposibilita la descompresión efectiva del territorio portal. Evolución y pronóstico. La trombosis de las venas suprahepáticas es una enfermedad grave, cuya forma aguda produce la muerte en casi todos los pacientes, por insuficiencia hepática aguda grave. Las formas crónicas tienen una evolución similar a la de la cirrosis hepática descompensada, siendo a menudo indistinguibles clínicamente. Las principales causas de muerte son la insuficiencia hepática, la ascitis con insuficiencia renal, la hemorragia digestiva y las infecciones sobreañadidas. Tratamiento. Si el diagnóstico de síndrome de Budd-Chiari se efectúa a las pocas horas de su aparición, el tratamiento médico trombolítico, mediante perfusión de estreptocinasa en la zona afecta a través del cateterismo de las venas suprahepáticas, puede ser curativo. Asimismo, si la obstrucción es segmentaria (afecta sólo un tramo de las venas suprahepáticas) puede obtenerse la remisión por medio de angioplastia transluminal durante el cateterismo. En los casos usuales de diagnóstico más tardío (a partir de las 48 h) y de trombosis 361

Síndrome de Budd-Chiari
Recibe este nombre el síndrome clínico resultante de una trombosis de las venas suprahepáticas, que aparece acompañando a tumores (sobre todo hepáticos y renales), sepsis, tromboflebitis migrans, policitemia y anemias hemolíticas constitucionales, en especial en la hemoglobina paroxística nocturna y otros estados de hipercoagulabilidad (presencia de anticoagulante lúpico, déficit de antitrombina III, etc.). Parece cada vez más claro el papel etiológico de los anticonceptivos orales, por cuya causa probablemente esta enfermedad predomina en las mujeres, en una proporción 2:1 respecto a los varones. Sin embargo, en alrededor de la mitad de los casos la etiología del síndrome de Budd-Chiari permanece desconocida. En este síndrome se incluyen otros cuadros de obstrucción del flujo venoso hepático debidos, por ejemplo, a la presencia de membranas en la luz de la cava inferior. Cuadro clínico. Clínicamente se distinguen una forma aguda y otra crónica. La primera comienza con dolor abdominal, vómitos, hepatomegalia dolorosa de aparición brusca, ictericia y ascitis. Si la obstrucción es completa, rápidamente se observan signos de insuficiencia hepática aguda grave, con encefalopatía y muerte. En algunos casos, el cuadro se inicia con dolor abdominal agudo y shock por hemoperitoneo agudo, pudiéndose comprobar la rotura espontánea del hígado. En la forma crónica, más frecuente, el cuadro clínico se desarrolla de modo progresivo, estableciéndose un síndrome de hipertensión portal con esplenomegalia, ascitis, varices esofágicas y hepatomegalia dolorosa sin reflujo hepatoyugular que puede ser difícil de diferenciar de una cirrosis hepática. En ocasiones se desarrolla un derrame pleural que puede ser hemorrágico. A menudo, el síndrome de Budd-Chiari se asocia a trombosis de la vena cava inferior, en cuyo caso aparecen, además, circulación colateral cava-cava, síndrome nefrótico (proteinuria y edema de extremidades inferiores) y elevación de la presión venosa femoral.

HEPATOLOGÍA

masiva de las venas suprahepáticas, esta forma de tratamiento no suele proporcionar beneficios, aunque en ocasiones puede intentarse. En el síndrome de Budd-Chiari crónico, el tratamiento conservador (diuréticos y/o anastomosis peritoneovenosas), similar al utilizado en la cirrosis, puede ser una opción aceptable. Sin embargo, con frecuencia la ascitis es difícil de controlar. Por ello, en muchas ocasiones deben plantearse otras formas de tratamiento, sobre todo quirúrgicas. La intervención de elección es la anastomosis portocava laterolateral, pero su eficacia es dudosa si la presión en la cava inferior está elevada. En esta situación se puede realizar una anastomosis entre la vena mesentérica y la aurícula derecha (anastomosis mesoatrial), pero esta intervención requiere la apertura del pericardio y son frecuentes las complicaciones. Por ello, se ha utilizado con éxito la anastomosis de la vena mesentérica al sistema de la vena cava superior, en concreto al tronco innominado, mediante prótesis de Gore-Tex®. Recientemente se han descrito casos tratados con éxito mediante la realización de una derivación portosistémica percutánea intrahepática. Esta nueva técnica evitaría los problemas ocasionados por el aumento de presión en la vena cava inferior por compresión del lóbulo caudado. El trasplante hepático es probablemente el mejor tratamiento en los pacientes que no presentan trombosis portal ni de la cava ni enfermedades de base malignas.

en el hipocondrio derecho, hepatomegalia, ascitis progresiva o aumento de peso superior al 5% del valor basal sin otra causa que lo justifique y signos de insuficiencia hepatocelular. El diagnóstico se efectúa por cateterismo de las venas suprahepáticas, que muestra un aumento acusado de la presión suprahepática enclavada con presión libre normal, y por la biopsia hepática. En estos casos es muy útil la biopsia hepática transyugular, pues la frecuente alteración de la hemostasia imposibilita la biopsia hepática percutánea.

Enfermedades de la arteria hepática
La arteria hepática nace del tronco celíaco y entra en el hilio hepático en compañía de la vena porta y del conducto hepático común; sus principales colaterales son la arteria gástrica derecha y la arteria gastroduodenal. Existen múltiples variantes de la normalidad, entre las cuales la más frecuente es el origen de la arteria hepática derecha en la arteria mesentérica superior. En el hilio hepático se divide en sus dos ramas, derecha e izquierda, y en el interior del parénquima las ramas terminales desembocan en los sinusoides. La arteria hepática suministra al hígado el 20-35% del flujo hepático total y el 50% de sus requerimientos de oxígeno. El flujo sanguíneo de la arteria hepática tiene la capacidad de autorregularse, aumentando cuando disminuye el flujo sanguíneo portal, de forma que el flujo hepático total tiende a mantenerse inalterado. Este mecanismo tiene gran importancia en ciertas circunstancias, como la anastomosis portocava, la trombosis portal y la cirrosis con hipertensión portal, en las que el flujo portal está ausente o muy disminuido. La arteria hepática puede explorarse radiológicamente mediante la arteriografía selectiva del tronco celíaco, que permite la visión del tronco arterial y de la ramificación intrahepática, muy útil para el diagnóstico de las lesiones intrahepáticas que ocupan espacio (quistes, tumores) y en ocasiones para su tratamiento (embolización de tumores). La ecografía de tiempo real con Doppler pulsado puede ser útil al demostrar la permeabilidad o no de la arteria hepática.

Obstrucción de la vena cava inferior
Cuando existe obstrucción de la vena cava inferior por encima de la desembocadura de las venas suprahepáticas, el cuadro clínico resultante es similar al del síndrome de BuddChiari. Se han descrito casos secundarios a una compresión por tumor o quiste hidatídico hepático de crecimiento posterior, tumor renal, adenopatías, lóbulo de Spiegel hipertrofiado o tumor mediastínico. En el niño, una causa relativamente frecuente es la obstrucción por una malformación congénita en forma de membrana en la luz de la cava, que en ocasiones es tributaria de tratamiento quirúrgico curativo.

Oclusión de la arteria hepática

Enfermedad venoclusiva del hígado
Es una afección rara, descrita inicialmente en Jamaica y en la India, consistente en una obstrucción de las venas centrolobulillares, por fibrosis subendotelial que va estrechando la luz del vaso. Esta lesión se asocia a la intoxicación aguda o crónica por alcaloides de la pirrolicidina, presentes en varios géneros de plantas (Senecio, Crotalaria, Heliotropium, Trichodesma) que abundan en países en vías de desarrollo y que en ocasiones son ingeridas en forma de infusión con fines medicinales y en otras se las encuentra contaminando los cereales. La enfermedad tiene preferencia por los niños y se manifiesta por dolores abdominales y aparición rápida de ascitis; las formas crónicas son clínicamente indistinguibles de la cirrosis hepática. La mortalidad es muy elevada y se produce entre los 3 y los 9 meses de enfermedad, por hipertensión portal hemorragípara o por infecciones sobreañadidas. Al examen microscópico el hígado muestra una intensa estasis centrolobulillar con necrosis celular hemorrágica, obstrucción completa o incompleta de las venas centrolobulillares y ausencia de reacción inflamatoria; en las formas crónicas pueden verse grandes zonas de fibrosis, de predominio centrolobulillar. Actualmente, en España, la enfermedad venoclusiva se observa sobre todo en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea como tratamiento de enfermedades hematológicas. Se cree que tanto la irradiación corporal total como la administración de fármacos aplasiantes en la fase previa al trasplante favorecen su aparición. La enfermedad aparece en las primeras semanas tras el injerto y se manifiesta por dolor 362

Es una rara afección, generalmente secundaria a lesión quirúrgica, arteritis primitiva, embolia, trombosis o invasión neoplásica. Su repercusión sobre el parénquima depende de si está preservado, o no, el flujo portal. Si éste se encuentra muy disminuido, puede producirse un infarto hepático, como consecuencia de la isquemia tisular, con afectación de todas las estructuras y necrosis celular en la zona afectada. Clínicamente se manifiesta por dolor en el hipocondrio derecho. Cuando la lesión es extensa puede aparecer ictericia y signos de insuficiencia hepática grave. El diagnóstico puede sospecharse por ecografía y se confirma mediante la arteriografía. La oclusión de la arteria hepática se observa principalmente en el postoperatorio del trasplante hepático y a menudo requiere una reintervención quirúrgica.

Aneurisma de la arteria hepática
En sus localizaciones intrahepática o extrahepática es una afección rara que puede complicar una periarteritis nudosa o un traumatismo o ser de origen yatrógeno (biopsia hepática) o idiopático. Suelen ser asintomáticos o manifestarse por dolor en el hipocondrio derecho o ictericia por compresión de las vías biliares. Cuando se complican y rompen en las vías biliares pueden ocasionar un cuadro de cólico biliar, ictericia y hemorragia digestiva por hemobilia. El diagnóstico se establece mediante arteriografía selectiva, ecografía y/o tomografía computarizada (TC), en el curso de intervenciones quirúrgicas o en la necropsia. El tratamiento es quirúrgico y consiste en la práctica de resección o en-

ENFERMEDADES VASCULARES DEL HÍGADO

voltura con celofán. Recientemente se ha tratado con éxito mediante embolización selectiva durante el cateterismo.

Aneurisma de la vena porta
Desde la introducción sistemática de la ecografía en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas se ha descrito la existencia de dilataciones aneurismáticas de la vena porta intrahepática. Estos aneurismas, en ocasiones de gran tamaño, se han llegado a confundir con quistes y tumores hepáticos. La mayoría de los casos descritos correspondían a pacientes con hipertensión portal por cirrosis hepática. La malformación cursa sin manifestaciones clínicas, pero es importante conocerla para evitar errores diagnósticos y, sobre todo, para no dañar el aneurisma con exploraciones instrumentales. La biopsia hepática está contraindicada, excepto que se realice bajo control ecográfico o por TC.

son el consumo de anticonceptivos orales, el embarazo, la tromboflebitis migrans, los síndromes mieloproliferativos y los estados de hipercoagulabilidad. A pesar de todo, en más del 50% de los pacientes la trombosis es idiopática y se ha sugerido que estaría etiopatogénicamente relacionada con la hipertensión portal esencial. Cuadro clínico. Las manifestaciones son las secundarias a la hipertensión portal, pero la aparición de ascitis es excepcional. La hemorragia por rotura de varices esofagogástricas es la forma más frecuente de presentación. Siempre existe esplenomegalia. A menudo se desarrollan varices gástricas prominentes, que “puentean” el obstáculo al flujo portal. La encefalopatía hepática no es infrecuente en pacientes adultos, por lo general asociada a algún factor desencadenante y debida a las amplias comunicaciones portosistémicas. Las pruebas de función hepática son usualmente normales y suele haber leucopenia y trombocitopenia por hiperesplenismo. Diagnóstico. La ecografía con Doppler pulsado es muy útil para el diagnóstico. Hay que recurrir a la angiografía para determinar su extensión y confirmar el diagnóstico cuando la ecografía Doppler no es inequívoca o cuando se emplea la cirugía derivativa. Tratamiento. El tratamiento de la trombosis portal es difícil. El tratamiento quirúrgico definitivo de la hipertensión portal es por lo general imposible. La esplenectomía entraña numerosas complicaciones y sólo debe realizarse si la trombosis está limitada a la vena esplénica. Las anastomosis mesentericocava o esplenorrenal distal son las intervenciones de elección, cuando son factibles. Los casos que no pueden tratarse mediante una derivación quirúrgica son tributarios de tratamiento farmacológico, escleroterapia de las varices o transección esofágica. Hasta el momento se ignora cuál de estas terapéuticas ofrece mejores resultados.

Fístulas arteriovenosas en el territorio portal (fístulas arterioportales)
Las fístulas arterioportales (de la arteria hepática, esplénica o mesentérica al sistema venoso portal) son poco frecuentes. Únicas o múltiples, su etiología puede ser traumática, yatrógena (secundarias a biopsia hepática), neoplásica (usualmente carcinoma primitivo de hígado) o congénita. En la enfermedad de Rendu-Osler-Weber pueden hallarse múltiples fístulas. Cuando son de pequeño tamaño suelen ser asintomáticas, y su hallazgo, casual; no obstante, pueden manifestarse en forma de dolor y auscultarse un soplo en el abdomen. Su principal complicación es que provocan hipertensión portal, por hiperaflujo sanguíneo portal. Sin embargo, no todos los pacientes desarrollan hipertensión portal ni siempre se normaliza por completo la hipertensión portal al corregirse quirúrgicamente las fístulas. La ecografía con Doppler y/o la TC pueden detectar las fístulas arterioportales, pero la angiografía es la técnica diagnóstica de elección. Por sus consecuencias potenciales, se recomienda su tratamiento incluso cuando constituyen un hallazgo casual. La embolización en el curso de la angiografía puede ser curativa, pero en la mayoría de los casos la oclusión es incompleta, por lo que hay que recurrir a la corrección quirúrgica.

Trombosis de la vena esplénica
La trombosis aislada de la vena esplénica causa una hipertensión portal segmentaria, limitada al territorio esplénico. Las causas que la producen son especialmente el carcinoma pancreático y la pancreatitis crónica. El tratamiento consiste en la esplenectomía, que suele ser curativa.

Trombosis del eje esplenoportal
En España es la causa más frecuente de hipertensión portal prehepática. El trombo puede asentar en cualquier nivel del eje esplenoportal y de su localización dependerá el tipo de circulación colateral que se desarrolle. La trombosis puede abarcar toda la luz de la vena o circunscribirse a las paredes (trombosis mural). En ocasiones, la luz de la vena porta queda sustituida por multitud de pequeños canales tortuosos, lo cual genera la denominada transformación cavernomatosa de la vena porta. Etiología. Puede estar causada por pileflebitis, cateterización de la vena umbilical en recién nacidos o ser secundaria a procesos infecciosos intrabdominales (apendicitis, colangitis, etc.) y, con menor frecuencia, a enteritis, colitis ulcerativa, abscesos, etc. La cirrosis hepática también puede complicarse con el desarrollo de trombosis portal, especialmente si existe un carcinoma primitivo de hígado asociado. La invasión tumoral (en particular por carcinoma primitivo de hígado) de la vena porta también es una causa frecuente de trombosis portal. La causa más común de trombosis de la vena esplénica la constituyen las afecciones pancreáticas (pancreatitis crónica y carcinoma pancreático). Otras entidades que se han asociado al desarrollo de trombosis portal

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Tumores del hígado
J. Bruix Tudó y C. Bru Saumell

Los tumores originados en los tejidos del hígado constituyen los tumores hepáticos primitivos, benignos o malignos, mientras que los originados en otros órganos pueden producir metástasis hepáticas (tabla 2.111). La mayoría de los tumores enumerados en dicha tabla son poco frecuentes. En la edad infantil los tumores más comunes son los primarios, fundamentalmente el hepatoblastoma, mientras que en la edad adulta son más frecuentes las metástasis, siendo el carcinoma hepatocelular el tumor primitivo más prevalente. El hemangioma es el tumor hepático benigno más común, mientras que los restantes son muy infrecuentes.

Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular constituye el 80-90% de los tumores hepáticos malignos. Se reconocen importantes variaciones geográficas en su prevalencia. España pertenece a un área de incidencia y mortalidad intermedias para esta neoplasia, que posee una tasa bruta de 10,8/100.000 habitantes. Este tumor asienta sobre una cirrosis hepática en alrededor del 90% de los casos y constituye un hallazgo en el 3-4% de los estudios necrópsicos de pacientes cirróticos. El norte de Europa y el continente americano poseen una incidencia mucho menor, mientras que el África subsahariana y el sudeste asiático constituyen áreas de alta incidencia. La causa de estas diferencias geográficas no se conoce, aunque se supone en relación con los diferentes factores oncogénicos que pueden intervenir en el desarrollo del tumor. Factores etiológicos. Virus de la hepatitis B (VHB). Existe una coincidencia geográfica entre las áreas de alta incidencia de carcinoma hepatocelular y las zonas con una gran tasa de penetración del VHB. Además, la prevalencia de marcadores de infección por VHB en pacientes afectos por este tumor es más elevada que en la población general, si bien esta diferencia se atenúa cuando el tumor se localiza sobre un hígado no cirrótico o cuando se compara con la observada en pacientes con cirrosis, enfermedad sobre la que usualmente asienta el tumor. Por otro lado, en estudios prospectivos se ha comprobado que el riesgo relativo de desarrollar un carcinoma hepatocelular es superior en las personas infectadas por el VHB. El mecanismo oncogénico del VHB es desconocido, pero estudios recientes sugieren que actuaría a través de la integración de su DNA en el genoma del hepatocito. Virus de la hepatitis C (VHC). Este virus ha sido recientemente identificado y, al igual que ocurre con el VHB, existen importantes diferencias geográficas en su prevalencia. En Es-

paña, más del 70% de los pacientes con carcinoma hepatocelular presentan anticuerpos frente al VHC. Este porcentaje es superior al 80% si el tumor se asienta sobre una cirrosis criptogénica, mientras que es algo menor si se implanta sobre una cirrosis alcohólica o relacionada con el VHB. Estos datos indican que el VHC puede intervenir en la génesis del tumor, de manera similar a lo que ocurre con el VHB. Hepatopatía crónica. El carcinoma hepatocelular asienta sobre una hepatopatía crónica en el 90% de los casos y se ha descrito la implantación tumoral sobre cirrosis de cualquier etiología. Este hecho sugiere que la hepatopatía actuaría como un factor permisivo y que, cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enfermedad, mayor es el riesgo de que el tumor se desarrolle, en relación con otros factores como el VHB, el VHC o el alcohol. Se desconoce el mecanismo por el que determinadas hepatopatías, como la hemocromatosis o la porfiria cutánea tarda, poseen un mayor riesgo para el desarrollo de este tumor. Aflatoxina. Este potente hepatocarcinógeno es producido por Aspergillus flavus y parasiticus, hongos que requieren humedad y calor para su crecimiento y que a menudo contaminan los alimentos almacenados en estas condiciones. Así, en algunos países donde la incidencia del carcinoma hepatocelular es elevada se han hallado altas concentraciones de aflatoxina en muestras de mandioca, maíz y cacahuete. Su mecanismo de acción no se conoce, pero se ha propuesto que su metabolización hepática daría lugar a un epóxido que, al fijarse a las bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos, alteraría la replicación o la transcripción del DNA. Otra posibilidad radicaría en que la aflatoxina disminuyera a la respuesta inmune, favoreciendo así la acción oncógena de otros factores como el VHB. Parásitos. La relación entre la parasitación por trematodos del género Schistosoma y la aparición de carcinoma hepatocelular es controvertida, dado que es posible que en los países en los que se ha estudiado esta asociación se superponga la parasitación con la infección por VHB y/o el alcoholismo. Hormonas sexuales. El carcinoma hepatocelular es más frecuente en el varón, sin que se conozca la razón de esta preferencia, aunque el desarrollo de este tumor tras la administración prolongada de andrógenos apoya un posible papel de estas sustancias. Por otra parte, se ha descrito que el tratamiento prolongado con anticonceptivos orales puede no sólo favorecer la aparición de adenomas hepáticos sino que además aumenta el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular. Anatomía patológica. Aspecto macroscópico. La clasificación más común distingue, en función de un aspecto, tres formas de carcinoma hepatocelular: nodular, masivo y difuso. Recientemente se ha propuesto clasificarlos según su forma de crecimiento en tres tipos: expansivo, infiltrativo y multifocal. El carcinoma de tipo expansivo posee una seudocápsula formada por la trama de reticulina peritumoral, que permite una distinción nítida entre el tumor y el parénquima próximo. A medida que el tumor progresa se pueden detectar pequeños nódulos satélites cercanos al nódulo inicial. En el tipo infiltrativo los márgenes del tumor son más indefinidos y los nódulos de regeneración de la hepatopatía subyacente son sustituidos progresivamente por parénquima tumoral. Por último, los tumores multifocales se caracterizan por la presencia de múltiples nódulos neoplásicos de tamaño similar distribuidos por todo el hígado, lo que apoyaría su origen multicéntrico.

TABLA 2.111. Clasificación de los tumores y seudotumores hepáticos
Epiteliales Benignos Adenoma hepático Hiperplasia nodular focal Mesenquimales Germinales Hemangioma Teratoma Hemangiobenigno endotelioma infantil Hamartoma Fibroma Angiosarcoma Teratoma Hemangiomaligno endotelioma epitelioide Leiomiosarcoma Otros sarcomas

Malignos

Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Cistadenocarcinoma Hepatoblastoma

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TUMORES DEL HÍGADO

TABLA 2.112. Manifestaciones clínicas más comunes en una serie de 249 pacientes con carcinoma hepatocelular, diagnosticados entre 1983 y 1987
Porcentaje Asintomáticos Ascitis Ictericia Encefalopatía Síndrome tóxico Dolor en hipocondrio derecho Hemorragia digestiva 20 51 32 17 37 26 20

Aspecto microscópico. Habitualmente está formado por células de características similares a los hepatocitos normales, pero con grados variables de anaplasia o de pleomorfismo. Por lo general, las células conservan su aspecto poliédrico y su citoplasma eosinófilo granular, pero presentan una disminución de la relación citoplasma núcleo, debido a que este último es grande, oval y con nucléolo prominente. Las células pueden contener bilis, grasa, glucógeno o hialina de Mallory. En ocasiones las células presentan un citoplasma claro. En función de la disposición de los hepatocitos tumorales y la presencia de estroma fibrosa se distinguen los tipos trabecular, acinar, esclerosante y fibrolamelar. Esta última variedad es infrecuente y suele asentar sobre un hígado previamente sano. Las células son poco atípicas, de citoplasma eosinófilo, y se hallan dispuestas en nidos o cordones separados por bandas fibrosas integradas por finas láminas paralelas de colágeno. Cuadro clínico. En España aparece preferentemente entre la quinta y la sexta décadas de la vida, mientras que en las áreas de alta incidencia su aparición es más temprana. Existe un predominio del sexo masculino, con una relación varón/mujer de 3:1. En cuanto a sus manifestaciones hay que destacar que asienta sobre una cirrosis en alrededor del 90% de los casos (en España fundamentalmente de origen enólico o por VHC). Ello justifica que los síntomas y los hallazgos de la exploración física sean a menudo indistinguibles de los de la cirrosis, dependiendo su magnitud del estadio evolutivo en que se diagnostique el tumor. En la tabla 2.112 se exponen las manifestaciones clínicas más comunes en pacientes con carcinoma hepatocelular. En menos del 10% de los casos la primera manifestación es un hemoperitoneo secundario a la rotura del tumor en la cavidad peritoneal o un dolor mecánico debido a metástasis óseas. No obstante, hay que señalar que con la implantación de programas de detección precoz de esta neoplasia ha aumentado la proporción de pacientes diagnosticados en fase asintomática. Datos de laboratorio. Cuando el tumor se diagnostica precozmente, el patrón analítico es indistinguible del observado en los pacientes con hepatopatía crónica. Al progresar se instaura una colestasis, que en estadios finales se asocia a signos de fallo hepatocelular. Esta inespecificidad analítica ha promovido la búsqueda de marcadores tumorales que permitan la detección temprana de la implantación tumoral. El marcador más comúnmente empleado para este objetivo es la alfafetoproteína. En las áreas de alta incidencia, hasta el 80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular presentan concentraciones elevadas de alfafetoproteína, mientras que en Europa ello se observa en alrededor del 60% de los casos. No obstante, cuando se analiza su rendimiento respecto al diagnóstico precoz, la eficacia de la determinación de alfafetoproteína se reduce notablemente, dado que menos del 10% de los tumores de pequeño tamaño presentan concentraciones elevadas de aquélla. La aplicación de otros posibles marcadores tumorales, como el antígeno carcinoembrionario, la ferritina, las isoenzimas de la fosfatasa alcalina o de la gammaglutamiltranspeptidasa ha sido poco rentable y sólo la descarboxiprotrom-

Fig. 2.124. Imagen ecográfica de un carcinoma hepatocelular. Nódulo hipoecogénico bien delimitado, situado en el lóbulo izquierdo hepático (cruces).

bina ha alcanzado una sensibilidad diagnóstica similar a la de la alfafetoproteína. Diagnóstico. Hasta hace unos años el diagnóstico del carcinoma hepatocelular se establecía por lo común en fases avanzadas de su desarrollo. Con el advenimiento de la ecografía, que posee una sensibilidad diagnóstica superior al 90% (fig. 2.124), la estrategia diagnóstica ha cambiado notablemente. En la población de riesgo, es decir los pacientes con hepatopatía crónica, deben establecerse programas de detección precoz basados fundamentalmente en la realización de ecografías periódicas (cada 4-6 meses). En los casos en los que se detecta una lesión focal intrahepática está indicado efectuar otras exploraciones encaminadas a catalogar su naturaleza benigna o maligna. En este sentido, la exploración más rentable es la punción aspirativa con aguja fina (0,7-0,9 mm de diámetro externo) bajo control ecográfico, mediante la cual se obtiene una muestra celular cuyo examen puede confirmar el diagnóstico en más del 70% de los casos. En los pacientes en los que la punción no permite establecer el diagnóstico de certeza o en los que se desea confirmar la extensión y/o la vascularización de la lesión está indicada la tomografía compuratizada (TC) o la arteriografía. En los pacientes no incluidos en programas de detección precoz en los que la aparición de las manifestaciones clínicas descritas en la tabla 2.112 obligue a descartar un hepatocarcinoma, la primera exploración que se ha de realizar es la ecografía. La identificación de una lesión focal justifica la práctica de una punción aspirativa, que confirmará el diagnóstico. En caso contrario las exploraciones indicadas dependerán del estadio del tumor. En tumores de gran tamaño, la alfafetoproteína alcanza concentraciones diagnósticas en el 70% de los pacientes, con lo que se pueden evitar técnicas invasivas. Por el contrario, en los casos con alfafetoproteína normal es necesario repetir la punción, quizá con una aguja de calibre algo mayor, y confirmar la existencia de la lesión focal mediante otra técnica de imagen (TC, arteriografía, resonancia magnética). En los casos susceptibles de tratamiento quirúrgico, la ecografía peroperatoria permite una mejor localización del tumor, así como descartar la presencia de otros nódulos con el fin de que la resección sea completa. Diagnóstico diferencial. El carcinoma hepatocelular debe diferenciarse de cualquier otra lesión focal intrahepática benigna o maligna, para lo que resulta fundamental la punción aspirativa. Cuando el estudio ecográfico revele una lesión hiperecogénica y se sospeche una hemangioma está indicada una gammagrafía con hematíes marcados o una TC. Los tumores de pequeño tamaño pueden presentar un aspecto 365

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.113. Estratificación pronóstica de los pacientes con carcinoma hepatocelular según la clasificación de OKUDA
Estadio I Tumor menor del 50% del volumen hepático, sin ascitis, bilirrubina inferior a 3 mg/dL y albúmina superior a 3 g/dL Estadio II No se cumplen 1 o 2 de las características del estadio I Estadio III No se cumplen 3 o 4 de las características del estadio I

ecográfico indistinguible de los hemangiomas, por lo que la detección de una imagen hiperecogénica en un paciente con cirrosis obliga a efectuar una punción. Pronóstico. El pronóstico depende del estadio evolutivo en que se diagnostique el tumor y de la capacidad funcional del hígado sobre el que asienta. Las series que incluyen todo tipo de enfermos describen una supervivencia media inferior a 4 meses. La clasificación más simple para distinguir los pacientes con pésimo pronóstico a corto plazo de aquéllos con una esperanza de vida algo superior es la propuesta por OKUDA et al (tabla 2.113). En función del tamaño del tumor, la presencia de ascitis y la concentración de bilirrubina y albúmina, los pacientes se clasifican en tres grupos de pronóstico claramente distinto. Los enfermos del estadio I presentan una supervivencia mediana de unos 12 meses, los del estadio II de unos 3 meses y los del estadio III de menos de un mes. Tratamiento. Tratamiento quirúrgico. Las dos opciones principales de tratamiento quirúrgico son el trasplante y la resección. Se consideran candidatos a estas alternativas los tumores de tamaño pequeño, que no han inducido metástasis y que no presentan evidencias de invasión vascular. La resección quirúrgica en tumores de pequeño tamaño descubiertos a través de planes de detección precoz puede ofrecer hasta un 50% de supervivencia a los 5 años, asociada no obstante a una elevada tasa de recidivas. En cuanto al trasplante, los resultados en pacientes con tumores pequeños son similares a los descritos en casos de cirrosis hepática sin implantación tumoral. Por el contrario, si se trata de tumores evolucionados, existe un gran porcentaje de recidivas de la enfermedad, lo cual afecta sensiblemente la supervivencia. Tratamiento médico. Si se trata de un tumor único de tamaño inferior a 4 cm, se ha demostrado que la inyección intratumoral de alcohol etílico puede lograr la necrosis completa de la lesión. Esta técnica es poco agresiva y la supervivencia de los pacientes resulta similar a la obtenida con la resección quirúrgica. La administración de citostáticos posee escasa eficacia terapéutica tanto por vía intravenosa como por vía intrarterial selectiva, por lo que raras veces se utiliza como tratamiento único. Basándose en que el carcinoma hepatocelular es irrigado fundamentalmente por la arteria hepática, se ha desarrollado la embolización arterial. Este procedimiento es bien tolerado y, al inducir la necrosis parcial del tumor, logra mejorar la supervivencia de los pacientes; se desconoce si la administración simultánea de citostáticos mejora su eficacia.

ños conductos es multifocal. Se trata de una tumoración grisblanquecina, de consistencia firme, formada por células cuboides o cilíndricas, de citoplasma eosinófilo y granular, que adoptan un patrón tubular o glandular y crecen en el seno de una abundante estroma fibrosa. Con frecuencia las células tumorales producen moco. Sus manifestaciones clínicas son inespecíficas, con dolor en el hipocondrio derecho y síndrome tóxico. Se detectan hepatomegalia en la exploración y un patrón colestásico en la analítica. En los casos de afectación hiliar (tumor de Klatskin), la ictericia aparece precozmente. En el 50% de los casos existen metástasis, que asientan sobre todo en pulmón, esqueleto y ganglios abdominales. Por lo general, la ecografía revela la dilatación de la vía biliar y el diagnóstico se establece mediante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Al llevar a cabo esta exploración se puede intentar obtener muestras para examen microscópico y avanzar un catéter o prótesis a través de la tumoración, con lo que se logra un drenaje biliar interno. Cuando ello no es posible, puede colocarse un drenaje biliar externo o interno por vía percutánea o bien mediante intervención quirúrgica. Raras veces se establece el diagnóstico en una fase en la que sea posible la resección quirúrgica. Los citostáticos son absolutamente ineficaces. El pronóstico de esta neoplasia es malo, con una vida media de unos 6 meses. Si se consigue descomprimir la vía biliar la supervivencia es algo superior.

Cistadenocarcinoma
Es un tumor muy infrecuente que puede considerarse una variante quística del colangiocarcinoma. Habitualmente se descubre por la ecografía como una masa poliquística intrahepática en un paciente con dolor en el hipocondrio derecho y síndrome tóxico. El diagnóstico diferencial debe establecerse con el quiste hidatídico mediante estudios serológicos. En la punción de los quistes se obtiene un líquido serohemático que hace sospechar el diagnóstico. Dado que es un tumor de crecimiento lento y que metastatiza tardíamente, debe intentarse siempre la resección quirúrgica.

Angiosarcoma
Es una neoplasia infrecuente que predomina en el sexo masculino. Su desarrollo se relaciona con la administración de Thorotrast®, ingestión de arsénico y el contacto con cloruro de polivinilo. Clínicamente se sospecha por la presencia de dolor en el hipocondrio derecho asociado a un síndrome tóxico. La ecografía revela una tumoración unifocal o multifocal de contenido heterogéneo, y la TC, una tumoración con gran captación del contraste. En ocasiones puede iniciarse como un hemoperitoneo o acompañarse de trombocitopenia, anemia hemolítica o coagulopatía por consumo. El tratamiento es quirúrgico y el pronóstico malo a corto plazo. Existe una variante de bajo grado de malignidad que se denomina hemangioendotelioma epitelioide.

Colangiocarcinoma
Representa el 10-20% de los tumores hepáticos malignos y afecta a adultos de ambos sexos entre la sexta y séptima décadas de la vida. Su aparición se relaciona con la administración de Thorotrast®, la infección por Opistorchis viverrini y Clonorchis sinensis. Los pacientes con colitis ulcerosa presentan un riesgo aumentado para esta neoplasia, probablemente en relación con la existencia de colangitis esclerosante. Se desconoce la importancia que puede tener la presencia de litiasis biliar. El colangiocarcinoma es un adenocarcinoma que se origina en el epitelio de los conductos biliares. La localización hiliar suele ser única, mientras que la afectación de los peque366

Hepatoblastoma
Afecta casi de forma exclusiva a niños menores de 5 años y se manifiesta por un síndrome tóxico asociado a distensión abdominal. La pubertad precoz es su manifestación paraneoplásica más característica. En la analítica puede existir anemia y trombocitosis, siendo la alfafetoproteína positiva en el 90% de los casos. El diagnóstico se establece por ecografía o TC. Existen dos patrones anatomopatológicos: epitelial (constituido por hepatocitos de aspecto embrionario o fetal) y mixto (contiene además elementos mesenquimales, como

TUMORES DEL HÍGADO

tejido óseo). A pesar de que el crecimiento del tumor es relativamente rápido debe intentarse el tratamiento quirúrgico, el cual es factible en el 30-60% de los casos.

Metástasis hepáticas
Las metástasis hepáticas son frecuentes en el curso de diversas neoplasias. Pueden ser asintomáticas o bien manifestarse en forma de dolor en el hipocondrio derecho, asociado a síndrome tóxico, detectándose en la analítica un patrón colestásico de intensidad variable. En ocasiones las metástasis pueden simular una hepatopatía crónica o una insuficiencia hepática aguda grave. Por lo común se detectan por ecografía o TC y se confirman, en caso necesario, por punción aspirativa. El pronóstico y el tratamiento de los pacientes con metástasis hepáticas dependen de la neoplasia primaria y del estadio del tumor. En pacientes con metástasis únicas tras la extirpación de la neoplasia primaria puede estar indicada la resección quirúrgica.

Adenoma
Afecta sobre todo a las mujeres y en los últimos años se ha detectado un aumento de su incidencia, probablemente en relación con el empleo de anticonceptivos orales. Suele ser un tumor único, aunque en ocasiones es múltiple, y de tamaño variable. Se compone de hepatocitos normales que forman láminas o nódulos, sin contener espacios porta o venas centrales. Por ello se requiere una biopsia con aguja gruesa para su diagnóstico. Clínicamente se manifiesta por dolor en el hipocondrio derecho o shock hipovolémico secundario a hemorragia intraperitoneal, aunque también puede mantenerse silente. El riesgo de hemorragia justifica su resección quirúrgica, si bien se han descrito regresiones tras la suspensión de los anticonceptivos orales.

Hemangioma
Habitualmente se trata de un tumor de pequeño tamaño, único o múltiple, pero en ocasiones puede llegar a ser gigante. La forma más usual es la cavernomatosa, en forma de tumoración rojo-azulada, de límites bien definidos y consistencia esponjosa, que puede aflorar a la superficie hepática. Histológicamente se observan canales vasculares tapizados de células endoteliales, separados por tabiques fibrosos. Por lo general son asintomáticos y se detectan de forma casual, aunque en casos excepcionales pueden inducir molestias abdominales o hemorragia intraperitoneal. Los hemangiomas de gran tamaño en niños pueden ocasionar una anemia hemolítica microangiopática. La ecografía suele evidenciar una imagen hiperecogénica con refuerzo posterior, bien delimitada, sin cápsula, que no desplaza las estructuras vasculares. Cuando son de gran tamaño presentan áreas de trombosis, por lo que adquieren un aspecto heterogéneo difícil de diferenciar de otros tumores. La gammagrafía con hematíes marcados suele confirmar el diagnóstico, aunque en determinados casos puede ser necesario recurrir a la TC y/o a la resonancia magnética. En los casos sintomáticos está indicada la resección quirúrgica y, cuando no sea posible, pueden ensayarse la radioterapia o la embolización arterial.

Fig. 2.125. Imagen ecográfica de una hiperplasia nodular focal. Lesión nodular, bien delimitada, hipoecogénica (cruces) con un centro más ecogénico (punta de flecha), correspondiente a la cicatriz central fibrosa.

tos alrededor de una fibrosis central, de aspecto estrellado y que contiene conductillos biliares y canales vasculares en su interior. Esta fibrosis estrellada le confiere un aspecto característico en la ecografía (fig. 2.125), la TC o la arteriografía, en la que los vasos adquieren también una disposición radial. La gammagrafía con 99Tc puede ser de gran utilidad, ya que la hiperplasia nodular suele captar el trazador, lo que permite diferenciarla de otras lesiones focales que se manifiestan como zonas frías. No requiere tratamiento, si bien en ocasiones son resecados debido a la dificultad para establecer el diagnóstico de certeza con las técnicas habituales.

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Hiperplasia nodular focal
Es poco frecuente y en general se trata de un tumor único, aunque en el 15% de los casos es multifocal. Su etiología es desconocida y se ha sugerido su relación con una alteración vascular arterial. Está formada por hepatocitos de aspecto normal dispues-

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HEPATOLOGÍA

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Hígado y embarazo
M. Bruguera Cortada

Embarazo normal
El hígado no se altera en el embarazo normal. Con frecuencia se observa una elevación de la fosfatasa alcalina, correspondiente a la isoenzima placentaria. Algunas mujeres desarrollan arañas vasculares y eritema palmar que desaparecen después del parto.

Toxemia gravídica
En las formas leves puede apreciarse una elevación de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina, con manifestaciones analíticas de coagulación intravascular diseminada. Una tríada específica consiste en la asociación de hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y plaquetopenia (síndrome HELLP, del inglés, hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets), que pueden observarse en la preeclampsia, con las demás manifestaciones de hipertensión, proteinuria y edemas. En las formas más graves puede haber ictericia, generalmente de naturaleza hemolítica, y elevación enzimática, asociada a signos de coagulación intravascular diseminada. Ésta es responsable de una alteración histológica específica, consistente en el depósito de fibrina en los sinusoides periportales, que puede ser causa de necrosis hemorrágica. Esta lesión origina hematomas intrahepáticos y subcapsulares que se manifiestan por dolor en el hipocondrio derecho o el epigastrio, de inicio súbito y gran intensidad, asociado a descenso del hematócrito y a veces shock. El diagnóstico se establece preferentemente por tomografía computarizada (TC). En ocasiones, los hematomas subcapsulares pueden seguirse de una hemorragia intraperitoneal por desgarro de la cápsula, que entraña un grave riesgo para la vida de la gestante.

grave, con evolución hacia la curación. El diagnóstico puede sospecharse mediante ecografía o TC, por el hallazgo de signos sugestivos de esteatosis, pero solamente puede confirmarse mediante examen histológico. La biopsia hepática debe efectuarse por vía transyugular para evitar complicaciones hemorrágicas. El tratamiento consiste en medidas de soporte general y en la aceleración del parto. Las pacientes que se recuperan de esta enfermedad pueden quedar nuevamente embarazadas, puesto que no se han observado recidivas.

Colestasis recurrente benigna del embarazo
Se presenta también en el tercer trimestre como consecuencia de la inhibición de la secreción biliar. La enfermedad posee un carácter familiar y su incidencia es variable según las áreas geográficas (mayor incidencia en Chile y países escandinavos). Traduce una sensibilidad especial a los estrógenos, por lo que reaparece en ulteriores embarazos y con la anticoncepción oral. En una forma leve la enfermedad se manifiesta sólo por prurito. En las formas más intensas hay ictericia con coluria y acolia, asociada a prurito. Los síntomas desaparecen espontáneamente al cabo de 1-2 semanas del parto. En las pacientes ictéricas conviene efectuar una ecografía abdominal para descartar una causa extrahepática de colestasis. Es una enfermedad benigna, aunque se ha descrito una elevada incidencia de prematuridad. El prurito mejora con colestiramina (12 g/día) y con ácido ursodesoxicólico. Conviene administrar vitamina K para evitar las hemorragias posparto debidas a la hipoprotrombinemia.

Enfermedades hepatobiliares en el embarazo
Hepatitis aguda vírica. Su morbilidad corresponde a la morbilidad general de la hepatitis (0,02-0,077%); la mujer gestante no es, por lo tanto, más susceptible que la población en general. El cuadro clínico, humoral e histológico no difiere del propio de la enfermedad fuera de la gestación, y su tratamiento tampoco requiere medidas especiales. El pronóstico de la hepatitis en el curso del embarazo es variable, dependiendo probablemente de factores nutritivos. La frecuencia de abortos y partos prematuros por hepatitis es muy distinta en la experiencia de los diversos autores. En las formas graves el aborto es la regla y, tras él, suele observarse un empeoramiento de la madre, por lo que no se aconseja la interrupción del embarazo en estas pacientes. Cirrosis hepática. La insuficiencia hepatocelular grave suele ocasionar infertilidad. En los casos menos graves la gestación y el alumbramiento son posibles, sin que se altere en absoluto el curso de la cirrosis. La ocupación del abdomen por el útero grávido puede, no obstante, aumentar la hiper-

Esteatosis aguda del embarazo
Es una enfermedad de etiología desconocida que aparece en el tercer trimestre del embarazo y se caracteriza por una microvesiculación grasa, sin reacción inflamatoria, y con escasas o nulas necrosis celulares, que afecta preferentemente los hepatocitos de las áreas centrolobulillares. Se inicia con náuseas, vómitos repetidos y dolor abdominal, seguidos a los pocos días por ictericia. Con frecuencia (30%) estos síntomas se acompañan de manifestaciones de preeclampsia, como hipertensión, edemas y proteinuria. En la analítica se aprecia elevación de la bilirrubinemia y de las transaminasas (rara vez superiores a 500 U/L), hiperuricemia e hiperlactacidemia. Son características la neutrofilia, la aparición de plaquetas gigantes y la disminución de la antitrombina III. Alrededor de un tercio de las pacientes presentan manifestaciones de insuficiencia hepática grave y evolucionan al coma y a la muerte. En los casos restantes, el curso es menos 368

TRASPLANTE HEPÁTICO

tensión portal y favorecer la hemorragia por rotura de varices esofágicas, que debe tratarse con esclerosis o ligadura endoscópica. Litiasis biliar. A pesar de que la litiasis biliar es más frecuente en la mujer que en el varón y de que el embarazo parece ser una causa predisponente de la litogénesis, la asociación de ictericia obstructiva y colecistitis aguda con un embarazo es poco frecuente. Síndrome de Budd-Chiari. Ocurre excepcionalmente durante el puerperio y se manifiesta por dolor abdominal, ascitis y hepatomegalia.

Bibliografía especial
BRUGUERA M, QUINTERO E. Enfermedades hepáticas y embarazo. En: RODÉS J, CHANTAR C (eds). Actualidades en gastroenterología y hepatología. Barcelona, Prous, 1989; 3: 123-145. GITLIN N. Liver disorders in pregnancy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991; 3: 567-896. KAPLAN MM. Acute fatty liver of pregnancy. N Engl J Med 1985; 313: 367-370. SCHORR-LESNICK B, LEBOVICS E, DWORKIN D, ROSENTHAL WS. Liver disease unique to pregnancy. Am J Gastroenterol 1991; 86: 659-670. SNYDMAN DR. Hepatitis in pregnancy. N Engl J Med 1985; 313: 1.3981.401.

Trasplante hepático
A. Rimola Castellá
TABLA 2.115. Criterios para la selección del momento adecuado para la indicación de trasplante hepático en pacientes adultos
Colestasis crónicas Ictericia intensa Ascitis Signos clínicos y/o biológicos de insuficiencia hepatocelular Prurito intratable Cirrosis no biliares Pacientes con ascitis Ascitis difícil de tratar Insuficiencia hepatocelular importante Malnutrición Antecedentes de peritonitis bacteriana espontánea Hipotensión arterial marcada Pacientes con hemorragia digestiva por varices esofágicas: pacientes del grupo C de Child-Pugh Pacientes con encefalopatía hepática: todos Pacientes con hepatocarcinoma Pacientes sin posibilidad de resección quirúrgica del tumor Insuficiencia hepática aguda Encefalopatía hepática profunda (grados III-IV) Ausencia de mejoría con tratamiento convencional Otras enfermedades Valoración individual de cada paciente

El primer trasplante de hígado fue realizado por el Dr. T.E. STARZL en EE.UU. en 1963. Sin embargo, no fue hasta la década de los ochenta cuando este procedimiento se erigió en una alternativa eficaz en el tratamiento de las enfermedades del hígado. En la actualidad, en numerosos países del mundo occidental existen centros hospitalarios donde se realizan trasplantes hepáticos, con un número creciente de pacientes sometidos a esta terapéutica y con la obtención de resultados cada vez más satisfactorios. Indicaciones. A pesar de que el trasplante hepático constituye teóricamente el tratamiento de elección en las enfermedades hepatobiliares graves e irreversibles, en la práctica esta terapéutica sólo puede aplicarse a un número limitado de casos, debido a que la cifra de pacientes candidatos a ser tratados mediante trasplante hepático es muy superior al número de donantes de hígado. Este hecho hace necesaria la selección de pacientes que son candidatos potenciales a trasplante hepático. En dicha selección hay que considerar tres aspectos fundamentales: las hepatopatías en las que está indicado el trasplante, el momento adecuado para su realización y las contraindicaciones de este procedimiento. Enfermedades con indicación de trasplante hepático. En términos generales, cualquier hepatopatía grave, irreversible e intratable mediante otros procedimientos es tributaria de trasplante hepático. No obstante, las principales indicaciones son las colestasis crónicas, las cirrosis hepáticas de ori-

TABLA 2.114. Indicaciones más frecuentes de trasplante hepático
Enfermedades colestásicas crónicas Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Atresia de vías biliares Cirrosis no biliares Posthepatítica por virus B y C Alcohólica Criptogénica Tumores hepáticos Hepatocarcinoma Adenoma Insuficiencia hepática aguda Hepatitis vírica fulminante y subfulminante Hepatitis toxicomedicamentosa grave Enfermedades metabólicas Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Tirosinemia Glucogenosis Enfermedades vasculares Síndrome de Budd-Chiari Hipertensión portal idiopática

gen no biliar, las hepatitis fulminantes, los tumores hepáticos y las enfermedades de origen congénito. En la tabla 2.114 se exponen las enfermedades que con mayor frecuencia constituyen indicación de trasplante hepático. Momento adecuado para la realización del trasplante hepático. Para que el trasplante hepático represente un beneficio real para los pacientes con hepatopatías tratables mediante este procedimiento es necesario que dichas enfermedades se hallen en una fase evolutiva avanzada, de forma que la expectativa de supervivencia siguiendo el tratamiento convencional sea escasa y claramente inferior a la tasa de supervivencia esperable con el trasplante hepático. Por ello, para la elección del momento adecuado para su realización es preciso evaluar cuidadosamente a los pacientes candidatos, con objeto de establecer su pronóstico del modo más preciso posible. A título orientativo, en la tabla 2.115 se exponen los factores cuya presencia confiere mal pronóstico y que, por tanto, pueden ser útiles como criterios de indicación de trasplante hepático. Contraindicaciones. Las contraindicaciones generales para el trasplante hepático son la edad avanzada y la existencia de enfermedades extrahepáticas graves o de problemas locales que impidan su práctica (p. ej., trombosis completa de la vena porta). Además, existen contraindicaciones específicas en pacientes con determinadas enfermedades. En primer lu369

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.116. Contraindicaciones para el trasplante hepático
Contraindicaciones generales Edad avanzada Trombosis portal Enfermedades extrahepáticas graves Infecciones extrahepáticas graves Neoplasias primarias extrahepáticas Contraindicaciones especiales En pacientes con hepatocarcinoma Tumor demasiado grande (en general, diámetro > 5 cm) Tumor multinodular con afectación de varios segmentos hepáticos Invasión de grandes vasos hepáticos Metástasis extrahepáticas En pacientes alcohólicos o drogadictos Alcoholismo o toxicomanía activa Datos sugestivos de elevado riesgo de recidiva de la adicción después del trasplante En pacientes con infección por virus de la hepatitis B HBeAg positivo en suero DNA del virus B positivo en suero

gar, dado que actualmente está bien establecido que los pacientes trasplantados por hepatocarcinomas de gran tamaño, multinodulares o con invasión extrahepática o de los grandes vasos hepáticos presentan recidiva tumoral postrasplante con elevada frecuencia, estas circunstancias se consideran contraindicaciones en la mayoría de los centros. Por otra parte, el alcoholismo o la drogadicción activos en el momento de la teórica indicación del trasplante en pacientes alcohólicos o toxicómanos, así como la existencia de datos sugestivos de elevada probabilidad de reincidencia de la adicción después del trasplante, también suelen considerarse contraindicaciones. Finalmente, los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B que muestran signos de elevada replicación vírica (positividad de HBeAg y/o del DNA del virus B en suero) también suelen ser excluidos de los programas de trasplante hepático, ya que en estos pacientes la recidiva de su infección vírica en el injerto hepático es prácticamente universal. Dicha recidiva provoca casi siempre una hepatopatía rápidamente progresiva que se sigue de la pérdida del hígado trasplantado (y del paciente) en pocos meses o años. En la tabla 2.116 se indican las principales contraindicaciones para el trasplante hepático. Aspectos quirúrgicos más relevantes. La inmensa mayoría de los trasplantes hepáticos realizados hasta la actualidad han sido trasplantes ortotópicos de hígado, es decir, que implican la extirpación del hígado enfermo del paciente y la obtención del de un donante, seguida de su implantación en el mismo lugar anatómico del hígado del paciente. Por ello, los aspectos quirúrgicos del trasplante hepático incluyen los relacionados con el donante de órganos y los relacionados con el receptor del trasplante. Donante de órganos. Los requisitos más importantes que debe reunir un donante de órganos para que se pueda utilizar su hígado para trasplante son los siguientes: a) muerte cerebral, en general como consecuencia de traumatismos craneoencefálicos o accidentes hemorrágicos cerebrales; b) preservación de las funciones cardiocirculatorias y de oxigenación indispensables para asegurar la viabilidad de los órganos susceptibles de ser trasplantados; c) ausencia de enfermedades transmisibles microbiológicas o neoplásicas (estos tres criterios constituyen los principales requisitos medicolegales exigidos en todo donante de órganos); d) función hepática normal o poco alterada, y e) ausencia de alteraciones morfológicas que sugieran la existencia de una hepatopatía o que impidan la correcta implantación del injerto hepático en un receptor. Las únicas compatibilidades requeridas actualmente entre el donante de órganos y el receptor de un trasplante hepático son la compatibilidad del grupo sanguíneo ABO y la ausencia de disparidad importante en el peso corporal. Estas 370

compatibilidades pueden ser obviadas en receptores con hepatitis fulminante en quienes la gravedad del cuadro obliga a realizar un trasplante urgente sin poder esperar en muchas ocasiones un donante de órganos idóneo. La extracción del hígado del donante de órganos casi siempre se realiza de forma concomitante con la de otros órganos, como los riñones, el corazón y, a veces, el páncreas y los pulmones. El hígado del donante ha de ser extraído mediante una cuidadosa técnica quirúrgica y mantenido a 4 °C en soluciones especiales de preservación de órganos. No obstante, el hígado sólo puede permanecer en esta situación, denominada de isquemia fría, durante unas pocas horas, transcurridas las cuales ha de ser implantado rápidamente en el receptor del trasplante. Receptor del trasplante. La operación en el receptor del trasplante hepático constituye una intervención quirúrgica muy agresiva y que requiere una gran experiencia y un elevado nivel técnico del equipo quirúrgico-anestésico que la realiza. En la actualidad se considera una de las operaciones más complejas y difíciles que se realizan en clínica humana. Asimismo, hay que señalar que los requerimientos transfusionales de productos sanguíneos pueden ser muy elevados. La intervención quirúrgica en el receptor del trasplante hepático incluye las siguientes fases: a) hepatectomía del hígado nativo del paciente, cuyas principales dificultades dependen fundamentalmente del grado de circulación colateral portosistémica abdominal del paciente; b) fase anhepática, durante la cual pueden aparecer problemas metabólicos debidos a la ausencia del hígado y problemas hemodinámicos derivados del pinzamiento de los grandes vasos hepáticos, y c) fase de implantación del injerto, cuyo principal problema radica en que algunos pacientes, después de la reperfusión sanguínea del injerto, desarrollan hipotensión arterial importante y diátesis hemorrágica, sin que la etiopatogenia de este síndrome esté bien establecida. Complicaciones postoperatorias. La complicación más característica del trasplante hepático es el rechazo del órgano trasplantado, que representa la respuesta inmunitaria fisiológica contra un aloinjerto. Para evitar la aparición del rechazo, los pacientes receptores de un trasplante hepático han de recibir fármacos inmunodepresores durante toda su vida o por un largo período de tiempo. En la actualidad, los inmunodepresores más ampliamente utilizados son los glucocorticoides y la ciclosporina A. A pesar de ello, el rechazo del injerto se produce en alrededor del 60-80% de los pacientes. No obstante, esta complicación se logra solucionar en la mayoría de los casos con el aumento transitorio de la inmunodepresión. El retrasplante es la única alternativa en los pocos casos en los que el rechazo no puede ser controlado. La recidiva de la enfermedad por la que se indicó el trasplante es otra complicación importante ya que, además de su peligro intrínseco, es una de las situaciones más frustrantes para el paciente trasplantado y para los médicos que lo tratan. Esta complicación es especialmente frecuente en los pacientes trasplantados por hepatopatías secundarias a infección por virus de la hepatitis B y C, quienes con mucha frecuencia desarrollan hepatitis en el injerto a partir de virus presentes en la sangre del paciente. La infección del hígado trasplantado por virus B y C puede causar una hepatopatía importante y rápidamente progresiva, que obliga a efectuar un retrasplante para evitar la muerte del paciente. Los tumores malignos hepáticos constituyen otra circunstancia en la que la recidiva postrasplante es frecuente si no se sigue una selección adecuada de los candidatos a recibir un trasplante. Otras complicaciones relativamente frecuentes en el injerto son los problemas vasculares, en particular trombosis de la arteria hepática, y biliares, sobre todo fístulas y estenosis. Los pacientes con trasplante hepático pueden presentar numerosas complicaciones extrahepáticas que pueden afectar prácticamente cualquier órgano o sistema. Aunque algunas complicaciones están directamente relacionados con la intervención quirúrgica, la mayoría de ellas corresponden a

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

efectos secundarios adversos de la administración de glucocorticoides y ciclosporina A. Las complicaciones extrahepáticas más frecuentes son las infecciones, que pueden ser de etiología bacteriana, fúngica, vírica (en particular por citomegalovirus) y parasitaria (especialmente por Pneumocystis carinii y toxoplasma). Otras complicaciones frecuentes en los pacientes con trasplante hepático son insuficiencia renal, hipertensión arterial, diabetes, fracturas óseas patológicas y cuadros neurológicos y respiratorios diversos y multifactoriales. Es importante señalar que la mayoría de las complicaciones descritas suelen presentarse durante las primeras semanas o meses del período postoperatorio, de forma que su aparición después del primer año tras el trasplante es muy infrecuente. Resultados. A pesar del elevado número de complicaciones que presentan los pacientes con trasplante hepático, la su-

pervivencia de éstos es buena. En la mayoría de las series de pacientes con trasplante hepático la supervivencia actuarial es de alrededor del 80% al año del trasplante y del 65% a los 5 años. Estas cifras son, sin duda, superiores a las que se habrían obtenido en los mismos pacientes si hubieran sido tratados de forma convencional y no hubieran sido trasplantados. Asimismo, la calidad de vida es excelente o satisfactoria en la mayoría de los pacientes.

Bibliografía especial
IWATZUKI S, STARZL TE, TODO S, GORDON RD, ESQUIVEL CO, TZAKIS AG et al. Experience in 1000 liver transplants under cyclosporine-steroid therapy: a survival report. Transplant Proc 1988; 20: 498-504. RIMOLA A. Trasplante hepático. Med Clin (Barc) 1991; 97: 388-394. SORELL MF, SHAW BW. A primer of liver transplantation for the referring physician. Semin Liver Dis 1989; 9: 159-230.

Enfermedades de las vías biliares
E. Ros Rahola

Generalidades
Conducto hepático derecho

Anatomía. Las vías biliares constituyen el sistema colector por el que fluye la bilis desde el polo canalicular de los hepatocitos hasta la luz duodenal. Sus elementos más proximales son los canales de Hering, conductillos en el parénquima hepático limitados por hepatocitos y células ductulares. Éstos se continúan por una extensa trama de conductos intrahepáticos de calibre progresivamente mayor, que confluyen en los conductos hepáticos derecho e izquierdo, los cuales, aun en situación intraparenquimatosa, se unen en el hilio hepático en el conducto hepático común. La porción más distal de éste se encuentra ya en situación extrahepática y, tras la afluencia del conducto cístico que drena la vesícula biliar, se continúa con el colédoco, que discurre junto al eje vascular hepático. Los últimos centímetros del colédoco están situados dentro del parénquima pancreático. Su desembocadura en el duodeno, junto con el conducto de Wirsung, se produce en la ampolla de Vater. En la figura 2.126 se esquematiza la anatomía de las vías biliares. A partir de los canales de Hering las vías biliares están revestidas por un epitelio cilíndrico cuyas células tienen la capacidad de modificar la bilis mediante secreción y absorción de agua y electrólitos. Las vías biliares principales poseen una pared muscular que responde a influjos neurológicos y hormonales, variando su tono y su contractilidad para regular el llenado y el vaciamiento vesiculares y el paso de bilis al intestino. El esfínter de Oddi, situado en el segmento inmediatamente supravateriano del colédoco, desempeña un papel importante en este sentido. Fisiología. Composición y formación de la bilis. La producción de la bilis por los hepatocitos es una de las funciones principales del hígado. A pesar de grandes variaciones en su composición, la bilis es casi siempre isotónica respecto al plasma, y su osmolaridad refleja la plasmática. Los principales solutos orgánicos de la bilis son los lípidos biliares: ácidos biliares conjugados (o sales biliares, que constituyen el soluto cualitativa y cuantitativamente más importante de la bilis), fosfolípidos (sobre todo lecitina) y colesterol no esterificado. En menor cantidad contiene bilirrubina conjugada (no más del 2% de solutos) y también concentraciones muy bajas de proteínas, en particular albúmina e inmunoglobulina A, apar-

Conducto hepático izquierdo Conducto hepático común

Conducto cístico

Colédoco

Vesícula Duodeno

Esfínter de Oddi Conducto de Wirsung Ampolla de Vater

Fig. 2.126. Anatomía de las vías biliares.

te de los eventuales metabolitos de hormonas, fármacos y colorantes. La concentración total de solutos orgánicos varía mucho según se trate de bilis hepática o bilis concentrada de la vesícula biliar y oscila entre 1 y 30 g/dL; la composición porcentual, sin embargo, es relativamente constante. La concentración de cationes inorgánicos en la bilis es más o menos proporcional a la del líquido intersticial, siendo el sodio el catión dominante. Puesto que los ácidos biliares conjugados son ácidos relativamente fuertes, están disociados al pH de la bilis, por lo cual se requieren cationes inorgánicos para equilibrar la carga total de aniones orgánicos (ácidos biliares) e inorgánicos. Además, dado que los ácidos biliares se encuentran en la bilis agregados en complejos polimoleculares o micelas, osmóticamente poco activas, la con371

HEPATOLOGÍA

O OH C O

HO Colesterol

HO

OH

Ácido cólico

Fig. 2.127. Estructura química del colesterol y del prototipo de los ácidos biliares, el ácido cólico.

centración total de cationes debe ser superior a la del plasma para que la bilis sea isotónica. Así, la concentración de sodio en la bilis humana oscila entre 146 y 165 mEq/L y la de potasio entre 2,7 y 4,9 mEq/L. La concentración de aniones inorgánicos es más variable (cloro, 88-115 mEq/L; bicarbonato, 27-55 mEq/L). La bilis se forma en la membrana canalicular como producto de secreción de las células hepáticas. En la actualidad se acepta que el motor del flujo biliar es el transporte activo de solutos, al crear un gradiente osmótico que favorece el movimiento pasivo de agua y otros solutos. Los ácidos biliares son el soluto cualitativa y cuantitativamente más importante de la bilis; su secreción activa por los hepatocitos constituye, por lo tanto, el determinante principal del flujo biliar. La secreción de los otros lípidos biliares, lecitina y colesterol, está directamente relacionada con la de los ácidos biliares. El concepto actual es que la lecitina destinada a la bilis se sintetiza en el retículo endoplásmico liso y, junto con colesterol procede de un reservorio subcelular aún insuficientemente caracterizado, es “reclutada” hacia el aparato de Golgi y el canalículo biliar por el flujo transhepático de ácidos biliares (a modo de disolución de membranas intracelulares), excretándose en forma de vesículas unilamelares por exocitosis, mientras que los propios ácidos biliares son secretados por un transportador específico de la membrana canalicular. Numerosas observaciones apoyan la teoría vesicular de la secreción de lecitina y colesterol a la bilis; tales vesículas han sido aisladas y parcialmente caracterizadas en bilis humana sobresaturada con colesterol. El descubrimiento de esta modalidad de transporte del colesterol en la bilis ha revolucionado los conceptos sobre la patogenia de la litiasis biliar de colesterol (véase más adelante). Las condiciones fisicoquímicas de los lípidos biliares durante el proceso de formación de bilis se han dilucidado en gran parte gracias a los exhaustivos estudios de CAREY et al. En resumen, a medida que la bilis se concentra a su paso por el árbol biliar, los ácidos biliares y las vesículas unilamelares interaccionan de modo variable: en las bilis insaturadas en colesterol, las vesículas desaparecen al solubilizarse la lecitina y el colesterol en micelas formadas por los ácidos biliares, mientras que, en la bilis sobresaturada, coexisten micelas mixtas y vesículas cargadas de colesterol, a partir de las cuales precipita eventualmente el colesterol en los estadios iniciales de la formación de cálculos (véase más adelante). Metabolismo de los ácidos biliares. La bilis normal contiene en solución acuosa tres especies lipídicas con distinta estructura química y diferentes propiedades físicas: el colesterol, la lecitina y los ácidos biliares. El colesterol (fig. 2.126) es un compuesto aromático de 27 carbonos en el núcleo esteroide insaturado y un grupo hidroxilo en el carbono 3. La molécula es netamente hidrófoba con sólo una pequeña porción hidrófila (grupo hidroxilo), por lo cual no es hidrosoluble y forma cristales romboides característicos en medio acuoso. La lecitina, el fosfolípido predominante en la bilis humana, es una molécula que reúne dos ácidos grasos de cadena larga, claramente hidrófobos, con la fosforilcolina, un com372

puesto de carácter hidrófilo. Si bien su hidrosolubilidad es escasa, “se hincha” en el agua para formar agregados polimoleculares de estructura cristalina, en los cuales se reúnen varias moléculas que oponen sus grupos hidrófobos e hidrófilos, y se hidrata el grupo hidrófilo. Los ácidos biliares son derivados del ácido betacolánico, procedente del colesterol por reducción de la cadena lateral, carboxilación de ésta y saturación del núcleo esteroide. El prototipo, ácido cólico, está hidroxilado en los carbonos 3, 7 y 12 (fig. 2.127), y en la bilis aparece siempre conjugado con los aminoácidos glicina o taurina. En la estructura química de los ácidos biliares se equilibran las porciones hidrófoba e hidrófila de la molécula, es decir, se trata de compuestos anfipáticos y, por lo tanto, hidrosolubles y con capacidad detergente. El efecto detergente o de solubilización de otros lípidos a través de la formación de micelas se ejerce en la bilis con la lecitina y el colesterol. El colesterol es el precursor obligado de los ácidos biliares. El hígado es el único órgano capaz de llevar a cabo la transformación del colesterol en derivados hidroxilados del ácido colanoico. Los ácidos biliares formados a partir del colesterol hepático se denominan ácidos biliares primarios; éstos son el ácido cólico (3,7,12-trihidroxi-5-colanoico) y el ácido quenodesoxicólico (3,7-dihidroxi-5-colanoico). En su paso por el intestino los ácidos biliares primarios experimentan ciertas transformaciones del núcleo por efecto de las bacterias intestinales, sobre todo de la flora anaerobia, lo cual origina los ácidos biliares secundarios. Así, la 7-deshidroxilación del ácido cólico produce el ácido desoxicólico (3,12-dihidroxi-5-colanoico), y la del ácido quenodesoxicólico origina el ácido litocólico (3-monohidroxi-5-colanoico). El primero es absorbido en el intestino, vuelve al hígado y es excretado en la bilis junto con los ácidos biliares primarios, mientras que el segundo, insoluble, precipita y se excreta en las heces. Por otra parte, el hígado segrega ácidos biliares conjugados con glicina o taurina, pero las bacterias intestinales son capaces de desconjugarlos y originan así ácidos biliares libres; éstos son reabsorbidos en parte y vuelven al hígado, que los conjuga de nuevo y los excreta otra vez en la bilis. Debido a que la capacidad hepática de conjugación de los ácidos biliares se mantiene aun en casos extremos de insuficiencia hepática, la bilis contiene sólo ácidos biliares conjugados, dos primarios (cólico y quenodesoxicólico), y uno secundario (desoxicólico). La síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol se produce en el sistema microsomial y, en parte, en las mitocondrias de los hepatocitos. La reacción inicial en la secuencia biosintética es la 7-α-hidroxilación del colesterol, que constituye, a su vez, el factor limitante en la síntesis de ácidos biliares. El control de la síntesis hepática de ácidos biliares se ejerce a través de un mecanismo de retroalimentación mediado por el flujo transhepático de los ácidos biliares transportados por la vena porta y actuando sobre la enzima limitante colesterol 7-α-hidroxilasa. Los niveles intrahepáticos elevados de ácidos biliares inhiben su propia síntesis y, viceversa, la disminución del flujo transhepático de ácidos biliares la estimula; este es el mecanismo clave de la regulación de la circulación enterohepática de las sales biliares. Se denomina circulación enterohepática al trayecto recorrido por los ácidos biliares desde su secreción en el canalículo biliar hasta su captación en el polo sinusoidal del hepatocito. Los procesos implicados en su secuencia ordenada son: síntesis y secreción biliar, almacenamiento en la vesícula biliar y paso al intestino al iniciarse la digestión, tránsito por el intestino, absorción intestinal, transporte por la vena porta, captación hepática y secreción de nuevo en la bilis. La vesícula biliar almacena y concentra la bilis hepática durante los períodos de ayuno. El llenado vesicular es favorecido por la contracción tónica del esfínter de Oddi. Durante el ayuno, alrededor de la mitad de la bilis producida por el hígado penetra en la vesícula, pasando el resto directamente al duodeno. En el vaciamiento vesicular intervienen mecanismos colinérgicos y hormonales. La estimulación neuroló-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

gica depende fundamentalmente de la inervación vagal, pero desempeña un papel menor en comparación con la fuerza de la contracción vesicular inducida por la colecistocinina (CCK) liberada por la mucosa duodenal al llegar a los primeros tramos intestinales los ácidos grasos y aminoácidos producidos en las primeras fases de la digestión al inicio de la ingesta. La CCK facilita también el vaciamiento vesicular mediante la relajación del esfínter de Oddi. Por otra parte, la llegada de ácido clorhídrico al duodeno estimula la liberación de secretina por parte de la mucosa duodenal, que induce la secreción activa de electrólitos (sobre todo bicarbonato) y agua por el epitelio de los conductos biliares. Este estímulo colerético acelera el paso de la bilis a la luz intestinal. La vesícula biliar, que tiene una capacidad de alrededor de 40 mL, se llenaría rápidamente de bilis, cuya producción es de unos 600 mL/día, si no fuera por su notable capacidad absortiva. En pocas horas, la mucosa vesicular reabsorbe alrededor del 90% del agua y de los electrólitos presentes en la bilis hepática, de modo que se modifican poco las cantidades de soluto orgánico (lípidos biliares, bilirrubina), pero su concentración absoluta pasa del 2% en la bilis hepática a alrededor del 20% en la bilis vesicular. En su tránsito intestinal, los ácidos biliares ejercen una función detergente en la solubilización micelar de la grasa ingerida, lo cual facilita considerablemente la absorción. En el intestino distal, y en ciertos estados patológicos en el proximal, los ácidos biliares están sometidos a la acción bacteriana, con lo cual se producen ácidos biliares secundarios y/o libres. La absorción intestinal de los ácidos biliares se produce fundamentalmente en el íleon terminal por un mecanismo de transporte activo. Aunque de menor importancia cuantitativa, existe también un mecanismo de absorción pasiva de las sales biliares, operativo tanto en el yeyuno-íleon como en el colon, por difusión no iónica. El transporte de las sales biliares por la vena porta, que se produce después de su absorción intestinal, se efectúa en unión con la albúmina. La captación hepática de sales biliares se realiza por un mecanismo de transporte activo de características similares al de absorción activa en el íleon. La extracción del plasma es mayor para los ácidos biliares conjugados que para los libres, y más eficiente para los trihidroxilados que para los dihidroxilados. Este proceso es muy eficaz, extrayéndose del plasma en una sola circulación por el hígado el 97-98% de los ácidos biliares conjugados y alrededor del 92-94% de los ácidos biliares libres. Los mecanismos de transporte intrahepatocítico de los ácidos biliares son desconocidos. Sin embargo, en su paso por el hepatocito, los ácidos biliares regulan su propia síntesis por el mecanismo de retroalimentación ya mencionado, con lo cual se mantiene la homeostasia de la circulación enterohepática en el individuo sano. La secreción activa en el canalículo biliar de los ácidos biliares recirculantes y una pequeña parte procedente de la síntesis endógena vuelven a iniciar el ciclo. La masa total de ácidos biliares primarios y secundarios presentes en la circulación enterohepática constituyen el reservorio (pool) de ácidos biliares. El tamaño o la cuantía del reservorio es esencialmente constante, alrededor de 50 mg/kg de peso en el varón (3-5 g), compensándose las pérdidas fecales (0,5 g/día) por la síntesis hepática de una cantidad equivalente. El reservorio de ácidos biliares es “secuestrado” en su casi totalidad en la vesícula biliar durante el ayuno: al comer y descargarse el contenido de la vesícula se inicia el ciclo, el cual se repite unas 3 veces durante la comida (mientras dura la digestión). De este modo, la reserva de ácidos biliares circula unas 10 veces al día, con lo cual se obtiene una tasa secretora 10 veces superior a la cuantía del reservorio, es decir, de unos 30-40 g/día (fig. 2.128). La tasa secretora de lípidos biliares está sujeta a variaciones intraindividuales e interindividuales que dependen de la intensidad de la contracción vesicular y del tiempo de tránsito intesti-

Captación Síntesis 0,5 g/día

Hígado Secreción 30-50 g/día

Pool 3-5 g Porta Circulaciones ~10/día

Duodeno

Reabsorción Íleon

Colon

Excreción 0,5 g/día

Fig. 2.128. Esquema de la circulación enterohepática de los ácidos biliares.

nal: ambos factores tienen importancia en la génesis de la litiasis biliar. La notable economía de la circulación enterohepática permite mantener concentraciones adecuadas de ácidos biliares en los espacios anatómicos donde deben cumplir su función de solubilización de otros lípidos (vías biliares y luz intestinal). La integridad del circuito impide que el efecto detergente de los ácidos biliares se ejerza en otros sitios donde podría ser nocivo: para esto son esenciales los dos potentes sistemas de extracción localizados en el íleon (evita que los ácidos biliares se viertan al colon) y en el hígado (impide que pasen a la circulación sistémica). Entre estas “bombas”, un servomecanismo preciso, el control de la síntesis, mantiene la constancia del círculo enterohepático. Visión global de la función biliar. La formación de la bilis cumple funciones muy importantes en la economía del organismo. Por un lado, es esencial para la excreción de varios productos catabólicos, como los pigmentos biliares y los metabolitos de hormonas esteroides, y representa también el vehículo para la eliminación de numerosos fármacos, drogas y toxinas. Por otro lado, los ácidos biliares participan en el proceso de la digestión de la grasa dietética, al ser imprescindibles para su solubilización, paso previo a su correcta absorción intestinal. Se cree también que la bilis representa un importante mecanismo para aportar inmunoglobulina A al tubo digestivo. Por último, tanto el proceso de formación de la bilis en los hepatocitos como la circulación enterohepática de ácidos biliares en su totalidad desempeñan un papel fundamental en la homeostasia del colesterol del organismo. Mientras que la conversión del colesterol en ácidos biliares constituye la principal vía catabólica de aquél del organismo, la excreción biliar de colesterol no esterificado representa un papel básico en el metabolismo hepático y sistémico del colesterol. Así, la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares mediante derivación quirúrgica del íleon o administración de colestiramina estimula la conversión del colesterol en ácidos biliares, incrementando su catabolismo y determinando un balance favorable (disminución) de colesterol. Además, la excreción biliar de colesterol actúa como mecanismo de protección ante una sobrecarga 373

HEPATOLOGÍA

de este esteroide; así, la elevación de la excreción biliar de colesterol en la obesidad o durante la ingestión de dietas altas en colesterol evita una hipercolesterolemia exagerada al precio de aumentar el riesgo de litogénesis (véase Patogenia de la litiasis biliar). Semiología. Las manifestaciones clínicas de las enfermedades de las vías biliares están causadas de modo casi exclusivo por la obstrucción biliar. En efecto, tanto la colelitiasis, principal entidad que afecta las vías biliares, como los tumores de éstas, segunda afección biliar en importancia, se manifiestan clínicamente sólo cuando obstruyen los conductos biliares. Así, la obstrucción del conducto cístico por un cálculo biliar distiende la vesícula y causa dolor: lo mismo ocurre si el cálculo se impacta de modo agudo en el colédoco. Por otra parte, la obstrucción de los conductos biliares, sea por un cálculo o por crecimiento tumoral, puede ocasionar ictericia, prurito, infección (colangitis) o cirrosis biliar. Dolor. Se produce como consecuencia de la distensión brusca de las vías y/o la vesícula biliares. La distensión progresiva y gradual puede cursar de modo indoloro. Las vías sensitivas refieren el dolor a las metámeras dorsales 5 a 9 a través del territorio esplácnico y el nervio frénico; el dolor también puede irradiarse a otras zonas del abdomen y al flanco derecho por afectación del peritoneo parietal o a través de la inervación del territorio esplácnico. La obstrucción brusca del conducto cístico o del colédoco ocasiona el cólico biliar. Sus características cronológicas suelen distinguirlo del cólico intestinal, cuyo ciclo se repite periódicamente con un comienzo progresivo y un final brusco. En cambio, el cólico biliar se inicia de forma súbita, alcanza rápidamente la máxima intensidad de dolor y se mantiene por un lapso de tiempo prolongado, que puede durar varias horas. Si el cálculo vuelve al fondo vesicular o supera el cístico, el dolor remite en seguida, pero persiste un dolorimiento en la zona. El dolor no se modifica con los movimientos, pero el paciente puede adoptar posiciones antiálgicas. Con relativa frecuencia el dolor del cólico biliar no es tan característico y se describe como dolor sordo o sensación de peso, que puede localizarse tanto en el hipocondrio derecho como en la región epigástrica. La irradiación del dolor es variable, aunque lo más frecuente es que se refiera a las zonas frénicas, al hombro y a la punta de la escápula derechos, así como a la zona interescapular. Las náuseas son frecuentes: los vómitos, aunque pueden estar presentes, no constituyen la regla. En las fases tardías de la colecistitis aguda el dolor puede ser secundario a la irritación peritoneal y a la afectación del territorio de inervación esplácnica: en esta circunstancia suele coexistir fiebre. En caso de infección de las vías biliares (colangitis), además de dolor, ictericia y fiebre (tríada de Charcot), suelen presentarse escalofríos debidos a episodios bacteriémicos. Ictericia. Es secundaria a la disminución del flujo biliar, ya sea por la presencia de cálculos o tumor en el colédoco, compresión extrínseca por la vesícula distendida, procesos inflamatorios pericoledocales o por la existencia de alteraciones en la ampolla de Vater. Prurito. Forma parte del síndrome de colestasis, sea ésta intrahepática o extrahepática. Exploración morfológica y funcional de las vías biliares. El diagnóstico de las enfermedades de las vías biliares requiere siempre la utilización de técnicas complementarias de exploración morfológica, básicamente la ecografía y la exploración radiológica con medios de contraste yodados. En determinadas situaciones clínicas, en particular en el diagnóstico de la afección biliar postoperatoria y/o cuando las técnicas morfológicas convencionales no ofrecen resultados satisfactorios, pueden ser útiles los métodos de exploración funcional, que han recibido un gran impulso con el desarrollo de las técnicas gammagráficas en el diagnóstico de las enfermedades abdominales. De todos modos, una técnica tan 374

Fig. 2.129. Radiografía simple de hipocondrio derecho que muestra aerobilia (flechas). El aire delinea los conductos biliares en el hilio hepático en un paciente con fístula colecistoduodenal.

sencilla como la radiografía simple de hipocondrio derecho puede orientar el diagnóstico sin necesidad de recurrir a las exploraciones citadas. Radiografía simple de hipocondrio derecho. Con frecuencia pone de manifiesto la existencia de calcificacones en el área hepática, que pueden estar localizadas en el hígado, la vesícula biliar, la vena porta, las arterias hepáticas, el área subfrénica, la base del pulmón derecho, la suprarrenal derecha, los ganglios linfáticos del hilio hepático o la pared abdominal. Para determinar su localización deben efectuarse placas en distintas proyecciones y recurrir en ocasiones a otros métodos de exploración. En la zona correspondiente a la vesícula biliar pueden observarse cálculos radiopacos, calcificación de la pared vesicular o bilis cálcica. Los cálculos biliares son la causa más frecuente de calcificaciones visibles en el hipocondrio derecho en la radiografía simple. Los cálculos de colesterol suelen ser radiotransparentes; sólo contienen suficiente cantidad de carbonato cálcico para ser radiopacos en el 20% de los casos. Alrededor de la mitad de los cálculos pigmentarios están calcificados y son fácilmente visibles en la radiografía simple de hipocondrio derecho. Un hallazgo que puede tener gran valor diagnóstico es la presencia de gas en las vías biliares (fig. 2.129). El gas alcanza el sistema biliar por incompetencia del esfínter de Oddi (esfinterotomía previa), anastomosis quirúrgica biliodigestiva, fístulas biliointestinales y, con menor frecuencia, infecciones del árbol biliar por gérmenes productores de gas. La presencia de gas en las vías biliares, asociada a un cuadro de oclusión intestinal, sugiere un íleo biliar. Radiología de las vías biliares. En ausencia de colestasis o insuficiencia hepatocelular avanzada, la exploración radioló-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

gica de las vías biliares se basa en la colangiografía fisiológica, con administración de medios de contraste yodados que son captados del plasma por las células hepáticas tras su administración oral (colecistografía oral) y luego excretados a la bilis. En caso contrario, las vías biliares sólo pueden visualizarse mediante una colangiografía instrumental, por inyección directa del contraste en los conductos biliares intrahepáticos (colangiografía percutánea transhepática) o extrahepáticos (colangiografía retrógrada endoscópica). La colecistografía oral ha sido durante muchos años la técnica de elección para observar la vesícula biliar y estudiar sus enfermedades, básicamente la colelitiasis y sus complicaciones. Esta técnica requiere la administración oral, la noche previa a la exploración, de un medio de contraste yodado (ácido yopanoico o yocetámico) que es absorbido en el intestino delgado, transportado al hígado por la vena porta, captado por los hepatocitos, conjugado con ácido glucurónico, excretado en la bilis y concentrado en la vesícula biliar, la cual se observa con claridad en el individuo normal en ayunas. Si existe una enfermedad de la mucosa intestinal (absorción), una hepatopatía (captación) o colestasis (excreción biliar) es improbable que el contraste yodado llegue a contrastar la vesícula biliar. La interpretación de la colecistografía oral es casi siempre correcta cuando se observan cálculos en una vesícula funcionante o cuando no se visualiza la vesícula biliar (vesícula excluida), tras descartar causas extrabiliares de falta de opacificación en dos estudios consecutivos. Sin embargo, desde que se dispone de la ecografía ha podido apreciarse que el 510% de los pacientes con colelitiasis muestran una vesícula “normal” en la colecistografía oral. La precisión de esta técnica en la detección de la colelitiasis es por tanto del 90-95%. La ecografía es la técnica de elección para el estudio inicial del paciente con sospecha de enfermedad biliar. Posee una notable precisión en el diagnóstico de colecistolitiasis (hasta el 98%), obstrucción biliar (detecta la dilatación de los conductos biliares intrahepáticos en el 90% de los casos de obstáculo biliar extrahepático) y colecistitis aguda. Su precisión es netamente inferior en la detección de cálculos coledocales. Las técnicas de colangiografía instrumental, transparietohepática (CTPH) y retrógrada endoscópica (CRE), son costosas e invasivas, pero muy precisas en el diagnóstico de las enfermedades de las vías biliares por la calidad del contraste de las placas obtenidas, que: a) permiten visualizar las vías biliares en presencia de ictericia (fig. 2.130) cualquiera que sea su intensidad y, además, b) pueden complementarse con procedimientos terapéuticos durante el mismo acto exploratorio como colocación de catéteres de drenaje de las vías biliares, tanto en la CTPH como en la CRE, y papilotomía endoscópica y extracción de cálculos coledocales en el caso de la CRE. En toda intervención quirúrgica sobre las vías biliares es imprescindible practicar una colangiografía peroperatoria con el objetivo de evaluar su permeabilidad. El contraste yodado se introduce directamente mediante punción vesicular o canulación del conducto cístico tras la colecistectomía. En el postoperatorio de la cirugía biliar en pacientes con drenaje de Kher (tubo en T) tras exploración quirúrgica del colédoco deben practicarse colangiografías a través del drenaje antes de retirarlo para asegurar la permeabilidad de las vías biliares y descartar la existencia de enfermedad residual, en particular cálculos inadvertidos o lesiones quirúrgicas de los conductos biliares. Exploración funcional de las vías biliares. La ecografía funcional biliar se ha desarrollado recientemente como un método útil en la evaluación de pacientes sintomáticos tras intervenciones sobre las vías biliares. Puesto que la ecografía es una técnica dinámica y tiene una elevada precisión en la determinación del calibre de las estructuras huecas intrabdominales, su empleo es útil para medir el tamaño de los conductos biliares antes y después de la estimulación de su vaciamiento. Proporciona así datos funcionales útiles en el

Fig. 2.130. Colangiografía retrógrada endoscópica. Gran dilatación de todo el árbol biliar por obstrucción completa de la papila debida a un ampuloma.

diagnóstico de ciertos tipos de afección vesicular, sobre todo en pacientes previamente colecistectomizados que presentan dolor de tipo biliar. Tras la colecistectomía, las vías biliares extrahepáticas pueden dilatarse en una minoría de pacientes; cuando esto ocurre en ausencia de síntomas, traduce probablemente una adaptación de los conductos biliares a la función de reservorio de la bilis que antes cumplía la vesícula. Cuando el paciente colecistectomizado presenta ataques de dolor en el hipocondrio derecho, se plantea el diagnóstico diferencial entre el cálculo coledocal residual y una afección extrabiliar, con más frecuencia funcional. Si en esta situación la ecografía demuestra un colédoco dilatado (diámetro superior a 7 mm), es muy importante determinar si tal dilatación es inespecífica o bien representa un obstáculo al flujo biliar por un cálculo retenido. En este caso está indicado efectuar una prueba funcional, mediante la administración de una comida de prueba y una nueva medición del calibre coledocal. Si se trata de una dilatación inespecífica de la vía biliar, su calibre se reduce tras el estímulo colerético proporcionado por la comida (fig. 2.131), mientras que cuando existe un obstáculo, el calibre coledocal aumenta y entonces está indicado efectuar una CRE con fines diagnósticos y/o terapéuticos. La gammagrafía hepatobiliar consiste en la visualización de compuestos radiofarmacéuticos sometidos a excreción hepatobiliar. Esta técnica ha recibido un gran impulso en los últimos años gracias a la disponibilidad de una serie de sustancias derivadas del ácido iminodiacético o IDA (HIDA o dimetil-IDA, PIPIDA o paraisopropil-IDA, DEIDA o dietil-IDA y DISIDA o disopropil-IDA) que son captadas por los hepatocitos y excretadas a la bilis, aun en presencia de hiperbilirrubinemia intensa. Estos compuestos son marcados con 99mTc y, una vez administrados por vía intravenosa en dosis de 5-10 mCi, proporcionan rápidamente imágenes valorables del hígado y del sistema excretor hepático (fig. 2.132). 375

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.131. Ecografía funcional de las vías biliares en una paciente colecistectomizada. A. Colédoco dilatado (diámetro 10 mm) en condiciones basales (c). B. Reducción del calibre coledocal (diámetro 4 mm) tras la ingesta, indicando ausencia de obstrucción al flujo biliar.

En la actualidad, la gammagrafía se considera la técnica de elección en el diagnóstico de la colecistitis aguda. Puesto que la inflamación aguda de la vesícula biliar es consecuencia de la obstrucción del conducto cístico, la evaluación de su permeabilidad reviste notable interés diagnóstico. La observación de la vesícula (indicativa de un cístico permeable) durante la gammagrafía excluye el diagnóstico de colecistitis aguda con una fiabilidad superior al 95%, con lo cual complementa los hallazgos de la ecografía, que es mucho más sensible en la detección de colelitiasis, pero netamente inferior en el diagnóstico de la función vesicular. En la interpretación de las imágenes gammagráficas obtenidas en pacientes con presunta colecistitis aguda deben considerarse los siguientes puntos: 1. En situación posprandial inmediata la vesícula puede estar contraída y no visualizarse. 2. Los pacientes en programa de nutrición parenteral total o con hepatopatía alcohólica pueden presentar un resultado falsamente positivo. 3. La colestasis ocasiona una excreción biliar defectuosa del radiofármaco y puede determinar la ausencia de visualización de las vías biliares y del duodeno. 4. En la colecistitis aguda la vesícula puede llenarse con lentitud y advertirse débilmente después de una hora de la inyección del contraste, pero este hecho es mucho más frecuente en la colecistitis crónica. El estudio isotópico de las vías biliares también es útil en el diagnóstico diferencial de la ictericia obstructiva, en la evaluación de afección biliar postoperatoria y para demostrar anomalías estructurales de los conductos biliares, como el quiste coledocal y la enfermedad de Caroli. Drenaje biliar. El paciente con síntomas sugestivos de enfermedad biliar en el que la colecistografía oral y la ecografía han sido negativas presenta un dilema diagnóstico de difícil resolución. Si bien en casos de dolor aislado en el hipocondrio derecho pueden con frecuencia encontrarse datos clíni376

Fig. 2.132. Gammagrafía hepatobiliar con ácido iminodiacético99 Tc. Exploración normal que muestra la secuencia temporal de visualización del hígado, las vías biliares, la vesícula y el intestino. Todas las imágenes son proyecciones anteriores excepto la última, que es posterior y revela claramente una vesícula biliar con muy buena función al haber concentrado el radiofármaco. H: hígado; Vb: vías biliares; I: intestino.

cos sugestivos de síndrome del intestino irritable, los argumentos a favor de una colelitiasis “oculta” tienen mucho más peso en pacientes con brotes de pancreatitis aguda o colestasis extrahepática sin causa aparente. En estos casos, y siempre después de asegurarse de que la colecistografía y la ecografía “negativas” son técnicamente correctas, puede ser de gran utilidad el examen microscópico de la bilis obtenida mediante intubación duodenal. Esta técnica diagnóstica fue muy utilizada antes del advenimiento de la colecistografía oral, pero después se ha empleado con escasa frecuencia a pesar de su sencillez e indudable rendimiento diagnóstico. Tras la intubación duodenal y una vez situado el extremo distal de la sonda en la segunda porción del duodeno, se administra un agente colecistocinético (CCK, 0,5-1,0 U/kg por vía intravenosa; ceruleína, 0,3 g/kg por vía intramuscular; sulfato magnésico o solución de aminoácidos en bolo intraduo-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

El proceso inicial en la formación de cálculos biliares consiste en un cambio físico de la bilis, que se transforma de solución insaturada en solución en la que precipitan los elementos sólidos. Formación de los cálculos pigmentarios. Los cálculos pigmentarios comprenden alrededor del 25% de la colelitiasis en los países occidentales, donde su incidencia aumenta con la edad y en las vías biliares sujetas a estasis y/o infecciones repetidas. Los cálculos pigmentarios se subdividen en dos categorías, sobre la base de diferencias epidemiológicas, clínicas y de composición. Los cálculos pigmentarios negros suelen ser pequeños, de forma irregular y de aspecto amorfo al corte. Se forman en la vesícula y están compuestos por bilirrubinato cálcico, polímeros de bilirrubina, carbonato cálcico y fosfato cálcico. Los cálculos pigmentarios ocres (cálculos de bilirrubinato cálcico) poseen capas alternantes de bilirrubinato cálcico y sales cálcicas de ácidos grasos. Pueden formarse en la vesícula y/o los conductos biliares. Abundan en pueblos orientales, donde se asocian a infecciones biliares repetidas. En las culturas occidentales se encuentran sobre todo en el colédoco, donde se forman de novo tras la colecistectomía. La sobresaturación de la bilis por bilirrubina libre desempeña un papel central en la formación de los cálculos pigmentarios. Si bien el hígado excreta en la bilis casi exclusivamente bilirrubina conjugada, existe también una pequeña fracción de bilirrubina libre, insoluble en agua, que está aumentada en la bilis de pacientes con colelitiasis. Existen tres mecanismos posibles que explican el exceso de pigmento insoluble en la bilis: 1. Aumento de la excreción hepática de bilirrubina libre, como ocurre en las enfermedades hemolíticas. 2. Deficiencia de factores solubilizadores de la bilirrubina libre. Si bien se desconocen en gran parte, se ha sugerido que el defecto crónico en la secreción biliar de ácidos biliares que caracteriza a la cirrosis podría explicar la predisposición a la colelitiasis pigmentaria demostrada en esta enfermedad. 3. Desconjugación de la bilirrubina en la bilis. Las bacterias coliformes producen betaglucuronidasa, una enzima que transforma la bilirrubina conjugada en libre. Las infecciones repetidas de las vías biliares explican probablemente la alta incidencia de colelitiasis pigmentaria en zonas rurales de Asia (donde son comunes las infecciones parasitarias y bacterianas del árbol biliar), pero su existencia como factor etiológico de la colelitiasis pigmentaria en Occidente es más que dudosa. Por otra parte, este mecanismo explicaría la formación de capas pigmentarias en cálculos de colesterol, que corresponderían a períodos de infección biliar secundaria a la colelitiasis de colesterol. Formación de los cálculos de colesterol. En los países occidentales alrededor del 75% de los cálculos biliares están constituidos principalmente por colesterol cristalino. La comprensión de la patogenia de este tipo de cálculos ha evolucionado considerablemente en los últimos 25 años. El concepto actual es que hay tres alteraciones fisiopatológicas en la litogénesis de colesterol: bilis sobresaturada, nucleación del colesterol y permanencia (con cohesión y crecimiento de los cristales) en la vesícula. A continuación se exponen con cierto detalle estos tres defectos. Sobresaturación de la bilis con colesterol. La sobresaturación biliar con colesterol implica que éste se encuentra en concentraciones excesivas, que superan la capacidad de transporte de sus vehículos solubilizantes: vesículas de lecitina-colesterol o micelas mixtas de ácidos biliares-lecitina-colesterol; en la práctica esto ocurre cuando existe una hipersecreción de colesterol o una hiposecreción de ácidos biliares. Al parecer el primero es el defecto básico en la mayoría de los estados litogénicos. Para comprender las alteraciones de la secreción biliar de colesterol, es útil repasar primero los principales mecanis377

Fig. 2.133. Microfotografía del sedimento biliar que muestra cristales de monohidrato de colesterol, con su típica forma romboide (microscopio polarizante, × 100).

denal) y, con el paciente en decúbito lateral derecho, se recoge por gravedad el jugo duodenal rico en bilis. El hallazgo de cristales de colesterol (fig. 2.133) en el sedimento biliar reviste una elevada precisión en el diagnóstico de la litiasis de colesterol y puede ser de suma utilidad para aclarar la etiología de pancreatitis presuntamente “idiopáticas”.

Litiasis biliar
Patogenia. En razón de su frecuente presentación clínica y sus complicaciones, la colelitiasis representa un importante problema de salud pública. La disponibilidad y la simplicidad de la ecografía han permitido en tiempos recientes evaluar suficientes individuos en poblaciones escogidas al azar para determinar la prevalencia real de la colelitiasis en algunos países occidentales. Diversos estudios de detección mediante ecografía de la litiasis biliar realizados durante los últimos 5 años en países occidentales, incluida España, han demostrado una prevalencia en la población adulta de alrededor del 12%, siempre mayor en el sexo femenino y aumentando con la edad. Estos estudios han demostrado un hecho muy importante: en el momento de la detección de la litiasis biliar, entre dos tercios y tres cuartos de los individuos nunca habían tenido síntomas específicos de litiasis biliar, lo que demuestra que la mayoría de los cálculos biliares son asintomáticos. Los datos de prevalencia aproximada derivados de estudios de autopsia revelan cifras semejantes para los restantes países occidentales, en los que se encuentran cálculos biliares en el 10-30% de la población. La prevalencia de la colelitiasis es netamente inferior en África y los países orientales, hasta el extremo de la tribu masai en África Oriental, donde la colelitiasis es desconocida. Existen dos clases de cálculos biliares: pigmentarios y de colesterol. Los primeros se originan por una anomalía del metabolismo de la bilirrubina, mientras que los segundos están causados por alteraciones del metabolismo de las sales biliares y del colesterol. Ambos tipos de cálculos están compuestos por sustancias virtualmente insolubles en agua. Los cálculos pigmentarios contienen cantidades apreciables de bilirrubinato cálcico y otros pigmentos derivados del catabolismo de la hemoglobina, mientras que los cálculos de colesterol están formados casi exclusivamente por cristales de este lípido insoluble; existen cálculos mixtos, que contienen a la vez pigmentos biliares y colesterol, pero por lo común predomina el colesterol, por lo que pueden considerarse como una variante de la colelitiasis del colesterol.

HEPATOLOGÍA

TABLA 2.117. Etiología de la hipersecreción de colesterol biliar
Sangre QM LDL HDL VLDL

Mecanismos bioquímicos ↑ HMG-CoA reductasa

Causas Obesidad Hipertrigliceridemia Estrógenos Dieta Envejecimiento Progestágenos Fibratos

Acetato HMG-CoAreductasa Colesterol 7-α-hidroxilasa

Ésteres de colesterol

↑ Captación colesterol lipoproteico ↓ 7-α-hidroxilasa ↓ ACAT

ACAT

ACAT: acetilcoenzima A-colesterol-acetiltransferasa; HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A. Colesterol Ácidos biliares Bilis

Fig. 2.134. Esquema del metabolismo hepático del colesterol. Las vías de entrada de colesterol al hepatocito dependen de la captación de lipoproteínas de la sangre y la síntesis a partir de acetato mediante la enzima limitante 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa. Previa esterificación por la enzima acetilcoenzima A-colesterol-acetiltransferasa (ACAT), que es un proceso reversible, el colesterol puede ser exportado a la sangre en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), pero las vías excretoras principales son la secreción biliar de ácidos biliares, formados a partir del colesterol por la acción de la enzima limitante 7-α-hidroxilasa y del propio colesterol libre. El colesterol intrahepático está disponible para su excreción biliar en función de la interregulación de estos procesos homeostáticos. QM: quilomicrones; LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad.

mos mediante los que el hígado regula la homeostasia del colesterol. En la figura 2.134 se esquematiza el papel central del hígado en la homeostasia del colesterol. Existen tres vías para satisfacer sus necesidades metabólicas del esteroide: a) entrada del colesterol dietético a través de los remanentes de quilomicrones; b) colesterol procedente de la circulación y de tejidos extrahepáticos y captado por receptores específicos en forma de LDL, la vía cuantitativamente más importante, pero también en forma de HDL, y c) síntesis endógena del esteroide a partir de ácido acético, bajo el control de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa. La cantidad de colesterol que adquiere el hígado a partir de estas tres fuentes varía continuamente, pero el contenido intracelular de colesterol libre permanece relativamente constante debido a una precisa regulación metabólica entre las vías de entrada, por un lado, y los mecanismos de depósito y excreción, por otro. Los hepatocitos disponen de tres vías principales para canalizar el exceso de colesterol: a). Su esterificación, controlada por la enzima acetilcoenzima A-colesterol-acetiltransferasa (ACAT); una parte del colesterol esterificado puede ser depositado en forma de gotas de grasa, pero la mayoría es exportado a la circulación sistémica mediante la secreción de VLDL; b) conversión del colesterol libre en ácidos biliares, un proceso que está bajo el control de la enzima microsomal 7-α-hidroxilasa, y c) excreción directa en la bilis como esteroide libre, que es la vía cuantitativamente más importante en el hombre. El mantenimiento del balance hepático del colesterol mediante el ajuste entre las vías de entrada y salida es muy complejo y sólo parcialmente conocido, y su importancia es obvia tanto en la patogenia de la colelitiasis (por exceso de colesterol en la bilis) como de la arteriosclerosis (por exceso de colesterol en la sangre). Los defectos principales que conducen a la sobresaturación de la bilis con colesterol son la hipersecreción de éste con secreción normal de ácidos biliares o la hiposecreción de éstos con secreción normal de aquél. 378

Las causas de hipersecreción biliar de colesterol, que son situaciones clínicas o entidades asociadas a la vez a litiasis biliar en estudios epidemiológicos y a bilis sobresaturada en estudios metabólicos, son las siguientes (tabla 2.117). 1. Incremento en la síntesis endógena de colesterol debido al aumento de la actividad de la HMG-CoA-reductasa, como ocurre en la obesidad y en las dislipemias que cursan con hipertrigliceridemia. En relación con estos conceptos, los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación positiva prácticamente constante de la litiasis biliar con la obesidad y los triglicéridos plasmáticos (tratándose con frecuencia de relaciones independientes), y se ha sugerido que el hiperinsulinismo por resistencia periférica a la insulina podría ser la causa subyacente de estas alteraciones. 2. El aumento en la actividad de receptores hepáticos para las lipoproteínas (principalmente LDL y remanentes de quilomicrones) determina que ingrese más colesterol en los hepatocitos y se incremente su excreción biliar. Esto ocurre por efecto de los estrógenos endógenos o exógenos en el sexo femenino. Existen también pruebas de que el aumento del colesterol dietético, captado por los hepatocitos a través de los remanentes de quilomicrones, puede causar sobresaturación del colesterol biliar, pero no todos los estudios lo han confirmado. 3. La reducción de la conversión del colesterol en ácidos biliares mediante la enzima limitante 7-α-hidroxilasa parece ser el mecanismo subyacente del aumento de la saturación del colesterol biliar (y de la prevalencia de colelitiasis) que ocurre con la edad. 4. La disminución de la esterificación del colesterol libre intrahepático por hipofunción de la ACAT se debe a un aumento de la secreción endógena o a la administración exógena de progestágenos, que son potentes inhibidores de dicha enzima. El tratamiento con preparados de estas hormonas incrementa el colesterol biliar, y su notable hiperproducción en el tercer trimestre del embarazo puede justificar en parte el riesgo de litiasis en esta situación y su aumento con la paridad. Los derivados del ácido fíbrico son también inhibidores de la ACAT; el tratamiento con estos agentes hipolipemiantes produce hipersecreción biliar de colesterol y aumenta el riesgo de colelitiasis. Los estudios comparativos de secreción de lípidos biliares en pacientes con cálculos y sin ellos pertenecientes a grupos étnicos específicos con una elevada prevalencia de litiasis biliar, como los indios del sudeste norteamericano, los chilenos y los suecos, han demostrado que la anomalía principal de las bilis litogénicas es la hipersecreción de colesterol; por ahora se desconoce si una o varias de las alteraciones del metabolismo hepático del colesterol reseñadas pueden tener una predisposición racial que explique estos hechos. Tampoco se sabe si existe un sustrato bioquímico para la conocida susceptibilidad familiar a la litiasis biliar. La hiposecreción de ácidos biliares es una causa de bilis litogénica mucho menos frecuente de lo que se creía. La disminución en la síntesis de ácidos biliares sigue siendo un defecto hipotético como causa de bilis sobresaturada, excepto en el envejecimiento; los estrógenos inhiben la síntesis de

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

ácidos biliares, pero el defecto principal es la hipersecreción biliar de colesterol. La reducción del reservorio (pool) de ácidos biliares por alteraciones de la circulación enterohepática, una causa de bilis litogénica muy aceptada en la década de los setenta, parece que era muchas veces un artefacto metodológico. Incluso se ha desmentido que la enfermedad o resección del íleon, que induce malabsorción de ácidos biliares, se asocie a bilis sobresaturada por hiposecreción de ácidos biliares; de hecho, parece que los cálculos biliares que se forman con frecuencia en esta situación son pigmentarios y no de colesterol. Nucleación del colesterol en la bilis. Los dos vehículos principales para el transporte del colesterol en la bilis, vesículas y micelas (fig. 2.135) no sólo coexisten en la bilis, sino que experimentan interconversiones continuas, que dependen tanto de las concentraciones relativas de sus componentes como de la concentración total de lípidos biliares. Por ejemplo, durante la digestión, cuando existe una tasa secretora alta de ácidos biliares que resulta en una menor proporción relativa de colesterol, éste es transportado en micelas (bilis insaturada), mientras que durante el ayuno, cuando se reduce la secreción de ácidos biliares y existe una mayor proporción relativa de colesterol (bilis sobresaturada), las vesículas son su vehículo principal. Tanto las micelas como las vesículas con una relación colesterol/lecitina inferior a 1,0 (presentes en la diluida bilis hepática) son termodinámicamente estables, mientras que las vesículas enriquecidas en colesterol, formadas cuando existe más colesterol del que puede ser solubilizado en micelas, son inestables y tienden a fusionarse, dando lugar a cristales líquidos multilamelares, visibles con el microscopio polarizante como gotas birrefringentes que muestran el típico patrón en “cruz de Malta”. Este fenómeno ocurre en la bilis (sobresaturada) de la vesícula biliar porque, al estar más concentrada, la micelización del colesterol de las vesículas transfiere más lecitina que colesterol a las micelas mixtas. Los cristales líquidos son muy inestables y, a partir de ellos, ocurre la precipitación (nucleación) de cristales de colesterol (fig. 2.133). La observación de que la bilis sobresaturada con colesterol es muy frecuente en individuos normales indica que la secreción hepática de una bilis sobresaturada es una condición necesaria pero no suficiente para que se formen cálculos de colesterol. ¿Qué es lo que distingue las bilis igualmente sobresaturadas de los individuos con cálculos de colesterol y sin ellos? El estudio de la bilis utilizando el microscopio como instrumento principal de investigación ha proporcionado una respuesta parcial a esta pregunta al demostrar que es precisamente la rápida precipitación de los cristales de colesterol durante la incubación de bilis isotrópica procedente de individuos con cálculos lo que la diferencia de la bilis normal, que puede permanecer mucho tiempo como solución isotrópica sin que aparezcan cristales. Por tanto, el tiempo de nucleación del colesterol es el factor crítico que distingue las bilis normales (insaturadas o sobresaturadas) de las bilis realmente litogénicas. Un tiempo de nucleación prolongado en un individuo alitiásico con bilis sobresaturada probablemente indica que ésta no ha permanecido un tiempo suficiente en la vesícula biliar como para alcanzar el equilibrio; por el contrario, la nucleación rápida en la bilis del paciente litiásico permite inferir que sí se llega al equilibrio en su vesícula. De hecho, la bilis de los pacientes con cálculos de colesterol contiene casi siempre cristales de colesterol, mientras que la de pacientes con cálculos pigmentarios o de individuos sin cálculos generalmente es isotrópica; este es el fundamento de la utilidad diagnóstica del drenaje duodenal y examen microscópico del sedimento biliar. La inestabilidad de las vesículas unilamelares cuando se enriquecen en colesterol en la bilis concentrada de la vesícula biliar justifica las recientes observaciones de que la probabilidad de encontrar cristales en las bilis sobresaturadas au-

Vesícula unilamelar

Micelas simples

Fusión Micelización

Cristal líquido (inestable) Micela mixta (estable) Nucleación

Fosfolípido

Cristal sólido

Colesterol

Ácido biliar

Fig. 2.135. Vehículos para el transporte del colesterol en la bilis. El colesterol biliar es transportado en vesículas unilamelares de colesterol-lecitina; si existen concentraciones suficientes de ácidos biliares para formar micelas simples, las vesículas son “micelizadas” y el colesterol es solubilizado en micelas mixtas de ácidos biliares-fosfolípidos-colesterol, que son estables; en caso contrario, las vesículas pueden cohesionarse para formar vesículas multilamelares o cristales líquidos (visibles al microscopio polarizante como pequeñas esferas con birrefringencia “en cruz de Malta”), que son inestables y nuclean el colesterol en forma de cristales.

menta con la concentración total de lípidos, pero esto no explica el porqué, a igualdad de saturación y concentración, hay bilis con cristales de colesterol y sin ellos. Existen dos posibilidades: o las bilis litogénicas (que nuclean con rapidez) contienen factores que desestabilizan las vesículas, promoviendo su agregación y la cristalización del colesterol (o el crecimiento de los cristales hasta ser visibles al microscopio), o tienen una deficiencia de factores estabilizadores de las vesículas o inhibidores de la cristalización. La naturaleza de los factores pronucleadores en la bilis de pacientes litiásicos y de los antinucleadores en los individuos normales ha sido motivo de una activa investigación en la última década, sin que se haya llegado a una caracterización adecuada. Existen pruebas del carácter pronucleador tanto de las glucoproteínas del moco vesicular como de otras proteínas no mucinosas, mientras que se han atribuido propiedades antinucleadoras tanto a la apo-A como a otras fracciones proteicas. En resumen, existen pruebas de que en la fracción proteica de la bilis existen sustancias pronucleadoras y antinucleadoras, y es probable que un desequilibrio entre ellas, junto 379

HEPATOLOGÍA

con otros factores cinéticos, como el vaciamiento vesicular, determine que las bilis sobresaturadas precipiten su colesterol e inicien el proceso de formación de cálculos. El conocimiento de los mecanismos de la litogénesis es aún fragmentario. Aparte de que la confirmación de la importancia de las citadas proteínas biliares en el crítico proceso de la cristalización del colesterol requerirá un análisis preciso de sus relaciones estructura-función moleculares, están todavía por explorar otros procesos igualmente importantes para la comprensión de la patogenia de la litiasis biliar, como los que atañen a la prenucleación (agregación y fusión de vesículas) y a la posnucleación (crecimiento y cohesión de los cristales); se intuye que en este último proceso la vesícula biliar debe representar un papel importante. Papel de la vesícula biliar en la litogénesis. En el hombre, la existencia de la vesícula biliar en el circuito enterohepático favorece la litogénesis por un triple motivo. En primer lugar, durante el ayuno nocturno, aproximadamente el 5060% del capital circulante de ácidos biliares (y demás lípidos biliares) es almacenado en la vesícula. Como ya se ha mencionado, el proceso de concentración de la bilis que allí ocurre determina cambios en sus propiedades fisicoquímicas que favorecen la sobresaturación y precipitación del colesterol biliar. En segundo lugar, al estar “secuestrada” en la vesícula una proporción importante de ácidos biliares, se reduce su tasa secretora por el hígado, por lo que la vesícula hepática tiende a estar sobresaturada durante el ayuno, tanto más cuanto mayor sea su duración. Finalmente, es obvio que la bilis sobresaturada procede del hígado, pero que la nucleación del colesterol se produce en la vesícula biliar y que si ésta evacuara completamente los cristales, no se formarían cálculos; por tanto, la retención prolongada de una parte del contenido vesicular es otro requisito para la litogénesis. Los estudios de colelitiasis experimental sugieren que la hipomotilidad vesicular es uno de los defectos básicos en la litogénesis. Un hecho notable en el modelo animal es que el vaciamiento vesicular se altera ya cuando aumenta la saturación del colesterol biliar, antes de que exista nucleación o se formen cálculos. El defecto en la contracción vesicular se asocia a un aumento de la resistencia al flujo en el conducto cístico y a una síntesis incrementada de prostaglandinas por la vesícula biliar; la estimulación del vaciamiento vesicular evita la formación de cálculos. El mecanismo del defecto en la contracción vesicular no está completamente aclarado, pero la hiperproducción de mucina, que también precede a la formación de cálculos en la colelitiasis experimental, podría contribuir al aumento de la resistencia al flujo del conducto cístico. Mediante el uso de técnicas no invasivas, como la ecografía en tiempo real y la colecistografía gammagráfica, se han demostrado defectos de la contracción vesicular en una proporción variable de pacientes con colecistolitiasis. Al parecer, el vaciamiento vesicular disminuye a medida que aumenta la saturación del colesterol biliar. Por otra parte, el defecto de la contracción vesicular de pacientes litiásicos persiste tras erradicar los cálculos mediante litotricia. Estos hechos sugieren que la hipomotilidad vesicular es un defecto primario en la colelitiasis, y no secundario a la presencia de cálculos en la vesícula. Aunque no se ha detectado en todos los pacientes litiásicos y se desconoce su fisiopatología, existen situaciones clínicas bien definidas en las que la falta de contracción de la vesícula representa un papel principal en la litogénesis: las que conducen a la formación de barro biliar. El paradigma de la estasis vesicular y del consiguiente riesgo litogénico es el ayuno prolongado durante la nutrición parenteral total, situación en la que la falta de estimulación de la contracción vesicular debida a la ausencia de ingesta determina la formación de barro biliar y, ulteriormente, de cálculos, con una frecuencia que depende directamente de la duración del ayuno. La denominación barro biliar se aplica a un hallazgo ecográfico (fig. 2.136) caracterizado por pequeños ecos móviles intraluminares sin sombra acústica. La ob380

Fig. 2.136. Demostración ecográfica de barro biliar: imágenes ecogénicas intraluminales sin sombra acústica que se desplazan con los cambios de posición (flechas).

servación del barro biliar al microscopio revela que está formado por abundantes cristales de colesterol, junto con agregados pigmentarios (bilirrubinato cálcico amorfo) en una matriz gelatinosa de moco. Puesto que está constituido por los elementos embrionarios de los futuros cálculos, el barro biliar puede considerarse como el estadio morfológico inicial en su formación: es decir, se ha producido la nucleación del colesterol (o bilirrubinato cálcico), y la retención de los cristales en la vesícula permite el siguiente crecimiento de los cálculos. Los factores de riesgo de barro biliar por estasis vesicular, casi siempre relacionada con ayuno prolongado, incluyen, además de la nutrición parenteral prolongada, la cirugía abdominal, la duración de la estancia en una UCI, el SIDA y el embarazo; evidentemente la estasis vesicular de la gestación no se debe al ayuno sino a la inhibición generalizada de la contracción de la musculatura lisa causada por los progestágenos, lo que determina una disminución progresiva del vaciamiento vesicular hasta el parto. La administración de somatostatina para el tratamiento de la acromegalia también inhibe el vaciamiento vesicular y puede favorecer la formación de barro o cálculos biliares. Esta fase inicial de la litogénesis parece ser reversible cuando su origen radica exclusivamente en la estasis vesicular, de modo que muchos casos de barro biliar detectado durante el ayuno prolongado o el embarazo se resuelven sin tratamiento al reanudar la ingesta o en el posparto, respectivamente; en otros casos el barro evoluciona a la formación de cálculos macroscópicos. Se desconoce en qué proporción de pacientes que desarrollan litiasis biliar sin que la estasis vesicular franca desempeñe un papel fundamental (que suelen ser la mayoría) la enfermedad litiásica se inicia con barro biliar en mayor o menor cantidad y, por tanto, detectable o no mediante ecografía de la vesícula biliar. Cuadro clínico. La expresión clínica de la colelitiasis es variada. Muchos casos permanecen asintomáticos durante largos períodos de tiempo. La obstrucción intermitente del conducto cístico puede causar cuadros dolorosos autolimitados (cólicos biliares) que con frecuencia determinan inflamación crónica de la vesícula biliar (colecistitis crónica) o bien, si la obstrucción persiste, una inflamación aguda de la vesícula (colecistitis aguda). La expulsión de un cálculo al colédoco (coledocolitiasis) puede causar dolor, ictericia, colangitis o pancreatitis. La erosión de la pared vesicular por un cálculo puede perforarla y abrirla al intestino, produciendo un tipo infrecuente de obstrucción intestinal (íleo biliar). Por último, la colelitiasis se considera un factor etiológico importante en el desarrollo del carcinoma de vesícula biliar.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Colelitiasis asintomática
Si bien la colelitiasis sintomática es siempre tributaria de tratamiento, la conducta que se ha de seguir cuando es asintomática está menos tipificada. En efecto, debido a la frecuencia de la colelitiasis y al empleo cada vez más extendido de la ecografía, no resulta extraño que muchos casos de cálculos asintomáticos se descubran durante la evaluación clínica de otros problemas. El médico tiene entonces que decidir el tratamiento que ha de recomendar a su paciente. Para esta decisión es importante conocer la historia natural de la colelitiasis. Numerosos estudios sugieren que casi las tres cuartas partes de los individuos con litiasis biliar descubierta al azar están asintomáticos y que su seguimiento clínico durante períodos de hasta 20 años revela una escasa morbilidad y una nula mortalidad, con una probabilidad de desarrollar dolor de origen biliar de sólo el 20%. De estas observaciones se deduce que el paciente con colelitiasis asintomática sigue en general un curso benigno sin tratamiento. Sin embargo, existe un subgrupo con riesgo especial, que justifica la colecistectomía profiláctica: los pacientes con calcificación de la pared vesicular, que se asocia con frecuencia al cáncer de vesícula. Con excepción de esta situación, el riesgo de los pacientes con colelitiasis asintomática es pequeño y no supera el de la cirugía electiva, por lo que es lícito mantener una actitud conservadora. Si bien hasta hace poco tiempo se recomendaba la colecistectomía profiláctica en pacientes diabéticos con cálculos, por una presunta mortalidad elevada debida a colecistitis aguda, los datos más recientes sugieren que la diabetes per se no incrementa el riesgo quirúrgico ni la mortalidad por colecistitis aguda.

también en individuos sin esta enfermedad. Los síntomas de dispepsia biliar comprenden: intolerancia a las comidas grasas y/o sazonadas, aerofagia, flatulencia, sensación de peso e hinchazón abdominal posprandial, pirosis, regurgitaciones, náuseas y vómitos. Aunque la mayoría de los pacientes con colelitiasis presentan uno o más de estos síntomas, una parte considerable de ellos mejoran con antiácidos, normas dietéticas u otras manipulaciones que en absoluto influyen en la fisiopatología biliar. Diagnóstico. Los principales métodos diagnósticos de la colelitiasis son la colecistografía oral y la ecografía. La radiografía simple de abdomen revela el 15-20% de los cálculos radiopacos; en caso de duda debe demostrarse con estudios adicionales que los cálculos están contenidos en la vesícula biliar. En un número reducido de pacientes existen síntomas claros de colelitiasis con colecistograma radiológico y ultrasónico negativo; en estos casos el juicio clínico puede complementarse con un drenaje biliar tras intubación duodenal, estimulación de la contracción vesicular y análisis microscópico de la bilis en busca de cristales de colesterol. La CRE también puede ser útil en esta situación. La falta de especificidad de los síntomas de colecistitis crónica obliga en muchos casos a descartar otros procesos, aun en presencia de una colecistografía patológica. La demostración de una vesícula ocupada no excluye la posibilidad de que los síntomas del paciente se deban a otras enfermedades. En este sentido, puede ser útil estudiar el tubo digestivo con papilla de bario y las vías urinarias con una urografía intravenosa. En el diagnóstico diferencial de la colelitiasis sintomática no complicada deben incluirse la esofagitis por reflujo y la úlcera péptica, la angina de pecho, la pancreatitis crónica, el síndrome del intestino irritable, la urolitiasis y la pielonefritis y, más raramente, la radiculitis a partir de una osteoartritis vertebral. Complicaciones. La complicación más frecuente de la colecistolitiasis es la coledocolitiasis, que afecta alrededor del 15% de los casos. La incidencia de cálculos coledocales aumenta con la edad. Los pacientes con colecistitis crónica sintomática desarrollan por lo común uno o más brotes de colecistitis aguda. Una complicación rara, pero muy peligrosa por su frecuente asociación al desarrollo de un carcinoma de vesícula, es la calcificación de la pared vesicular o vesícula de porcelana, fácilmente diagnosticable en la radiografía simple de abdomen. El adenocarcinoma de vesícula biliar es un tumor de pacientes ancianos con colelitiasis, la mayoría de los cuales han padecido síntomas biliares durante muchos años. Tratamiento. En la fase aguda de cólico biliar está indicada la administración de analgésicos-espasmolíticos. Evidencias recientes sugieren que la inyección intramuscular de 75 mg de diclofenaco sódico (Voltaren®) es más eficaz que los espasmolíticos para aliviar el dolor del cólico biliar; este efecto estaría relacionado con la capacidad de este fármaco para inhibir la síntesis de prostaglandinas mediadoras de la inflamación vesicular. El tratamiento de los síntomas dispépticos con dieta exenta de grasas, antiácidos y agentes procinéticos puede aliviar los síntomas, pero es inútil para prevenir los ataques del cólico biliar. Si bien algunos pacientes pueden ser candidatos a tratamiento médico disolutivo de la litiasis biliar (véase Tratamiento médico de la litiasis biliar), actualmente el tratamiento de elección y único curativo de la colecistitis crónica con colelitiasis es la colecistectomía, que debe acompañarse siempre de la exploración manual de las vías biliares extrahepáticas y de una colangiografía peroperatoria. En la litiasis biliar no complicada está indicada la colecistectomía electiva, intervención relativamente simple, de corta duración y asociada a una morbilidad y una mortalidad mínimas. Hoy en día, la vesícula puede extirparse de forma electiva por vía laparoscópica, lo cual reduce notablemente tanto el 381

Cólicos biliares y colecistitis crónica
Los cólicos biliares constituyen el síntoma principal en la mayoría de los pacientes con colelitiasis sintomática. La presencia de cálculos en la vesícula biliar origina cambios inflamatorios y cicatrizales, que reciben el nombre de colecistitis crónica. Sin embargo, no existe correlación entre el grado de alteración morfológica de la vesícula y la gravedad de los síntomas que condujeron a la colecistectomía. El cólico biliar es el resultado de una obstrucción pasajera del conducto cístico por un cálculo y, excepto si aparece colecistitis aguda, no tiene por qué producir cambios inflamatorios en las fases iniciales de la enfermedad; más tarde, en cambio, es posible que no haya síntomas a pesar de que exista una vesícula escleroatrófica. Alrededor del 5% de los pacientes litiásicos intervenidos presentan colesterolosis de la pared vesicular, causada por la acumulación en la submucosa de macrófagos cargados de colesterol esterificado. La superficie mucosa tiene en estos casos un aspecto característico (vesícula en fresa). La vesícula puede ser colesterolótica en ausencia de cálculos, en cuyo caso suele ser asintomática, pero también es posible que cause dolor de tipo biliar. Cuadro clínico. El cólico biliar puede ser un dolor continuo, que aumenta gradualmente en el transcurso de una hora, se estabiliza durante 2 o 3 h y luego disminuye en el transcurso de otras varias horas. El dolor es máximo en el epigastrio y el hipocondrio derecho, pero puede manifestarse en cualquier otra localización en el abdomen o en la zona precordial. En la mitad de los casos el dolor irradia a la espalda. El ataque de cólico biliar se acompaña con frecuencia de vómitos, los cuales en ocasiones calman el dolor. Los intervalos entre los ataques son impredecibles y pueden presentarse cada semana, cada mes o sólo esporádicamente en el transcurso de la vida del paciente. La dispepsia biliar es un término que se presta a confusión y sirve para describir un grupo de síntomas poco definidos, asociados con frecuencia a la colelitiasis, pero presentes

HEPATOLOGÍA

tiempo de hospitalización como la convalecencia. En la colelitiasis complicada y/o que requiere intervención urgente, la técnica quirúrgica puede ser más compleja y, en relación con el grado de extensión de la afección local (sobre todo infección), la edad del paciente y su estado general, responsable de un aumento notable de la morbilidad y la mortalidad. Cuando el paciente litiásico sólo presenta síntomas dispépticos y no hay cólicos biliares, el resultado de la cirugía es impredecible, de forma que en muchos casos las molestias persisten tras la colecistectomía. Si se ha descartado otra afección abdominal y en el acto quirúrgico se ha explorado la vía biliar principal y se han extraído posibles cálculos coledocales, la colecistectomía es curativa en los pacientes con cólicos biliares y/o colecistitis crónica.

Colecistitis aguda
La colecistitis aguda es la inflamación aguda de la pared de la vesícula biliar que se manifiesta con dolor abdominal, fiebre y, en general, semiología inflamatoria evidente en el hipocondrio derecho. La enfermedad aparece como respuesta a tres tipos de agresiones: estasis, infección bacteriana o isquemia. Con excepción de algunos casos debidos a infección primaria de la vesícula (colecistitis salmonelósica, colecistitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA) o una lesión isquémica aguda (diabetes, periarteritis nudosa y otras vasculitis), la inmensa mayoría de los casos se producen como consecuencia de una estasis aguda del contenido de la vesícula, secundaria a una obstrucción del conducto cístico. En el 90% de los casos, la colecistitis aguda es una complicación de la colelitiasis, y la mayoría de los pacientes tienen antecedentes de cólicos biliares. La obstrucción del conducto cístico no es suficiente para causar colecistitis aguda. En algunos casos se desarrolla hidropesía vesicular, vesícula dilatada que contiene secreción mucosa por reabsorción de los lípidos y pigmentos biliares, sin inflamación de la pared vesicular. En las fases iniciales de la colecistitis intervienen el efecto detergente de los ácidos biliares y el efecto citotóxico de la lisolecitina, producto de la hidrólisis de la lecitina biliar; posteriormente, la inflamación bacteriana se implanta sobre la vesícula lesionada, ocasionando el cuadro clínico florido de la colecistitis aguda. Si el crecimiento bacteriano es incontrolado, puede producirse una colecistitis supurativa o empiema vesicular, capaz de perforarse y de formar un absceso perivesicular. En el 10% de los pacientes con colecistitis aguda “alitiásica”, la estasis vesicular se asocia a menudo al ayuno prolongado y la inmovilidad, que interrumpen la contracción y el vaciamiento periódicos de la vesícula. Por esta razón, la colecistitis “alitiásica” no es infrecuente en pacientes hospitalizados, sobre todo traumáticos postoperados y/o sometidos a nutrición parenteral total prolongada. Sin embargo, la colecistitis raras veces es alitiásica en un sentido estricto, pues habitualmente existe barro biliar (con microcálculos o sin ellos) inducido por la estasis vesicular. Distintos microrganismos pueden causar colecistitis aguda en ausencia de cálculos biliares en pacientes con SIDA. En caso de infección bacteriana del contenido vesicular, Escherichia coli es el principal microrganismo responsable, seguido por otras enterobacterias como Klebsiella y Streptococcus faecalis. Los gérmenes anaerobios de los géneros Bacteroides y Clostridium rara vez son los únicos responsables de infección biliar, pero con frecuencia pueden aislarse de la bilis en asociación con especies aerobias. Cuadro clínico. El ataque de colecistitis se inicia como un cólico biliar, pero al inflamarse la pared vesicular el dolor se localiza en el hipocondrio derecho, el cual es selectivamente doloroso a la palpación. De modo habitual, el cuadro doloroso es moderado y se acompaña de anorexia, náuseas y vómitos. La temperatura 382

se eleva hasta unos 38 °C; cuando la fiebre es más alta deben sospecharse complicaciones supurativas. El hipocondrio derecho es doloroso a la exploración, siendo máximo el dolor cuando se palpa en inspiración profunda (signo de Murphy). Los hallazgos en el hipocondrio derecho varían desde un leve dolorimiento hasta un dolor intenso con resistencia muscular y peritonismo. En alrededor de un tercio de los pacientes, la vesícula biliar es palpable y se identifica como una masa dolorosa en forma de salchicha; esto ocurre con mayor frecuencia en individuos que presentan un primer ataque de colecistitis aguda que en los que manifiestan síntomas crónicos durante años. El 20% de los pacientes con colecistitis aguda presentan ictericia, en general leve (bilirrubina 4,0 mg/dL). Al explorar las vías biliares se encuentran cálculos en el colédoco en menos de la mitad de los casos con ictericia, siendo ésta atribuible al edema secundario a la inflamación de proximidad en la mayoría de los pacientes. En casos excepcionales, la formación y posterior extensión de un absceso perivesicular puede determinar el englobamiento de la vía biliar principal y causar ictericia obstructiva. En la analítica destaca leucocitosis con desviación a la izquierda. Las transaminasas, la fosfatasa alcalina y la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) pueden estar moderadamente elevadas, aun en ausencia de coledocolitiasis o extensión intrahepática del proceso inflamatorio. Las amilasas pueden también estar elevadas en ausencia de pancreatitis concomitante. Más de la mitad de los casos de colecistitis aguda se resuelven espontáneamente sin llegar a la infección franca del contenido vesicular. En los casos restantes, el curso de la enfermedad reviste mayor gravedad, con sepsis localizada o sistémica. Los pacientes con dolor más intenso, fiebre alta con escalofríos y leucocitosis por encima de 15 × 109/L desarrollan una colecistitis supurativa que requiere intervención quirúrgica urgente; en el acto quirúrgico es frecuente en estos casos encontrar una vesícula llena de pus (empiema vesicular). Las complicaciones (véase más adelante) son más frecuentes en esta situación. Los ataques de colecistitis no complicada duran como promedio unos 10 días, aunque pueden resolverse en 48 h o persistir varias semanas. En pacientes seniles y/o debilitados, la colecistitis puede tener un curso subagudo y presentarse como una fiebre de origen desconocido, con síntomas y hallazgos exploratorios inespecíficos. Diagnóstico. Se basa en los datos clínicos, exploratorios y biológicos mencionados. La radiografía simple de abdomen es útil si se ven cálculos radiopacos. La colecistografía oral muestra siempre una vesícula excluida, por lo que su utilidad es dudosa excepto para descartar la colecistitis aguda cuando éste no es el diagnóstico más probable: si se observa la vesícula puede descartarse el diagnóstico de colecistitis aguda. La ecografía es capaz de proporcionar un diagnóstico preciso en alrededor de las tres cuartas partes de los casos con colecistitis aguda; los datos más característicos son el engrosamiento de la pared vesicular, la presencia de zonas sin ecos en la pared, la distensión de la vesícula y la demostración de cálculos o barro biliar. El método más sensible es la gammagrafía hepatobiliar con radiomarcadores colefílicos derivados del ácido iminodiacético: la ausencia de la vesícula en la gammagrafía colecistográfica es diagnóstica de colecistitis aguda con una fiabilidad del 95%, en tanto que su visualización excluye prácticamente este diagnóstico. La duración de la prueba se acorta y su sensibilidad aumenta con la inyección de morfina, que promueve el llenado vesicular y reduce la tasa de falsos positivos. Diagnóstico diferencial. El proceso que con mayor frecuencia se presta a confusión con la colecistitis aguda es la apendicitis aguda, pues los datos exploratorios en el hemiabdomen derecho pueden superponerse en ambas enfermedades. La progresión de los síntomas y signos suele ser más rápida en la apendicitis. Puesto que el retraso en la interven-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

ción quirúrgica es más peligroso en la apendicitis, si ésta no puede descartarse, está indicada la laparotomía, que resolverá el dilema. La pancreatitis aguda puede ser difícil de distinguir de la colecistitis aguda, sobre todo porque ambas enfermedades pueden coexistir. Si bien las amilasas pueden estar elevadas en ambas entidades, el aumento de aclaramiento renal de amilasa parece ser más específico de la pancreatitis. La ecografía apoya este diagnóstico si se observa el aumento del tamaño del páncreas. La hepatitis, sobre todo de origen alcohólico, puede presentar un cuadro clínico muy similar, incluidas la fiebre y la leucocitosis. La ecografía y la biopsia hepática son las técnicas más útiles para realizar el diagnóstico diferencial. En la mujer, la perihepatitis gonocócica causada por la extensión intrabdominal de una anexitis puede causar dolor agudo en el hipocondrio derecho. El examen pélvico y el cultivo de secreciones cervicales aclararán el diagnóstico. El absceso hepático, piógeno o amebiano, puede ser difícil de distinguir de la colecistitis aguda. La hepatomegalia, el cuadro séptico desproporcionado a los hallazgos locales y la presencia de derrame pleural derecho hablan en favor del absceso hepático. La gammagrafía, la ecografía o la TC del hígado son definitivas para un diagnóstico correcto. Un tumor hepático puede producir síntomas agudos debido a hemorragia o necrosis intratumoral. La demostración isotópica o ecográfica del tumor es importante para el diagnóstico diferencial, pero a veces sólo la intervención quirúrgica permite resolver el problema diagnóstico. En ocasiones, la perforación de una úlcera péptica, la pielonefritis y la pleuritis o neumonía basal derecha y la insuficiencia cardíaca derecha de inicio agudo pueden presentar síntomas sugestivos de colecistitis aguda. La radiología torácica y abdominal o el sedimento urinario proporcionarán datos importantes para el diagnóstico. Complicaciones. La complicación más temible de la colecistitis aguda es la perforación de la vesícula biliar, que puede estar presente al inicio de los síntomas o ser consecuencia de un retraso en el tratamiento de un paciente con estado general deteriorado. Pueden producirse tres tipos de perforación: 1. Perforación localizada, que determina la formación de un absceso perivesicular por adherencia de las vísceras vecinas que impiden la propagación del proceso al peritoneo libre. El paciente suele presentar fiebre elevada y dolor intenso, y la palpación del hipocondrio derecho revela signos de peritonismo y una masa mal definida. Está indicado el tratamiento quirúrgico precoz para impedir la progresión del proceso séptico. 2. Perforación libre, que origina una peritonitis biliar o coleperitoneo, con una mortalidad muy elevada (30%). La mayoría de los pacientes presentan un cuadro clínico de abdomen agudo sin signos específicos de localización, por lo que es difícil efectuar un diagnóstico correcto antes de la laparotomía. 3. Fístula colecistoentérica, por perforación de la vesícula en un órgano adyacente, habitualmente el duodeno o la flexura hepática del colon. Al descomprimirse la vesícula inflamada, en general cede el ataque de colecistitis, por lo que, si no hay complicaciones ulteriores, la morbilidad de este proceso es escasa. El diagnóstico se sospecha cuando la radiografía de abdomen muestra aire en las vías biliares (fig. 2.129). La exploración con papilla de bario del tubo digestivo alto o del colon puede revelar las fístulas al duodeno y colon, respectivamente. Si no hay cálculos retenidos en el conducto cístico o la vesícula y el paciente permanece asintomático, puede prescindirse de la intervención quirúrgica en la fístula colecistoduodenal. Si la vesícula es permeable, la fístula colecistocolónica debe repararse quirúrgicamente debido al riesgo de colangitis que implica y a la diarrea por paso directo de los ácidos biliares al colon que ocurrirá con toda probabilidad.

La colecistitis enfisematosa es una variante atípica de la colecistitis aguda, en la que la radiografía simple de abdomen revela gas de origen bacteriano en la luz vesicular o los tejidos adyacentes. La semiología de este tipo de colecistitis es idéntica a la de las formas habituales, con excepción de la mayor gravedad del cuadro clínico. Los varones se afectan con mayor frecuencia, alrededor del 30% de los pacientes son diabéticos y en aproximadamente la mitad de los casos se trata de una colecistitis “alitiásica”. Los microrganismos responsables son mayoritariamente del género Clostridium, pero también E. coli, Streptococcus y otras bacterias intestinales pueden producir colecistitis enfisematosa. La cirugía urgente es perentoria en esta entidad. Tratamiento. Los pacientes con colecistitis aguda deben ser hospitalizados para observación y tratamiento. Las medidas terapéuticas inmediatas comprenden hidratación por vía parenteral, aspiración nasogástrica y analgesia. En pacientes ancianos, la inflamación aguda de la vesícula biliar puede agravar notablemente una enfermedad crónica preexistente, sea cardíaca, pulmonar, renal o hepática; en estos casos el pronóstico suele ser ominoso si se retrasa el tratamiento apropiado de la enfermedad biliar. En la fase inicial y en ausencia de complicaciones supurativas carece de valor terapéutico el uso profiláctico de antibióticos. Si el ataque dura más de 4 días, los síntomas no mejoran o aparecen fiebre alta, escalofríos o una masa abdominal, deben usarse antibióticos de amplio espectro adecuados a la situación clínica. En infecciones leves o moderadas pueden utilizarse la ampicilina o las cefalosporinas; en casos más avanzados es preferible tratar con un aminoglucósido y clindamicina o metronidazol, o bien con una nueva quinolona como el ciprofloxacino. Si el cuadro clínico progresa hacia una complicación supurativa, el paciente debe ser operado tan pronto como lo permita su estado general, practicándose colecistectomía y colangiografía peroperatoria o, en pacientes ancianos y con estado general precario, colecistostomía y drenaje. La colecistitis aguda es una enfermedad quirúrgica, y sobre este punto existe unanimidad de opiniones. El momento óptimo para la intervención en los casos no complicados es dentro de la primera semana tras el inicio de los síntomas, pues la colecistectomía retrasada (2 o 3 meses tras el cuadro agudo) presenta mayor morbilidad y mortalidad operatorias y peroperatorias y existe un porcentaje notable de recidivas y/o complicaciones supurativas durante el período de espera tras el ataque inicial.

Coledocolitiasis y colangitis
Los cálculos biliares pueden pasar desde la vesícula a la vía biliar principal, donde su enclavamiento determina una obstrucción biliar y puede ser causa de diversas complicaciones. Alrededor del 15% de los pacientes con colelitiasis presentan una coledocolitiasis concomitante, asociación que aumenta con la edad. Con menor frecuencia, los cálculos coledocales se forman en el interior de las vías biliares dilatadas a causa de una obstrucción persistente secundaria a cálculos, estenosis o afección ampular. La vesícula no contiene cálculos en alrededor del 5% de los pacientes con coledocolitiasis, ya sea porque todos los cálculos vesiculares fueron expulsados al colédoco o porque puedan formarse cálculos coledocales primarios. El tipo de cálculo biliar encontrado en el colédoco puede aclarar su origen: los cálculos de colesterol o pigmentarios negros se formaron con toda seguridad en la vesícula, mientras que los cálculos pigmentarios ocres tuvieron su origen probablemente en los propios conductos biliares, sobre todo en pacientes de culturas occidentales. Formas de presentación. La coledocolitiasis puede manifestarse de modo primario de las formas siguientes: a) sin sín383

HEPATOLOGÍA

tomas; b) cólico biliar; c) ictericia; d) colangitis, y e) pancreatitis aguda; las cuatro últimas formas pueden existir en todas las combinaciones posibles. Además de los citados síndromes primarios, la coledocolitiasis puede causar tres tipos de complicaciones: a) colangitis supurativa; b) abscesos hepáticos, y c) cirrosis biliar secundaria. Estas complicaciones no son exclusivas de la litiasis coledocal, sino que pueden aparecer también como consecuencia de una obstrucción biliar de otro tipo, como el cáncer o la estenosis benigna de las vías biliares. Las complicaciones supurativas, sin embargo, son mucho menos frecuentes en las obstrucciones malignas. Las manifestaciones clínicas de la coledocolitiasis se deben a la obstrucción mecánica del flujo biliar, que determina un aumento de la presión intrabiliar e inhibe la función excretora hepática. En los casos de oclusión aguda, la distensión súbita de las vías biliares causa el dolor característico del cólico biliar. Si la obstrucción es incompleta, el flujo biliar puede modificarse poco, aunque habitualmente existirá cierto grado de colestasis, con ictericia o sin ella; en casos de obstrucción completa, habrá un síndrome colestásico claro y progresivo. Si el colédoco se ocluye en forma gradual, el paciente puede presentar ictericia sin dolor previo. La infección bacteriana de las vías biliares proximales al punto ocluido causa colangitis; si ésta es grave o prolongada puede originar complicaciones supurativas, como la formación de abscesos hepáticos. La impactación de un cálculo en la ampolla de Vater puede desencadenar un ataque de pancreatitis aguda por obstáculo al flujo pancreático. Sin embargo, es raro encontrar un cálculo enclavado en la papila de pacientes con pancreatitis y colelitiasis; la emigración del cálculo sin enclavamiento permanente es el factor responsable habitual. La obstrucción biliar extrahepática prolongada puede causar una cirrosis biliar secundaria; ésta es más frecuente en las obstrucciones completas de origen maligno, en las que se ha descrito después de 3 o 4 meses de colestasis extrahepática. Una vez iniciada la cirrosis biliar, el curso suele ser progresivo hacia la insuficiencia hepática o hipertensión portal con hemorragia por varices esofágicas. Diagnóstico. Muchos pacientes con coledocolitiasis permanecen asintomáticos durante largos períodos de tiempo. El diagnóstico debe sospecharse en todo cólico biliar que se sigue de ictericia, aunque, como ya se ha mencionado, la colecistitis aguda puede acompañarse de ictericia leve; la evolución o, en su caso, la exploración radiológica de las vías biliares proporcionarán el diagnóstico correcto. Si al dolor y la ictericia se añade fiebre con escalofríos (tríada de Charcot) debe sospecharse el diagnóstico de colangitis. Los ataques de colangitis pueden ser limitados o sostenidos; una vez efectuado el diagnóstico de colangitis, debe suponerse que la vía biliar está obstruida y actuar con presteza para descubrir y tratar la causa de la obstrucción. Si bien habitualmente los ataques de colangitis ceden de modo espontáneo o al poco tiempo de iniciar el tratamiento antibiótico, en algunos casos el proceso infeccioso evoluciona de modo progresivo. En la colangitis supurativa, a los datos clínicos de obstrucción biliar se añaden signos de sepsis, y los cultivos de sangre son persistentemente positivos, debiéndose tratar como una urgencia quirúrgica. Los pacientes con ictericia obstructiva y colangitis son particularmente susceptibles a la insuficiencia renal aguda. En una obstrucción no tratada, la evolución ulterior de la colangitis supurativa es la formación de abscesos hepáticos múltiples, con deterioro progresivo del estado general y muerte. Aparte de la ictericia, la exploración clínica de los pacientes con litiasis coledocal es poco llamativa. Suele haber hepatomegalia discreta y dolor a la palpación del hipocondrio derecho: rara vez se halla una vesícula biliar distendida (signo de Courvoisier) debida a colecistitis crónica previa con atrofia y esclerosis de la pared vesicular. Los análisis de laboratorio revelan un patrón colestásico, con aumento variable 384

Fig. 2.137. Ecografía hepática en la ictericia obstructiva extrahepática que muestra dilatación de los conductos biliares intrahepáticos (flechas).

de la bilirrubina conjugada, la GGT, la fosfatasa alcalina y los ácidos biliares en plasma. Las transaminasas suelen estar discretamente elevadas, aunque en algunos casos pueden encontrarse durante cortos períodos cifras superiores a 1.000 U/L. En casos de colangitis, la leucocitosis y la desviación izquierda reflejarán la gravedad de la infección. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la coledocolitiasis debe realizarse con la ictericia obstructiva. El objetivo fundamental del proceso diagnóstico es la diferenciación entre la ictericia extrahepática, de tratamiento exclusivamente quirúrgico, y la ictericia intrahepática, en la cual está contraindicada y puede ser peligrosa cualquier intervención quirúrgica. Para el diagnóstico de la obstrucción biliar, y con el fin de conocer en el preoperatorio el nivel y la naturaleza del obstáculo en la colestasis extrahepática, el clínico dispone en la actualidad de numerosas técnicas de exploración del hígado y las vías biliares. La técnica diagnóstica más útil es la ecografía, que debe ser siempre la primera exploración en el paciente colestásico; una vez comprobado el origen extrahepático de la obstrucción biliar mediante la demostración de vías biliares intrahepáticas dilatadas (fig. 2.137) existen dos opciones diagnósticas: 1. Proceder a la cirugía y dejar que el cirujano establezca el diagnóstico preciso del nivel y la etiología de la obstrucción biliar mediante inspección directa y colangiografía operatoria. 2. Determinar durante el preoperatorio el nivel y la causa de la oclusión biliar mediante colangiografía endoscópica o transhepática. La segunda opción tiene la ventaja de permitir procedimientos terapéuticos que pueden evitar la cirugía en casos seleccionados como la papilotomía y la extracción de cálculos coledocales. Tratamiento. La colangitis debe tratarse en medio hospitalario con antibióticos activos contra microrganismos entéricos. El tratamiento con ampicilina o cefalosporinas en casos leves o con un aminoglucósido asociado a clindamicina o metronidazol en infecciones graves, controla la sepsis biliar en la mayoría de los pacientes. Debe tenerse en cuenta que con frecuencia los aminoglucósidos agravan o desencadenan una insuficiencia renal en pacientes con sepsis biliar, por lo que puede ser preferible sustituirlos por antibióticos potentes menos nefrotóxicos como las modernas cefalosporinas, el ciprofloxacino o la piperacilina. Si no hay mejoría clínica después de 48-72 h de iniciado el tratamiento antibiótico, es posible que el germen responsable sea resistente a los antibióticos administrados, en cuyo caso debe ensayarse un betalactámico como el imipenem, pero generalmente esta situación indica que debe descomprimirse con urgencia la vía biliar principal.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Dependiendo del estado clínico del paciente y de la disponibilidad de las técnicas de radiología intervencionista, el drenaje urgente del colédoco puede conseguirse mediante abordaje quirúrgico o endoscópico con papilotomía y extracción de cálculos coledocales. La primera opción es siempre preferible en pacientes con vesícula in situ, pues la colecistectomía asociada al drenaje coledocal evitará futuros episodios de coledocolitiasis/colangitis. El tratamiento antibiótico resuelve satisfactoriamente la infección biliar en más del 90% de los casos, permitiendo efectuar el diagnóstico preoperatorio del origen de la obstrucción. Una vez demostrada la presencia de litiasis coledocal, debe programarse con la mayor brevedad la intervención electiva. En el acto quirúrgico se practican una colecistectomía y una exploración de la vía biliar principal, previa colangiografía peroperatoria. Después de abrir el colédoco y extraer los cálculos, el cirujano inserta un tubo en T (tubo de Kher) en aquél, con una doble finalidad: proporcionar descompresión y drenaje de las vías biliares, evitando así un posible fallo de la sutura de la coledocotomía, y comprobar luego mediante colangiografía trans-Kher la ausencia de cálculos retenidos en las vías biliares. Los cálculos retenidos pueden extraerse por medios incruentos con un catéter provisto de una cesta manipulable que se introduce a través del tubo en T o, en su defecto, disolverse con perfusiones a través del tubo de sustancias como la monoctanoína (sólo eficaz en los cálculos de colesterol). Si fallan estos métodos, puede recurrirse a la exploración quirúrgica, pero la esfinterotomía endoscópica permite evitar la reoperación en un número cada vez mayor de casos. En situaciones límite de pacientes con alto riesgo quirúrgico y litiasis coledocal de gran tamaño que no se ha podido extraer a pesar de una esfinterotomía amplia, es factible aplicar la litotricia por ondas de choque, con buenas posibilidades de fragmentar el cálculo y descomprimir así la vía biliar. En ciertos pacientes con enfermedad avanzada, el colédoco y hasta los conductos hepáticos pueden hallarse enormemente dilatados y repletos de cálculos cuya extracción quirúrgica es técnicamente imposible. En esta situación, está indicado crear una amplia comunicación entre las vías biliares y el intestino mediante coledocoduodenostomía o coledocoyeyunostomía en Y de Roux, que permiten el paso de eventuales cálculos residuales. El tratamiento quirúrgico de la colangitis supurativa es idéntico al de la coledocolitiasis simple, con la salvedad de la urgencia de la intervención y del hecho que en muchos casos el estado general del paciente es crítico y el cirujano debe limitarse a drenar el pus a través de una coledocotomía e inserción posterior de un tubo en T.

quirúrgica del cálculo enclavado a través de una pequeña enterotomía. No es aconsejable intentar la colecistectomía y la extirpación de la fístula biliar durante la intervención, pues esta maniobra la alargaría considerablemente en un paciente por lo común senil y con mal estado general. Tras la operación, la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y la fístula cierra espontáneamente dejando una vesícula escleroatrófica y sin cálculos. La mortalidad del íleo biliar es alta, alrededor del 20%, debido al grupo de edad en que incide esta complicación y, en gran parte, al retraso en el diagnóstico, al cursar a menudo con síntomas de oclusión intestinal intermitente determinadas por enclavamientos momentáneos del cálculo en partes más altas de intestino delgado. Tratamiento médico de la litiasis biliar. El único tratamiento definitivo de la colelitiasis es la colecistectomía. Puesto que en la inmensa mayoría de los casos los cálculos se forman en la vesícula biliar, la ablación del órgano cura la enfermedad litiásica, aunque la bilis producida por el hígado continúe siendo litogénica, es decir, contenga colesterol o bilirrubina libre por encima de su capacidad para mantener estas sustancias en solución. En los últimos 5 años se ha popularizado extraordinariamente la colecistectomía laparoscópica, que causa muy poco perjuicio estético, reduce el dolor postoperatorio, disminuye el período de hospitalización a 24-48 h y reduce de forma drástica el período de convalecencia. Con un cirujano experimentado, es aplicable tanto en indicaciones electivas como en las complicaciones de la colelitiasis. Requiere anestesia general, igual que la colecistectomía abierta, y por ahora la frecuencia de lesiones quirúrgicas de la vía biliar parece ser algo superior que en ésta. Actualmente, en el mundo occidental, el 80% de las colecistectomías se efectúan por vía laparoscópica. Desde hace más de 20 años se dispone también de un tratamiento médico eficaz para disolver los cálculos contenidos en la vesícula mediante la administración oral de sustancias capaces de modificar las condiciones fisicoquímicas de la bilis. Más recientemente, otras modalidades terapéuticas como la litotricia por ondas de choque acústicas y la instilación directa de disolventes por punción vesicular han expandido las probabilidades terapéuticas en la litiasis biliar. Disolución farmacológica. La disolución farmacológica sólo es posible en los cálculos de colesterol. El desarrollo de un tratamiento médico eficaz para la disolución de los cálculos de colesterol en la vesícula fue posible gracias al conocimiento de los factores determinantes de la solubilidad del colesterol en la bilis. En efecto, puesto que el colesterol biliar puede precipitar sólo cuando existe en exceso en relación con las proporciones de los otros lípidos biliares (ácidos biliares y lecitina), parecía lógico intentar enriquecer la bilis con ácidos biliares para, de este modo, incrementar la solubilización micelar del colesterol. Así se pudo comprobar que el ácido quenodesoxicólico (AQDC), uno de los tres ácidos biliares principales de la bilis humana, era capaz de reducir la saturación biliar de colesterol y disolver los cálculos. Posteriormente se descubrió que el ácido ursodesoxicólico (AUDC), un epímero del AQDC, era igualmente eficaz, pero a dosis inferiores y con una mejor tolerancia clínica y biológica. Paradójicamente, estos ácidos biliares no insaturan la bilis porque ésta contenga más ácidos biliares, sino porque su administración induce una menor excreción biliar de colesterol. El tratamiento disolutivo con AQDC no ha adquirido demasiada popularidad porque puede causar anomalías moderadas de la función hepática, diarrea y aumentos leves del colesterol-LDL. Por el contrario, el AUDC carece de efectos secundarios y, además, existen evidencias cada vez más firmes de que su administración tiene el efecto beneficioso de reducir los marcadores biológicos de colestasis y de lesión hepatocelular en pacientes con hepatopatía crónica. Son candidatos a disolución farmacológica los pacientes paucisintomáticos con vesícula funcionante por colecistogra385

Íleo biliar
Aunque la formación de una fístula colecistoentérica en el curso de una colecistitis aguda puede ocasionar un íleo biliar, este tipo de obstrucción mecánica intestinal es más frecuente en pacientes sin antecedentes de colecistitis, en los cuales un cálculo grande (2,5 cm o mayor) ha erosionado gradualmente el fondo de la vesícula hasta abrirse paso a la luz del duodeno. Después de penetrar el intestino, el cálculo progresa en sentido peristáltico hasta impactarse donde el calibre intestinal es menor, en general en el íleon terminal. En ocasiones puede ocluirse un colon previamente estenosado por enfermedad intrínseca. El íleo biliar suele presentarse en mujeres mayores de 70 años; en ausencia de hernias externas o cirugía abdominal previa, debe sospecharse siempre este diagnóstico frente a una obstrucción mecánica del intestino delgado en este grupo de edad. Aparte del patrón radiológico abdominal de oclusión mecánica, la radiografía de abdomen sugiere el diagnóstico al mostrar aire en la vesícula y/o las vías biliares, siendo menos frecuente la observación del cálculo en la parte baja del abdomen. El tratamiento consiste en la extracción

HEPATOLOGÍA

fía oral y cálculos radiotransparentes de pequeño tamaño (menos de 15 mm). En las situaciones opuestas (paciente con complicaciones de la litiasis biliar, vesícula excluida en la colecistografía oral y cálculos radiopacos, grandes o que ocupan la mayor parte del volumen vesicular), el tratamiento con ácidos biliares será casi siempre inútil para disolver los cálculos; sin embargo, puede ensayarse su administración en pacientes sintomáticos de alto riesgo quirúrgico con enfermedad vesicular de estas características, porque con frecuencia mejoran los síntomas aun en ausencia de disolución de los cálculos. Las situaciones de insuficiencia hepática o renal y las enfermedades del íleon que condicionan una malabsorción de ácidos biliares son contraindicaciones relativas al tratamiento con AUDC. La dosis óptima de AUDC es de 10 mg/kg/día. La tasa de disolución es aproximadamente lineal con el tiempo y el tratamiento debe prolongarse ininterrumpidamente durante 6 meses a 3 años, dependiendo del tamaño de los cálculos y del efecto disolutivo. Una vez obtenidas pruebas colecistográficas de disolución completa de los cálculos biliares, debe realizarse una ecografía de la vesícula biliar, pues ésta es más sensible que la colecistografía oral y puede detectar pequeños cálculos que hayan pasado inadvertidos en las placas radiológicas. A pesar del cumplimiento estricto de los requisitos mencionados, la eficacia terapéutica (en cuanto al objetivo de conseguir la disolución de los cálculos) es relativamente decepcionante. Distintos estudios clínicos han demostrado que la disolución puede ser parcial en alrededor de la mitad de los pacientes, mientras que la disolución completa, que es el objetivo deseable del tratamiento, raras veces se consigue en más de un tercio de los casos. Esto se debe a la frecuente existencia de cálculos radiotransparentes que son pigmentarios (insolubles) o ricos en sales cálcicas que impiden la disolución. Tanto la demostración de la presencia de cristales de colesterol en el sedimento de la bilis obtenida por drenaje biliar, como la ausencia de calcificaciones por TC mejoran las probabilidades de éxito. El tratamiento con ácidos biliares tiene limitaciones, pues el grado de insaturación biliar conseguido es escaso y la disolución es lenta; como ya se ha mencionado, existe una proporción importante de tratamientos inútiles y está por demostrar si la disolución farmacológica evita la colecistectomía a largo plazo, puesto que los cálculos tienden a recidivar al interrumpir el tratamiento tras la disolución, ya que habitualmente persisten las causas de su formación: bilis sobresaturada y tendencia a la nucleación del colesterol. Los datos existentes sugieren que, tras la disolución completa y la interrupción del tratamiento, entre el 30 y el 50% de los pacientes que inicialmente presentaban cálculos múltiples vuelven a desarrollarlos a los 5 años, con una tasa anual de recidivas del 10%, mientras que los pacientes en los que se disolvió un cálculo solitario raras veces presentan recidivas. El tratamiento de mantenimiento con AQDC, 375 mg/día, es ineficaz para evitar las recidivas; por otra parte, si bien existen pocos datos en la literatura, parece que el tratamiento posdisolución con 300 mg/día de AUDC puede ser útil para mantener la vesícula libre de cálculos. Es posible que la prevención de recidivas con AUDC esté relacionada con el recién descubierto efecto de este ácido biliar de inhibir la nucleación del colesterol biliar. Aparte del citado efecto sintomático del tratamiento con ácidos biliares en pacientes con litiasis vesicular que no cumplen los criterios para la disolución, y de la utilidad del AUDC en las hepatopatías crónicas de tipo colestásico, la disolución oral de los cálculos biliares se ha aplicado con éxito en situaciones heterodoxas, como la litiasis vesicular en pacientes con papilotomía, el barro biliar en pacientes con pancreatitis aguda litiásica y la litiasis intrahepática en el síndrome de Caroli (véase más adelante). Litotricia extracorpórea. Esta técnica de reciente introducción, basada en los mismos principios que la litotricia renal, permite romper mediante ondas de choque cálculos biliares 386

relativamente grandes contenidos en una vesícula funcionante y facilitar así la expulsión de los restos a la vía biliar principal y al duodeno, o su disolución con ácidos biliares, cuya administración se recomienda hasta demostrar la desaparición de todos los fragmentos de la vesícula. La litotricia biliar está indicada en pacientes sintomáticos con elevado riesgo quirúrgico o que rechazan la colecistectomía. Aparte de una vesícula funcionante demostrada por colecistografía oral, se requiere que los cálculos sean radiotransparentes o presenten sólo una tenue calcificación periférica, de diámetro no superior a 30 mm y en número no superior a tres; sin embargo, estos criterios son flexibles y es posible practicar la litotricia en vesículas que contienen varios cálculos, en cuyo caso se requieren en general dos o más tratamientos. El procedimiento se efectúa en forma ambulatoria y requiere sedación en función de la tolerancia del paciente, sobre la cual influye la intensidad de las ondas de choque aplicadas, determinadas en gran medida por el tamaño de los cálculos. El antecedente de pancreatitis aguda es una contraindicación absoluta a la litotricia, por el riesgo de recidiva al expulsarse al colédoco pequeños fragmentos de cálculo, que podrían enclavarse en la papila. Otras contraindicaciones son la existencia de una coagulopatía o de quistes o aneurismas en el trayecto de las ondas de choque, las arritmias cardíacas y la presencia de un marcapasos. Tras la fragmentación de los cálculos, un tercio de los pacientes pueden experimentar cólicos biliares y alrededor del 1% tiene episodios de pancreatitis aguda: no se ha descrito ninguna muerte relacionada con la técnica. La eficacia de la fragmentación es determinante del éxito terapéutico, pues cuanto menores sean los restos de cálculo más fácil será su expulsión con la contracción vesicular o su disolución con ácidos biliares. Se debe intentar conseguir que los fragmentos no superen los 5 mm de diámetro máximo, para lo cual se requiere a veces más de una sesión de litotricia. Sin embargo, sólo con una fragmentación hasta un diámetro de 3 mm se minimiza la posibilidad de cólicos biliares postratamiento. En los casos ideales, el éxito terapéutico (evacuación total del contenido sólido vesicular comprobada mediante ecografías periódicas tras administración ininterrumpida de ácidos biliares) es aproximadamente del 50% a los 6 meses, 75% al año y próximo al 90% a los 18 meses. Como ya se ha indicado, al interrumpir el tratamiento disolutivo es posible que los cálculos recidiven. La litotricia es también aplicable a casos seleccionados de coledocolitiasis en los que no se ha logrado la expulsión de los cálculos tras una esfinterotomía técnicamente correcta. Tratamiento con éter metilterbutilo. El éter metilterbutilo es un disolvente orgánico que puede utilizarse para disolver cálculos de colesterol tras su instilación directa en la vesícula biliar por punción percutánea transhepática. La técnica requiere el “lavado” continuo de la luz vesicular con disolvente durante unas 12 h, período medio requerido para disolver completamente el componente lipídico de los cálculos en los estudios preliminares realizados hasta ahora. Se trata de una técnica experimental, invasiva, que requiere un operador diestro y no es completamente inocua, por lo cual su utilización no puede aún recomendarse excepto en pacientes con riesgo quirúrgico muy alto en los cuales no pueden aplicarse o han fracasado otros métodos conservadores. Opciones terapéuticas. El enfoque terapéutico de la litiasis biliar se ha expandido considerablemente en los últimos tiempos con el desarrollo de las técnicas de radiología intervencionista, la disolución farmacológica, la litotricia y la instilación directa de disolventes en la vesícula biliar. En la figura 2.138 se esquematizan las opciones terapéuticas actuales y se señala la aceptación de las distintas indicaciones.

Síndrome poscolecistectomía
La denominación síndrome poscolecistectomía engloba un grupo heterogéneo de síntomas que persisten tras la colecis-

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Complicaciones

Dolor biliar

Asintomática

Coledocolitiasis de alto riesgo

Colecistolitiasis de alto riesgo

Colecistectomía

Conducta expectante

Endoscopia terapéutica

Éter metilterbutilo

Litotricia

+

Disolución oral

Tratamiento de elección Terapéutica alternativa aceptable Posibilidad terapéutica discutible

Fig. 2.138. Opciones terapéuticas en la litiasis biliar.

tectomía o aparecen después de su realización. No se trata realmente de un síndrome clínico, por lo que es preferible abandonar esta denominación. Si bien la extirpación de la vesícula biliar origina una alteración de la circulación enterohepática de ácidos biliares, no determina per se síntoma clínico alguno ni alteración biológica apreciable. Los síntomas del paciente colecistectomizado, que se presentan en el 10-20% de los casos, pueden deberse a tres tipos de afección: a) enfermedad previa asociada a la colecistopatía; b) complicaciones de la operación intrabdominal, y c) afecciones intrínsecas de las vías biliares. Enfermedad previa asociada a la colecistopatía. La razón habitual por la que los síntomas persisten tras la colecistectomía es que las molestias preoperatorias no se debían a la colecistopatía, siendo ésta un hallazgo incidental y el cuadro clínico equivocadamente atribuido a ella. La persistencia de dolor en el hipocondrio derecho y/o síntomas dispépticos puede estar causada por otras entidades, como reflujo gastroesofágico, úlcera péptica, síndrome del intestino irritable o pancreatitis crónica, posibilidades que deben ser investigadas cuando los síntomas persisten tras la colecistectomía. Complicaciones de la operación intrabdominal. Al igual que cualquier intervención intrabdominal, la colecistectomía puede ocasionar infecciones de la herida operatoria, abscesos intrabdominales, adherencias intraperitoneales, dehiscencia parcial de la herida operatoria, etc. Afecciones intrínsecas de las vías biliares. Un grupo reducido de pacientes presenta tras la colecistectomía afecciones intrínsecas de las vías biliares directamente relacionables con el trastorno causal (colelitiasis) o con la cirugía biliar. Se trata de afecciones que pueden ser graves y requieren con frecuencia una segunda intervención, entre las cuales destacan las siguientes: Estenosis benigna posquirúrgica. Las estenosis localizadas no neoplásicas de las vías biliares extrahepáticas están causadas, en la inmensa mayoría de los casos, por un traumatismo quirúrgico durante la realización de una colecistectomía. Aunque su incidencia ha disminuido gracias a mejores técnicas quirúrgicas y a un mayor conocimiento de los problemas

de la cirugía biliar, las estenosis posquirúrgicas de las vías biliares siguen siendo relativamente frecuentes debido a que la colecistectomía es una intervención muy común. La mayoría de las lesiones se producen en los conductos hepáticos, en la bifurcación y en el colédoco proximal. Se trata de lesiones por transección, incisión, resección de un segmento u oclusión por ligadura, que pueden reconocerse y repararse durante el acto quirúrgico o bien pasar inadvertidas hasta que los signos clínicos se manifiestan en el postoperatorio inmediato o tardío. Si se ha producido una oclusión completa, se desarrollará rápidamente una ictericia obstructiva en el postoperatorio inmediato. Por lo general se produce sólo una incisión de la vía biliar, cuyo primer signo puede ser la aparición de cantidades excesivas de bilis por los drenajes colocados en el procedimiento quirúrgico. Si no se reconoce la lesión en este momento, la pérdida de bilis en la zona del hilio hepático puede contribuir al desarrollo de una infección localizada y/o a la formación de tejido cicatrizal con eventual cese del drenaje biliar y aparición de una estenosis fibrosa en la zona lesionada. También puede persistir una fístula biliar externa, producirse una peritonitis biliar o formarse una fístula biliar interna por perforación de un absceso a una víscera adyacente. En los casos en que la lesión pase inadvertida durante la intervención y en el postoperatorio inmediato, la formación de una estenosis cicatrizal puede producir síntomas a las pocas semanas del acto quirúrgico o al cabo de un año o más después de la operación; por lo común la estenosis benigna se manifiesta dentro del primer año poscirugía. La manifestación habitual, casi invariable, es un cuadro de colangitis. Los episodios de dolor en hipocondrio derecho, fiebre, escalofríos e ictericia pueden, en general, controlarse con antibióticos, pero las crisis colangíticas recidivan a intervalos irregulares y pueden causar colangitis supurativas y sepsis graves. Si no se corrige la lesión obstructiva, los episodios repetidos de colangitis originan una lesión hepática progresiva que conduce a la cirrosis biliar secundaria. En los casos de larga duración suelen existir desnutrición, anemia, signos de descompensación hepática e hipertensión portal. El diagnóstico es esencialmente radiológico y en general debe recurrirse a una técnica de visión directa de las vías biliares. Las técnicas de elección son la colangiografía transhepática y la CRE, que proporcionan un diagnóstico correcto y 387

HEPATOLOGÍA

Fig. 2.139. Colangiografía retrógrada endoscópica en un paciente colecistectomizado con colangitis recidivante. Lesión quirúrgica (ligadura inadvertida) de la vía biliar principal cerca de la bifurcación (flechas largas), con gran dilatación de los conductos biliares intrahepáticos; el hepático derecho contiene cálculos (flechas cortas) formados secundariamente a la estasis biliar en este segmento.

realización de una colangiografía peroperatoria durante la colecistectomía consiguen descubrir la mayoría de estos casos. La utilización de placas colangiográficas de contacto, la coledoscopia peroperatoria y, más recientemente, la coledocosonografía intraoperatoria han reducido de manera progresiva el porcentaje de cálculos coledocales retenidos tras la colecistectomía. Sin embargo, los cálculos emigran en ocasiones a las vías biliares intrahepáticas, donde la posibilidad de que pasen inadvertidos en la exploración quirúrgica es mucho mayor que en el caso de los cálculos coledocales. Estos cálculos pueden luego movilizarse y ocluir segmentos más bajos, dando lugar al cuadro clínico de la coledocolitiasis. En ausencia de ictericia, la CRE es la técnica más precisa en estos casos. La esfinterotomía endoscópica con extracción mecánica de los cálculos es habitualmente curativa; si no logra expulsarse un cálculo grande, su fragmentación mediante litotricia por ondas de choque acústicas resuelve el problema. En caso contrario, debe recurrirse a la cirugía, si bien algunos centros disponen de técnicas transendoscópicas experimentales para fragmentar los cálculos mediante láser u ondas de choque electrohidráulicas. Estenosis del esfínter de Oddi. Se trata de un proceso inflamatorio crónico de la zona de unión coledocoduodenal, secundario, al parecer, a la presencia de cálculos en el colédoco distal o a la manipulación operatoria. Algunos autores dudan de su existencia como entidad clinicopatológica, pero la imposibilidad en el acto operatorio de pasar las sondas de calibre habitual desde el colédoco al duodeno permite afirmar la existencia de un obstáculo a este nivel, y éste parece ser el único criterio diagnóstico seguro. La aparición, después de una colecistectomía, de dolor cólico en el hipocondrio derecho y/o crisis colangíticas pasajeras junto con colestasis biológica o hiperamilasemia y dificultad de vaciamiento de la vía biliar tras la colangiografía instrumental sugieren esta posibilidad, pero, como ya se ha mencionado, el diagnóstico es sobre todo quirúrgico. El papel de la manometría del esfínter de Oddi en el diagnóstico de esta entidad no está aún suficientemente aclarado. El tratamiento consiste en la esfinterotomía o la esfinteroplastia transduodenal, aunque algunos cirujanos prefieren, para evitar la duodenostomía, efectuar sólo una derivación bilioentérica. La esfinterotomía endoscópica puede solucionar la obstrucción y evitar la intervención quirúrgica, pero la falta de criterios diagnósticos fiables fuera del acto quirúrgico determina que éste sea preferible, excepto en pacientes de alto riesgo. Muñón del conducto cístico. Puede originar síntomas si aloja cálculos, pero es una causa infrecuente de problemas postcolecistectomía.

ayudan a la planificación preoperatoria (fig. 2.139). Si aún existe continuidad de la vía biliar con el duodeno, la CRE puede proporcionar una información similar; sin embargo, la calidad de las imágenes obtenidas por vía transhepática, delineando el árbol biliar proximal a la estenosis, es habitualmente superior. En la estenosis benigna, la ecografía puede dar resultados equívocos, pues con frecuencia el árbol biliar intrahepático está sólo mínimamente dilatado. La estenosis benigna de las vías biliares constituye, excepto contraindicación mayor, una indicación formal para la cirugía reparadora. Antes de la intervención, el paciente debe ser controlado y tratado adecuadamente con antibióticos y además proceder a la corrección de la posible diátesis hemorrágica, del balance hidroelectrolítico y del estado de nutrición. El objetivo de la cirugía es restablecer el flujo biliar mediante anastomosis al intestino del conducto biliar proximal a la zona obstruida (hepático o coledocoyeyunostomía). Cálculos coledocales retenidos. Pueden ocasionar cólicos hepáticos, ictericia obstructiva o colangitis. La incidencia de coledocolitiasis asintomática en pacientes con colecistolitiasis es de alrededor del 15%; la palpación del colédoco y la 388

Neoplasias de las vías biliares
Los carcinomas biliares son tumores malignos infrecuentes, pero no excepcionales, cuyo pronóstico ha sido tradicionalmente ominoso a corto plazo por un doble motivo: su carácter clínicamente silencioso hasta fases avanzadas de invasión tumoral y su extensa invasión local en áreas de difícil abordaje quirúrgico, como el hilio hepático y la zona pancreaticoduodenal. La obstrucción al flujo biliar es la consecuencia principal de su desarrollo en estas localizaciones anatómicas, y su resolución con frecuencia prolonga la vida aun en ausencia de resección tumoral. En los últimos años se ha producido un notable progreso en las técnicas de radiología intervencionista destinadas a paliar la obstrucción biliar mediante colocación de catéteres transbiliares percutáneos o por vía endoscópica; el drenaje biliar externo o interno conseguido de esta forma mejorar con frecuencia la supervivencia y evita la intervención quirúrgica, que sólo es curativa en casos excepcionales y está gravada con una importante morbilidad y mortalidad en la ictericia tumoral.

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

Carcinoma de la vesícula biliar
El cáncer de la vesícula es la neoplasia más frecuente de las vías biliares y la quinta más común del tubo digestivo (fig. 2.140). Epidemiología. El 80% de los pacientes con carcinoma de vesícula tienen colelitiasis, lo cual sugiere una relación etiológica entre la presencia de cálculos y la posterior degeneración maligna del epitelio de la vesícula biliar. Su prevalencia en material de autopsia es del 0,5%; se encuentra 4 veces más en mujeres que en varones, en concordancia con la frecuencia relativa de colelitiasis en ambos sexos. Su prevalencia es también mayor en los grupos de población con elevada incidencia de colelitiasis, como las tribus indias del sudoeste norteamericano y los chilenos. Para el paciente con colelitiasis, sin embargo, el riesgo de degeneración maligna de la vesícula es pequeño, ya que su incidencia es sólo del 1%. Por razones desconocidas, este riesgo es sustancialmente mayor en pacientes con vesícula calcificada (vesícula de porcelana), por lo que en este grupo está indicada la colecistectomía profiláctica. La edad media de presentación clínica oscila alrededor de los 70 años. Anatomía patológica. El aspecto macroscópico del carcinoma de vesícula suele consistir en el engrosamiento difuso de la pared del órgano (70% de los casos), con infiltración de las estructuras adyacentes; la forma polipoide con protrusión en la luz de la vesícula es menos frecuente (30%). El tipo histológico más común es el adenocarcinoma, y hay una pequeña proporción de carcinomas adenoscamosos e indiferenciados (sarcomatoides). El cáncer de vesícula es un tumor de crecimiento rápido que, cuando ocasiona manifestaciones clínicas, ya ha invadido extensamente los tejidos contiguos en la inmensa mayoría de los casos. La neoplasia tiende a invadir localmente, apareciendo metástasis a distancia sólo en las fases tardías de la enfermedad. La extensión se realiza por vía linfática a los ganglios pericísticos y pericoledocales, los cuales pueden crecer lo suficiente para comprimir la vía biliar principal y causar ictericia obstructiva; por vía intraperitoneal, se extiende localmente al hígado, estómago, duodeno, ángulo hepático del colon, mesenterio o pared abdominal, y por vía intraluminal, sólo en la minoría de los carcinomas de tipo polipoide, puede causar síntomas por obstrucción del cístico en una fase precoz, lo cual determina una mayor resecabilidad en el acto quirúrgico. Debido a la extensa invasión local, la mayoría de estos tumores no son resecables. Los pacientes presentan grandes masas con invasión profunda del hígado y estructuras del hilio hepático, extensas metástasis regionales y carcinomatosis peritoneal. Cuadro clínico. La falta de semiología específica impide la detección del carcinoma de vesícula en un estadio precoz y, por lo tanto, resecable quirúrgicamente. El cuadro clínico suele ser superponible al de la colelitiasis y sólo cuando aparecen manifestaciones claramente tumorales puede sospecharse el diagnóstico correcto; éste se obtiene sólo en una minoría de casos antes de la cirugía. El síntoma más frecuente es el dolor (75%), seguido de síndrome tóxico (40%), ictericia (35%) y náuseas y vómitos (30%). La exploración física revela con frecuencia una masa dolorosa en el hipocondrio derecho, en cuyo caso la lesión es indefectiblemente irresecable en el acto quirúrgico. Los datos de laboratorio pueden demostrar anemia y evidencia de colestasis o lesión hepática ocupante de espacio (elevación de las fosfatasas alcalinas y de la GGT, con hiperbilirrubinemia conjugada o sin ella). La ecografía puede en ocasiones revelar un tumor de vesícula, aunque lo habitual es que muestre la colelitiasis concomitante y/o una masa hiliar o del
Segmento superior 50 %

Segmento medio 20 %

Segmento inferior 20 %

Difuso 10 %

Fig. 2.140. Frecuencia de distribución de los carcinomas de las vías biliares extrahepáticas.

lóbulo derecho hepático; en los casos con invasión de la vía biliar principal revelará la dilatación de los conductos biliares intrahepáticos. Datos similares pueden obtenerse con la TC. El diagnóstico de certeza, sin embargo, es muy difícil de establecer antes de la intervención quirúrgica. El cáncer de vesícula se manifiesta en general con uno de los cuatro síndromes clínicos siguientes: Colecistitis aguda. La presentan el 15% de los pacientes. Está causada por obstrucción tumoral o litiásica del cístico. El tumor puede pasar inadvertido en el acto quirúrgico si no se abre e inspecciona cuidadosamente la vesícula extirpada, lo cual es importante para poder revisar el lecho de la vesícula y los ganglios hiliares en caso de hallarse el tumor. Ésta es la forma de mejor pronóstico, pues el tumor se ha manifestado precozmente al obstruir el cístico o se ha descubierto de modo casual en una vesícula extirpada por una complicación de la colelitiasis. Colecistitis crónica. Alrededor de la mitad de los pacientes con cáncer de vesícula tienen antecedentes de colecistitis crónica. En general existe un cambio reciente en los síntomas del paciente, con aumento de la frecuencia y la intensidad del dolor y aparición de nuevos síntomas como ictericia y síndrome tóxico. Obstrucción maligna de las vías biliares. La tercera parte de los pacientes con carcinoma de vesícula presentan ictericia, anorexia y pérdida de peso. Síndrome tumoral. Un porcentaje reducido de pacientes presentan un síndrome tóxico inespecífico o sobreañadido a manifestaciones específicas de la extensión del tumor a órganos adyacentes (hígado, estómago, duodeno, colon, peritoneo). Tratamiento. Excepto en los casos con enfermedad neoplásica avanzada y estado general precario, los pacientes con neoplasia de vesícula son sometidos a laparotomía con el diagnóstico de colecistitis aguda, ictericia obstructiva o masa abdominal, efectuándose por lo común el diagnóstico correcto en la intervención. Los casos potencialmente curables por resección son escasos: se limitan a tumores contenidos en la vesícula o que se extienden sólo a áreas extirpables. En pacientes con enfermedad localizada, el procedimiento de elección es la colecistectomía con resección en cuña del lecho vesicular y de los ganglios pericoledocales. La hepatectomía reglada rara vez es útil como tratamiento curativo y se asocia a una elevada mortalidad. 389

HEPATOLOGÍA

En caso de ictericia tumoral, el drenaje biliar externo o interno no quirúrgico es tal vez el método paliativo de elección (véase más adelante). Existe poca experiencia con la radioterapia o la quimioterapia, pero su utilidad parece limitada. El pronóstico del cáncer de vesícula es desfavorable. La mortalidad operatoria es elevada (15%) y la supervivencia a los 5 años es sólo del 4%, habiendo fallecido el 90% de los pacientes al cabo de un año del diagnóstico.

Carcinoma de los conductos biliares extrahepáticos
Aunque su incidencia es algo inferior a la del carcinoma de vesícula, el tumor maligno de las vías biliares extrahepáticas no es infrecuente (prevalencia en autopsias, 0,4%), y debe considerarse en el diagnóstico diferencial de toda ictericia colestásica que se presenta sin fiebre a partir de los 50 años de edad. Al igual que el cáncer de la vesícula biliar, los tumores de las vías biliares tienden a invadir extensamente los tejidos adyacentes en fases precoces de la enfermedad, por lo que el tratamiento quirúrgico raras veces es curativo. Existe, sin embargo, un tipo tumoral muy diferenciado y con un gran componente desmoplásico, difícil de distinguir de la estenosis benigna de las vías biliares, incluso por sus aspectos macroscópicos y microscópicos, en el cual, si es posible paliar la obstrucción biliar, no son raras las supervivencias prolongadas sin resección. Etiología. Se han descrito varios factores etiológicos posibles. La asociación del carcinoma de las vías biliares con la colelitiasis es menor (30%) que en el cáncer de vesícula, y la incidencia es similar en ambos sexos, por lo que es menos probable que exista una relación causal. La infestación parasitaria de las vías biliares, frecuente en Oriente, se asocia a una elevada frecuencia de cáncer de los conductos biliares. La incidencia de estos tumores aumenta en la colitis ulcerosa crónica, donde puede presentarse en edades más tempranas. También se ha descrito su asociación a enfermedad inflamatoria intestinal, quistes congénitos de las vías biliares y antecedente laboral de trabajo con caucho. Aunque en la mayoría de los casos no hay un factor etiológico demostrable, existe una elevada prevalencia de anomalías de la unión coledocopancreática, sugiriendo que el reflujo pancreático puede ser importante en la carcinogénesis. Anatomía patológica. Los tumores se originan en el colédoco o conducto hepático común y, rara vez, en el cístico. En la distribución de los tumores según su localización en las vías biliares predominan los del hepático común y de la bifurcación. Sin embargo, en muchos casos es imposible determinar su origen en el momento de la laparotomía, debido a la extensa infiltración del hilio hepático que lo caracteriza. Los tumores son casi siempre adenocarcinomas; algunos tumores contienen escasas células tumorales en el seno de una intensa reacción desmoplásica, por lo que es difícil efectuar el diagnóstico histológico incluso con múltiples biopsias. Estos casos de carcinoma esclerosante pueden ser indistinguibles de la estenosis benigna. En ausencia de cirugía previa de las vías biliares, toda estenosis focal del árbol biliar es sospechosa de neoplasia y debe tratarse como tal. Cuadro clínico. La primera manifestación clínica del cáncer de las vías biliares es la ictericia obstructiva, que puede ir precedida de prurito en algunos casos. En la mayoría de los pacientes coexiste un síndrome tóxico. El cólico biliar y la colangitis son infrecuentes, por lo que se trata generalmente de una ictericia indolora y que cursa sin fiebre. Sin embargo, no es raro que exista algún tipo de dolor sordo e inespecífico en el hemiabdomen superior. 390

En la exploración física, aparte de la ictericia, con frecuencia se halla una hepatomegalia firme, lisa e indolora. No hay esplenomegalia, excepto si la obstrucción biliar ha persistido durante un tiempo suficiente para causar una cirrosis biliar secundaria. Si la obstrucción está confinada al colédoco, habitualmente existe distensión de la vesícula biliar, que puede ser palpable (signo de Courvoisier). Este es un signo fiable de obstrucción neoplásica de las vías biliares, pero su ausencia no la descarta: la vesícula puede ser de localización subhepática y, por lo tanto, inaccesible a la palpación, o bien el cístico puede estar ocluido por otras causas. Además, los tumores situados en el conducto hepático común no distienden la vesícula biliar. Las pruebas de laboratorio son características de colestasis, con elevación de la bilirrubina a expensas de la fracción directa, ácidos biliares, fosfatasas alcalinas y GGT. La obstrucción maligna suele producir niveles de bilirrubina más elevados (superior a 10 mg/dL) que la coledocolitiasis. Cuando la obstrucción es total la bilirrubina se estabiliza entre 20 y 30 mg/dL. Los tumores del colédoco producen un cuadro clínico similar al del carcinoma de la cabeza del páncreas, el carcinoma de la ampolla de Vater y el adenocarcinoma duodenal. Estas cuatro lesiones constituyen los denominados carcinomas periampulares, que pueden ser imposibles de distinguir antes de la intervención quirúrgica. La intensidad de la ictericia puede fluctuar en los estadios precoces de los tumores de colédoco y ampulomas, mientras que suele ser gradual y progresiva en las lesiones de la cabeza del páncreas. Las heces contienen con frecuencia sangre oculta en los ampulomas y los carcinomas de duodeno. El carcinoma de la bifurcación de los conductos hepáticos (tumor de Klatskin) tiene un comportamiento clínico distinto. Los tumores de esta localización suelen crecer lentamente y generan un cuadro clínico de obstrucción biliar indolora y prolongada con elevación notable de la fosfatasa alcalina y de la GGT y mínima hiperbilirrubinemia durante largos períodos. El cuadro clínico es muy sugestivo de colestasis intrahepática e incluso la laparotomía puede inducir a error, al descubrirse una vía biliar principal y una vesícula colapsadas y sin señales de tumor por estar éste escondido en el hilio hepático. La palpación del hilio puede revelar sólo una pequeña estenosis focal del conducto hepático común o de uno de los dos hepáticos, sin evidencia externa de neoplasia. Si bien estos tumores son en general extirpables, la supervivencia puede ser prolongada con tratamiento paliativo. Diagnóstico. Los tumores primitivos de las vías biliares deben considerarse en el diagnóstico diferencial de toda ictericia obstructiva. La ecografía es la primera técnica diagnóstica que se debe utilizar; una vez determinada la presencia de dilatación de los conductos biliares intrahepáticos (fig. 2.137) y ante la sospecha de la naturaleza tumoral de la obstrucción biliar, puede ser útil obtener un examen radiológico del tubo digestivo alto, el cual puede indicar la presencia de un tumor periampular. La duodenoscopia es diagnóstica en los ampulomas y carcinomas primitivos del duodeno y puede serlo en el tumor de la cabeza de páncreas si hay invasión duodenal. La CTPH y la CRE tienen gran valor diagnóstico, sobre todo la primera, que demuestra una dilatación considerable de los conductos biliares intrahepáticos y delimita el lugar de la obstrucción. En las obstrucciones malignas de la vía biliar, si se desea conocer el límite proximal de la obstrucción para la planificación operatoria, la colangiografía transhepática es la técnica diagnóstica de elección. La endosonografía tiene un gran potencial en la evaluación preoperatoria de estos pacientes. El diagnóstico diferencial clínico es difícil en los casos sin vesícula palpable. El inicio gradual de la ictericia y/o del prurito con poco dolor y sin fiebre sugieren una colestasis intrahepática. La mayor dificultad diagnóstica consiste en distinguir la obstrucción biliar extrahepática crónica de la cirrosis biliar primaria. El sexo femenino, la edad entre 40 y 60 años

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

y la positividad de los anticuerpos antimitocondriales apoyan este último diagnóstico, pero, a falta de una biopsia hepática diagnóstica, es imperativo demostrar la permeabilidad de las vías biliares con algún tipo de técnica colangiográfica. Tratamiento. La resección curativa es excepcional en los tumores de las vías biliares extrahepáticas, pero hay más posibilidades de tratamiento paliativo que en el carcinoma de vesícula. En los carcinomas periampulares relativamente localizados puede intentarse la pancreatoduodenectomía radical (operación de Whipple); se trata de una intervención notablemente agresiva y que se acompaña de una considerable morbilidad y mortalidad, por lo que sólo es aconsejable en casos seleccionados y con finalidad curativa. En los tumores irresecables de esta zona, que son la mayoría, el cirujano se limita a restablecer el flujo de bilis al intestino mediante una coledocoduodenostomía o una colecistoyeyunostomía. En los tumores del segmento medio, próximos al conducto cístico, es infrecuente la resección curativa. El tratamiento paliativo consiste en la colecistectomía para evitar complicaciones por obstrucción siguiente del conducto cístico, con anastomosis de la bifurcación de los conductos hepáticos al intestino (hepaticoyeyunostomía). Los tumores del segmento superior, en el hilio hepático, son casi siempre irresecables. Para su paliación puede ser factible la colangioyeyunostomía intrahepática; en caso contrario, el cirujano puede dilatar el segmento estenosado con sondas e introducir un catéter de Silastic multiperforado a través de aquél, con buenas posibilidades de restablecer el flujo biliar. El objetivo principal del tratamiento es la descompresión del árbol biliar y el restablecimiento del flujo de la bilis al intestino. De modo secundario, la resolución de la ictericia y del prurito suelen acompañarse de una notable mejoría clínica del paciente, lo cual permite una supervivencia de meses e incluso años. En los últimos 15 años se han desarrollado técnicas no quirúrgicas para descomprimir las vías biliares mediante prótesis de drenaje externo o interno, introducidas por vía subcutánea, o de drenaje interno colocadas por vía transendoscópica. Sus indicaciones son el drenaje preoperatorio, con el fin de mejorar el estado general del paciente para el acto quirúrgico siguiente, o la paliación permanente en pacientes inoperables por contraindicaciones médicas o con tumores definidos como irresecables antes de la laparotomía, que son la mayoría. Si bien existe poca experiencia con la radioterapia paliativa, al parecer tanto la irradiación externa como la interna con iridio o radio intraductal pueden prolongar la supervivencia. El pronóstico del carcinoma de las vías biliares es malo, siendo la supervivencia global a los 5 años del 5%. El grado de diferenciación histológica del tumor se relaciona con el tiempo de supervivencia; en las lesiones bien diferenciadas, como el carcinoma esclerosante de los conductos hepáticos, no son raras las supervivencias de hasta 4 años.

reactiva secundaria a inflamación y/o a litiasis. Consiste en músculo liso hiperplásico mezclado con cavidades epiteliales. Se trata de una lesión poco frecuente y que tiende a localizarse en el fondo de la vesícula. La colecistografía puede ser normal o mostrar una impresión en el contorno de la luz con una umbilicación central. La adenomiomatosis no es una lesión precancerosa. Como en el caso de los pólipos y otras colecistopatías hiperplásicas, es poco clara la relación entre la anomalía vesicular y los síntomas del paciente. Algunos casos de dispepsia biliar curan al extirpar una vesícula adenomiomatosa.

Pólipos de colesterol
Como su nombre indica, no son neoplasias verdaderas, sino concreciones de colesterol formadas por macrófagos cargados de lípidos en la lámina propia del epitelio de la vesícula. Aparecen en la colecistografía como proyecciones intraluminales únicas o múltiples; pueden prestarse a confusión con cálculos y obligan a explorar la vesícula en distintas posiciones para demostrar que se trata de defectos de repleción fijos, a diferencia de los cálculos que cambian de posición. En la ecografía suelen aparecer como engrosamientos focales de la pared vesicular que no dejan sombra acústica. Los pólipos de colesterol pueden considerarse un tipo focal de colesterolosis. Es difícil precisar si los síntomas del paciente con pólipos de colesterol son atribuibles a ellos y si la colecistectomía será beneficiosa en estos casos.

Otras causas de obstrucción biliar
En las culturas occidentales, la inmensa mayoría de los episodios de ictericia obstructiva extrahepática están causados por complicaciones de la colelitiasis o por oclusión tumoral de las vías biliares. La pancreatitis crónica, el quiste coledocal, la hemobilia y algunas parasitosis constituyen causas poco comunes de obstrucción coledocal. Aún más raras son las obstrucciones de los conductos biliares mayores causadas por compresión a partir de adenopatías neoplásicas o inflamatorias o por la localización duodenal de la enfermedad de Crohn. Algunas entidades poco comunes, como la colangitis esclerosante y la enfermedad de Caroli, causan ictericia obstructiva, por afectación de todo el árbol biliar la primera y de las vías biliares intrahepáticas la segunda. Por último, la colangiohepatitis oriental es un tipo de colangitis recidivante común en países orientales, donde se asocia a cálculos pigmentarios ocres distribuidos en forma difusa por todo el árbol biliar, relacionado posiblemente con infestación parasitaria de las vías biliares (Clonorchis sinensis).

Tumores benignos y procesos seudotumorales de la vesícula
Adenomas y papilomas
Los adenomas y papilomas de la vesícula biliar son tumores epiteliales benignos verdaderos. Se trata de lesiones poco frecuentes, asociadas generalmente a colelitiasis, y que aparecen en la colecistografía como defectos de repleción fijos y de pequeño tamaño. Algunas de estas lesiones pueden presentar transformación focal en adenocarcinoma.

Anomalías estructurales
El quiste coledocal puede causar dolor biliar, ictericia o colangitis y suele manifestarse en pacientes jóvenes. El diagnóstico puede sospecharse en la ecografía, la TC o la gammagrafía hepatobiliar y debe confirmarse mediante colangiografía instrumental. El tratamiento consiste en la extirpación del quiste, seguida de coledocoyeyunostomía en Y de Roux. La enfermedad de Caroli, que puede asociarse al quiste coledocal, consiste en una dilatación sacular de los conductos biliares intrahepáticos que se manifiesta con cólicos biliares o episodios colangíticos debidos a obstrucción ductal segmentaria por litiasis intrahepática en adultos entre los 20 y los 50 años de edad. Existen dos formas de la enfermedad, una en la que sólo existen los quistes biliares intrahepáticos, y otra, más frecuente, en la que éstos se asocian a fibrosis hepática congénita y ectasia pielocalicial renal. El segundo tipo de enfermedad de Caroli suele manifestarse 391

Adenomiomatosis
La adenomiomatosis de la vesícula biliar tampoco es un auténtico proceso tumoral, sino que se trata de una lesión

HEPATOLOGÍA

antes con complicaciones de hipertensión portal que con ictericia y/o colangitis. El diagnóstico puede sospecharse en la ecografía o la TC si éstas consiguen evidenciar las dilataciones saculares o la litiasis intrahepática. Las fases tardías de la gammagrafía hepatobiliar con derivados del ácido iminodiacético pueden ser diagnósticas al revelar acumulaciones focales de radiocontraste en el parénquima hepático. La colangiografía instrumental revela las anomalías biliares con nitidez, pero debe evitarse porque entraña un gran riesgo de infección biliar. En casos precoces de enfermedad de Caroli con litiasis intrahepática, el tratamiento con ácido ursodesoxicólico puede detener el crecimiento de los cálculos y reducir notablemente la frecuencia de cólicos biliares. Una vez establecida la colangitis, es muy difícil erradicarla con tratamiento antibiótico, que a lo sumo controlará temporalmente la sepsis biliar. El drenaje quirúrgico de los segmentos biliares afectos puede ser útil en casos de colangitis intratable, pero la curación definitiva sólo es posible mediante lobectomía en pacientes con enfermedad limitada a un lóbulo hepático o mediante el trasplante hepático en los casos de enfermedad difusa. La colangitis supurativa con formación de abscesos hepáticos y sepsis refractaria o la degeneración del epitelio biliar intrahepático en colangiocarcinoma suelen causar la muerte de los pacientes con enfermedad de Caroli avanzada tras meses o años de colangitis recidivante.

Cirrosis biliar secundaria
La cirrosis biliar secundaria resulta de la obstrucción biliar extrahepática prolongada. Las causas principales son la atresia congénita de las vías biliares, la coledocolitiasis, la estenosis benigna, los carcinomas de vías biliares o páncreas, la pancreatitis crónica y la colangitis esclerosante. La hipertensión biliar con colangitis o sin ella determina, con el tiempo, fibrosis periductal y periportal con proliferación de conductos biliares; en fases avanzadas, la fibrosis se extiende a partir de los espacios porta y aparecen nódulos de regeneración. Existe siempre evidencia histológica de colestasis. Pueden obliterarse y desaparecer los conductos biliares en los estadios finales, con lo que el cuadro histológico es indistinguible del de la cirrosis biliar primaria. El tiempo necesario para que se desarrolle la cirrosis a partir del inicio de obstrucción extrahepática es variable. En lactantes con atresia congénita de las vías biliares y en adultos con obstrucción acentuada de origen neoplásico puede aparecer cirrosis biliar en pocos meses, mientras que en la coledocolitiasis y en la estenosis benigna tarda varios años en desarrollarse. El cuadro clínico es similar al de la cirrosis biliar primaria, con ictericia variable, en general precedida de prurito, hepatosplenomegalia, pigmentación dérmica, xantelasmas y xantomas cutáneos, esteatorrea y osteomalacia. Por lo común existen antecedentes de cirugía biliar y/o episodios colangíticos, pero la lesión obstructiva extrahepática puede ser silenciosa y el cuadro clínico es entonces imposible de distinguir de la cirrosis biliar primaria. La biología hepática es característica de colestasis y con frecuencia existe una dislipemia con niveles elevados de colesterol y fosfolípidos, y aparición de lipoproteína X. En fases más avanzadas aparecen manifestaciones de insuficiencia hepática e hipertensión portal, siendo la ascitis y la hemorragia por varices síntomas de pronóstico ominoso. En la mayoría de los casos es posible efectuar el diagnóstico correcto gracias a los datos clínicos. El diagnóstico diferencial con la cirrosis biliar primaria requiere la observación colangiográfica del árbol biliar, pues su integridad descarta una cirrosis biliar secundaria. En las fases precoces, antes de que se desarrolle insuficiencia hepática, es perentorio observar el árbol biliar y corregir quirúrgicamente la obstrucción biliar. En presencia de hipertensión portal es aconsejable proceder a una derivación esplenorrenal antes de actuar sobre las vías biliares, con lo que se evita el riesgo de hemorragia y se facilita la ulterior cirugía biliar. El tratamiento médico en las fases avanzadas es el habitual de las complicaciones de la cirrosis de cualquier etiología. Las principales causas de muerte son la insuficiencia hepática, la hemorragia por varices, la insuficiencia renal y la infección intercurrente.

Colangitis esclerosante
Esta entidad se describe en el apartado dedicado a las colestasis crónicas.

Hemobilia
La hemobilia se manifiesta clínicamente como un cólico biliar con ictericia y hemorragia digestiva alta. La mayoría de los casos están causados por traumatismos hepáticos con dislaceración de un conducto biliar intrahepático. Entre otras causas se encuentran los tumores hepáticos o biliares, los abscesos hepáticos, la coledocolitiasis y la rotura a las vías biliares de un aneurisma de la arteria hepática. La hemobilia es también una complicación infrecuente de la biopsia hepática percutánea. Si no cesa de forma espontánea, la hemobilia debe tratarse quirúrgicamente mediante ligadura de la arteria hepática.

Pancreatitis crónica
El englobamiento de la porción intrapancreática del colédoco por el tejido cicatrizal pancreático o su compresión por un seudoquiste adyacente causa ictericia obstructiva prolongada en una minoría de pacientes con pancreatitis crónica. El diagnóstico diferencial con el cáncer de cabeza de páncreas puede ser difícil en pacientes sin un diagnóstico previo de pancreatitis crónica: incluso en la laparotomía el cirujano puede errar el diagnóstico al palpar un páncreas endurecido por la proliferación desmoplástica de ciertos tipos de pancreatitis crónica. La colestasis anictérica prolongada es mucho más frecuente que la ictericia franca en la pancreatitis crónica. La obstrucción parcial persistente de la vía biliar principal puede conducir insidiosamente a una cirrosis biliar secundaria, por lo que, al igual que en la forma ictérica, está indicada la cirugía para drenar las vías biliares mediante coledocoduodenostomía o colecistoyeyunostomía.

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Parasitosis
Un quiste hidatídico intrahepático puede perforarse en las vías biliares y causar dolor biliar, ictericia y colangitis. Idénticas manifestaciones clínicas puede causar la invasión del colédoco por Ascaris procedentes del duodeno o por Filaria, parásitos con tropismo biliar. 392

ENFERMEDADES DE LAS VÍAS BILIARES

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