Atlas de Inmunologia

Marcela Lopez http://enredandoideas.bligoo.com.
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http://atlas.med.uchile.cl/2.htm
Inmunidad en sentido amplio
La inmunidad en sentido amplio comprende un conjunto de mecanismos inespecficos y especficos
estrechamente relacionados, que impiden el ingreso y la permanencia de agentes injuriantes en el
organismo. Los principales mecanismos inespecificos son la barrera muco-cutnea (A), el sistema
complemento (B) y la inflamacin (C). Los mecanismos especficos corresponden a la respuesta inmune
adaptativa (D).
A. La piel (1) y las mucosas (2) son barreras fsicas eficientes en impedir el ingreso de agentes injuriantes.
Ambas presentan integracin con otros mecanismos inespecficos y especficos de la inmunidad. As, en la
dermis se encuentran todos los elementos que permiten la activacin del complemento y la respuesta
inflamatoria. En la epidermis existen clulas presentadoras de antgeno (clulas de Langerhans) y
linfocitos capaces de iniciar una respuesta especfica.
Las mucosas del tracto respiratorio tienen cilios que impulsan partculas y mucus hacia el exterior, los que
sern eliminados por la tos y el estornudo. Asimismo clulas especializadas secretan mucus que provee una
barrera mecnica y qumica que impide la unin de microorganismos y otras partculas a la superficie
celular. Al ser hidroflico, el mucus permite la difusin de enzimas antimicrobianas tales como lisozima y
peroxidasa. La presencia de IgA permite la neutralizacin especfica de diversos antgenos.
En otras mucosas, tales como las que cubren el sistema digestivo y genito urinario tienen tambin
importancia el pH bajo y la presencia de bacterias comensales. El tejido conectivo vascularizado y los
acmulos linfoides en la submucosa permiten la puesta en marcha de los otros mecanismos defensivos a los
que se ha hecho referencia, la inflamacin y la respuesta inmune adaptativa..
B. La activacin del sistema del complemento por va clsica o alterna es un importante mecanismo
constitutivo de defensa. A travs de sus mltiples efectos biolgicos, el sistema complemento est
estrechamente relacionado con la inflamacin y la respuesta inmune adaptativa. Los productos que surgen
a raz de su activacin en cascada, promueven la respuesta inflamatoria (3), facilitan y aumentan la
eficiencia de la fagocitosis (4), producen sustancias quimiotcticas (5), estimulan la secresin de citoquinas
por macrfagos (6) y lisan bacterias (7).
C. La inflamacin consiste bsicamente en diversos cambios que afectan a la microcirculacin y que
permiten la salida de fagocitos desde el interior de los vasos y su posterior contacto con el agente
injuriante. Polimorfonucleares neutrfilos y macrfagos derivados de monocitos presentan eficaces
mecanismos bactericidas que contribuyen a eliminar agentes patgenos y tejido injuriado (8). La
inflamacin contribuye a la induccin de respuestas inmunes adaptativas al facilitar la presentacin de
antgeno por macrfagos (9).
D. La respuesta inmune adaptativa es especfica (10), se traduce en la sntesis y secresin de anticuerpos
que neutralizan toxinas (11), opsonizan bacterias (12) y activan el complemento. Tambin se expresa como
citotoxicidad directa o liberacin de citoquinas linfocitarias proinflamatorias (13).

Sistema Complemento
El Sistema Complemento est formado por un conjunto de protenas sricas que se
activan en cascada y por protenas reguladoras. La activacin puede iniciarse a
travs de complejos antgeno-anticuerpo en la va clsica y por accin de
componentes bacterianos y diversas enzimas en la va alterna. Ambas vas
convergen a nivel de C3 para originando el mismo producto final.
La va clsica (figura central) se inicia cuando C1q se une a fragmento Fc de dos
molculas de inmunoglobulinas unidas al antgeno presente en una membrana (1).
Se produce la fragmentacin de C1r y se activa C1s el cual fragmenta C4 y C2
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originando C4b2b unido a membrana (2). C4a, que tiene actividad de anafilatoxina
(induce liberacin de mediadores en clulas cebadas y basfilos), y C2a difunden al
fludo. El complejo bimolecular C4b2b es una C3 convertasa, esto es, rompe
mltiples molculas de C3 originando C3b que se une al complejo C4b2b para
formar la C5 convertasa (3) y C3a que es una anafilatoxina. C3b cumple tambin
la importante funcin de opsonina, ya que al unirse a la membrana, confiere
mayor eficacia a la fagocitosis.
La C5 convertasa formada por C4b2b3b escinde la molcula C5 en los fragmentos
C5b y C5a. C5a es anafilotoxina y C5b es una protena de anclaje para C6.
Posteriormente se unen a ellas C7 y C8 formando un complejo estable asociado a
membrana que une a C9 (4). Este ltimo se polimeriza formando junto con C5b,
C6, C7 y C8 el complejo de ataque a membrana responsable de la lisis celular (5).
En el sistema Complemento participan adems de las protenas nombradas,
inhibidores especficos e inespecficos y reguladores tanto solubles como
constitutivos de membrana.
Las principales funciones biolgicas del Sistema Complemento incluyen la
opsonizacin (A), la quimiotaxis (B), la lisis celular y bacteriana (C) y la funcin de
anafilatoxina (D). Adems participa en la eliminacin de complejos inmunes.
A. Opsonizacin: el factor C3b se une covalentemente a la superficie de bacterias o
clulas constituyndose en un ligando para un receptor especfico ubicado en la
membrana de polimorfonucleares y macrfagos entre otros. De esta manera, la
bacteria queda anclada a la superficie celular facilitando la formacin del
fagosoma y estimulando el estallido metablico que lleva a la produccin de
radicales libres derivados del oxgeno. Existen cuatro receptores para fragmentos
de C3b en los leucocitos, CR1, CR2, CR3 y CR4, cuya deficiencia determina una
mayor susceptibilidad a padecer infecciones recurrentes.
B. Quimiotaxis: el fragmento C5a, en conjunto con leucotrienos y citoquinas ( IL-8
) ejercen atraccin sobre leucocitos y monocitos guiando su migracin hacia el
lugar donde se encuentra el agente injuriante. Adems, al interactuar con
receptores especficos en los fagocitos aumentan su motilidad y generan
mecanismos bactericidas oxgeno-dependientes al activar su metabolismo
oxidativo.
C. Lisis: el complejo de ataque a membrana se introduce en la membrana de
bacterias, clulas y algunos virus produciendo alteraciones de permeabilidad que
conducen a su muerte.
D. Anafilatoxina: C3a, C4a y C5a inducen la liberacin de mediadores
inflamatorios en diversas clulas los que producen el aumento de la permeabilidad
vascular caracterstico de la anafilaxia. Las clulas cebadas, basfilos, clulas
musculares lisas y linfocitos expresan receptores para C3a y C4a. Las clulas
cebadas, basfilos, neutrfilos, monocitos/macrfagos y endotelios poseen
receptores para C5a. Las clulas cebadas y basfilos son estimuladas a liberar
mediadores qumicos especialemente histamina la que produce aumento de la
permeabilidad vascular y contraccin del msculo liso. Las clulas musculares y
endoteliales se contraen por accin directa de las anafilatoxinas.


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Concepto de Inflamacin
La inflamacin es una reaccin local del tejido vascularizado frente a un agente injuriante que provoca
dao tisular. Los componentes de la respuesta inflamatoria son la microcirculacin, las clulas sanguneas,
el plasma y clulas del tejido conectivo. Su misin es localizar, eliminar o en su defecto aislar al agente
injuriante y tejido daado, permitiendo la posterior reparacin por mecanismos regenerativos o
cicatrizales.
En la inflamacion aguda, al producirse dao tisular, la microcirculacin (A) sufre una serie de cambios
que incluyen vasodilatacin y apertura de capilares no funcionantes (B). Esta vasodilatacin tiene como
consecuencia un aumento del aporte sanguneo o hiperemia que se traduce en los signos rubor y calor.
Adems se produce una disminucin de la velocidad sangunea la que invierte el flujo axial normal de la
sangre permitiendo el acercamiento de los leucocitos a las clulas endoteliales (1).
El aumento en la presin hidrosttica intravascular y el aumento de la permeabilidad vascular venular
permiten la salida de plasma y clulas al intersticio (2). Las clulas migran hacia el agente injuriante
atradas por factores quimiotcticos de origen endgeno o bacteriano. Los polimorfonucleares neutrfilos
(3) y macrfagos (4) fagocitan al agente injuriante, labor que aumenta en eficiencia debido a la presencia
de opsoninas que recubren a las partculas que van a ser fagocitadas. Los cambios descritos son
consecuencia de la accin de mediadores qumicos de la inflamacin. Estos pueden tener su origen en
clulas cebadas (5), macrfagos (4) y clulas endoteliales (6) entre otros. Los mediadores de origen
plasmtico inician su activacin a raz del contacto del factor XII de la coagulacin con membrana basal y
colgeno debido al dao tisular y al aumento de la permeabilidad venular.

Inflamaciones exudativas y productivas
La inflamacin consiste bsicamente en todos aquellos mecanismos que facilitan y permiten la eliminacin
de agentes injuriantes especialmente por fagocitosis. Las principales clulas fagocticas: polimorfonucleares
neutrfilos (1) y macrfagos (2), provienen de la sangre. Un elemento central en la inflamacin es por lo
tanto, la microcirculacin (3). Por accin de mediadores qumicos originados en el agente injuriante y
principalmente en el husped, se produce vasodilatacin y aumento en la permeabilidad venular,
permitiendo la salida de fagocitos y plasma al intersticio. Tienen especial relevancia en este proceso,
mediadores qumicos liberados por clulas cebadas (4) y molculas de adhesin celular presentes en clulas
endoteliales (11). Clulas y plasma configuran el exudado inflamatorio. La inflamacin puede ser de
carcter exudativo (5) cuando las clulas que predominan son los polimorfonucleares neutrfilos o bien de
tipo productivo (6) donde las clulas que participan son principalmente macrfagos y linfocitos (7).
Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser eliminado por macrfagos, se pueden formar clulas
gigantes (8) que tienden a aislarlo del resto del organismo. Estas clulas en conjunto con clulas
epitelioideas (9), linfocitos y fibroblastos (12), forman una estructura denominada granuloma. La
inflamacin facilita el surgimiento de respuestas especficas ya que los macrfagos que en ellas participan,
son clulas presentadoras de antgeno que interactan con linfocitos T (10) en la generacin de respuestas
inmunes adaptativas.

Fagocitosis
La fagocitosis es un mecanismo bsico de defensa presente en la mayora de las
especies. En los mamferos est a cargo de clulas especializadas, principalmente
los polimorfonucleares neutrfilos y los macrfagos. Los primeros son clulas
sanguneas circulantes que se ponen en contacto con el material a fagocitar a
travs de la respuesta inflamatoria. Los macrfagos provienen de monocitos

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circulantes o bien estn distribuidos estratgicamente en los tejidos. Ambos
presentan diferencias en su poder fagoctico.
Los polimorfonucleares neutrfilos son especialmente efectivos durante el inicio de
infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas. Los
macrfagos participan en etapas ms tardas de la inflamacin fagocitando
bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias
intracelulares y generalmente actan en concomitancia con respuestas inmunes
adaptativas.
La fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos se inicia a raiz del contacto de
esta clula con factores quimiotcticos endgenos o elaborados por
microorganismos (N-formilpptidos)(1). Esta unin permite la migracin
direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el metabolismo oxidativo
celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado est mediado
por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b del complemento
(2). La unin de la opsonina con la membrana celular gatilla la formacin de
vacuolas fagocticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual comienza a generar
radicales libres tales como anin superxido, ion hidroxilo y perxido de
hidrgeno. Esto sucede cuando se est formando el fagosoma (3). Posteriormente,
se produce la fusin del fagosoma con lisosomas celulares constituyndose el
fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos organelos aportan
mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir del perxido de
hidrgeno. El anin superxido, el ion hidroxilo, el perxido de hidrgeno y el
hipoclorito son parte de los mecanismos bactericidas oxgeno-dependientes. Actan
sobre la membrana bacteriana produciendo peroxidacin de lpidos, rompimiento
de protenas de membrana y de uniones disulfuro entre ellas y formacin de
uniones cruzadas entre lpidos.
Los grnulos especficos y azurfilos de los polimorfonucleares aportan tambin
diversas protenas con capacidad bacteriosttica y bactericida. Entre las primeras
se encuentran la lisozima que ataca la murena de la pared bacteriana y la
lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial para su vida cual es
el fierro. Los grnulos azurfilos aportan las protenas catinicas microbicidas
CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de bacterias gram-negativas.
Adems, vierten al fagosoma las enzimas proteolticas catepsina G y elastasa as
como la lisozima. Este grupo de elementos microbicidas conforman los mecanismos
bactericidas oxgeno-independientes. Finalmente, las enzimas hidrolticas de los
lisosomas digieren a los microrganismos muertos (5). Durante la fagocitosis se
produce frecuentemente liberacin de enzimas lisosmicas (6) tales como las
proteasas neutras las que contribuyen a la fluidificacin de la matriz extracelular.
Asimismo aporta mediadores qumicos de la inflamacin tales como las protenas
catinicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en forma
directa o induciendo la liberacin de histamina en la clula cebada. Tambin son
quimiotcticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros neutrfilos y
eosinfilos.
La fagocitosis por macrfagos es similar a la descrita para polimorfonucleares
neutrfilos difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia de
los polimorfonucleares, los macrfagos cumplen una labor fundamental en la
respuesta inmune adaptativa al ser clulas presentadoras de antgeno.


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Caractersticas de la inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa est a cargo de un sistema especializado de
clulas, el sistema linfoepitelial y linforeticular, que conforman rganos linfoides
centrales y perifricos respectivamente. La inmunocompetencia aparece
tardamente en la ontogenia y filogenia.
Las principales caractersticas de la respuesta inmune adaptativa son la
especificidad (A) y la memoria inmunolgica (B). La especificidad se basa en la
existencia de un amplio repertorio de receptores presentes en linfocitos (circulo
izquierda) los que son capaces de reconocer particularmente regiones moleculares
de estructuras propias y ajenas denominadas genricamente epitopos o
determinantes antignicos (centro). Tal es as, que el sistema inmune puede
discriminar entre alrededor de 109 determinantes antignicos diferentes (circulo
derecha). La especificidad se pone de manifiesto cuando los epitopos son
reconocidos por linfocitos T y B durante la inducccin y durante la fase efectora de
la respuesta inmune.
A travs del reconocimiento especfico, el sistema inmune discrimina entre
antgenos propios y no propios, manteniendo de esta manera la constancia
macromolecular del individuo.
La respuesta inmune adaptativa presenta memoria, vale decir, ante un segundo o
posterior contacto con un mismo antgeno, el individuo responde de una manera
ms rpida, vigorosa y con mayor afinidad por el antgeno que en la primera
ocasin.
El sistema inmune responde frente a diversos antgenos mediante una gran
variedad de mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que lo
caracteriza.
Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo que su intensidad y
modalidad sea acorde al estmulo antignico que la inicio.
Antgeno
Clsicamente se ha definido antgeno como toda sustancia capaz de unirse especficamente a un
anticuerpo. En la naturaleza existe una gran variedad de molculas que son antignicas, incluyendo
molculas simples tales como algunos carbohidratos, lpidos y hormonas y macromolculas complejas tales
como carbohidratos complejos, fosfolpidos, cidos nuclicos y protenas. Las macromolculas complejas
son capaces de generar una respuesta inmune por lo que se denominan inmungenos. Las molculas
simples o haptenos pueden generar respuestas inmunes siempre que se unan a macromolculas complejas
durante la inmunizacin.
La zona de las macromolculas antignicas que se une especficamente a anticuerpos se denomina
determinante antignico o epitopo.
Los microorganismos y otras estructuras complejas presentes en el medio ambiente son consideradas
desde el punto de vista de su antigenicidad como mosaicos antignicos (a). Los componentes de membrana,
cilios, organelos y otras estructuras (b), son de diversa naturaleza qumica y constituyen macromolculas
con mltiples epitopos. Cada epitopo es capaz de generar una respuesta inmune especfica. En esta
respuesta, los linfocitos T reconocen secuencias peptdicas (c) con restriccin gentica MHC clase I o II.
Los linfocitos B reconocen directamente una conformacin en las molculas inmunognicas (d).

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De acuerdo al tipo de respuesta que los antgenos provocan se consideran las categorias de inmungeno y
tolergeno. Los primeros dan origen a una respuesta efectora consistente en clulas y molculas capaces de
neutralizar o eliminar al antgeno. Los tolerogenos, al interactuar especificamente con las clulas del
sistema inmune, originan una respuesta de memoria negativa, vale decir, ante un posterior contacto con el
mismo antgeno en calidad de inmungeno, no hay respuesta efectora.

Individualidad macromolecular: molcula MHC clase I
El sistema inmune adaptativo reconoce "lo propio" y lo discrimina de "lo propio
alterado". Esta alteracin de lo propio puede ser debida a la intromisin de
elementos exgenos o por cambios de origen endgeno. Cmo se puede definir "lo
propio"? Desde un punto de vista gentico, los individuos de una misma especie
comparten una estructura molecular bsica al codificar el DNA una gran variedad
de protenas estructurales, reguladoras y enzimticas. Alrededor de 110000
protenas diferentes dan cuenta en el ser humano de la gran diversidad y
complejidad de su estructura y funcin. Cualquier cambio que comprometa en
forma importante esta estructura y funcin puede conducir a la enfermedad.
La mayora de las protenas no presentan variacin en su secuencia aminoacdica
entre un individuo y otro, existiendo a lo largo de la evolucin una tendencia a
mantener una determianda conformacin estructural.
Sin embargo, un cierto porcentaje de estas macromolculas son codificadas por
genes polimrficos en la poblacin, vale decir, presentan diferencias entre
individuos de una misma especie. Tal polimorfismo gentico confiere al individuo
una identidad macromolecular que hace imposible que sea idntico a otro en
cuanto a su constitucin gentica (salvo cuando se trata de gemelos univitelinos).
La variabilidad gentica debida a la existencia de genes polimrficos es una
caracterstica fundamental de las especies ya que les permite un mayor poder de
adaptacin a cambios que surgen en el medio ambiente.
En este contexto, es de gran importancia que cada individuo mantenga su
identidad macromolecular inalterada mediante un sistema capaz de reconocer y
eliminar aquello que ha cambiado. La identidad macromolecular radica
principalmente en molculas codificadas en los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) que se expresan en la membrana de todas las clulas
nucleadas (clase I) o de algunas clulas que participan en la respuesta inmune
(clase II).
Las molculas codificadas por MHC (figura) son protenas globulares que
presentan una zona hipervariable que conforma un bolsillo (centro ms oscuro de
la figura)) donde se inserta el pptido antignico. Estas molculas estn
permanentemente presentando pptidos propios o ajenos a linfocitos T los que
reconocen la conformacin del complejo formado por MHC propio y el pptido
antignico, vale decir, reconocen "lo propio alterado".
El gran polimorfismo del MHC, especialmente aquel que se expresa en la regin
hipervariable o bolsillo, otorga al individuo la capacidad de presentar una gran
variedad de peptidos diferentes a su sistema inmune.


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Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa
Los principales protagonistas de la respuesta inmune adaptativa son el antgeno, los linfocitos, los
anticuerpos, las clulas accesorias, el sistema complemento y las citoquinas.
La variedad de antgenos posibles es casi infinita. Cualquier molcula capaz de originar una respuesta
inmune adaptativa es un antgeno (1) . La mayora de los antgenos a los que el ser humano se ve
enfrentado pertenece a la categora de mosaico antignico, esto es a estructuras complejas tales como
microorganismos, clulas alognicas y protenas heterlogas que presentan mltiples antgenos y una gran
cantidad de determinantes antignicos.
Los receptores de linfocitos T y B y las inmunoglobulinas originadas en estos ltimos son los nicos
componentes del sistema inmune con capacidad de reconocer especficamente al antgeno.
Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian constituyendo clones y subpoblaciones. Un clon
est formado por todos aquellos linfocitos que comparten una misma especificidad la cual radica en
receptores de superficie denominados TCR. Las subpoblaciones linfocitarias se distinguen entre s por la
funcin que ejercen durante la respuesta inmune. Las distintas subpoblaciones presentan diferentes
molculas de superficie denominadas marcadores CD. As, los linfocitos T CD4+ (2) ejercen la funcin de
cooperadores (3) o bien son liberadores de sustancias solubles denominadas linfoquinas (4) que interactan
con las clulas accesorias. Los linfocitos T CD8+ ejrcen la funcin citotxica (5) o supresora (6).
Los linfocitos B (7) inician su maduracin en la mdula sea, conformando clones que salen a la periferia
con receptores especficos para antgeno que corresponden a inmunoglobulina M unida a membrana. A
raz de su contacto con este, los linfocitos B sufren cambios isotpicos que los llevan a sintetizar las otras
clases de inmunoglobulinas (8), las que secretan luego de diferenciarse a clulas plasmticas (9). De este
modo, los linfocitos B conforman subpoblaciones capaces de responder con una de cinco clases de
inmunoglobulinas de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE . Las inmunoglobulinas
neutralizan al antgeno y activan al complemento durante la respuesta efectora.
Los linfocitos T CD4+ reconocen a los determinantes antignicos en el contexto de molculas MHC clase II
en la membrana de las clulas presentadoras de antgeno (10). Los linfocitos T CD8+ reconocen al antgeno
presentado por molculas MHC clase I ubicadas en la superficie de cualquier clula nucleada. Los
linfocitos B lo hacen directamente a travs de su receptor idiotpico. Durante la respuesta inmune, se
produce una serie de interacciones entre las clulas linfoides y no linfoides que en ella participan.
Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta inmune son los linfocitos grandes granulares (11) los
cuales no son T ni B ni tienen marcadores CD 4 u 8. Estos linfocitos son tambin denominados NK (clulas
asesinas naturales o natural killer) debido a su capacidad de lisar clulas ya sea directamente o a travs de
la unin de sus receptores al fragmento Fc de inmunoglobulinas que cubren a la clula a ser eliminada. Los
linfocitos grandes granulares son de gran importancia en el fenmeno llamado "vigilancia inmunologica"
al ser los encargados de lisar clulas que presentan neoantigenicidad, especialmente clulas cancerosas.
Las clulas accesorias participan en la induccin de la respuesta presentando al antgeno y en su fase
efectora, amplificando la labor de los linfocitos y eliminando al antgeno por fagocitosis. Este ltimo
mecanismo es inespecfico, ya que no discrimina entre distintos antgenos. Sin embargo,su eficiencia
aumenta grandemente al reconocer el fragmento Fc de inmunoglobulinas que recubren al antgeno. Las
clulas accesorias ms importantes son las clulas presentadoras de antgeno (12), que corresponden a
macrfagos, clulas dendrticas, clulas interdigitantes, clulas de Langerhans y clulas endoteliales entre

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otras. Estas clulas estn ampliamente distribuidas en el organismo especialmente en los rganos linfoides
perifricos, ganglios y bazo, donde captan, procesan y presentan a los determinantes antignicos a los
linfocitos T. Especial importancia tienen las clulas de Langerhans, ubicadas en la epidermis, que
presentan antgenos que ingresan por esa va y los macrfagos ubicados en las mucosas. Estas clulas
forman parte del sistema linfoide asociado a piel (SALT) y a mucosas (MALT) respectivamente. Las
clulas endoteliales han surgido ltimamente como importantes participantes en la respuesta inmune al
tener capacidad de presentar antgenos, de secretar citoquinas y de exponer molculas de adhesin celular
que otorgan direccionalidad a la migracin y ubicacin de las clulas en los lugares donde son requeridas
(16).
Finalmente, los polimorfonucleares (13) neutrfilos, basfilos y eosinfilos juegan un papel importante en
la respuesta inmune. Los primeros presentan un gran poder fagoctico especialmente cuando las partculas
a fagocitar estn opsonizadas con inmunoglobulinas o complemento. Los basfilos secretan mediadores
qumicos de la inflamacin y los eosinfilos participan especialmente en la respuesta inmune frente a
parsitos y en reacciones alrgicas.
Una caracterstica importante de las clulas que participan en la respuesta inmune es su recirculacin, la
cual aumenta grandemente la probabilidad de encuentro entre el antgeno y los linfocitos especficos para
l.
El sistema del complemento (14) es el gran amplificador de la respuesta inmune mediada por anticuerpos.
Est constituido por una serie de proteinas plasmticas, 11 de las cuales participan en una reaccin en
cascada que conduce a la formacin de un complejo multimolecular capaz de lisar bacterias y clulas y a la
generacin de fragmentos con actividad flogstica. Tambin incluye protenas reguladoras del sistema
No se puede dejar de nombrar como protagonistas de la respuesta inmune a la gran cantidad de citoquinas
(15) que en ella participan. Estas son molculas biolgicament activas liberadas por diversas clulas e
involucradas en la comunicacin intercelular, llevando mensajes que comandan las funciones requeridas
para un funcionamiento armnico y efectivo de los componentes del sistema inmune. Adems, algunas
citoquinas son responsables de efectos sistmicos de la respuesta inmune e inflamacin.

Maduracin y seleccin del repertorio idiotpico de linfocitos T.
El sistema inmune posee la potencialidad de reconocer en forma especfica a una gran cantidad de
determinantes antgnicos distintos. Estas mltiples especificidades se conocen como repertorio idiotpico y
radican en la zona variable de los receptores para antgeno presentes en los linfocitos. Cada linfocito en
particular tiene receptores capaces de reconocer una sla especificidad o sea una sola conformacin
molecular determinada.
La gran diversidad que caracteriza y hace eficiente a la inmunidad adaptativa surge durante la
maduracin de linfocitos T en el timo y de linfocitos B en mdula osea a travs de un proceso denominado
"educacin linfocitaria".
Los linfocitos T proliferan, se diferencian y adquieren inmunocompetencia en el timo a partir de clulas
madre originadas en el saco vitelino y provenientes de mdula sea. La especificidad de los distintos
receptores para antgeno (TCR) surge por recombinaciones al azar de los genes que codifican sus cadenas
constituyentes. Adems, en el timo se diferencian dos grandes subpoblaciones linfocitarias, CD8 y CD4, las
que cumplirn papeles distintos en la respuesta inmune adaptativa.
Durante la maduracin de linfocitos T, las clulas en desarrollo interactan estrechamente con clulas del
estroma tmico y sus productos solubles. Las clulas del estroma tmico forman microambientes que
influyen en la expresin de diversas molculas que denotan el estado de diferenciacin linfocitaria. El
estroma incluye un epitelio subcapsular, un epitelio cortical y un epitelio medular. En la regin
corticomedular existen clulas interdigitantes y macrfagos. Las clulas del estroma tmico expresan
molculas codificadas por MHC clase I y II.

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Los linfocitos inmaduros, al ir migrando desde la corteza hacia la mdula, van contactando estas molculas
MHC-Ag mediante su TCR. A raz de este contacto y por influencia de hormonas tmicas, se produce la
seleccin de especificidades que conformarn el repertorio idiotpico del individuo.
Este repertorio incluye poblaciones de linfocitos T con TCR alfa/beta y marcador CD8+, T con TCR
alfa/beta y marcador CD4+ y T con TCR gamma/delta con especificidades para una gran cantidad de
determinantes antignicos ( 109 ). En condiciones normales, este repertorio est mayoritariamente
formado por linfocitos que reconocen MHC propio con pptido ajeno lo que asegura en parte, una
tolerancia a antgenos propios
La seleccin del repertorio idiotpico se basa en el contacto de los TCR ubicados en la membrana de los
linfocitos con molculas MHC clase I y II expresadas en las clulas del estroma tmico que estn
presentando constantemente antgenos propios (1 y 2 en la figura).
Los linfocitos que han iniciado su maduracin en la corteza tmica van adquiriendo sucesivamente diversos
marcadores CD adems de los TCR con las distintas especificidades. Inicialmente son CD8(-)CD4(-)TCR(-
), luego son CD4(+)CD8(+)TCR(+) (a) etapa en la cual se produce la primera seleccin negativa ya que
aquellos que no presentan un TCR con alta afinidad por MHC propio (b) sufrirn muerte por apoptosis (f).
Aquellos linfocitos que contactan MHC propio con alta afinidad se seleccionan positivamente y siguen su
proceso de maduracin.
Como las especificidades han surgido al azar la poblacion linfocitaria incluir linfocitos que reconocen
antgenos propios con alta afinidad. En un segundo proceso de seleccin negativa, mueren (i) los linfocitos
que contactan con alta afinidad a antgenos propios en MHC propio (e) y sobreviven aquellos que
reconocen MHC-Antgeno propio con mediana y baja afinidad (c y d).
La seleccin de marcadores CD se produce por descarte. Tal es asi que si el linfocito ha sido seleccionado
positivamente al reconocer MHC clase I (c), pierde la molcula CD4 y queda como CD8(+) (g). Si ha
contactado con MHC clase II, pierde la molcula CD8 y queda como CD4(+) (h).
Los linfocitos seleccionados salen a la periferia y sern los encargados de reconocer MHC propio alterado
por antgeno ajeno. Si son CD8(+) reconocern antgeno en el contexto de molculas clase I y sern
responsables de la funcin citotxica y supresora. Si son CD4(+) reconocern antgeno en molculas MHC
clase II y sern cooperadores o liberadores de linfoquinas.
Maduracin de linfocitos B.
Los linfocitos B inician su maduracin en la mdula sea y la concluyen en el tejido linfoide perifrico.
Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo receptores para antgeno que son inmunoglobulinas
formadas por cadenas pesadas y livianas.
La gran diversidad de especificidades para antgeno surge a raz de cambios en los genes que codifican
estas molculas. Como se sabe, la inmunoglobulinas rompen el dogma de la biologa molecular "un gen,
una protena" al estar codificadas en muchos segmentos gnicos. Estos incluyen mltiples genes variables
(V), de unin (J) y de diversidad (D) que codifican la regin variable de cadenas pesadas y livianas (slo V y
J). Adems participan los genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon que codifican la regin constante de
cadenas pesadas y los genes kappa y lamda que codifican la regin constante de cadenas livianas. Primero
ocurre una recombinacin somtica al azar de los segmentos gnicos V y J en cadenas livianas y de los
segmentos V, J y D en las cadenas pesadas. Adems se producen mutaciones que aumentan la diversidad.
Posteriormente, las regines variables se agregan a las regiones constantes para generar un mRNA que es
traducido a cadenas pesadas o livianas.
La expresin de estas cadenas en citoplasma o membrana de los linfocitos B determina su estado de
diferenciacin y su capacidad de responder a antgeno.
La clula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que presentan cadenas pesadas mu
con regiones constantes y variables en el citoplasma y por lo tanto no responden a antgeno.
Posteriormente, estas clulas comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que se asocian con
las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmtica como receptor idiotpico y se

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denominan linfocitos B inmaduros (3). En esta etapa se puede inducir un estado de tolerancia inmunolgica
(4) cuando estos linfocitos contactan un antgeno. Adems, en esta fase de su maduracin se determina la
regin variable de la inmunoglobulina que sintetizar en el futuro ese linfocito B particular. En otras
palabras, adquiere su especificidad. Estos linfocitos salen a la periferia y continan su maduracin al
iniciar la sntesis de cadenas delta originanado linfocitos B maduros (5) los que expresan IgM e IgD de la
misma especificidad en su membrana. Estos linfocitos son inmunocompetentes de manera que al contactar
antgeno proliferan activamente amplificando el clon correspondiente. Luego se diferencian a clulas
plasmticas las que secretan grandes cantidades de inmunoglobulinas. Algunas clulas B activadas sufren
variacin isotpica expresando otras clases de cadenas pesadas tales como gamma, alfa o epsilon antes de
diferenciarse a clulas plasmticas. Tambin pueden sufrir aumento en la afinidad por el antgeno que las
activ. Otros linfocitos B activados, quedan como clulas de memoria despus de la estimulacin antignica
(6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que no contactan antgeno en un plazo determinado,
mueren espontneamente (7), lo que significa que el pool de clulas B sufre permanentemente un activo
recambio.

Organos Linfoides Centrales y Perifricos:
Las caractersticas histolgicas de los rganos centrales y perifricos del sistema
inmune aumenta la probabilidad de encuentro entre epitopo y linfocitos con
receptores especficos para l. Estos rganos estn formados por una intrincada
red de clulas de origen epitelial o reticular, macrfagos y clulas dendrticas.
Estas ltimas tienen la capacidad de presentar antgenos en su superficie, con o sin
participacin de molculas codificadas por MHC. Los linfocitos circulan a travs
de esta red celular, teniendo oportunidad de contactar al epitopo que corresponde
a su receptor idiotpico.
En los rganos linfoides centrales, timo y mdula osea, se produce la maduracin y
diferenciacin de las clulas linfoides encargadas de la respuesta inmune
adaptativa. Durante la maduracin los linfocitos adquieren su especificidad
idiotpica y sus caractersticas funcionales. Los linfocitos que maduran en el timo
se denominan linfocitos T y pueden pertenecer a dos grandes subpoblaciones, los T
CD4+ y los T CD8+. Son los encargados de la respuesta celular. En mdula sea
maduran los linfocitos B que son responsables de la respuesta humoral o de
anticuerpos.
Los rganos linfoides perifricos incluyen a los numerosos ganglios linfticos
distribuidos por todo el organismo, al bazo y a los tejidos linfoides asociados a piel
(SALT) y a mucosas (MALT).
La recirculacin linfocitaria entre estos rganos a traves de la circulacin
sangunea y linftica es permanente, si bien existen reas en donde predominan
linfocitos T o B. Los linfocitos suelen ingresar desde la sangre a los ganglios
linfticos a traves de las vnulas de endotelio alto. Estas venulas postcapilares
especiales surgen a raz de la estimulacin por citoquinas producidas por linfocitos
T activados por antigeno. Expresan molculas denominadas adresinas cuyos
ligandos corresponden a receptores de "hogar" ( homing receptors) presentes en
los linfocitos. Los mas importantes son el antgeno MEL 14, preferentemente
ubicado en linfocitos vrgenes y que determina su ingreso a ganglios linfticos. El
antigeno VLA-4 presente en linfocitos, especialmente de memoria, pertenece a la
familia de las integrinas y facilita el ingreso de las clulas a las placas de Peyer.

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Adems, la molcula CD44, que no es exclusiva de linfocitos, permite el ingreso a
travs de las venulas de endotelio alto ubicadas tanto en ganglios como en las
Placas de Peyer. Existen otras molculas de adhesin importantes en la
recirculacin que no son especificas para determinados sitios anatmicos. Entre
ellas, la ms importante es el LFA-1 que se une especifcamente a dos protenas
llamadas molculas de adhesin intercelular (ICAM-1 y 2) ubicadas en clulas
endoteliales y otras clulas. Estas molculas juegan un papel importante en otros
procesos tales como reconocimiento del antgeno y lisis por linfocitos TCD8+.
Los linfocitos ubicados en rganos perifricos y aquellos recirculando por los
tejidos, pueden tomar contacto con el determinante antignico correspondiente
iniciando la respuesta inmune adaptativa.
Etapas de la respuesta inmune adaptativa
La respuesta inmune adaptativa presenta diversas etapas que pueden ser sistematizadas como induccin
(a), activacin y cooperacin celular (b), expansin clonal (c) y respuesta efectora (d). En la mayora de los
casos, se generan clulas de memoria (e) responsables de respuestas secundarias ante un segundo o
posterior contacto con el mismo antgeno (memoria inmunolgica).
Durante la induccin de la respuesta inmune (a), los linfocitos reconocen especficamente a los
determinantes antignicos o epitopos que son presentados a ellos en el contexto de molculas codificadas
por el complejo mayor de histocompatibilidad MHC clase I o II o bien directamente. En la segunda etapa
(b), los linfocitos que se han activado a raz del reconocimiento del antigeno y que han recibido el estmulo
de la interleuquina 1 (IL-1) secretada por la clula presentadora de antgeno (CPA), liberan interleuquina
2 (IL-2). Esta citoquina interacta con receptores especficos que han surgido en la membrana de ese u
otros linfocitos activados. El hecho de que los receptores para IL-2 se expresen slo en aquellos linfocitos
que han sido estimulados por antgeno, evita una proliferacion desmedida de linfocitos por accin de este
poderoso factor de crecimiento. De esta menera, se asegura que la expansin clonal se limite slo a
linfocitos que estn respondiendo a un estmulo antignico.
A raz de esta cooperacin se produce la expansin de los clones linfocitarios especficos para el o los
antgenos que originaron la respuesta (c). Durante esta etapa los linfocitos proliferan activamente y
posteriormente se diferencian a clulas efectoras. Las respuestas efectoras (d) presentan bsicamente tres
modalidades las que se producen generalmente en forma simultnea con predominio de una u otra. La
respuesta humoral (1) est a cargo de inmunoglobulinas o anticuerpos y tiene como mecanismo
amplificador principal al sistema del complemento, y a travs de l, a una reaccin inflamatoria exudativa.
La respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada (2) est mediada por linfoquinas secretadas por
linfocitos T CD4+ o TDTH que interactan con macrfagos y otras clulas originando inflamacines
productivas. Finalmente, los linfocitos T CD8+ o TC (3) ejercen citotoxicidad directa sobre clulas
nucleadas alteradas.

Molculas que participan en el reconocimiento del antgeno
La fase de induccin de la respuesta inmune se inicia con el reconocimiento
antignico durante el cual las clulas del sistema inmune contactan especficamente
a los epitopos o determinantes antignicos a travs de los receptores idiotpicos
ubicados en su membrana.
Las molculas que participan en el reconocimiento son diferentes segn se trate de
linfocitos B o linfocitos T. Los linfocitos B reconocen directamente a los epitopos
mediante receptores de membrana formados por cadenas de inmunoglobulinas (a)
El isotipo de estas inmunoglobulinas depende del estado de maduracin
linfocitaria. En linfocitos B inmaduros se expresa la IgM, en linfocitos maduros

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virgenes o sea que no han contactado antgeno previamente, se expresan la IgM y
la IgD y finalmente en linfocitos B de memoria se puede expresar cualquier isotipo
de inmunoglobulina.
Los linfocitos T reconocen antgeno con restriccin gentica, esto es, slo son
activados si el pptido antignico les es presentado por molculas codificadas por el
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
El MHC es una regin gnica ubicada en el cromosonma 6 humano que codifica
para molculas clase I y clase II y para algunos factores del complemento,
citoquinas y ciertas protenas de shock trmico.
En el reconocimiento por linfocitos T CD8+ (b) se requiere de la presencia de
molculas MHC clase I (1). Los linfocitos T CD4+ (c) reconocen antigeno en el
contexto de molculas MHC clase II (2). Los linfocitos reconocen al complejo
formado por estas molculas MHC y el pptido antignico mediante sus receptores
idiotpicos TCR (3 y 4).
Los productos MHC clase I son glicoprotenas de membrana que forman un
complejo no covalente con un polipptido no polimrfico denominado beta 2
microglobulina que est codificado en otro gen. Los productos clase II tienen dos
cadenas polimrficas: alfa y beta. Las estructuras tridimensionales de ambos
productos son similares y pueden ser divididas en cuatro regiones:
a) regin ligante de antgeno la que es aminoterminal, extracelular y muy
polimrfica: alfa 1 y beta 1
b) regin similar a inmunoglobulina que es extracelular y no polimrfica: alfa 2 y
beta 2
c) regin de transmembrana y
d) regin citoplasmtica.
La zona de los productos clase I y II que une antgeno presenta una regin
hipervariable la que a travs de mltiples plegamientos forma una concavidad que
puede acomodar un pptido de 10 a 20 aminocidos. Esta regin ha sido
denominada bolsillo o hendidura.
Las molculas codificadas por el MHC son extraordinariamente polimrficas
contando con ms de 40 alelos para cada gen individual. La organizacin de este
complejo permite que un individuo heterocigoto exprese 6 alelos polimrficos de
molculas clase I por clula. En cuanto a las molculas clase II, los individuos
pueden expresar 10 a 20 productos gnicos diferentes por clula. Estas
caractersticas otorgan al sistema la posibilidad de presentar una gran variedad de
pptidos a los linfocitos T.
Los receptores TCR presentes en linfocitos T CD8+ y T CD4+ son heterodmeros
compuestos por dos cadenas polipeptdicas denominadas alfa y beta. Una pequea
poblacin de linfocitos T presenta un heterodmero formado por cadenas gamma y
delta. Estas cadenas tienen gran similitud con las cadenas de inmunoglobulinas al
presentar una regin variable y una constante. Ambas cadenas estn unidas por
puentes disulfuro. El TCR tiene una regin extracelular que reconoce al pptido
antignico formando complejo con la molcula MHC, una regin de
transmembrana y una porcin citoplasmtica.
El reconocimiento diferencial de MHC clase I y II por linfocitos T CD8+ y T CD4+
respectivamente no depende del TCR sino de la presencia de molculas CD8 y CD4
en su membrana. La expresin de molculas TCR y la funcin activadora de
linfocitos requiere de un conjunto de molculas adyacentes que forman el complejo
CD3 y de molculas de adhesin celular.

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Teora de la seleccin clonal
Esta teora, postulada por Jerne, Talmage y Burnet, establece que el antgeno, al
ingresar al organismo, selecciona a un clon linfocitario preexistente y especfico
para l induciendo su expansin. Las clulas pertenecientes a este clon comparten
la especificidad, sin embargo presentan variedad funcional participando en las
diferentes modalidades de las respuestas efectoras humorales y celulares.
Si se analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en cuanto a su especificidad,
se observa que est formado por mltiples clones derivados cada uno de ellos de un
linfocito con una sola especificidad. Los linfocitos de un clon particular (clulas
oscuras en la figura) tienen la potencialidad de reconocer y responder a un
determinado epitopo o determinante antigenico. La diversidad idiotpica surge a
raz de recombinaciones al azar de los genes que codifican los receptores para
antgeno ubicados en linfocitos T y B
Presentacin de antgeno a linfocitos T CD4+.
Los linfocitos T CD4+ reconocen antgenos que son procesados y presentados
por clulas especializadas en esta funcin. Los fagocitos mononucleares, los linfocitos B, las clulas
dendrticas, las clulas de Langerhans de la piel y las clulas endoteliales son clulas presentadoras de
antgeno (CPA). Estas clulas fagocitan o incorporan antgenos extracelulares, principalmente
microorganismos y antgenos proticos solubles. En este proceso pueden intervenir opsoninas tales como
inmunoglobulinas o factores del complemento que le confieren un cierto grado de especificidad a la
fagocitosis y endocitosis (1). En el caso de presentacin de antgenos por linfocitos B, la incorporacin del
material antignico se produce a travs de su receptor idiotpico.
El material antignico es procesado en el interior de fagosomas o endosomas acdicos con la participacin
de proteasas provenientes de lisosomas o presentes en endosomas respectivamente (2). Estas enzimas
degradan parcialmente al antgeno, dejando pptidos de 10 a 20 aminocidos. Estos pptidos antignicos se
asocian con molculas MHC clase II cuyo origen es controvertido. Algunos autores postulan que provienen
de un reciclaje de molculas ubicadas en la cara externa de la membrana celular. Otros, plantean que son
sintetizadas de novo en el retculo endoplsmico almacenndose en una vescula an no claramente
identificada (3). En todo caso, pptidos y molculas MHC II se encuentran en el endosoma (4), donde se
unen no covalentemente (5). Luego viajan hacia su ubicacin definitiva en la membrana celular (6). Se ha
postulado que la unin del pptido antignico a la molcula MHC impide que siga siendo degradado por
proteasas (7).
Ultimamente se ha descrito la participacin en este proceso de una cadena polipeptdica no polimrfica
denominada cadena invariante (Ii) . Esta cadena, se unira a la molcula MHC recin sintetizada en la
membrana del retculo endoplsmico y sera eliminada proteolticamente antes de que el MHC una al
pptido antignico y se exprese en la membrana. Se ha atribuido diferentes funciones a esta cadena
invariante. As, se ha sugerido que su presencia en el bolsillo del MHC clase II impide la unin prematura
de pptidos antignicos a l. Otros autores sugieren que la cadena invariante sirve para fijar la molcula
MHC II al endosoma permitiendo que se una adecuadamente el pptido antignico.
El complejo MHC-pptido es reconocido especficamente por el receptor idiotpico de linfocitos T CD4+ (8)
recibiendo estos una seal de activacin. Participan adems en esta activacin seales coestimuladoras por
parte de la CPA a travs de la accin de las interleuquinas 1 y 6. En la presentacin de antgeno a linfocitos
T CD4+ participan tambin las molculas que conforman el complejo CD3 el cual est unido al TCR en
linfocitos y est encargado de la transduccin de la seal de activacin durante el reconocimiento
antignico. Adems, otras molculas accesorias (CD-4, LFA-1 y CD2) se unen a ligandos presentes en la
CPA estabilizando la unin TCR-complejo MHC-pptido.


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Presentacin de antgeno a linfocitos T CD8+.
Cualquier clula nucleada puede presentar antgeno a linfocitos T CD8+. Estos linfocitos presentan
restriccin gentica clase I, vale decir, slo reconocen pptidos antignicos en el contexto de estas
molculas. Ms an, los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos endgenos o sea antgenos que han sido
sintetizados por la clula que los presenta. Entre ellos, los de mayor importancia son los antgenos
presentes en clulas infectadas por virus y los neoantgenos propios de las clulas cancerosas.
En el ncleo de estas clulas se encuentran los genes que codifican a las protenas antignicas (1) y a las
molculas MHC clase I (2). En el citoplasma se produce la sntesis de las protenas virales, antgenos
tumorales u otros. Estos son procesados por proteasas ubicadas en un compartimento celular an no
identificado (3). Los pptidos resultantes son transportados al retculo endoplsmico rugoso donde se
asocian a molculas MHC clase I sintetizadas en ese lugar. El complejo MHC-pptido viaja en el interior
de una vescula exoctica (4) hasta la membrana celular donde ser reconocido por linfocitos T CD8+
especficos para l (5).
Este contacto los hace ser respondedores a las citoquinas IL-2, IFN-gamma e IL-6 provenientes de
linfocitos T CD4+. Al recibir estas seales, el linfocito T CD8+ se diferencia a linfocito T citotxico, capaz
de lisar clulas que presenten al antgeno correspondiente en su membrana.

El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune adaptativa
En la fase de activacin es fundamental la interaccin celular a travs de contactos
directos y de citoquinas.
Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel central en esta fase de la respuesta
inmune, participando adems en las otras etapas. La respuesta inmune frente a
antgenos T dependientes se inicia cuando linfocitos T CD4+ reconocen al pptido
antignico presentado en mleculas codificadas por el MHC clase II, por
macrfagos y otras clulas presentadoras de antgeno (CPA) (1). Las CPA, liberan
adems seales activadoras a los linfocitos T CD4+ a travs de la liberacin de
interleuquina 1 (IL-1). Las seales provenientes del contacto con el antgeno y con
la IL-1, determinan que el linfocito T CD4+ exprese receptores para IL-2 y secrete
esta interleuquina.
A raz de esta estimulacin autocrina o paracrina, los linfocitos T CD4+ proliferan
y aumentan la secresin de diversas interleuquinas encargadas de cooperar con
respuestas efectoras T CD4+, T CD8+ y B. La respuesta inicial a este estmulo
consiste bsicamente en una activa proliferacin (expansin clonal) y posterior
diferenciacin a clulas efectoras. Los linfocitos T CD4+ estimulan a otros
linfocitos T CD4+ (2) a liberar linfoquinas (lq) responsables de la respuesta celular
tipo hipersensibilidad retardada en la que participan macrfagos. Tambin
secretan interleuquinas que estimulan a aquellos linfocitos T CD8+ citotxicos que
han recibido estmulo antignico de clulas nucleadas a travs de MHC clase I (3).
Finalmente, los linfocitos B (4) que han recibido directamente el estmulo
antignico a travs del reconocimiento de la conformacin de la molcula
antignica, reciben seales que los llevarn a proliferar, diferenciarse a clulas
plasmticas y a elaborar respuestas humorales mediante la sntesis de
inmunoglobulinas o anticuerpos (ac) de distintas clases. Las interleuquinas 2, 5 y 6
secretadas por los linfocitos T CD4+ inducen proliferacin de linfocitos B activados

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por antgeno. Las interleuquinas 4, 5 y 2 estimulan la diferenciacin hacia clula
plasmtica secretora de IgM. Las interleuquinas 2, 4 y 6 y el interfern gamma
(IFN-) participan en la variacin isotpica hacia la sntesis de IgG, las
interleuquinas 5 y 2 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-) lo
hacen hacia la sntesis de IgA y la interleuquina 4 estimula la variacin isotpica
hacia la sntesis de IgE.
Tipos de Respuesta Inmune Efectora
La respuesta inmune adaptativa presenta cuatro mecanismos bsicos en su fase efectora: la respuesta
humoral clsica (A), la respuesta humoral mediada por IgE (B), la respuesta celular citotxica (C) y la
respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada (D).
La respuesta humoral (A) se origina a raz de la activacin de linfocitos B los que proliferan y se
diferencian a clulas plasmticas. Estas secretan cuatro clases distintas de inmunoglobulinas, IgM, IgG,
IgA e IgE, las que participan directa o indirectamentemente en la eliminacin o neutralizacin de
antgenos. La inmunoglobulina restante, IgD, est presente en membrana de los linfocitos B y tiene un
papel importante en la inducccin de la respuesta inmune pero al parecer no participa en respuestas
efectoras.
Entre las funciones de las inmunoglobulinas en la fase efectora de la respuesta inmune se destaca la
neutralizacin de toxinas, virus, bacterias etc. impidiendo su unin a clulas u otras estructuras. Las
inmunoglobulinas de las clases M y G pueden activar al complemento por va clsica amplificando la
respuesta humoral. El complemento genera diversos compuestos intermedios proflogsticos que atraen
polimorfonucleares neutrfilos al sitio de la injuria y promueven la eliminacin de la noxa por fagocitosis.
Adems, el complemento puede producir lisis celular o bacteriana. Otra funcin importante efectuada por
algunas inmunoglobulinas es la opsonizacin de bacterias u otras estructuras, lo que le confiere un cierto
grado de especificidad a la fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos y macrfagos.
La respuesta humoral mediada por IgE (B) es especialmente importante en la eliminacin de parsitos.
Esta inmunoglobulina se une por su fragmento Fc a receptores especficos ubicados en clulas cebadas y
basfilos. Cuando la IgE une antgeno por el fragmento Fab, se produce la liberacin de mediadores
qumicos de la inflamacin que se encuentran almacenados en los grnulos de estas clulas. Adems se
estimula la sntesis de mediadores derivados del cido araquidnico, los leucotrienos y las prostaglandinas
y de citoquinas. La presencia de estos mediadores se traduce en una respuesta inflamatoria tendiente a
eliminar al agente injuriante. Tambin participan eosinfilos con un mecanismo ADCC mediado por IgE.
En la respuesta celular citotxica (C), linfocitos T CD8+ activados producen la lisis de las clulas que
poseen el antgeno que los ha estimulado. Estas pueden corresponder a clulas infectadas por virus, clulas
cancerosas y clulas alognicas entre otras. Los linfocitos T CD8+ citotxicos contactan a la clula blanco y
liberan diversas molculas txicas contenidas en sus grnulos citoplasmticos. Entre ellas est la perforina
que tiene la propiedad de formar poros en la membrana de la clula blanco produciendo su lisis osmtica,
y las serina-esterasas que daan la membrana. Adems, libera linfotoxina (LT) que mata a la clula blanco
activando enzimas que fragmentan el DNA y conducen a la apoptosis celular.
La respuesta efectora celular tipo hipersensibilidad retardada (D) est mediada por diversas linfoquinas
liberadas al medio por linfocitos T CD4+ activados y diferenciados. Ellas activan principalmente a
monocitos y macrfagos que son en realidad las principales clulas efectoras de la respuesta. Este tipo de
respuesta, es especialmente importante en infecciones por microrganismos intracelulares y se traduce en la
formacin de infiltrados inflamatorios productivos difusos o granulomatosos.
Entre las linfoquinas ms importantes se encuentran la interleuquina 2 que estimula tanto la proliferacin
de linfocitos TCD4+ como la secresin de otras citoquinas tales como interleuquina 2, interferon gamma,
factor de necrosis tumoral y linfotoxinas. El interefern gamma acta sobre clulas presentadoras de
antgeno, aumentando la expresin de molculas MHC clase II. Adems, al igual que el factor de necrosis
tumoral y la linfotoxina, acta sobre clulas endoteliales aumentando su capacidad de adherir leucocitos y

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facilitando la formacin de un infiltrado inflamatorio. El interfern gamma es el principal activador de
monocitos y macrfagos, los que aumentan su poder fagoctico, su capacidad bactericida y su secrecin de
citoquinas.

Clases de inmunoglobulinas y sus funciones
La respuesta efectora humoral est a cargo de las inmunoglobulinas o anticuerpos
que son molculas secretadas por clulas plasmticas. Existen cinco clases de
inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, formadas por una unidad bsica
compuesta de dos cadenas polipetdicas globulares pesadas y dos cadenas livianas
unidas entre s por puentes disulfuro (A). Ambas cadenas presentan una zona
constante (c) y una zona variable (v). En esta ltima, se encuentra una zona
hipervariable formada por 10 a 15 aminocidos que conforman el receptor
idiotpico (r) responsable de la unin con el epitopo presente en el antgeno.
Al ser sometida a digestin por papana (flecha), esta molcula genera dos
fragmentos, el fragmento Fab responsable de la unin con antgeno y el fragmento
Fc que determina diversas funciones biolgicas en las diferentes inmunoglobulinas.
El fragmento Fab est formado por una regin constante y una regin variable de
una cadena pesada y de una cadena liviana. El fragmento Fc est formado slo por
regiones constantes de cadenas pesadas.
Las clases de inmunoglobulinas estn determinadas por los diferentes isotipos de
las cadenas pesadas. Estas pueden ser mu, gamma, alfa, delta o epsilon. Las
cadenas livianas pueden ser kappa o bien lambda. Las distintas clases de
inmunoglobulinas presentan diversas funciones biolgicas.
La IgM (1) est formada por cinco unidades bsicas de inmunoglobulina unidas
entre si por una pieza J y se encuentra presente en el plasma. Tiene diez sitios de
unin con antgeno y es secretada principalmente en respuestas humorales
primarias timodependientes y en respuestas timoindependientes. Es de baja
afinidad pero presenta gran avidez por antgenos multivalentes especialmente
bacterianos. Es una potente fijadora del complemento, al presentar cinco
fragmentos Fc que unen al factor del complemento C1q. La IgM se encuentra
tambin en la membrana de linfocitos B en forma de monmero, constituyendo los
receptores idiotpicos de estas clulas.
La IgG (2) es la inmunoglobulina ms abundante en el plasma, es monomrica y es
producida en grandes cantidades durante respuestas secundarias a antgenos
timodependientes. Sus principales funciones biolgicas incluyen fijacin del
complemento, unin a receptores para Fc en clulas fagocticas al opsonizar
partculas durante la fogocitosis y unin a receptores en clulas NK durante la
citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC). Esta inmunoglobulina atraviesa la
placenta confiriendo proteccin al feto durante el embarazo.
La IgA (3) se encuentra en lgrimas, leche, saliva y mucosa de los tractos intestinal
y digestivo. Est formada por dos unidades bsicas unidas por una pieza secretora
sintetizada por las clulas epiteliales de las mucosas. Esta pieza secretora es un
polipptido responsable del trasporte de la IgA a travs del epitelio. Ademas la
proteje de la accin de enzimas proteolticas presentes en las secresiones. Es
sintetizada en grandes cantidades por acmulos linfoides y placas de Peyer del
intestino. No fija complemento ni es opsonina, sin embargo su importancia es
enorme al impedir el ingreso de microorganismos y macromolculas al organismo.
La IgE (4) se encuentra en muy bajas concentraciones en el suero de personas

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normales, y en mayores concentraciones en individuos atpicos. En estos ltimos es
responsable de los cuadros de hipersensibilidad mediada por un mecanismo de
dao inmunolgico tipo I de la clasificacin de Gell y Coombs. El fragmento Fc de
estas inmunoglobulinas presenta gran afinidad por receptores para Fc epsilon en
clulas cebadas y basfilos. Al estar ubicada en su superficie y recibir el estmulo
antignico, la IgE induce su degranulacin iniciando un proceso inflamatorio y
produciendo la contraccin del msculo liso. En condiciones normales, esta
inmunoglobulina interviene en la respuesta inmune protectora contra parsitos
especialmente helmintos.
La IgD es una inmunoglobulina unida a membrana de los linfocitos B. Su
presencia en conjunto con IgM confiere inmunocompetencia a estos linfocitos. Est
practicamente ausente en el suero.
Respuesta inmune humoral primaria y secundaria
La respuesta inmune humoral primaria a antgenos timodependientes difiere cualitativa y
cuantitativamente de una respuesta secundaria. Asimismo, los mecanismos de induccin de las respuestas
presentan algunas diferencias. En ambas se requiere sin embargo de dos seales, una que proviene de la
estimulacin del receptor idiotpico por parte del complejo MHC II- epitopo y la otra est mediada por
citoquinas provenientes de macrfagos y linfocitos T CD4+.
En la respuesta primaria (A), el linfocito B reconoce la conformacin del epitopo, lo que lo hace expresar
en su superficie receptores para citoquinas. Los macrfagos y linfocitos T CD4+ liberan factor de necrosis
tumoral (TNF), interluequinas 1 y 6, citoquinas que estimulan a los linfocitos B a proliferar y diferenciarse
a clulas plasmticas. Estas secretan IgM de baja afinidad. La respuesta primaria deja clulas B de
memoria.
En la respuesta secundaria, los linfocitos B de memoria reconocen al epitopo y expresan receptores para
un conjunto de citoquinas responsables de una respuesta que presenta predominio de IgG, que es ms
vigorosa y de mayor afinidad. En esta respuesta es de crucial importancia la presencia de linfocitos T
CD4+ que han reconocido al antgeno y que a travs de la liberacin de citoquinas influyen en estos
cambios cualitativos de la respuesta. Los efectos de estas citoquinas se resumen como proliferacin
linfocitaria, diferenciacin a clulas plasmticas, variacin de isotipo y aumento de afinidad. Esta
respuesta deja clulas B y T CD4+ de memoria.

Respuesta humoral a antgenos timodependientes y timoindependientes
Los linfocitos B pueden ser activados por antgenos timodependientes o
timoindependientes. La respuesta timodependiente (A) requiere de la cooperacin
de linfocitos T CD4+ los que liberan citoquinas que inducen proliferacin y
diferenciacin en linfocitos B que han contactado antgenos proteicos a travs de
su receptor idiotpico. El contacto con el antgeno inicia el trnsito de los linfocitos
B desde el reposo proliferativo (G0) hacia la etapa G1 del ciclo celular. Luego, la
IL-1,la IL-4 y la IL-5 estimulan su proliferacin y finalmente las interleuquinas 4,
5 y 2 inducen la diferenciacin y secrecin de anticuerpos especialmente IgM.
La respuesta humoral a antgenos proteicos se caracteriza adems de ser
timodependiente, por presentar variacin isotpica, maduracin de afinidad y por
dejar memoria inmunolgica. Todos estos fenmenos requieren tambin de la
participacin de citoquinas derivadas de linfocitos T. La maduracin de afinidad y
la generacin de memoria tambin dependen de la actividad T CD4+, sin embargo
la naturaleza de los estmulos involucrados, no est clara an. La respuesta
humoral a antgenos proteicos es por lo tanto dependiente de linfocitos T y en su
naturaleza influyen en gran medida la cantidad relativa de citoquinas presentes en

18

el microambiente en la cual se est produciendo.
La respuesta inmune humoral puede tambin ser independiente de la presencia de
celulas T cooperadoras. Los antgenos timoindependientes se localizan
frecuentemente en la superficie de macrfagos de la zona marginal de ganglios
linfticos y bazo donde son reconocidos por linfocitos B sin la intervencin de
procesamiento ni restriccin gentica. De acuerdo a la naturaleza de los antgenos
que las provocan y a ciertas peculiaridades, las respuestas timo-independientes se
subdividen en dos grupos.
En el primero (B), participan antgenos lipoproticos constituyentes de la pared
celular de diversas bacterias gram negativas (endotoxinas) las que son capaces de
estimular gran cantidad de linfocitos B en forma directa e independiente del
receptor idiotpico. Estas respuestas son de induccin rpida, de carcter
transitorio y no dejan memoria. Tampoco presentan maduracin de afinidad ni
variacin de isotipo. Las inmunoglobulinas predominantes son la IgM y la IgG3.
El segundo tipo de respuesta timoindependiente (C), se produce ante la presencia
de antgenos de epitopos repetitivos tales como polisacridos y dextranos. A
diferencia de la respuesta anterior, la activacin es especfica y requiere de
pequeas cantidades de citoquinas cuya naturaleza es an desconocida. La
activacin de linfocitos B es consecuencia del contacto de estos antgenos no
procesados con receptores idiotpicos de membrana y se traduce en proliferacin y
secrecin de IgM de baja afinidad. Esta respuesta carece de variacin isotpica y
no deja memoria.
Mecanismos semiespecficos de estimulacin
linfocitaria
La estimulacin clsica de linfocitos en la respuesta
inmune adaptativa es a travs de la unin especfica
del epitopo antignico con el receptor idiotpico
respectivo. Este contacto puede requerir o no de la
presencia de moleculas MHC.
Existen sin embargo algunas excepciones en las cuales
la estimulacin linfocitaria presenta un nivel de
especificidad menos restringido, de manera que ante un estmulo antignico
determinado reaccionan poblaciones de linfocitos de diversas especificidades.
Destacan la activacin de linfocitos TCD4+ por superantgenos (A), la estimulacin
policlonal de linfocitos B por lipopolisacridos bacterianos (B) y la estimulacin de
linfocitos con TCR gamma delta (C).
A. Estimulacin por superantgenos:
Algunas toxinas bacterianas y ciertos antgenos endgenos (ej:MLS en ratn)
estimulan particularmente a linfocitos T CD4+ que expresan un conjunto o familia
de genes V beta en el TCR . Estas toxinas han sido llamadas superantgenos. Esta
activacin es dependiente de la presencia de MHC clase II, sin embargo es
independiente de la zona hipervariable de la molcula y su contenido peptdico.
Los superantgenos no requieren de procesamiento, unindose directamente a la
zona Vbeta del MHC y a una zona lateral del TCR de linfocitos TCD4+. Los
superantgenos no discriminan entre distintos alelos del MHC de manera que el
polimorfismo de esta molcula no influye en la respuesta. Tampoco requieren de la
cooperacin de otros linfocitos T. Se trata de una situacin de semiespecificidad ya
que est limitado a ciertos alelos V beta. De esta manera, al tender los
superantgenos una especie de puente entre MHC y TCR, invocan a un grupo de

Ver detalle lmina

19

linfocitos T de diferentes especificidades. Estos linfocitos activados producen gran
cantidad de citoquinas, especialmente Factor de Necrosis Tumoral (TNF), las que
originan un cuadro clnico caracterizado por fiebre, coagulacin intravascular
diseminada y shock cardiovascular. Tambin estimulan macrfagos a secretar
citoquinas. Sin embargo, no tienen relacin con respuestas inmunes humorales.
Los superantigenos incluyen cinco grupos distintos de enterotoxinas estafiloccicas
que son causa del envenenamiento por alimentos en humanos a travs de este
mecanismo. Otras toxinas relacionadas con este tipo de respuesta son la TSST del
sindrome shock txico, las exotoxinas pirgenas de estreptococo y exotoxinas de
micoplasmas. Todas ellas aun en concentraciones muy bajas, son capaces de
estimular a uno de cada cinco linfocitos T.
El mecanismo de estimulacin por superantgenos endgenos (por ejemplo Mls del
ratn) est siendo intensamente investigado en relacin a delecin clonal y
tolerancia a antgenos propios.
B. Activacin policlonal de linfocitos B.
Algunas bacterias gram negativas presentan en su superficie lipopolisacridos
(endotoxinas) capaces de estimular a linfocitos B en forma independiente de su
especificidad idiotpica.
Estas endotoxinas, cuando estn en dosis altas, se unen a la membrana de linfocitos
B en una estructura an no identificada estimulando su activa proliferacin sin
necesidad de la participacin de citoquinas. Los activadores policlonales de celulas
B pertenecen por lo tanto a la categora de antgenos T independientes. La
respuesta policlonal se manifiesta como la secresin de grandes cantidades de IgM
e IgG3 sin presentar otra variacin de isotipo, maduracin de afinidad ni
generacin de memoria, como ocurre en las respuestas T dependientes. La
presencia de IgG3 sugiere la participacin de linfocitos T los que seran
estimulados por el componente lipdico de los LPS. Estos mismos antgenos en
dosis bajas estimulan especficamente a linfocitos B por lo que son considerados
antgenos y no mitgenos.
Virus Epstein Barr
Otro activador policlonal de clulas B es el Virus Epstein Barr que se une al receptor para complemento
CR2 en linfocitos B.
C. Linfocitos gamma-delta (Referido a la). Micobacterias y protenas de shock trmico (PST) tienen la
capacidad de estimular a una poblacin particular de linfocitos T que expresan un TCR formado por
cadenas gamma y delta. Estos linfocitos dan cuenta de un 10% de la poblacin total de clulas T, la
mayora son dobles negativos CD4-CD8- y se ubican preferentemente en epitelios intestinal, epidrmico,
uterino y lingual. La respuesta de estos linfocitos a micobacterias no presenta aparentemente restriccin
gentica MHC clase I ni II. Las protenas de shock trmico que activan a estos linfocitos son molculas
muy conservadas en la evolucin, estn presentes en la mayora de los procariontes y eucariontes y
presentan homologa con protenas de micobacterias. Algunas son codificadas por genes de la regin III del
complejo mayor de histocompatibilidad, regin que codifica tambin a diversos factores del complemento
y al factor de necrosis tumoral. La expresin de PST es inducida por exposicin a diversos estados de
stress, incluyendo calor, contacto con radicales libres y deprivacin de oxgeno. Es interesante el hecho de
que bacterias sometidas a estados de anoxia o radicales libres pueden secretar estas protenas durante
estados infecciosos. La respuesta efectora sera fundamentalmente citotxica si bien se ha postulado
tambin una respuesta mediada por linfoquinas.
Las caractersticas peculiares de esta respuesta ha llevado a diversos autores a postular que la reaccin de
los linfocitos gamma delta a estas protenas de shock trmico constituye un mecanismo primitivo de

20

respuesta a infecciones bacterianas.

Regulacin de la respuesta inmune
La regulacin de la respuesta inmune adaptativa es de alta complejidad e involucra aspectos
relacionados con el antgeno (Ag), con la diversidad funcional de poblaciones y subpoblaciones
linfocitarias y sus productos, con la presencia y accin de citoquinas y con la efectividad de clulas
accesorias entre otros.
La naturaleza del estmulo antignico incluyendo su composicin qumica, su dosis, su va de ingreso al
organismo y su presentacin, influye en aspectos caulitativos y cuantitativos de la respuesta inmune.
1. La estimulacin de linfocitos T CD4+ es crucial en la regulacin de la respuesta ya que esta clula al
activarse (T4a) y diferenciarse a linfocito T cooperador (T4h), se relaciona a travs de la secresin de
diversas citoquinas con los linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas (T4d), con los linfocitos TCD8+
supresores (T8s) y con los linfocitos TCD8+ citotxicos (T8c). Asimismo, estimula a los linfocitos B en sus
respuestas a antgenos timodependientes. Es por lo tanto una clula que determina en gran parte la
intensidad de las respuesta al interactuar con todas las clulas efectoras de ella.
2. Los linfocitos T4d regulan la respuesta inmune actuando principalmente a nivel de clulas accesorias,
tales como macrfagos, monocitos y clulas endoteliales entre otras. As, mediante la liberacin de
citoquinas, estimulan la expresin de molculas codificadas por MHC en clulas presentadoras de antgeno,
activan clulas NK, inducen la transformacin de monocitos a macrfagos y estimulan la liberacin de
citoquinas por parte de estos. Como resultado de estas acciones, disminuye el estmulo antignico al ser
eliminado por fagocitosis o lisis.
3. La estimulacin de linfocitos T8c contribuye tambin a la eliminacin del antgeno cuando este es
expresado en el contexto de MHC clase I en diversas clulas nucleadas.
4. La respuesta humoral mediada por anticuerpos regula la respuesta de diversas maneras. La accin
directa de inmunoglobulinas sobre el antgeno, los mecanismos de amplificacin que operan en la respuesta
a travs de la activacin del complemento, la fagocitosis por polimorfonucleares neutrfilos o la actividad
ADCC de clulas NK, dismunuyen tambin el estmulo antignico.
5. A su vez, la cantidad de inmunoglobulinas es regulada por la red idiotipo-antiidiotipo en la cual
participan anticuerpos especficos para la zona hipervariable de los anticuerpos inducidos por la respuesta
y de los receptores respectivos..
6. Los linfocitos T8s inhiben a linfocitos T4a y T4h por un mecanismo an no bien establecido. Se ha
postulado que tambin inhiben la actividad de linfocitos T8c.
Al ir desapareciendo el antgeno por los mecanismos efectores mencionados, disminuye la activacin de
linfocitos TCD4+ y por lo tanto, la respuesta pierde paulatinamente su vigor y tiende a desaparecer. Queda
sin embargo, memoria inmunolgica a cargo de linfocitos T y B los que respondern con mayor eficiencia
al recibir nuevamente al mismo antgeno.

Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares gram(+) (A) y gram(-) (B) producen enfermedad travs de toxinas y de la
induccin de respuestas inflamatorias que se acompaan de gran dao tisular y efectos sistmicos. Las
toxinas pertenecen a dos categoras: las exotoxinas y las endotoxinas.
Las exotoxinas son liberadas al medio extracelular principalmente por bacterias gram(+) produciendo
efectos tales como citotoxicidad, dao a membranas, disminucin de la sntesis protica, aumento de cAMP
y fiebre.
Las endotoxinas o lipopolisacridos presentes en bacterias gram(-) producen efectos deletreos estimulando
a diversas clulas del husped a producir citoquinas y otros mediadores responsables de dao tisular. En

21

concentraciones bajas, las endotoxinas actan principalmente sobre macrfagos, polimorfonucleares
neutrfilos, linfocitos B y complemento. Los primeros producen IL-1 y TNF que median la respuesta febril.
En concentraciones altas, estos componentes bacterianos son responsables de una condicin letal conocida
como shock endotxico caracterizado por hipotensin y coagulacin intravascular diseminada.
La respuesta del husped ante la presencia de estos microorganismos comprende mecanismos inespecficos
y especficos. Algunos de ellos son comunes para ambos tipos de bacterias (2), otros en cambio son
respuestas particulares ante bacterias gram(+) (1) y gram(-) (3).
Los mecanismos inespecficos comunes para ambos tipos de bacterias comprenden bsicamente la
fagocitosis por PMNn (a) y macrfagos (b), la activacin del complemento por va alterna (c) y la
estimulacin de liberacin de citoquinas por macrfagos y clulas endoteliales (d). Las respuesta especfica
ms importante es la humoral (e). La inmunidad celular (f) contribuye mediante la cooperacin de
linfocitos T CD4+ a la respuesta humoral y la liberacin de linfoquinas.
a. La fagocitosis es uno de los mecanismos ms efectivos en la eliminacin de bacterias extracelulares. La
presencia de opsoninas derivadas de la activacin del complemento por va clsica o alterna y de
anticuerpos que reconocen antgenos de la pared bacteriana, permite aumentar la eficacia de este proceso.
La capacidad de las diferente bacterias de sobrepasar estos mecanismos determina en gran parte su
virulencia.
b. Las bacterias gram(+) poseen un peptidoglicano de membrana que promueve la formacin de la C3
convertasa iniciando la activacin del complemento por va alterna. Los lipolisacridos de bacterias gram(-
) pueden activar el sistema a partir de C1q o de C3 al poseer receptores para estos componentes del
complemento. La activacin del complemento aporta opsoninas, factores quimiotcticos, anafilatoxinas y
complejo de ataque a membrana los que hacen ms efectiva la respuesta inflamatoria y conducen a la lisis
bacteriana.
c. Las citoquinas ms importantes que participan en estas respuestas son las interleuquinas 1, 6 y 8 y el
factor de necrosis tumoral TNF que estimulan la inflamacin y participan en la induccin y fase efectora de
respuestas inmunes adaptativas. Adems producen efectos sistmicos tales como fiebre y secresin de
protenas de fase aguda. Estas citoquinas pueden sin embargo producir gran dao al husped cuando se
liberan masivamente en el shock sptico o endotxico.
e. La respuesta humoral puede ser inducida directamente por polisacridos componentes de la membrana
bacteriana originando grandes cantidades de IgM. Si existen citoquinas en el medio, se produce la
variacin isotpica hacia otras clases de inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en la respuesta
opsonizando bacterias, neutralizando sus toxinas y activando el complemento.
f. La respuesta celular se origina en la presentacin de pptidos antignicos bacterianos por macrfagos y
linfocitos B a linfocitos TCD4+ los cuales colaboran con respuestas humorales liberando interleuquinas 2, 5
y 6. Tambin participan en la respuesta efectora celular liberando linfoquinas que estimulan macrfagos y
aumentan la produccin de leucocitos en mdula osea entre otros.
Adems de estos mecanismos generales, algunas bacterias gram(+) (1) liberan toxinas que estimulan gran
cantidad de linfocitos T al tener la propiedad de ser superantgenos. Estos antgenos tienen la
particularidad de unirse a todos los linfocitos T que expresan una familia particular de genes V en su
TCR y al MHC clase II que est presentando al antgeno. Los linfocitos T as estimulados producen
grandes cantidades de citoquinas.
Las bacterias gram(-) (3) tienen la particularidad de generar respuestas policlonales en linfocitos B, con la
produccin de inmunoglobulinas de diferentes especificidades.

Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares
Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos bactericidas de fagocitos al
presentar una pared crea que impide su accin. As, ellas bacterias pueden

22

sobrevivir y permanecer en el interior de dichas celulas, especialmente de
macrfagos, durante largo tiempo. Las micobacterias y la listeria monocitogena
pertenecen a esta categora de bacterias intracelulares.
Como es de esperar, los mecanismos inespecficos de defensa, fagocitosis y
complemento y la respuesta inmune humoral son bastante ineficaces en la
eliminacin de estos microorganismos. La respuesta T o celular en sus versiones
citotxica y de tipo hipersensibilidad retardada son las encargadas de combatir a
las bacterias intracelulares. Sin embargo en muchas ocasiones estas respuestas
producen gran dao al organismo.
Los antgenos proticos bacterianos son presentados a linfocitos T CD4+ en MHC
II de macrfagos (1) y a linfocitos T CD8+ en MHC I de clulas nucleadas
infectadas (2). Los linfocitos T CD4+ se ativan y luego de proliferar, secretan
citoquinas especialmente interfern gamma (IFN). Estas citoquinas atraen y
activan macrfagos estimulando su poder fagoctico y microbicida. Tambin
contribuyen a estimular la produccin de anticuerpos. Esta respuesta se manifiesta
como una inflamacin productiva difusa y puede erradicar completamente a los
agentes infecciosos. Sin embargo, cuando las bacterias persisten debido a su
resistencia a los mecanismos bactericidas, las citoquinas atraen ms macrfagos
originando granulomas (3) que intentan localizar la infeccin impidiendo su
diseminacin. Los granulomas estn constituidos de clulas gigantes
multinucleadas (4) que contienen micobacterias en su interior, rodeadas de clulas
epitelioideas (5), linfocitos y fibroblastos. Las clulas gigantes se forman por fusin
y multiplicacin de macrfagos y las clulas epitelioideas son macrfagos atpicos.
El portador de estas estructuras suele desarrollar hipersensibilidad retardada que
se manifiesta como una respuesta ms vigorosa que conduce a necrosis y fibrosis
del granuloma. De esta manera, la respuesta del husped es la principal causa de
dao tisular y efectos sistmicos propios de la enfermedad.
El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotxicos no est claro. Se ha postulado
que lisan clulas infectadas que estn permanentemente presentando antgenos.
Respuesta inmune frente a parsitos helmintos:
Algunos parsitos tales como los helmintos provocan en el husped una respuesta inmune particular y
distinta a las respuestas celular y humoral clsicas. Esta respuesta esta mediada por IgE, clulas cebadas y
eosinfilos.
Los helmintos poseen antgenos que estimulan preferentemente a linfocitos T CD4+ que secretan las
interleuquinas 4 y 5. Estos linfocitos perteneceran al subgrupo de linfocitos cooperadores Th-2 descritos
en el ratn. La IL-4 acta sobre linfocitos B produciendo la variacin de isotipo desde IgM a IgE (A). La
IL-5 atrae gran cantidad de eosinofilos al lugar donde se encuentra el parsito. La IgE opsoniza al parsito
y los eosinfilos se unen a esta inmunoglobulina a travs de sus receptores para Fc epsilon (1). Mediante un
mecanismo ADCC y liberando el contenido de sus grnulos en la superficie del helminto, los eosinfilos son
capaces de producir la lisis parasitaria. La protena bsica mayor presente en los grnulos del eosinfilo es
ms txica para estos organismos que los radicales libres y enzimas proteolticas liberadas por
polimorfonucleares neutrfilos y macrfagos.
Las clulas cebadas colaboran en esta respuesta al ser inducidas a secretar mediadores por la accin de
IgE unida a su superficie a travs del fragmento Fc y a antgenos parasitarios a travs de la regin Fab (2).
Entre estos mediadores son importantes la histamina que produce vasodilatacin y aumenta la
permeabilidad vascular, los factores quimiotcticos que atraen eosinfilos, neutrfilos, monocitos y
basfilos, los leucotrienos que aumentan la secresin de mucus y la histamina y prostaglandina D2 que
producen contraccin del musculo liso. Sus efectos contribuyen a producir dao al parsito y a expulsarlos

23

cuando se encuentran en zonas tales como el lumen intestinal.
Adems de esta respuesta, el husped utiliza al sistema complemento, a anticuerpos de otros isotipos y a la
accin de PMNn y macrfagos en la eliminacin de helmintos.

Respuesta inmune frente a virus:
Los virus son parsitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metablica de una clula
para replicarse. Su estructura bsica incluye un cido nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado
por una envoltura protica o cpsula que le permite ingresar a las clulas. Una infeccin viral comprende
una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos
en estos dos niveles.
Los virus ingresan al organismo por diversas vas incluyendo la respiratoria, la gastrointestinal, la
transcutnea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce una etapa de replicacin primaria
para luego diseminarse e introducirse en su tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser lticas,
latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere caractersticas y efectividad diferentes de acuerdo a
la va de ingreso del virus y al tipo de infeccin que provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende mecanismos
inespecficos y especficos con caractersticas y efectividad particulares que dependen de la naturaleza de
cada virus. Entre los mecanismos inespecficos, los de mayor relevancia incluyen la produccin de
interfern tipo I, la presencia de clulas NK y la activacin del complemento. La respuesta inmune
adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales y celulares, siendo estos ltimos los ms
eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de virus al organismo.
As por ejemplo, en la va respiratoria, los virus deben sobrepasar el efecto neutralizante de IgA secretora,
la accin ltica de clulas NK y la funcin fagoctica de macrfagos. En el sistema gastrointestinal existen
una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso de partculas virales. Entre ellos tienen
importancia el pH cido gstrico, las sales biliares, enzimas proteolticas e IgA secretora. En la piel, el
estrato crneo constituye una barrera fsica que es sobrepasada cuando los virus ingresan mediante
picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de jeringas contaminadas. La transmisin
sexual ha adquirido especial importancia a raz del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al
ingreso del virus HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades de la respuesta
inmunolgica cuya eficiencia depender de la etapa del ciclo infectivo viral en que acten.
En una fase precoz de la infeccin tiene importancia la actividad ltica de las clulas NK las que lisan
clulas infectadas por virus ya sea directamente o bien a travs del mecanismo ADCC y la activacin del
complemento por via alterna.
Ms adelante, los virus, al ser en general muy inmunognicos, estimulan respuestas T y B. Los linfocitos T
CD4+ reconocen pptidos virales en el contexto de molculas MHC clase II en clulas presentadoras de
antgeno ejerciendo su funcin cooperadora con respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular
en su modalidad citotxica es la ms efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al reconocer pptidos
antignicos de origen viral en molculas MHC clase I en clulas infectadas por virus, son capaces de lisarlas
(1).
Los anticuerpos (2) cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas, sin embargo
son importantes en la prevencin de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en
protenas ubicadas en la superficie de la partcula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su
infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unin a la
membrana celular y penetracin a la clula. Adems pueden producir agregados de viriones, acelerar su

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degradacin en vesculas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos.
La activacin del complemento (3) es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema puede ser activado
por va clsica y alterna, conduciendo a la opsonizacin por C3b y a la lisis de virus con cpsula o de clulas
infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en
factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo.
Finalmente, durante la infeccin viral se induce la sntesis de protenas llamadas interfern en las clulas
del husped. El interfern es liberado al extracelular y acta sobre clulas vecinas unindose a un receptor
e induciendo la sntesis de una protena kinasa que fosforila un factor de iniciacin de la sntesis protica.
Mediante este mecanismo, se interfiere con la sntesis de protenas virales. Adems el interfern activa a
endonucleasas que degradan el mRNA viral y estimulan a otras clulas que participan en la respuesta
inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotxicos.

Respuesta inmune frente a clulas cancerosas
Las clulas cancerosas presentan una neoantigenicidad al exponer en su
membrana antgenos diferentes a los propios. De esta manera, desde un punto de
vista de la inmunidad adaptativa, equivalen a un trasplante alognico. Los
antgenos tumorales que provocan un rechazo inmunolgico se denominan TSTA e
incluyen protenas tumorales que son presentadas por molculas MHC clase I
presentes en las clulas cancerosas.
Los antgenos de neoplasias malignas originan respuestas humorales y celulares. Se
ha detectado la presencia de anticuerpos contra estos antgenos en el suero de
pacientes cancerosos. Su papel en el rechazo inmunolgico del tumor, es sin
embargo, controvertido. En experimentos in vitro, estos anticuerpos hacen posible
la activacin del complemento y tambin el mecanismo ADCC (citotoxicidad
mediada por anticuerpos) por parte de clulas NK.
Los linfocitos T CD8+ citotxicos (1) parecen ser ms efectivos que los anticuerpos
en el rechazo inmunolgico de clulas cancerosas. La especificidad de estos
linfocitos a un determinado tumor no est bien clara ya que pueden reaccionar
tambin con otras neoplasias malignas que no presentan la misma antigenicidad.
Las clulas " Natural Killer" o NK (2) parecen ser las clulas efectoras ms
importantes en la vigilancia inmunolgica y en la respuesta inmune efectora a
clulas cancerosas. En el primer caso, las clulas NK detectan la presencia de
clulas malignas en forma precoz, eliminndolas por un mecanismo citotxico
antes de que constituyan una neoplasias clnicamente detectables. Si las clulas
cancerosas han sobrepasado este rechazo inmunolgico y han conformado un
tumor, las clulas NK pueden ejercer citotoxicidad directa de una manera similar
a la de los linfocitos T citotxicos o bien, en conjunto con anticuerpos, pueden lisar
clulas cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta respuesta es de vital
importancia la presencia de citoquinas que activan la capacidad tumoricida de
clulas NK. Entre estas, se cuentan los interferones, el factor de necrosis tumoral y
la interleuquina 2.
Finalmente, los macrfagos (3) pueden participar en la respuesta frente a clulas
cancerosas a travs del mecanismo ADCC y de la liberacin de enzimas
lisosmicas y radicales libres. Tambin se ha descrito la participacin de oxido
nitroso (NO). Sin embargo, la citoquina ms importante en la reaccin de
macrfagos ante clulas cancerosas, es el factor de necrosis tumoral (TNF) cuya
unin a la superficie celular se manifiesta como toxicidad a travs de la generacin
de radicales libres en ella. Adems, el TNF produce alteraciones en la circulacin

25

sangunea las que se traduciran en trombosis y necrosis isqumica del tumor.
A pesar de la existencia de todos estos mecanismos inespecficos y especficos, las
neoplasias malignas, una vez alcanzado un tamao crtico, no son posibles de ser
eliminadas por medios inmunolgicos.
Concepto de Inmunopatologa
El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene la constancia macromolecular
detectando y eliminando agentes injuriantes exgenos y componentes propios
alterados.
Los mecanismos involucrados en las respuestas celulares y humorales pueden sin
embargo, bajo ciertas circunstancias, ser responsables de dao tisular y disfuncin
orgnica. Tal es as, que las respuestas inmunes adaptativas, pueden producir, a
travs de distintos Mecanismos de Dao Inmunolgico, Hipersensibilidad (1) y
Autoinmunidad (2). En estos casos, el dao tisular es consecuencia de una
respuesta inmune frente a antgenos ajenos o propios respectivamente.
Alternativamente, en condiciones denominadas genricamente Inmunodeficiencias
(3), la respuesta de inmunidad adaptativa puede estar alterada en sus componentes
y/o funciones. En estos casos, los pacientes sufren de infecciones recurrentes y/o
neoplasias malignas que surgen de la incapacidad de sus distintos componentes de
detectar y/o eliminar microorganismos o bien clulas propias alteradas.
Finalmente, las clulas del sistema inmune, tanto especficas (linfocitos) como
accesorias (monocitos, granulocitos), pueden sufrir procesos neoplsicos (4),
originando Linfomas, Leucemias y Mielomas principalmente. Inmunodeficiencias
y neoplasias producen alteraciones en la respuesta de inmunidad adaptativa. Sin
embargo, en el caso de las neoplasias, las principales consecuencias para el
husped son aquellas inherentes a los procesos malignos.
Mecanismos de dao inmunolgico
A principios del siglo XX, se haba apreciado la importancia de los anticuerpos en las respuestas inmunes
protectoras, habindose descrito sus propiedades de opsonina, aglutinina, precipitina, etc. Se haba
comprobado tambin, que una segunda exposicin al antgeno en un animal previamente inmunizado con
l, se traduca en una respuesta de anticuerpos ms vigorosa. Gradualmente se lleg al convencimiento que
estos anticuerpos podan eventualmente producir efectos deletreos al organismo, al participar en
reacciones conocidas hoy como Hipersensibilidad. En 1902, Richet y Portier hablaron de "anafilaxis" para
referirse a un frecuente estado de shock inducido en perros que haban sido inmunizados con pequeas
dosis de antgeno de toxina de tentculos de Actinaria.
Poco despus, en 1906, von Pirquet propuso el trmino "alergia" para referirse a fenmenos contrarios al
rol protector de la respuesta de inmunidad adaptativa, los que se manifiestan como dao tisular. Un
ejemplo de estos fenmenos es la anafilaxia, otro es la respuesta a la inyeccin de tuberculina en la piel de
un individuo que tiene o ha tenido tuberculosis.
Posteriormente se inici el estudio de una serie de condiciones que afectan al hombre en las que el Sistema
Inmune participa produciendo dao tisular (figura central). Se describi la hipersensibilidad inmediata y
retardada, de acuerdo al tiempo que transcurre entre la aplicacin del antgeno y la aparicin de las
manifestaciones clnicas. Utilizando animales experimentales se lleg al convencimiento de que la
hipersensibilidad inmediata est mediada por anticuerpos y que puede ser transferida de un animal
sensibilizado a uno normal mediante el traspaso de suero. En cambio, en la hipersensibilidad retardada,
participan clulas linfoides y slo puede ser transferida a un animal sano al inyectar linfocitos de un
animal sensibilizado. En 1963, Gell y Coombs publicaron una clasificacin de las reacciones alrgicas
"responsables de hipersensibilidad clinica y enfermedad" basada en los mecanismos involucrados en el

26

dao tisular observado. Enfatizaron en la necesidad de demostrar la participacin directa de la respuesta
inmune en el dao para calificar una entidad clnica como Hipersensibilidad o Alergia.
Estos autores utilizaron el trmino alergia para referirse a un estado especficamente alterado de un
husped, a raz de la exposicin a un alergeno. Describieron cuatro vas o tipos principales de reacciones "
por las cuales el individuo o animal sensibilizado por una experiencia previa con el antgeno, puede
reaccionar y, si la reaccin es suficientemente intensa, sufrir dao como resultado del estado alrgico ".
Los cuatro mecanismos bsicos de dao inmunolgico descritos por estos autores son: tipo I o anafilctico-
reagnico, tipo II o citotxico, tipo III o por complejos inmunes y tipo IV o celular. Posteriormente se vi
que estos mecanismos de dao, especialmente los tres ltimos operan en el dao tisular observado en
enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de dao tipo I est mediado por IgE y clulas cebadas y es consecuencia de la exposicin a
antgenos comunmente llamados alergenos. Las clulas cebadas liberan mediadores qumicos que alteran
la microcirculacin y producen fenmenos inflamatorios (1).
En el mecanismo tipo II participan como elementos responsables del dao, la IgG y la IgM las que, al
activar
al sistema complemento, producen lisis celular e inflamacin. Este tipo de mecanismo de dao puede
tambin ocurrir sin la participacin del sistema complemento en cuyo caso se produce acortamiento de la
vida media celular por opsonizacin mediante inmunoglobulinas o bien estimulacin o inhibicin de
determinadas funciones celulares por anticuerpos (2).
El mecanismo de dao tipo III involucra necesariamente al sistema complemento, el cual es activado in situ
por complejos antgeno- anticuerpo en el interior de pequeos vasos, produciendo en ellos inflamaciones
exudativas (vasculitis) (3).
En el mecanismo de dao tipo IV, el antgeno est unido o forma parte de membranas celulares,
determinando una respuesta citoltica por parte de linfocitos T CD8+ o bien inflamacin productiva a raz
de la liberacin de linfoquinas por los linfocitos TCD4+ (4).
La hipersensibilidad y la autoinmunidad presentan como factor comn, dao tisular provocado por una
respuesta inmune adaptativa.
Es necesario hacer una distincin entre estas patologas y el dao tisular que suele producirse en el
trascurso de respuestas protectoras frente a diversos microorganismos, parsitos y virus. La persistencia
de un agente injuriante o respuestas inmunes e inflamatorias exacerbadas, con gran liberacin de
mediadores qumicos y citoquinas, pueden conducir a un dao tisular secundario cuyo origen difiere de
aquel encontrado en hipersensibilidad o autoinmunidad. Por otra parte, algunas respuestas autoinmunes
no se manifiestan como dao tisular.
Al observar la sintomatologa y evolucin clnica de diversos pacientes afectados por hipersensibilidad o
autoinmunidad y al averiguar a travs de diversos mtodos cul es la patogenia de su enfermedad, se
puede dilucidar el mecanismo inmunolgico responsable. En trminos de frecuencia, la mayora de los
casos de hipersensibilidad son consecuencia de los mecanismos de dao tipos I y IV mientras que en
autoinmunidad participan fundamentalmente los mecanismos de dao tipos II y III. Sin embargo, en
muchas ocaciones ocurre que la patogenia responsable del dao no corresponde estrictamente a uno de los
mecanismos de dao descritos por Gell y Coombs, sino a una combinacin de ellos. Por otra parte, a
medida que se avanza en el conocimiento de la inmunologa, se ha postulado la participacin de elementos
que no fueron conocidos en la poca en la que estos autores plantearon su clasificacin. No obstante, el
anlisis de los mecanismos de dao inmunolgico de acuerdo a la clasificacin de estos autores, es de gran
valor didctico.
En la hipersensibilidad, la respuesta inmune produce fenmenos inflamatorios u otras manifestaciones
mrbidas a raz de la exposicin del individuo afectado a antgenos exgenos. El trmino hipersensibilidad
ha sido histricamente utilizado como sinnimo de respuesta inmune exagerada frente a antgenos que en
condiciones normales deberan producir una respuesta protectora adecuada. Sin embargo, esta definicin

27

merece reparos, ya que en hipersensibilidad, no siempre existe una respuesta anmala en cuanto a
intensidad. As, en la hipersensibilidad mediada por mecanismos de dao inmunolgico tipos II, III y IV
las caractersticas cualitativas y cuantitativas de la respuesta suelen ser normales, sin embargo hay dao a
estructuras propias. Diversas circunstancias, ligadas a la presentacin del antgeno, a su naturaleza
qumica y a la secuencia de eventos que ocurre durante la respuesta, conducen a que se produzca un dao
tisular cuando el sistema inmune intenta eliminar al antgeno. De manera que en estos casos, parece
necesario considerar el papel que juega el azar en este tipo de reacciones. Una excepcin a esto es la
hipersensibilidad mediada por un mecanismo de dao tipo I, en la cual existe generalmente una sntesis
exagerada de inmunoglobulina E ante la presencia de antgenos generalmente inocuos para la gran
mayora de los individuos.
En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde su estado de tolerancia a antgenos propios y elabora
respuestas efectoras frente a ellos las que pueden cumplir un papel fisiolgico o bien producir dao tisular.

Mecanismo de dao inmunolgico tipo I o anafilctico reagnico
En el mecanismo de dao anafilctico reagnico participan principalmente la
inmunoglobulina E y la clula cebada con sus mediadores. Este mecanismo de
dao es responsable de la mayora de los cuadros de hipersensibilidad que afectan
a la poblacin, sin embargo no parece tener relevancia en la patogenia de
enfermedades autoinmunitarias.
La respuesta humoral mediada por IgE tiene su origen evolutivo en la inmunidad
protectora frente a parsitos (ver lmina 28). Este mismo tipo de respuesta puede
ser gatillado en presencia de ciertos antgenos llamados alergenos en individuos
atpicos.
Los alergenos son antgenos de origen vegetal, animal, alimentario o
medicamentoso que producen una reaccin anafilctica en individuos atpicos.
Los atpicos presentan una predisposicin gentica a responder con el mecanismo
de dao tipo I, frente a los alergenos. Sin embargo, individuos sin este trasfondo
gentico pueden tambin desarrollar este tipo de hipersensibilidad, especialmente
urticaria y anafilaxis. Por lo tanto, se ha aplicado la denominacion ms amplia de
"enfermedades de hiperesensibilidad de tipo inmediato" a estas patologas que
incluyen condiciones tales como asma bronquial alrgica, rinitis alrgica, urticaria,
dermatitis excematosa o atpica y shock anafilctico. El cuadro clnico que se
produce depende en gran medida de la va de acceso del alergeno al organismo, de
la naturaleza de este y del grado de sensibilizacin del individuo.
El mecanismo de dao tipo I se inicia con una primera exposicin al alergeno que
induce la sntesis de grandes cantidades de IgE. Esta inmunoglobulina, por su
propiedad homocitotrpica, se une a clulas cebadas y basfilos a travs de
receptores de membrana para su fragmento Fc. Los receptores para Fc epsilon de
la clula cebada ( FCeR ) son de alta afinidad y captan IgE an cuando su
concentracin no sea muy alta. A raz de esta unin, el individuo queda
sensibilizado sin presentar an manifestacin clnica alguna. Un segundo o
posterior contacto con el alergeno se traduce en su unin al fragmento Fab de la
IgE depositada en la membrana de la clula cebada. Cuando la relacin Ag-IgE es
de 3:2, se produce un cambio conformacional del receptor, que se traduce en
seales que llevan a la degranulacin de la clula cebada. Como se sabe, las clulas
cebadas se encuentran en abundancia en las cercanas de los vasos que conforman
la microcirculacin. Estos vasos, la musculatura lisa y los epitelios de las mucosas,
son blanco de la accin de los mediadores qumicos de la inflamacin almacenados

28

en sus grnulos o bien sintetizados durante el proceso. Las consecuencias son
bsicamente un aumento de la permeabilidad vascular, formacin de exudado
inflamatorio, contraccin de la musculatura lisa y aumento de la secresin de
mucus.
Concepto de Atopia
El trmino atopia fu acuado por Coca en 1923 para referirse al estado de hipersensibilidad anmala que
presentan ciertos individuos ante la presencia de sustancias o condiciones que para el resto de la poblacin
son inocuas (1).
Un 65-80% de los enfermos con asma bronquial alrgica y rinitis alrgica presentan antecedentes familiares
de atopia. Los miembros de una familia de atpicos pueden presentar distintos cuadros clnicos, sin embargo,
en todos ellos se detecta niveles elevados de IgE. El modo de herencia de esta condicin es polignica
multifactorial
La condicin de atopia est principalmente ligada a la presencia de ciertos alelos especialmente del sistema
MHC (a) y a una sntesis exagerada de IgE (b). Los atpicos se caracterizan por responder a antgenos
denominados alergenos (c) dando origen a diversas manifestaciones clnicas (d).
a) Influencia gentica: se ha descrito la participacion de diversos sistemas genticos independientes
relacionados con atopia:
a.1) Asociacin con ciertos alelos MHC clase I: el haplotipo HLA-A1 B8 es ms frecuente en enfermos con
dermatitis atpica complicada con rinitis y asma y el haplotipo HLA-A3 B7 lo es en individuos con rinitis
polnica asociada con asma bronquial.
a.2) Asociacin a la presencia de ciertos alelos MHC clase II que tendran una mayor tendencia a presentar
antgenos que no son
normalmente presentados al sistema inmune en todos los individuos.
a.3) Influencia gentica sobre aspectos cuali y cuantitativos de linfocitos TCD4+ que regulan la sntesis de
IgE.
b) Sintesis de IgE: la definicin de atopia y las caractersticas del mecanismo de dao tipo I suponen una
mayor produccin de IgE, cuya sntesis est regulada por linfocitos T CD4+ y tambin por clulas cebadas a
travs de la secresin de diversas citoquinas. Cabe hacer notar sin embargo, que el valor clnico de la
determinacin de IgE srica total es limitada ya que no siempre est aumentada en los distintos cuadros
clnicos mediados por este mecanismo de dao. As, por ejemplo, sus niveles sricos estn elevados en slo un
30 a 40% de los pacientes con rinitis alrgica y en un 60% de los pacientes con asma bronquial alrgica. Ms
an, existen condiciones no alrgicas en las que se encuentran aumentados los niveles sricos de IgE. Por lo
tanto, los test de mayor valor diagnstico son aquellos en que se mide la reaccin cutnea a alergenos, la cual,
indirectamente est detectando IgE especfica a los antgenos a los que el individuo est sensibilizado. Una
reaccin cutnea negativa indica que la patologa no es de origen alrgico.
c) Alergenos: existe una gran diversidad de molculas y estructuras capaces de originar una respuesta
anafilctica. La va de ingreso de los alergenos es crucial en cuanto al cuadro clnico que provocan. Los
alergenos que ingresan por inhalacin se relacionan con enfermedades respiratorias tales como rinitis
alrgica y asma bronquial alrgica. Derivan de fuentes naturales orgnicas, siendo los ms importantes el
polvo de habitaciones (caro dermatofagoides), el polen, las esporas de moho, algunos hongos, las fecas de
insectos y la caspa y saliva de diversos animales (perro, gato, cerdo, caballo, etc). Tambin se incluyen en este
grupo, sustancias qumicas e irritantes contaminantes. La forma, el tamao y el peso de estas partculas es
muy variable ( 2 a 60 m ) y los antgenos que originan la respuesta son generalmente protenas de 10000 a
40000 dalton o bien haptenos. No se conoce an qu caracterstica fisicoqumica particular le confiere la
calidad de alergenos a estas sustancias. Su mayor o menor poder de penetracin a las vas aereas determina
en parte, el sitio anatmico afectado.
Los alergenos que ingresan por ingestin estn presentes en algunos alimentos tales como leche de vaca,
chocolate, clara de huevo, man, pltano, poroto de soya, pescados, camarones y mariscos. Tambin son

29

alergenos diversos aditivos y colorantes presentes en los alimentos elaborados. La mayora son termolbiles y
resistentes a la proteolisis. En este caso, los antgenos son principalmente glicoprotenas entre 10000 y 40000
d.
La piel es una importante va de ingreso de alergenos presentes en diversos frmacos. De hecho, la aplicacin
tpica es la ms efectiva ruta de sensibilizacin a frmacos, sin embargo, la reaccin anafilctica puede
ocurrir a raz de la anministracin del frmaco por cualesquier va y las manifestaciones clnicas pueden ser
diversas, no afectando necesariamente la piel. Los antgenos de frmacos que provocan reacciones tipo I
tienen un peso molecular inferior a 1000 d, de manera que la mayora produce sensibilizacin en calidad de
hapteno, esto es unindose a protenas o estructuras tisulares del individuo. Cabe hacer notar, que los
medicamentos aplicados por la va cutnea pueden tambin dar origen a mecanismos de dao II, III y IV.
Entre los alergenos que ingresan por va parenteral se cuentan el veneno de insectos especialmente de
himenpteros (abeja, avispa, abejorro y algunos tipos de hormigas), medicamentos (antibiticos y
sulfonamidas) y sustancias biolgicas (suero heterlogo, gamma globulina y hormonas).
d) Cuadro clnico: el rgano o sistema afectado depende principalmente de la va de ingreso del alergeno, de
su naturaleza y del grado de sensibilizacin del individuo.
Las enfermedades alrgicas por alergenos inhalados pueden ser episdicas, estacionales o permanentes,
dependiendo de la naturaleza de la interaccin del individuo con el alergeno.
Las primeras pueden ser provocadas por fertilizantes, insecticidas, fecas de insectos, polvos dentales, laca
para el pelo, etc., cuando son utilizadas slo ocacionalmente. La alergia estacional se debe fundamentalmente
al polen proveniente de diversas plantas que florecen en determinadas pocas, al trabajo en el campo, etc. Los
estados permanentes se producen ante alergenos constantemente presentes en el medio ambiente e incluyen
caros presentes en el polvo de habitaciones, baratas, hongos, mohos, fibras de lana, caspa, orina o saliva de
animales.
El principal cuadro clnico que afecta a la va aerea superior es la rinitis alrgica. Las manifestaciones
consisten bsicamente en estornudos, prurito y congestin nasal. Los cornetes nasales se ven plidos, azulosos
y edematosos cubiertos con secresin clara y delgada. La membrana nasal puede presentarse hinchada con
presencia de mucus claro que puede obstruir la va aerea y en ocaciones conducir a sinusitis. La reaccin
puede involucrar manifestaciones oculares tales como lagrimeo y edema en la conjuntiva. En los odos puede
acumularse lquido dificultndose la audicin.
Los sntomas se exacerban en presencia de diversos irritantes inespecficos tales como humo de cigarrillo,
olores fuertes, contaminacin ambiental y cambios climticos. La reaccin anafilctica puede complicarse con
infecciones que suelen conducir a sinusitis, otitis, faringitis o bronquitis.
El asma bronquial alrgico afecta a la va aerea inferior. Consiste en una obstruccin incompleta y recurrente
del rbol bronquial que produce dificultad respiratoria, apnea y a veces tos con esputos. La obstruccin es
reversible en forma espontnea o bien como respuesta a medicamentos y se debe a contraccin del msculo
liso bronquial (broncoespasmos), edema mucoso, inflamacin y secrecin de mucus viscoso.
Se produce un aumento en la resistencia de las vas respiratorias lo que hace difcil la salida del aire inspirado
desde el pulmn, llevando a una reduccin del volumen expiratorio forzado y del flujo aereo. Las alteraciones
en la perfusin alveolar crea una sensacin de dificultad respiratoria y genera alteraciones en la ventilacin y
perfusin alveolar producindose hipoxemia.
Las alteraciones comprometen las vas aereas (bronquios y especialmente bronquolos) pero no los alveolos.
En la va respiratoria se observan alteraciones histopatolgicas tales como prdida de epitelio, hiperplasia de
las clulas caliciformes, engrosamiento de la membrana basal por depsito de colgeno e infiltracin de la
lmina propia con eosinfilos y neutrfilos. Adems se observa hiperplasia y contraccin del msculo liso,
hiperplasia de las glndulas submucosas con incremento en su funcin secretora y aumento en el nmero de
clulas cebadas.
El cuadro clnico que afecta con mayor frecuencia al tracto gastrointestinal es la hipersensibilidad a
alimentos.

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La ingestin de alimentos alergnicos produce una variedad de cuadros clnicos dependiendo del sitio y grado
de degranulacin de las clulas cebadas. Las manifestaciones gastrointestinales inmediatas consisten en
espasmos, hinchazn, vmitos y diarrea.
En el sindrome alrgico oral se observa comezn, prurito, angioedema en los labios y ocacionalmente
obstruccion laringea, rubor facial, ampollas en la mucosa oral y ronquera.
Si el alergeno pasa a la circulacin sangunea o linftica se pueden producir manifestaciones en otros sitios
tales como urticaria y angioedema en piel, asma en pulmn, rinorrea en nariz y conjuntivitis en los ojos.
Tambin se puede desarrollar anafilaxia sistmica en la que se observa hinchazn y picazn de la lengua,
paladar, faringe y laringe, dificultad respiratoria y cianosis, dolor de pecho, urticaria, angioedema, dolor
abdominal, vmitos, diarrea, hipotensin y shock.
El ingreso de alergenos por va parenteral suele traducirse en shock anafilctico cuyas caractersticas son
relativamente constantes en una misma persona pero suelen ser variables en distintos individuos. Se inicia
segundos o minutos despus del contacto con el antgeno e incluye manifestaciones tales como prurito, rubor,
urticaria y angioedema en piel; hipotensin y taquicardia en el sistema cardiovascular; broncoespasmos,
edema larngeo, disnea en el sistema respitatorio; espasmos, emesis y diarrea en el sistema gastrointestinal y
espasmos uterinos. Finalmente puede sobrevenir un estado de shock.
Como se ha dicho, este cuadro clnico se puede originar tambin cuando el antgeno ingresa por otras vas.
Otros aspectos que han sido relacionados con la condicin atpica se refieren a la facilidad de penetracin del
alergeno a travs de las mucosas. As, se ha descrito en nios que desarrollan alergia un dficit de IgA
secretora durante sus primeros tres meses de vida. Asimismo, pacientes con deficiencia selectiva de IgA, con
colitis ulcerosa o enteritis regional presentan con frecuencia anticuerpos para protenas de leche de vaca, lo
que indica que hubo traspaso de ellas a travs de la mucosa intestinal.
Finalmente, se ha postulado que las clulas cebadas y basfilos de los atpicos presentaran un mayor
susceptibilidad a la degranulacin que aquellos de individuos normales. Se ha relacionado este hecho con la
influencia que tiene en sistema nervioso autnomo sobre este proceso. En los pacientes asmticos la respuesta
exagerada frente a alergenos ambientales se denomina "hiperreactividad bronquial" y est tambin asociada
a factores emocionales, temperaturas fras, ejercicio fsico, tos, risa, etc. Los determinantes de esta
hiperreactividad bronquial incluyen anormalidades en el sistema nervioso autnomo, aumento de la respuesta
a estmulos sensoriales debido a alteraciones en los neuropptidos y citoquinas, dao epitelial, alteraciones en
la respuesta del msculo liso e inflamacin de las mucosas.

Regulacin de la sntesis de IgE
En la respuesta inmune frente a alergenos en los individuos atpicos es importante la variacin isotpica
desde la expresin de IgM a la expresin de IgE. La variacin isotpica se puede producir por
recombinaciones gnicas que involucran la delecin ordenada de genes de cadena pesada o por
reordenamiento a nivel del RNA. La variacin isotpica est regulada por una serie de citoquinas
secretadas por linfocitos T CD4+ activados especficamente por el alergeno. As, la interleuquina 4 (IL-4)
es responsable de la variacin isotpica de las celulas B desde la expresin de cadenas mu a la expresin de
cadenas epsilone.
La variacin isotpica de cadenas de inmunoglobulinas requiere adems de la presencia de seales
coestimuladoras por parte de linfocitos TCD4+. La naturaleza de estas seales es desconocida sin embargo
se ha observado que se requiere de interacciones directas entre clulas TCD4+ y clulas B (1). Esta
interaccin estara mediada por factor de necrosis tumoral (TNF) ligado a membrana. Interviene tambin
el receptor idiotpico de celulas T (TCR) y molculas codificadas por MHC clase II. Adems deben estar
presentes algunas molculas de adhesin celular tales como CD-2, CD-4 y LFA-1. El cambio isotpico es
gradual y va desde IgM a IgG4 y de esta a IgE.
Otras citoquinas tales como el interfern gamma (IFN ) e interfern alfa (IFN), el factor de crecimiento

31

transformante beta (TGF ) y la interleuquina 10 (IL-10) antagonizan la accin de la IL-4 inhibiendo la
variacin isotpica. Adems la interleuquina 6 (IL-6) estimula la produccin de IgE dependiente de IL-4.
Se ha sugerido que los atpicos tendran un mayor nmero de linfocitos liberadores de interleuqina 4 y 5 y
muy bajos niveles de produccin de interfern gamma.
Adems, las clulas cebadas y basfilos activados por el alergeno y bajo la influencia del linfocito CD4+
sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son importantes en la mantencin de la respuesta anafilctica.
As, la clula cebada secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 las que aumentan an ms la sntesis de IgE.
Tambin liberan interleuquina 4, factor de necrosis tumoral alfa y factor estimulador de colonias de
granulocitos y monocitos (GM-CSF) que estimulan, en mdula sea, la proliferacin y diferenciacin de
clulas cebadas y granulocitos.
La intervencin de las citoquinas en el mecanismo de dao tipo I y en otras patologas adquiere cada da
mayor importancia ya que se prevee para el futuro su utilizacin o la de sus antagonistas en el tratamiento
de estas afecciones.
Liberacin de mediadores por la clula cebada
El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la liberacin de mediadores por parte de las
clulas cebadas es de gran importancia, ya que en ellos se basa en parte el tratamiento actual y futuro de estas
afecciones. La activacin de la clula cebada se produce cuando la IgE unida por su fragmento Fc al receptor
FceR se une especficamente al antgeno en el fragmento Fab.
El receptor est formado por cuatro cadenas polipeptdicas, una alfa, una beta y dos gamma. La primera es
codificada por genes de la superfamilia de inmunoglobulinas y une al fragmento Fc de la IgE, las restantes se
encargan de la transduccin de la seal de activacin a travs de la protena G hacia los segundos mensajeros
fosfatidilinositol trifosfato (IP-3), diacilglicerol (DAG) y Calcio (Ca++). El IP-3 produce la liberacin de Ca++
intracelular desde el retculo endoplsmico y el DAG activa la enzima protenaquinasa C (Pkc). El Ca++ en
conjunto con la calmodulina, activa protenas responsables de modificaciones del citoesqueleto producindose
la exocitosis de los grnulos. De esta manera se liberan los mediadores preformados hitamina, heparina,
triptasa, factor quimiotctico de eosinfilos (ECF-A) y de neutrfilos (NCF). Adems, el Ca++ activa la
fosfolipasa A2 la cual inicia la secuencia de reacciones que conducen a la sntesis de leucotrienos,
prostaglandinas y factor activador de plaquetas (PAF).

Reaccin anafilctica Inmediata y Tarda
La liberacin secuencial de los mediadores liberados por la clula cebada
determinan las fases inmediata (a) y tarda (b) de la reaccin anafilctica. La fase
inmediata es responsabilidad de la histamina y otros mediadores preformados
tales como heparina, proteasas, factor quimiotctico para eosinfilos ( ECF ) y
factor activador de plaquetas ( PAF ). Sus principales efectos son la vasodilatacin,
aumento de la permeabilidad y contraccin del msculo liso. La histamina es el
mediador de mayor importancia en esta fase. Existen tres receptores para
histamina en la membrana de las clulas blanco : H1, H2 y H3. La histamina al
actuar directamente sobre receptores H1 produce los siguentes efectos:
contraccin muscular, aumento de la permeabilidad vascular, prurito,
estimulacin de receptores sensoriales, generacin de prostaglandinas y aumento
del cGMP. Tambin inicia reacciones parasimpticas reflejas mediadas por el vago
y la descarga de neuropptidos.
La estimulacin de receptores H2 produce secrecin de cido en la mucosa
gstrica, aumento de cAMP, inhibicin de la liberacin de histamina en basfilos,
inhibicin de la liberacin de linfoquinas y de enzimas lisosmicas y reduccin de

32

la citotoxicidad mediada por clulas T.
La estimulacin de receptores H3 determina inhibicin de la sntesis de histamina
y reduccin en la liberacin de neuropptidos. Finalmente, la estimulacin
simultnea de receptores H1 y H2 conduce a vasodilatacin, hipotensin, rubor y
cefalea. Las caracteristicas del cuadro clnico observado en el paciente dependen
del balance de la estimulacin de estos tres tipos de receptores.
Posteriomente, 4 a 48 horas despus del contacto con el alergeno se inicia la fase
tarda en la que existe una gran afluencia de clulas inflamatorias, especialmente
PMN eosinfilos, neutrfilos y basfilos y depsitos de fibrina. La fase tarda surge
despus de la sntesis y liberacin de mediadores derivados del cido araquidnico
especialmente prostaglandinas (PGs) y leucotrienos LT C4, D4 y E4 (antes
denominados Sustancia de Reaccin Lenta de la Anafilaxia). Las prostaglandinas
tienen acciones antagnicas dependiendo de su estructura. As por ejemplo, las
prostaglandinas PGF2, PGD2 y PGG2 y el tromboxano A2 producen obstruccin
bronquial en cambio las PGE2 y PGI2 son broncodilatadoras. Los leucotrienos son
importante por su responsabilidad en la mantencin del broncoespasmo.
En la fase tarda intervienen tambin citoquinas sintetizadas por linfocitos y
macrfagos (c) que determinan la secuencia en la afluencia de las clulas
inflamatorias a la zona. Las ms importantes son el Factor de Necrosis Tumoral-
alfa (TNF-), las interleuquinas IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 y varios factores
estimuladores de colonias ( CSF ). El TNF-alfa es liberado muy precozmente y en
conjunto con las interleuquinas tiene adems un papel importante en la regulacin
de la sntesis de IgE. Los CSF actan a nivel de mdula sea estimulando la
hematopoyesis, que aporta clulas inflamatorias al proceso.
En pacientes continuamente expuestos al alergeno suele producirse adems una
fase crnica de prolongada duracin (1-2 das) que se caracteriza por infiltracin
de macrfagos, fibroblastos y basfilos y por destruccin tisular. La fase crnica se
caracteriza por la infiltracin del tejido afectado por diversas clulas sanguneas
(basfilos, eosinfilos, linfocitos T y monocitos) que son atradas al lugar por
clulas cebadas activadas.
Entre los factores que influyen en las caractersticas del cuadro clnico provocado
por este mecanismo de dao se cuentan, la va de ingreso del antgeno, el sistema
nervioso autnomo, la cantidad de clulas cebadas del tejido afectado y su fenotipo
y la sensibilidad de los tejidos a la accin de mediadores.
Los rganos y sistemas ms afectados son la piel, vas respiratorias y tracto
digestivo.
En la piel ,la reaccin temprana se caracteriza por eritema, edema y urticaria y la
reaccin tarda se expresa como induracin con un infiltrado de clulas
inflamatorias. En las vas aereas se observa una abundante secresin serosa a nivel
nasal en la rinitis alrgica y un aumento de la secresin de mucus, inflamacin y
broncoespasmos en el asma bronquial alrgico. En el sistema digestivo la reaccin
anafilctica se manifiesta como aumento del peristaltismo, edema, diarrea, vmitos
y fiebre. Las manifestaciones sistmicas de este cuadro, observadas en el shock
anafilctico son vasodilatacin y exudacin en la microcirculacin de todo el
organismo. Se produce en consecuencia un shock hipovolmico, y si no se trata
oportunamente, puede conducir a la muerte.
Las caractersticas de las fases descritas se reflejan en el cuadro clnico que
presenta el paciente. As, el mecanismo de dao tipo I comprende una etapa
asintomtica y una etapa sintomtica. Esta ltima puede presentar tres fases

33

diferentes en cuanto al tiempo de aparicin y a sus caractersticas, las fases
inmediata, tarda y crnica.
La etapa asintomtica o de sensibilizacin se produce a raz del encuentro del
alergeno con las clulas que normalmente participan en la induccin de la
respuesta inmune, esto es, clulas presentadoras de antigeno (CPA), linfocitos T y
linfocitos B. Al ser los alergenos de naturaleza fundamentalmente protica, la
respuesta que evocan es T dependiente.
Esta etapa presenta algunas caractersticas particulares dependiendo de la
naturaleza del alergeno y de su va de ingreso al organismo. Cuando ella ocurre en
mucosas ( respiratoria o gastrointestinal) o en piel, la sensibilizacin puede
producirse in situ o en ganglios linfticos cercanos. Si ingresa por va parenteral, la
sensibilizacin puede ocurrir en el bazo o ganglios linfticos. En cualquier caso, el
antgeno es reconocido directamente por linfocitos B y por linfocitos TCD4+
cooperadores luego de ser captado y procesado por macrfagos que le presentan
sus determinantes antignicos. Se origina una respuesta humoral con predominio
de clulas plasmticas productoras de IgE. Este hecho caracteriza a la reaccin
anafilctica, ya que en condiciones normales, las inmunoglobulinas que
predominan en la respuesta humoral primaria son la IgM y la IgG.
La inmunoglobulina E, debido a su propiedad homocitotrpica, se une a receptores
de membrana para su fragmento Fc ubicados principalmente en clulas cebadas y
basfilos, persistiendo en la superficie de estas clulas por largo tiempo. Se supone
que una vez iniciada la produccin de IgE, ella contina por meses y an aos,
perpetuando la ocupacin de receptores en clulas cebadas y basfilos. Asi, an
cuando el individuo no ha presentado ningun sntoma, ha quedado sensibilizado al
alergeno que provoc la respuesta inmune.
La etapa sintomtica se inicia debido a un nuevo contacto con el alergeno que
sensibiliz al individuo. Sus caractersticas e intensidad dependen en parte de la
cantidad y ubicacin anatmica de las clulas cebadas y basfilos con IgE en su
superficie .
La estimulacin de las clulas cebadas por el alergeno gatilla la liberacin de
prostaglandinas, leucotrienos, PAF y probablemente otras citoquinas que penetran
en la microcirculacin local aumentando la expresin de molculas de adhesin
celular en leucocitos circulantes y en clulas endoteliales. Los leucocitos se
adhieren a la pered del vaso y salen por diapedesis al tejido circundante.
La accin de citoquinas controla la migracin y sobrevida de los leucocitos. Asi, las
IL-3 y 5 secretadas por linfocitos T y el GM-CSF facilitan la migracin de
eosinfilos y basfilos y aumentan su sobrevida. Las clulas de este infiltrado
exacerban los sntomas tempranos y producen dao tisular. Por ejemplo, los
basfilos liberan histamina y mediadores derivados del cido araquidnico y los
eosinfilos secretan protenas txicas tales como la protena bsica mayor. Las
celulas cebadas y leucocitos liberan radicales derivados del oxgeno tales como
anin superxido, hidroxilo y perxido de hidrgeno que participan en el dao
tisular.
La presencia de estas clulas, especialmente de los eosinfilos tienen valor
diagnstico en relacin a afecciones de origen alrgico ya que no son abundantes
en inflamaciones de otro origen salvo en las parasitarias.
Adems, las clulas cebadas y basfilos activados por el alergeno y bajo la
influencia del linfocito CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son
importantes en la mantencin de la respuesta anafilctica. As, la clula cebada

34

secreta IL-4, IL-5 e IL-6 las que aumentan an ms la sntesis de IgE. Tambin
liberan IL-4, factor de necrosis tumoral-alfa y GM-CSF que estimulan, en mdula
sea, la proliferacin y diferenciacin de clulas cebadas y granulocitos.

Regulacin de la clula cebada
Las clulas cebadas se encuentran en el tejido conectivo laxo de todos los rganos, principalmente cerca de
la microcirculacion, de terminaciones nerviosas y de vasos linfticos. En la mucosa nasal, estas clulas se
encuentran cerca de la superficie, en los pulmones estn por debajo de la membrana basal de los
bronquios, cerca de los vasos sanguneos en la submucosa, adyacentes a las glndulas submucosas, a las
fibras musculares y en los septos interalveolares. Despus de la exposicin al alergeno, se puede encontrar
clulas cebadas en el epitelio bronquial. Su concentracin es de alrededor de 20 000 por mm3 y dan cuenta
del 1 a 2 % del total de las clulas alveolares. En la mucosa nasal hay alrededor de 5000 por mm3.
Existen dos fenotipos diferentes de clulas cebadas en el ratn y aparentemente en el hombre. La celula
cebada de mucosas (MMC) y la clula cebada propia del tejido conectivo (CTMC). La primera es de vida
media ms corta, tiene ms receptores para Fc de IgE, contiene menos histamina y produce ms
leucotrienos que prostaglandinas. La CTMC, es de mayor tamao, libera mayor cantidad de histamina,
tiene menor cantidad de receptores para Fc y sintetiza ms prostaglandinas que leucotrienos. La
importancia de la existencia de ambos fenotipos es que responden de manera diferente a los frmacos que
inhiben la liberacin de histamina. As, el cromoglicato de sodio y la teofilina inhiben la liberacin de
histamina en CTMC y no en MMC.
La actividad de las clulas cebadas, elementos fundamentales de la reaccin anafilctica, est regulada por
mltiples mecanismos. Los linfocitos T CD4+, a travs de la IL-4 regulan la liberacin de mediadores
quimicos. Las clulas cebadas activadas liberan PAF que activa a las plaquetas y el ECF que atrae
eosinfilos. Adems, secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 que influyen en linfocitos B inducindolos a
sintetizar IgE.
El proceso de degranulacin de las clulas cebadas est tambin ligado a los receptores adrenrgicos alfa y
beta y a los receptores colinrgicos gamma ubicados en su membrana de manera que la intensidad de la
reaccin est regulada por los agonistas de los sistemas simptico y parasimptico. Estos receptores
utilizan como segundos mensajeros al cAMP y cGMP respectivamente. La estimulacin diferencial de estos
receptores por frmacos es la base del tratamiento actual de estas afecciones, ya que adems de estar
presentes en la clula cebada, regulan la intensidad de la respuesta a los mediadores qumicos de los tejidos
blanco, microcirculacin y msculo liso. La presencia de estos receptores da cuenta de la regulacin de la
intensidad de la sintomatologa clnica por el sistema nervioso autnomo.
Ultimamente se ha descrito la participacin de los neuropptidos sensoriales sustancia P y pptido
liberador de gastrina en la respuesta vascular y secretora.
En asmticos se ha descrito un desbalance en el sistema nervioso autnomo con una respuesta beta-
adrenrgica dbil y un aumento de la capacidad de respuesta de los sistemas alfa-adrenrgico y
colinrgico. Ultimamente se ha descrito una reduccin en el pptido intestinal vasoactivo (VIP)
broncodilatador en las vas aereas y un aumento en el pptido broncoobstructor denominado sustancia P.
Esto indica que los asmticos tienen reducida su capacidad inherente de mantener las vas aereas abiertas.

Mecanismo de dao tipo II o citotxico
Este mecanismo de dao es responsable de algunos cuadros de hipersensibilidad.
Sin embargo, su participacin es ms importante en autoinmunidad.
Los antgenos involucrados en hipersensibilidad son sustancias exgenas solubles o
de origen bacteriano que se unen a a protenas de membranas celulares o basales.
Tambin pueden ser antgenos que conforman los grupos sanguneos en glbulos
rojos como ocurre en las reacciones post-transfusionales y en la enfermedad

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hemoltica del recin nacido. En autoinmunidad, los antgenos son componentes
propios o endgenos que forman parte de membranas. Finalmente, el dao
mediado por este mecanismo puede surgir a raz de reacciones cruzadas entre
antgenos propios y bacterianos.
Las inmunoglobulinas que participan son la IgG y la IgM producto de respuestas
primarias o secundarias ante la presencia de los antgenos mencionados. En
algunos casos hay tambin participacion del complemento.
El mecanismo de dao tipo II se presenta en cuatro modalidades:
a. Lisis por complemento.
El antgeno o hapteno unido a membrana o formando parte de sta, origina una
respuesta humoral tradicional de IgG e IgM. Estos anticuerpos se unen al antgeno
en la membrana celular y activan al complemento por va clsica. Se produce la
lisis osmtica de la clula cuando la activacin llega hasta la formacin del
Complejo de Ataque a Membrana (MAC).
Ejemplos en hipersensibilidad: anemia hemoltica postransfusional por
incompatibilidad ABO y algunos tipos de hipersensibilidad a drogas. La primera,
aunque no es frecuente, es de graves consecuencias. La hemlisis es intravascular,
originando hipotensin, hemoglobinuria o hemorragia difusa. Se puede llegar a un
estado de shock, coagulacin vascular diseminada, insuficiencia renal y a veces, la
muerte.
La anemia hemoltica inducida por penicilina es un ejemplo de este mecanismo de
dao. Se requiere de altos ttulos de IgG dirigido contra el determinante antignico
de la droga unido a la membrana celular de los glbulos rojos. La hemlisis se
inicia generalmente 7 das despus de la primera exposicin a la droga o despus
de un tiempo menor en individuos previamente sensibilizados a ella. Otras drogas
tales como la quinina, quinidina y nitrofurantona inducen anticuerpos IgG que se
unen a antgenos de ciertos grupos sanguneos tales como los sistemas Rh, Kidd,
Kell y a algunas protenas de membrana de plaquetas originando trombocitopenia.
Ejemplos en autoinmunidad: neutropenia en el Lupus Eritematoso Sistmico
(LES) en la cual se producen auto-anticuerpos contra estructuras de membrana de
leucocitos.
b. Opsonizacin por anticuerpos o complemento.
Las inmunoglobulinas y fragmentos C3b unidos a membrana, producen la
opsonizacin de la clula, la cual es fagocitada por macrfagos en bazo, ganglios
linfticos e hgado. Se produce de esta manera un acortamiento de la vida media de
las clulas afectadas.
Ejemplos de hipersensibilidad: algunos tipos de anemias, leucopenias y
trombocitopenias inducidas por drogas y anemia hemoltica del recin nacido por
incompatibilidad Rh y ABO. La anemia hemoltica del recin nacido por
incompatibilidad Rh se debe a la accin de anticuerpos maternos IgG anti D que
atraviesan la placenta unindose a los glbulos rojos del feto, los que son
eliminados en el bazo. La anemia hemoltica del recin nacido por
incompatibilidad ABO es ms frecuente en madres de grupo 0 con hijos grupo A
ya que estas poseen isoaglutininas IgG naturales. Sin embargo, dado que los
antgenos A y B del feto no estn bien desarrollados, las manifestaciones no suelen
revestir mayor gravedad.
Ejemplos en autoinmunidad: anemia hemoltica autoinmune presente en enfermos
con Lupus Eritematoso Sistmico, donde los autoanticuerpos son IgG anti grupo

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sanguneo Rh llamados anticuerpos calientes ya que interactan con los eritrocitos
del paciente a la temperatura corporal.
c. Inflamacin en membranas basales.
Cuando el antgeno se une o forma parte de membranas basales, la activacin de la
va clsica del complemento por las inmunoglobulinas unidas a ellos, se traduce en
una inflamacin exudativa principalmente por accin de las anafilatoxinas C3a y
C5a. Estas molculas inducen la degranulacin de clulas cebadas y basfilos
liberndose mediadores qumicos de la inflamacin tales como histamina,
leucotrienos y prostaglandinas. Una biopsia del tejido afectado incubada con
anticuerpos anti-IgG o IgM fluorescentes, muestra un patrn contnuo de
fluorescencia.
So es frecuente encontrar cuadros de hipersensibilidad mediados por esta variedad
de mecanismo de dao tipo II. Como ejemplo en autoinmunidad cabe mencionar al
Sindrome de Goodpasture que se produce a raz de la presencia de
autoanticuerpos anti-membrana basal glomerular y pulmonar (IgG anti MBG). Su
etiologa es desconocida, sin embargo se ha descrito asociaciones con terapia con
penicilamina, infeccin por el virus A2 de la influenza y exposicin a solventes
orgnicos. La biopsia renal y pulmonar muestra tincin fluorescente continua
cuando se incuba el tejido con anticuerpos anti IgG y anti-complemento. La
mayora de los pacientes son hombres jvenes, los que presentan neumona
hemorrgica y nefritis. Generalmente se inicia con hemoptisis, tos y disnea y
contina al cabo de unas semanas con nefritis productiva y muerte.
d. Estimulacin o interferencia con receptores.
En algunas afecciones autoinmunes, se producen anticuerpos anti-receptores de
membrana. Estos anticuerpos pueden estimular receptores mimetizando la accin
de la hormona (ejemplo: Enfermedad de Basedow- Graves) o bien bloquearlos
impidiendo la unin del ligando correspondiente ( ejemplo: Miastenia Gravis).
En la enfermedad de Basedow-Graves se produce un hipertiroidismo con todas las
consecuencias clnicas propias de esta condicin.
En la Miastenia Gravis se produce un debilitamiento progresivo de la actividad
muscular, al no poder la acetilcolina ejercer su accin estimuladora en la placa
neuromotora. Esto se puede deber por una parte a que el anticuerpo anti receptor
bloquea la zona de fijacin de acetilcolina en ellos. Otro mecanismo posible es la
formacin de enlaces cruzados entre receptores por los anticuerpos lo que se
traduce en endocitosis y degradacin por lisosomas de los complejos receptor-
anticuerpo. Finalmente, la activacin del complemento hasta C3 puede acelerar la
prdida de receptores y hasta C9 destruir la membrana post-sinptica.
Algunos autores incluyen tambin en este mecanismo de dao inmunolgico a la
actividad ADCC de clulas NK.
Mecanismo de dao tipo III o por Complejos Inmunes
Este mecanismo de dao es responsable de algunas condiciones de HS frente a suero heterlogo y de
ciertas enfermedades autoinmunitarias en las cuales se producen respuestas de anticuerpos frente a
autoantgenos tales como DNA, IgG y otras protenas. La respuesta consiste en la formacin de complejos
antgeno-anticuerpo llamados complejos inmunes que circulan en el interior de vasos sanguneos.
Normalmente los complejos inmunes son eliminados por macrfagos esplnicos y hepticos con la
participacin del complemento. Si ello no ocurre adecuadamente, los complejos circulantes pueden
depositarse en el endotelio de los vasos pequeos, especialmente de aquellos que cumplen funciones de
ultrafiltracin (glomrulos renales, membrana sinovial articular).

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El depsito de los complejos en las membranas de clulas endoteliales, se traduce en la activacin del
complemento por va clsica. Se forman los fragmentos C3a y C5a con actividad flogstica al inducir la
degranulacin de clulas cebadas y basfilos. La generacin de C5b se manifiesta como quimiotaxis.
Llegan al lugar gran cantidad de PMNn los que liberan enzimas lisosmicas proteolticas y radicales libres.
Todos estos fenmenos se traducen finalmente en una inflamacin exudativa, que con la tcnica de
inmunofluorescencia muestra un patrn discontnuo de fluorescencia.
Los mecanismos involucrados en el depsito de los complejos circulantes son diversos y muchos de ellos
estn en el terreno de las hiptesis. El problema por resolver es la razn del depsito de complejos inmunes
slo en algunos casos, ya que en condiciones normales ellos se estn formando contnuamente en el
transcurso de cualesquier respuesta inmune. Entre otros causas, se ha descrito que en el depsito de
complejos inmunes influyen el tamao y cualidades fisicoqumicas de los complejos, una falla en el sistema
del complemento al cumplir su funcin de contribuir a su eliminacin y las caractersticas hemodinmicas
de la circulacin que hacen posible su acercamiento a los endotelios (circulacin lenta y ultrafiltracin).
Otro mecanismo descrito se refiere a la interaccin de los complejos solubles con basfilos y plaquetas en
la circulacin. Estas clulas, al liberar mediadores, producen un aumento de permeabilidad que permite la
salida de plasma, y con ello, el contacto de los complejos solubles con el endotelio. Finalmente se ha
descrito la participacin de la IgE, la cual unida a basfilos o celulas cebadas, provoca la liberacin de
mediadores con el consecuente aumento de la permeabilidad vascular.
Las formas clnicas del mecanismo de dao tipo III son las siguentes:
Vasculitis en hipersensibilidad.
Bajo este nombre se agrupan una serie de sindromes provocados por estmulos antignicos especficos
como por ejemplo, suero o protenas heterlogas, frmacos y agentes infecciosos. Los ms frecuentes son la
enfermedad del suero y las vasculitis por penicilina. El primero puede presentarse en pacientes tratados
con gama-globulina antilinfocitaria o en politrasfundidos. Es de evolucin aguda y se caracteriza por
vasculitis que afectan principalmente rion, piel y articulaciones. Las manifestaciones caractersticas son
fiebre, velocidad de sedimentacin elevada y sntomas cutneos tales como prpura palpable, erupcin
maculopapular, ulceras y urticaria. Dos o tres semanas despus de iniciado el tratamiento con el suero,
puede aparecer linfadenopata y artralgia. Es de corta duracin y sana espontneamente a menos que el
antgeno sea inyectado nuevamente. Si el antgeno es administrado en dosis repetidas, se produce la forma
crnica de la enfermedad del suero, caracterizada por la formacin de complejos muy pequeos que se
depositan preferentemente en arterias, riones y pulmones.
Diversos frmacos pueden provocar un cuadro similar al descrito. Entre ellos se cuentan la penicilina,
sulfonamidas, tiouracilo, contrastes colesistogrficos, hidantonas, cido aminosaliclico y estreptomicina.
Adems, frmacos tales como clorhidrato de hidralacina, procanamida, fenitona, isoniazida,
propiltiouracilo y clorpromacina pueden inducir un cuadro similar al lupus eritematoso sistmico, que se
diferencia del idioptico por presentar con mayor frecuencia sintomas pleurales y pericrdicos que
renales. El LES inducido por frmacos mejora con la retirada del frmaco causal y aparentemente no
predispone al LES idioptico o autoinmune.
Finalmente existe una forma local de mecanismo de dao tipo III, el fenmeno de Arthus, que surge
cuando se inocula el antgeno por va subcutnea en un individuo previamente sensibilizado a l. Los
complejos se forman in situ y se depositan en las paredes de pequeas arterias produciendo vasculitis
cutnea y necrosis.
Vasculitis en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de dao tipo III es especialmente importante como elemento patognico en enfermedades
autoinmunes. Como ejemplos podemos citar la participacin de complejos inmunes en el lupus eritematoso
sistmico y en la artritis reumatoide. En el lupus, los autoanticuerpos anti DNA de doble helice (DS)
producen dao renal y del sistema nervioso central. En la artritis, se encuentran autoanticuerpos anti
fragmento Fc de IgG (factor reumatoide) que producen alteraciones articulares.

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Mecanismo de dao tipo IV o Celuar
Este mecanismo de dao interviene tanto en hipersensibilidad como en autoinmunidad y est mediado por
la respuesta celular de linfocitos T CD8+ o citotxicos y linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas.
Mecanismo de dao tipo IV en hipersensibilidad:
Antgenos bacterianos, de hongos o virus o productos qumicos unidos a clulas del organismo, inducen una
respuesta inmune celular. A raz de esta respuesta quedan en circulacin durante largo tiempo, linfocitos T
de memoria. Cuando el antgeno persiste o bien cuando el individuo es expuesto nuevamente a l, se
produce una respuesta secundaria de mayor intensidad con liberacin de gran cantidad de linfoquinas.
Estas atraen y activan clulas inflamatorias, especialmente macrfagos, originando una inflamacin
productiva, que por su magnitud, produce dao a los tejidos donde se encuentra el antgeno. En este
mecanismo participan con gran intensidad los linfocitos T CD4+, cumpliendo los linfocitos T CD8+ un
papel secundario ya que estos ltimos son altamente especficos al lisar slo clulas que presentan antgenos
en moleculas MHC clase I.
De acuerdo al tiempo de aparicin de las lesiones y a sus caractersticas histopatolgicas, se distinguen
cuatro tipos de hipersensibilidad retardada : Reaccin de Jones-Mote (1), dermatitis por contacto (2),
hipersensibilidad tipo tuberculina e hipersensibilidad granulomatosa (4).
1. Reaccin de Jones-Mote: al inyectar ovoalbumina en Adyuvante Incompleto de Freund se produce un
aumento de volumen en la piel que es mxima a las 24 hrs. Se observa un infiltrado de basfilos bajo la
epidermis. Esta reaccin se puede producir con otros antgenos solubles.
2. Dermatitis por contacto: es producida por antgenos tales como niquel, cromatos, cosmticos, benzoles,
etc. y en ella juegan un papel importante las clulas de Langerhans al presentar el antgeno con gran
eficiencia. Se produce un infiltrado celular perivascular drmico formado por linfocitos y macrfagos.
Adems, hay edema y depsito de fibrina.
3. Hipersensibilidad tipo tuberculina: participan antgenos lipoproticos de micobacterias y antgenos
inertes. Se produce un infiltrado linfocitario perivascular a los que se agregan macrfagos. Se observa una
induracin de la zona afectada debido a este infiltrado inflamatorio productivo.
4. Hipersensibilidad tipo granulomatosa: se observa una inflamacin productiva organizada constituda
por clulas gigantes, clulas epitelioideas y una corona de linfocitos que las rodea. Es difcil establecer la
diferencia entre este tipo de hipersensibilidad y la inflamacin granulomatosa de una respuesta protectora
la cual tiende a aislar al agente injuriante cuando no puede eliminarlo eficazmente. En un individuo
sensibilizado al antgeno, la reaccin es muy intensa y suele producir necrosis central del granuloma con
diseminacin bacteriana.
Mecanismo de dao tipo IV en autoinmunidad:
Este mecanismo de dao tiene especial importancia en enfermedades autoinmunes rgano-especficas. Por
ejemplo, en la diabetes tipo I se ha postulado el siguiente esquema patognico: el evento que inicia el
proceso es una respuesta inmune vigorosa
contra un antgeno exgeno que presenta mimetismo molecular con algn componente normal de las
clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. A raz de esta respuesta, linfocitos T cooperadores
activan clulas B y clulas T citotxicas. Los anticuerpos generados, se unen a autoantgenos presentes en
las clulas daandolas al activar el complemento o bien por un mecanismo ADCC con participacin de
clulas NK. Los linfocitos T CD8+ reconocen a los autoantgenos presentados por molculas MHC clase I
en la membrana de las clulas , ejerciendo su efecto citotxico. Los macrfagos intervienen amplificando
la respuesta a travs de la estimulacin de linfocitos TCD4+ y aumentando la expresin de moleculas MHC
clase I en los islotes. Tambin aumenta la expresin de molculas clase II en los macrfagos los que
estimulan ms an la respuesta T CD4+. A medida que el dao avanza, las clulas liberan sustancias que
normalmente estn secuestradas dentro de ellas, tal como la proinsulina, inducindose respuestas en contra
de ellas. El dao se perpeta hacia la destruccin de los islotes de Langerhans.

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Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad
El contacto de un determinate antignico con un linfocito especfico para l puede tener una de dos
consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien originar una respuesta tangible consistente en clulas o
molculas que interactan especficamente con ese antgeno (B). Cuando un antgeno induce tolerancia se
denomina tolergeno, cuando origina una respuesta consistente en anticuerpos y/o clulas efectoras, se
denomina inmungeno.
En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de no responder, esto es, cuando un linfocito tolerante se
enfrenta nuevamente al mismo antgeno que indujo la tolerancia, pero esta vez en calidad de inmungeno,
no origina una respuesta de anticuerpos y/o clulas efectoras.
Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel unicelular, es una respuesta no respuesta, a nivel del
individuo, es la falta de respuesta a antigenos propios, vale decir los linfocitos discriminan adecuadamente
entre lo ajeno, lo propio y lo propio alterado por lo ajeno.
La tolerancia es un fenmeno de gran complejidad y como toda respuesta inmune, es especfica, transitoria
y radica en linfocitos T y B. Por lo tanto, el hecho que se produzca tolerancia o respuesta inmunognica a
nivel celular, depende de la interaccin entre antgeno y linfocito. La naturaleza de esta interaccin est
ligada naturalmente a propiedades intrnsecas del antgeno y del linfocito con el que est interactuando.
Tal es as, que la concentracin, las propiedades fisicoqumicas y el modo de presentacin del antgeno
determinan si la respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta como clulas y molculas efectoras.
Por otro lado, el grado de madurez del linfocito y la naturaleza de los mensajes qumicos intercelulares,
intervienen en la decisin de responder positiva o negativamente a un estmulo antignico. En concreto, la
respuesta inmune que se observa en un individuo frente a una estimulacin antignica determinada refleja
el balance entre tolerancia e inmunogenicidad.
La tolerancia a antgenos propios, normalmente presente en nuestro organismo, se debe principalmente a
la delecin clonal (1) la cual consiste en la eliminacin de clones autorreactivos durante el proceso de
maduracin linfocitaria. Dicho de otra manera, la mayora de los linfocitos con especificidad para
antgenos propios son eliminados antes de salir a poblar los rganos linfticos perifricos. Este mecanismo
es especialmente importante en relacin a linfocitos T.
Los linfocitos autorreactivos que no son eliminados por delecin clonal o que surgen a raz del recambio
celular normal, son mantenidos tolerantes a travs de los mecanismos involucrados en la anergia clonal,
que dependen de las propiedades de antgenos y clulas linfoides (2). As, antgenos en concentraciones muy
altas o muy bajas, en estado deagregado, con determinantes antignicos repetitivos entre otras condiciones,
son capaces de mantener en estado de tolerancia a los linfocitos autorreactivos. Por otro lado, la inmadurez
linfocitaria o la ausencia de seales coestimuladoras tambin conducen a un estado de tolerancia.
La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas caractersticas que las distinguen. La primera es de
inicio precoz y larga duracin y se produce en presencia de concentraciones bajas de antgeno; la segunda
requiere de dosis altas de antgeno, se produce en presencia de epitopos repetitivos y es de corta duracin.
El conocimiento de los mecanismos de induccin de ambos tipos de tolerancia permite comprender mejor el
orgen de las enfermedades autoinmunitarias, en las cuales se pierde la tolerancia a antigenos propios. En
relacin a la auto-tolerancia T, uno de los principales mecanismos corresponde a la delecin clonal
postulada por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores sugirieron que el sistema inmune aprende a
discriminar entre lo propio y lo no propio durante la ontogenia. Mediante este proceso se produce la
eliminacin de algunos clones linfocitarios autorreactivos durante su maduracin en los rganos linfoides
centrales, timo y mdula sea. En el desarrolllo embrionario del sistema inmune y tambin posteriormente,
se produce un proceso de seleccin positiva que asegura la permanencia de clones linfocitarios que
reconocen MHC propio y un proceso de seleccin negativa que elimina aquellos clones que reconocen MHC
propio con pptido propio con alta afinidad. Esta seleccin es necesaria ya que todo individuo posee la
potencialidad gentica para generar linfocitos con receptores que pueden reconocer cualquier antgeno,

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propio o no propio en el contexto de cualquier MHC, propio o no propio.
Mediante estos procesos de seleccin (educacin tmica) se logra la restriccin del repertorio de clulas
linfoides T al MHC propio-pptido propio con mediana o baja afinidad. Los linfocitos que salen a la
periferia, por lo tanto, podrn reconocer pptidos ajenos. Esta restriccin sin embargo, es parcial, ya que se
ha podido detectar la presencia de numerosos clones linfocitarios autorreactivos en la periferia, los que son
mantenidos en estado de tolerancia inmunolgica a travs de mecanismos tales como anergia clonal,
bloqueo de receptores y supresin.
En relacin a linfocitos B, el proceso es diferente ya que estas clulas no presentan restriccin gentica y
maduran en mdula sea. All pueden contactar antgenos propios antes de salir a colonizar rganos
linfoides perifricos. Se ha postulado que el contacto de la IgM de membrana con el antgeno en una etapa
de la maduracin previa a la aparicin de la IgD de membrana, produce una seal letal o inhibitoria en los
linfocitos B. Sin embargo, la delecin clonal es responsable de la eliminacin de un porcentaje
relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los cuales persisten en los rganos linfoides perifricos en
el adulto. Esto se comprueba al inyectar activadores policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar
en el suero numerosos anticuerpos autorreactivos. Estos clones autorreactivos son mantenidos tolerantes o
en estado de anergia clonal a travs de mecanismos descritos como aborto clonal y bloqueo de clulas
efectoras..
Finalmente, las clulas B autorreactivas pueden ser mantenidas en estado de tolerancia por accin de
linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos linfocitos ha sido puesta en duda por diversos autores,
numerosos experimentos avalan su existencia.
Sin embargo, el carcter reversible de la tolerancia inmunolgica deja abierta la posibilidad de que sta se
quiebre o se pierda, surgiendo entonces la autoinmunidad.
La otra alternativa de respuesta es la inmunognica (B), en la cual los linfocitos, al ser estimulados por el
antgeno en estado de inmungeno, responden proliferando, diferencindose y originando respuestas
efectoras humorales o celulares.
Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea inmunognica depende de factores propios del
antgeno y de las clulas que participan en ella. Los antgenos complejos, especialmento proticos, en
concentraciones medianas e incorporados al organismo por una va que permita su adecuado
procesamiento, son en general, buenos inmungenos. Por otro lado, una respuesta inmunognica requiere
de la presencia de los diferentes tipos celulares y de las seales coestimuladoras por parte de citoquinas a
las que se ha hecho referencia en lminas anteriores.

Prdida de tolerancia a antgenos propios
Las Enfermedades Autoinmunes surgen como consecuencia de una prdida de la
tolerancia a antgenos propios. Como se ha dicho, el tipo de respuesta inmune,
inmunognica o de tolerancia, depende bsicamente de la calidad del antgeno y de
las interacciones entre clulas presentadoras de antgeno, linfocitos T y linfocitos B
(figura central).
Los mecanismos de prdida de la tolerancia a antigenos propios que han sido
descritos son complejos y en gran medida especulativos. En general, la ausencia de
tolerancia a antigenos propios puede deberse a defectos intrnsecos del sistema
inmune (1, 2 y 3) o bien a alteraciones relacionadas con el antgeno y su
reconocimiento (4, 5 y 6)
. Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la presentacin del antgeno por
molculas MHC durante la delecin clonal en el timo o en la periferia (1), en la
regulacin por anticuerpos antiidiotipo (2) y en la actividad supresora de los
linfocitos T.
Los principales mecanismos relacionados con el antgeno, incluyen la activacin

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policlonal de clulas B por antgenos bacterianos y de clulas T por superantgenos
(4) el mimetismo molecular y reacciones cruzadas (5), y la liberacin de antgenos
secuestrados (6).
Tambin se ha estudiado ltimamente el papel que les cabe a las citoquinas en la
generacin de enfermedades autoinmunes.
A.Defectos intrnsecos del sistema inmune.
1.Alteraciones en la presentacin de antgeno por las molculas codificadas por el
MHC:
Se ha postulado que la susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunes
estara ms bien ligada a genes del sistema mayor de histocompatibilidad que a
aquellos que codifican el TCR. Algunas enfermedades autoinmunes se relacionan
con genes que codifican las molculas MHC clase I (Espondilitis anquilosante y
Psoriasis) y otras con alelos del MHC clase II ( Lupus Eritematoso Sistmico y
Poliarteritis Nodosa). La asociacin con estos alelos es multifactorial, esto es, con
una combinacin de alelos y no con uno de ellos en particular. Por ejemplo, los
individuos que heredan las especificidades definidas serolgicamente HLA A1, B8
y DR3 tienen mayor suceptibilidad de padecer Diabetes tipo I, Miastenia Gravis y
Lupus Eritematoso Sistmico. La presencia de estos alelos determinara una forma
particular de apareamiento de las cadenas alfa y beta del MHC que influye en el
reconocimiento por parte del TCR del complejo MHC-antgeno propio.
Otros autores han postulado que la mayor susceptibilidad que presentan las
personas con estos alelos se debe a cierto grado de homologa con algunos virus.
As por ejemplo, al comparar la estructura del DQ beta de estos alelos con la de
genomas virales, se ha visto que el genoma del virus Epstein Barr y de la Rubeola
tienen secuencias de alta homologa con el DQ 3.2. Este alelo est presente en el
65% de los pacientes con Diabetes tipo I. De esta manera, una infeccin viral
podra originar respuestas de anticuerpos que reaccionan con molculas MHC
propias.
La existencia de estas asociaciones entre ciertos alelos MHC y EAI esta siendo
intensamente estudiada, sin embargo, el mecanismo involucrado en el inicio y
persistencia de EAI no est an claramente establecido. La presencia de
determinados alelos MHC podra influir en la presentacin de antgenos propios
durante la a) la delecin clonal o b) durante la respuesta inmune.
a) Durante la delecin clonal: utilizando tcnicas tales como cultivo de clulas que
conforman microambientes tmicos y anticuerpos monoclonales, ratones
transgnicos y ratones SCID (incapaces de expresar TCR) se ha avanzado bastante
en la comprensin de los mecanismos involucrados en la delecin clonal. Los
ratones transgnicos poseen material gentico introducido artificialmente. Al
transferir genes que codifican TCR de una especificidad determinada a huevos
fertilizados de ratn, se obtiene animales que expresan ese TCR entre otros. Si se
usa como receptres de estos genes a ratones SCID ( que padecen de
inmunodeficiencia combinada severa y no expresan TCR ), se obtiene animales
transgnicos que expresan una sla especificidad en todos los TCR de sus linfocitos
T. Utilizando anticuerpos monoclonales, se puede seguir el destino de estos
linfocitos durante su maduracin y evaluar los diferentes mecanismos involucrados
en la delecin clonal.
Mediante estas tcnicas se ha podido postular que las clulas T inmaduras estaran
programadas para morir a menos que sean estimuladas adecuadamente por la
interaccin de su TCR con el complejo MHC-Ag. Se cree que si esta interaccin es

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de alta afinidad o carece de seales coestimuladoras, las clulas sufren apoptosis (
muerte programada). La delecin clonal de clones autorreactivos podra ser
evitada por lo tanto afectando la avidez de los TCR por su ligando o alterando las
seales coestimuladoras entre otros mecanismos. En todo caso, estas y otras ideas
son an hipotticas y se puede concluir que los mecanismos que dan cuenta de
alteraciones en la delecin clonal son desconocidos.
b) Durante la presentacin de antgenos en la periferia: se ha descrito la presencia
de alelos MHC con secuencias aminoacdicas en su regin hipervariable ( cleft )
que tienen especial afinidad por autoantgenos en los individuos suceptibles. En
relacin con este tpico, se ha sealado tambin que citoquinas generadas en
inflamaciones de diversa ndole, promueven la expresin de molculas MHC clase
II en clulas que normalmente no lo expresan aumentando la probabilidad de
activar linfocitos autorreactivos y generar respuestas autoinmunes.
2. Anticuerpos anti-idiotipo:
La respuesta inmune est normalmente regulada por anticuerpos anti-idiotipo.
Desde el punto de vista de la autoinmunidad, es importante recalcar que el epitopo
de un anticuerpo anti-idiotipo puede ser estructuralmente similar al antgeno que
lo origin, de manera que constituye una imgen interna del antgeno. Por
ejemplo, si se inmuniza a un animal con anticuerpos anti-insulina ( Ac-1 ) este
responder con un anticuerpo antiidiotipico a l ( Ac-2 ), el cual al representar la
imgen interna del antgeno que origin al Ac1, se puede unir especficamente al
receptor para insulina que recibe este ligando. Vale decir, se ha producido un
autoanticuerpo que puede reaccionar con el anticuerpo que lo origin pero que
tambin puede mimetizar al antgeno inicial, o sea a la insulina en este caso. Se ha
descrito el mismo mecanismo con anticuerpos anti-tirotropina y otros antgenos de
amplia distribucin. Hay evidencias que sealan que tales anticuerpos anti-idiotipo
que reaccionan con antgenos propios pueden surgir espontneamente en
enfermedades autoinmunes a raz de la presencia de antgenos exgenos con los
cuales presentan reacciones cruzadas. Se entiende por reaccin cruzada aquella
situacin en la que un anticuerpo tiene la capacidad de reaccionar con dos
antgenos que comparten un epitopo.
Los anticuerpos anti-idiotipo podran intervenir en la etiologa de las
enfermedades autoinmunes de varias maneras, tales como interfiriendo con la
tolerizacin de clulas B, reaccionando con el receptor idiotpico en clulas T
supresoras y alterando la regulacin de la respuesta inmune.
3. Linfocitos T supresores:
Los linfocitos T CD8+ son capaces, segn algunos autores, de generar una
actividad supresora mediante la liberacin de productos especficos solubles o de
algunas citoquinas (IL-10 e IFN gamma). La existencia de linfocitos T supresores
se apoya en la posibilidad de transferir adoptivamente la tolerancia a diversos
antgenos de un animal experimental a otro. Estos linfocitos parecen tener
importancia en la gnesis de enfermedades autoinmunes rgano-especficas, ya que
seran los encargados de mantener tolerantes a los clones autorreactivos que no
fueron deletados por encontrarse su antgeno en lugares anatmicos no accequibles
para el sistema.
B. Alteraciones relacionadas con el antgeno y su reconocimiento:
4. Activacin policlonal de linfocitos T y B:
Los linfocitos T pueden sufrir activacin policlonal por molculas que han sido
denominadas superantgenos. Estos, que pueden ser endgenos (Mls) o exgenos

43

(SEB o enterotoxina estafiloccica B) activan a linfocitos T unindose a la cara
lateral del complejo TCR-MHC siempre y cuando el TCR presente un
determinado alelo en la cadena beta. Esta unin, si ocurre en el timo durante la
ontogenia, se traduce en delecin clonal. Cuando se produce en la periferia en un
sistema inmune maduro, se traduce en la activacin de todos los linfocitos que
comparten ese alelo. El papel que podran jugar estos superantgenos en la gnesis
de enfermedades autoinmunes est siendo evaluado.
En el caso de la activacin policlonal de linfocitos B, las respuestas se producen por
accin de endotoxinas bacterianas y virus Epstein-Barr principalmente. Estas
respuestas se manifiestan como la presencia de anticuerpos con mltiples
especificidades que reconocen una gran variedad de antgenos, tanto propios como
ajenos. Entre ellos, se ha encontrado autoanticuerpos anti- DNA, anti-
tiroglobulina y anti-insulina. Ultimamente se ha descrito que estas respuestas
policlonales estaran a cargo de una subpoblacin de linfocitos B CD5+ que
conforman un 20% de los linfocitos B perifricos. Se ha encontrado un aumento de
estas clulas en pacientes y animales experimentales con diversas enfermedades
autoinmunes.
5. Mimetismo molecular y reacciones cruzadas:
El mimetismo molecular y las reacciones cruzadas seran, segn muchos autores,
los principales mecanismos responsables de la prdida de la tolerancia a antgenos
propios. Existen regiones de alta homologa entre molculas de virus, bacterias y
parsitos con molculas MHC y otras presentes en nuestra especie. Las
enfermedades autoinmunitarias podran ser provocadas cuando los epitopos
microbianos son lo suficientemente similares a los propios como para originar
reacciones cruzadas. Por ejemplo, en los pacientes con Espondilitis Anquilosante se
ha visto una alta incidencia del alelo MHC-I B27, el cual comparte en su secuencia
aminoacdica 5 a 6 aminocidos con la nitrogenasa de la Klebsiella neumoniae. Se
ha postulado, que una vez que estos microorganismos provocan dao tisular en
individuos susceptibles, la injuria inicial expone permanentemente antgenos
propios que presentan reaccin cruzada con los anticuerpos y perpetan el dao.
Este mecanismo operara en diversas enfermedades infecciosas tales como lepra,
TBC, infecciones por estreptococos las que se asocian a enfermedades
autoinmunes. Asimismo, la Diabetes tipo I se asocia con infecciones virales.
6. Liberacin de antgenos secuestrados:
Finalmente, otra manera de romper la tolerancia a antgenos propios e inducir
enfermedades autoinmunes es por medio de la liberacin de " antgenos
secuestrados ". Estos antgenos, por su ubicacin anatmica no han tomado
contacto con el sistema inmune y por lo tanto no han inducido tolerancia a ellos. Si
por algn traumatismo o infeccin se liberan masivamente, existir una respuesta
inmune frente a ellos que podr causar o perpetuar el dao tisular.
Se puede concluir entonces, que las enfermedades autoinmunitarias surgen a raz
de una prdida de la tolerancia a antgenos propios por los mecanismos (an
hipotticos) mencionados,lo que se traduce en la activacin de clones linfocitarios
autorreactivos. Las consecuentes respuestas efectoras, producen dao tisular
rgano-especfico o sistmico a travs de los mecanismos de dao inmunolgico
tipos II,III y IV.
Existen cerca de cuarenta Enfermedades autoinmunes diferentes que afectan entre
un 5 y un 7% de la poblacin. Considerando que los individuos presentan
normalmente un nmero importante de clulas potencialmente autoagresivas y

44

que todos los individuos sanos pueden manifestar respuestas autorreactivas, es
necesario explicarse porqu algunos de ellos desarrollan Enfermedades
autoinmunes. Hasta el momento el problema sigue siendo una gran incgnita si
bien hay avances importantes en relacin a factores genticos que determinaran
una predisposicin a padecer estas enfermedades.
Autoinmunidad
La autoinmunidad es consecuencia de la activacin de clones autorreactivos por
parte de antgenos propios con las subsecuentes respuestas humorales y celulares
dirigidas contra ellos. El significado biolgico de estas respuestas es diverso. As,
las respuestas autoinmunitarias son de gran importancia en la regulacin de la
respuesta inmune adaptativa ( red idiotipo-antiidiotipo ) (1) y en la eliminacin de
clulas y antgenos propios derivados del recambio tisular (2).
Por otro lado, existen diversas patologas en las que se produce muerte y dao
tisular, tales como infarto e inflamacin, durante las cuales se liberan antgenos
tisulares que originan autoanticuerpos los que participan en su eliminacin (3). En
todos estos casos, los fenmenos autoinmunitarios son necesarios y beneficiosos.
En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio, la presencia de
autoanticuerpos o linfocitos efectores autorreactivos se traduce en dao serio y
progresivo a estructuras propias.
1. La red idiotipo -antiidiotipo es un mecanismo regulador de la respuesta inmune.
Los idiotipos son los determinantes antignicos de la regin hipervariable de
inmunoglobulinas y receptores para antigeno. El sistema inmune tiene la
capacidad de reconocer estos determinantes antignicos y montar respuestas
humorales frente a ellos denominadas respuestas anti-idiotipo. Estos anticuerpos
anti-idiotipo, adems de neutralizar la zona hipervariable de los anticuerpos o
receptores que les dieron origen, estimulan a su vez al sistema originando
anticuerpos anti-antiidiotipo. De esta manera, se conforma una red idiotipo-
antiidiotipo que tiende a regular negativamente la respuesta inmune.
2. Las clulas propias alteradas por envejecimiento u otros mecanismos cambian
su estructura molecular originando antgenos que normalmente eran reconocidos
como propios y por lo tanto tolerados. Las respuestas inmunes que surgen
colaboran en la eliminacin de estas estrucuras a travs de una opsonizacin que
aumenta la eficiencia de la fagocitosis o bien mediante la lisis por complemento.
3. El dao tisular producto de un infarto, proceso inflamatorio u otro mecanismo,
se traduce en la liberacin a la circulacin de protenas que no estn normalmente
en contacto con el sistema inmune. Estos auto-antgenos, al aumentar en
concentracin, rompen el estado de tolerancia que exista para ellos, y generan
respuestas autoinmunes transitorias que, en general no producen dao al
organismo.
4. Las enfermedades autoinmunes surgen como consecuencia de una prdida de la
tolerancia a antgenos propios y estn mediadas por los mecanismos de dao
inmunolgico tipos II, III y IV principalmente. Son de etiologia desconocida, de
carcter progresivo o recurrente y pueden afectar una gran diversidad de rganos
o sistemas. De acuerdo a la distribucin de el o los antgenos que provocan estas
patologas, se distinguen las enfermedades autoinmunes rgano-especficas y
sistmicas. Entre estos dos extremos, se encuentran una serie de enfermedades
conformando lo que se denomina espectro de enfermedades autoinmunitarias, el
cual, ordenado secuencialmente incluyeprincipalmente a Tiroiditis de Hashimoto,
Mixedema Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa, Gastritis Atrfica

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Autoinmune, Enfermedad de Addison, Diabetes tipo I, Sindrome de Goodpasture,
Miastenia Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pnfigo Vulgar, Penfigoide,
Oftalma Simptica, Esclerosis Mltiple, Anemia Hemoltica Autoinmune,
Prpura Tromobocitopnica Idioptica, Leucopenia Idioptica, Cirrosis Biliar
Primaria, Colitis Ulcerativa, Sindrome de Sjgren, Artritis Reumatoidea,
Dermatomiositis Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus Eritematoso
Sistmico.
Los antgenos que originan la respuesta inmune responsable del dao en las EAI
son muy diversos en cuanto a su naturaleza y ubicacin anatmica. Por ejemplo,
en la Esclerosis Mltiple, el sistema inmune reacciona con la protena bsica de la
mielina, en la Miastenia Gravis, el antgeno es el receptor para acetilcolina en la
placa neuromotora. En la Artritis Reumatoidea,la reaccin es contra una
inmunoglobulina, en la Diabetes tipo I, el antgeno est presente en las clulas de
los islotes de Langerhans del pncreas. En el Lupus Eritematoso Sistmico, los
antgenos son DNA de una o dos hebras, histonas, ribonucleoprotenas, protenas
de membrana de eritrocitos, granulocitos y plaquetas y factores de la coagulacin
entre otros. En la Enfermedad de Basedow-Graves, el antgeno es el receptor para
TSH en tiroides.
A pesar de que el nmero de antgenos propios que podran hipotticamente
originar una enfermedad autoinmune es enorme, slo algunos de ellos participan
en su etiopatogenia. La razn de esta selectividad no se conoce, ms an, en
muchas enfermedades autoinmunes, se desconoce la naturaleza del antgeno que
las inicia.
Las enfermedades autoinmunes presentan distintos mecanismos efectores
responsables del dao a estructuras propias. Algunas enfermedades rgano-
especficas se deben a la accin de clulas T CD4+ a travs de un mecanismo de
dao tipo IV (Diabetes tipo I y Esclerosis Mltiple). Otras, como la Enfermedad de
Graves y la Miastenia Gravis son resultado de respuestas humorales por un
mecanismo de dao tipo II.
En las enfermedades autoinmunes sistmicas suelen coactuar diversos mecanismos
de dao inmunolgico. As, en la Artritis Reumatodea se observan los tipos III y
IV y en el Lupus Eritematoso Sistmico predominan los tipos II y III.

Inmunodeficiencias primarias

Los sindromes de inmunodeficiencia pueden corresponder a fenmenos congnitos (inmunodeficiencias
primarias) o bien a alteraciones adquiridas o iatrognicas (inmunodeficiencias secundarias).
Las inmunodeficencias primarias pueden afectar a uno a ms de los distintos componentes inespecficos y
especficos del Sistema Inmune. La mayora son defectos genticos que alteran el desarrollo, activacin o
funcin de las diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta especfica (linfocitos T y/o B ) o
de las clulas o molculas que participan en mecanismos de amplificacin de la respuesta de la inmunidad
adaptativa.
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con la etapa del desarrollo de
las clulas del sistema inmune en que se produjo la alteracin.
En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan fenmenos de

46

determinacin y diferenciacin a partir de clulas multi o pluripotentes. En este proceso participan por
una parte la dotacin gentica celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en la expresin
gnica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos rganos y sistemas estn
involucradas bsicamente la proliferacin y la diferenciacin celulares. Los factores etilogicos que llevan
a alteraciones en estos procesos son de diversa naturaleza y de gran complejidad. Pueden tener su origen
en defectos genticos prexistentes o heredados o bien ser consecuencia de la interaccin de las clulas en
desarrollo con distintos factores externos denominados genricamente agentes teratgenos. Entre ellos se
encuentran las radiaciones, algunos virus, medicamentos u otros a los que el individuo en desarrollo puede
haber sido expuesto. En este caso la alteracin es de carcter polignico. En las inmunodeficiencias en
particular, se ha identificado slo en algunos casos la etiologa de las diversas alteraciones que afectan al
ser humano.
Para entender las caractersticas y consecuencias de las distintas inmunodeficiencias es necesario conocer
el origen de los diversos componentes del sistema inmune.
Las clulas que participan en los componentes especfico e inespecfico de la Respuesta Inmune provienen
de clulas multipotentes (1) que dan origen a clulas madre pluripotentes (2) que son las precursoras de las
series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se diferencia en el Timo (linfocitos
T ) (5) y en la mdula sea ( linfocitos B ) (6). La serie mieloide madura en mdula sea y origina
monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente de estos tejidos, las clulas mencionadas adquieren
su fenotipo diferenciado para salir posteriormente a poblar los rganos linfoides perifricos (9) y el resto
de los tejidos a travs de la circulacin sangunea y linftica.
Cada uno de los pasos de las clulas a lo largo del camino hacia la diferenciacin puede ser alterado por las
condiciones genticas o ambientales. Las manifestaciones morfofuncionales y clnicas que presentan los
pacientes inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada. Mientras ms precoz sea
la alteracin, mayor gravedad presentar el cuadro clnico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan clnicamente entre los seis meses y
dos aos de edad y se caracterizan por presentar un aumento en la susceptibilidad a infecciones. Adems,
se ha observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento en la incidencia de cncer.
Se sealan a continuacin algunas inmunodeficiencias ilustrativas de estas patologias.
A. Cuando el defecto involucra la ausencia o disminucin importante de clulas madre, se produce la
disgenesia reticular o Inmunodeficiencia Combinada Severa con Leucopenia. En ella se observa ausencia
total de linfocitos y granulocitos tanto circulantes ycomo en mdula sea. Los nios mueren a los pocos
das despus del nacimiento por infecciones masivas. El defecto parece ser de transmisin autosmica y su
causa es desconocida.
B. Cuando el defecto est en la maduracin de la linea linfoide afectando a las clulas precursoras de
linfocitos, se produce la Inmunodeficiencia Combinada Severa que puede ser ligada al cromosoma X o bien
ser autosmica recesiva. Estos pacientes carecen de linfocitos T y B y la enfermedad suele estar asociada a
deficiencias enzimticas ( adenosina-deaminasa). En otros casos hay fallas enla expresin de molculas
codificadas por el sistema mayor de histocompatibilidad. Se observa una deplecin importante de linfocitos
en el tejido linfoide y en sangre perifrica (menos de 1000/mm3). La funcin fagoctica est normal. Al
fallar las respuestas adaptativas celular y humoral, los nios afectados presentan infecciones recurrentes
por hongos y otros microorganismos y mueren generalmente antes de los dos aos de edad. El defecto
puede ser subsanado actualmente mediante trasplante de mdula sea.
C. Las deficiencias de la linea linftica T pueden estar asociadas a aplasia tmica (Sindrome de diGeorge) o
hipoplasia tmica (Sindrome de Nezelof). En el Sindrome de di George existe un desarrollo embriolgico
anormal de la tercera y cuarta bolsa farngea lo que se traduce en aplasia tmica y de las glndulas
paratiroides entre otras alteraciones. Los pacientes, al carecer de respuesta celular, sufren de infecciones
recurrentes por microorganismos oportunistas tales como hongos, virus y P.carinii. Los niveles de
inmunoglobulinas sricas pueden estar normales o presentar aumento de IgE y disminucin de IgA.

47

Adems de estas manifestaciones, los nios presentan las alteraciones propias de la ausencia de
paratiroides (crisis hipocalcmicas) o de otros sistemas afectados. Su etiologa no est clara, afecta a los dos
sexos por igual y suelen encontrarse anomalas cromosmicas.
En el sindrome de Nezelof se observa hipoplasia tmica y de rganos linfticos perifricos, con linfopenia y
respuesta adaptativa celular muy pobre. Los niveles sricos de las cinco clases de inmunoglobulinas suelen
estar normales. Los nios padecen infecciones crnicas pulmonares recurrentes, candidiasis, diarreas
crnicas, infecciones cutneas, sepsis por gramnegativos entre otras infecciones. Se supone que
corresponde a una alteracin autosmica recesiva o bien ligada al cromosoma X.
D. En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton existe una alteracin de
linfocitos pre-B en la mdula sea. En este caso se detecta una severa linfopenia B con disminucin
importante de IgG y una ausencia casi completa de IgA e IgM lo que se traduce en una respuesta
adaptativa humoral casi ausente. Los sntomas se inician generalmente a partir de los seis a nueve meses de
edad ya que antes cuentan con inmunoglobulinas aportadas por la madre. Los pacientes sufren de
infecciones recurrentes por microorganismos extracelulares pigenos. Su respuesta celular est normal.
Otras inmunodeficiencias que afectan la maduracin de linfocitos B son la agammaglobulinemia variable
comn y la deficiencia selectiva de IgA. La respuesta humoral se ve adems afectada por otras deficiencias
que no involucran a la maduracin de linfocitos B. Entre ellas se cuentan la deficiencia en el componente
secretor de la IgA (alteracin de epitelio mucoso) y la deficiencia selectiva de IgM por alteracin en
linfocitos T cooperadores.
E. Las alteraciones que afectan a las clulas fagocticas pueden tener su origen en el precursor mieloide ( se
detecta deficiencia en monocitos y polimorfonucleares) o en una de las lneas en particular. El primer caso
no es comn, sin embargo si se ha descrito fallas en el nmero de leucocitos (neutropenias hereditarias ) y
alteraciones funcionales de ellos. As, en la Enfermedad Granulomatosa Crnica de la Infancia existe una
incapacidad de los polimorfonucleares de generar perxido de hidrgeno y otros radicales derivados del
oxgeno pertenecientes a los mecanismos bactericidas oxgeno dependientes de estas clulas. Los pacientes
sufren graves infecciones bacterianas especialmente por aquellas catalasa-positivas. En el Sindrome de
Chediack-Higashi se observa, entre otras alteraciones, la existencia de lisosomas gigantes en el citoplasma
de polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos, los que presentan alteraciones funcionales que afectan la
quimiotaxis y la capacidad microbicida.
Finalmente, existen deficiencias genticas que afectan a prcticamente cada uno de los componentes del
sistema del complemento, uno de los principales mecanismos amplificadores de la respuesta humoral.

Inmunodeficiencias secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen diverso origen y repercusiones clnicas.
Los de menor gravedad son los de anergia inmunolgica que suelen ocurrir despus de las enfermedades
infecciosas intensas, especialmente de origen viral. Son transitorias y revierten espontneamente debido a
la gran capacidad del sistema inmune.
Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia que acompaa al cncer, su intensidad aumenta
aun como consecuencia de los tratamientos a los que son sometidos estos pacientes.
Una tercera categora de inmunodeficiencias secundarias
Corresponden a una serie de condiciones iatrognicas derivadas del tratamiento con agentes
inmunosupresores. Los individuos afectados son principalmente pacientes receptores de transplantes de
rganos y aquellos que padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Los agentes inmunosupresores
mas utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la globulina antilinfoctica y como se ha dicho, las
drogas y la irradiacin utilizadas en el tratamiento del cncer. Estos agentes producen distintos efectos

48

sobre el sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la respuesta humoral
y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a padecer enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupacin en la actualidad es el SIDA o
sndrome de inmunodeficiencia adquirida, de carcter epidmico y curso clnico fatal. Esta enfermedad
surgi alrededor de 1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta constituir un serio
problema que afecta a toda la poblacin mundial.
El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana VIH, tambin denominado virus
linfotropo de clulas t humanas tipo III HTLV-III, identificado en la molcula CD4 presente en la
membrana de linfocitos TCD4+ cooperadores y en clulas presentadoras de antgeno.
El modo de transmisin horizontal del virus, inicialmente mas frecuente, fue la relacin homosexual. Sin
embargo, en la actualidad, se ha visto un dramtico aumento en la transmisin a travs de relaciones
heterosexuales. Tal es as, que la organizacin mundial de la salud ha efectuado proyecciones que sealan
que el ao 2000 el 90% de los contagios se producirn por esta va. Otra alternativa de transmisin es la
inoculacin del virus al efectuar transfusiones sanguneas o de plasma contaminadas, siendo los
hemoflicos los individuos mas frecuentemente afectados. Finalmente, el uso de jeringas contaminadas con
el virus por drogadictos constituye una va frecuente de contagio. La transmisin vertical, de madre a hijo,
durante el embarazo o el parto, es tambin posible.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genmico, ingresa a los linfocitos y clulas presentadoras de
antgeno unindose al marcador CD4 a travs de su protena de superficie gp 120 (1). Luego, en el
citoplasma, se produce la trascripcin de su genoma a DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa
(2). Estas hebras complementarias se incorporan al genoma celular en calidad de provirus DNA (3). La
replicacin de este material gentico se traduce en la generacin de nuevos virus que abandonaran la
clula (4) para continuar su actividad infectiva (5).
La presencia del virus en el plasma, en clulas circulantes y en los tejidos presenta variaciones de acuerdo
a la etapa de la enfermedad en que se encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende bsicamente tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomtica en mas del 50% de los pacientes. Cuando se manifiesta, lo hace con
sntomas similares a aquellos de la mononucleosis aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios linfticos). En
ellos se observa una disminucin transitoria del recuento de linfocitos TCD4+ concomitante con un
aumento de la cantidad de clulas circulantes infectadas por el virus y en la viremia. Durante este periodo,
que suele ser de tres meses, se produce adems un aumento progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+.
Etapa de latencia clnica. Es de 1 a 15 aos de duracin en la cual los pacientes no presentan
sintomatologa relacionada con VIH. Sin embargo, durante este periodo, existe una activa produccin de
partculas virales, especialmente en linfocitos TCD4+ ubicados en ganglios linfticos. Se observa una
disminucin leve pero progresiva en el recuento de linfocitos TCD4+ circulantes, especialmente a expensas
de la poblacin con fenotipo Th1. la poblacin TCD8+ mantiene el nivel alcanzado en la etapa anterior, o
sea es 1.5 a 2 veces mayor que en individuos normales.
Etapa clnica. Se inicia con los tpicos sntomas de la enfermedad, esto es, diarreas prolongadas, fiebre,
perdida de peso, infecciones oportunistas y desarrollo de neoplacias malignas. Este periodo tiene una
duracin de 1 a 4 aos y termina con la muerte del paciente. Los principales cambios que afectan a clulas
del sistema inmune incluyen un aumento progresivo en la viremia y en la cantidad de clulas infectadas
con el virus tanto en la circulacin como en el tejido linfoide. el recuento de linfocitos TCD4+ y TCD8+
muestra una fuerte disminucin, presentando estos ltimos una incapacidad citoltica . en pacientes
terminales todas las sub-poblaciones linfocitarias estn reducidas, aun cuando la produccin de
anticuerpos puede estar aumentada. Los mecanismos patognicos que subyacen a los cambios descritos son
en parte desconocidos y objeto de intensa investigacin en la actualidad.
En resumen , las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta inmune incluyen principalmente
(Lmina 47a)

49

1) en monolitos y macrfagos se produce una disminucin en la respuesta a factores quimiotacticos, una
menor capacidad paraciticida y una disminucin en la expresin de molculas codificadas por el MHC.
2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminucin en su respuesta a antgenos solubles, una menor
produccin de linfoquinas, una incapacidad de respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de expansin
clonal.
3) Los linfocitos TCD8 citotxicos presentan una disminucin en su funcin y en su capacidad
proliferativa.
4) Las clulas NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral.
5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de respuesta nuevos antgenos. adems, sufren
activacin y diferenciacin policlonal espontnea y generacin de anticuerpos.
Finalmente la funcin reguladora de los linfocitos TCD4+ esta francamente daada.
Neoplasias que afectan al Sistema Inmune

Las clulas del componente especfico del sistema inmune, los linfocitos T y B , as como aquellas que
participan en calidad de clulas accesorias a nivel de presentacin de antigeno o en los mecanismos de
amplificacin de la respuesta, los macrfagos, monocitos y polimorfonucleares, pueden ser vctimas de
transformacin maligna constituyendo las neoplasias que afectan al sistema inmune.
El estudio, diagnstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en clulas sanguneas de la serie
mieloide y linfoide corresponde en general a la especialidad de hematologa. Las gamapatias monoclonales,
derivadas de neoplasias originadas en clulas plasmticas suelen ser abordadas por los inmunlogos
clnicos.
Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas originadas en el tejido hematopoytico y linfoide.
1. Leucemias : neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la mdula sea. All
reemplazan paulatinamente al tejido hematopoytico normal, ingresan posteriormente a la circulacin
sangunea e invaden otros tejidos. Segn el grado de diferenciacin de las clulas leucmicas, las leucemias
se clasifican como agudas y crnicas. Las leucemias agudas se caracterizan por la presencia de clulas muy
inmaduras (blastos) y su curso clnico suele ser rpido y fatal. En las leucemias crnicas, las clulas son
leucocitos ms maduros, al menos inicialmente, y la enfermedad es de curso clnico ms lento.
Las leucemias agudas y crnicas pueden ser mielocticas o linfocticas segn el tipo celular en el que
surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en clulas residentes en tejidos linfticos
especialmente ganglios. Forman masas tumorales slidas. Pueden pertenecer a la categora de linfomas no
Hodgkin o corresponder a la Enfermedad de Hodgkin. Las neoplasias malignas que se originan en
macrfagos o histiocitos del tejido linftico suelen denominarse histocitosis, sin embargo, generalmente se
clasifican en conjunto con los linfomas.
3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que involucra una proliferacin
anormal de clulas plasmticas con la subsecuente secresin aumentada de inmunoglobulinas
monoclonales o de sus cadenas pesadas o livianas ( Gammapatas monoclonales). Las principales
afecciones pertenecientes a este grupo son el mieloma mltiple, la macroglobulinemia, la enfermedad de
cadenas pesadas y la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunolgico, se puede generalizar que los pacientes que padecen este u otro tipo
de cncer son inmunodeprimidos aumentando por lo tanto su susceptibilidad a infecciones. Sin embargo
las repercusiones clnicas de mayor gravedad corresponden al carcter invasivo, destructor y metastsico
caracterstico de las neoplasias malignas.
En la etiologa de estos tipos de cncer esta implcita una alteracin estructural o funcional de proto-
oncogenes. Estos genes son responsables de la regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular. En
muchas leucemias y linfomas se ha descrito alteraciones cariotpicas, especialmente traslocaciones, que

50

pueden dar cuenta de la expresin cualitativa o cuantitativamente alterada de estos genes. Esto se traduce
en que las clulas afectadas tienden a permanecer en activa proliferacin desobedeciendo a los mecanismos
intrnsecos y extrnsecos que normalmente regulan su comportamiento, vale decir, adquieren autonoma
proliferativa. Si bien las alteraciones cromosmicas que afectan a este tipo de neoplasias estan bastante
bien identificadas, la causa de estas translocaciones permanece siendo en muchos casos, una incgnita. Se
ha descrito la participacin de mutgenos quimicos, de radiaciones y de virus en la iniciacin del proceso
maligno.

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Marcela Lopez http://enredandoideas.bligoo.com.

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