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Fisiopatología Digestiva Litiasis

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Litiasis Biliar

Fisiopatología Sistema Digestivo Dr. Gabriel Astete

Los mejores representantes de la vía biliar sin lugar a dudas en la vía biliar principal, y como hicimos en las clases de anatomía y vamos a ver hepático derecho, hepático izquierdo que unen todo el árbol biliar de cada lóbulo, un segmento común que se denomina hepático común y el colédoco que en sus distintas porciones supra y retro duodenal, intrapancreático e intramural. En términos que hemos tratado en clases, les voy a recordar que la cavidad abdominal tiene unos anexos, el anexo es la vesícula biliar y que esta se comunica con los conductos a través de un pequeño conducto que se denomina cístico. En general la función de la vesícula es almacenar la bilis como un reservorio tiene parees contráctiles que al momento de haber alimentos grasos en la segunda porción del duodeno en adelante por un mecanismo de estimulación hormonal se provoca la contracción del músculo liso y el vaciamiento de la vesícula biliar. En chile, el cáncer de la vesícula biliar es la primera causa de muerte en la mujer, es muy probable que un tercio de las mujeres tengan cálculos y un 3 % de las mujeres que tienen cálculos en el país tengan hoy día un cáncer de vesícula biliar. No existe una causa fisiopatológica que explique porque más de un 90% de los cánceres de vesícula biliar tienen o están en presencia de cálculos de la vesícula, nadie ha podido encontrar la relación de estos mecanismos se postulan muchas teorías: Irritación crónica que provocaría un elemento extraño Desgaste de la mucosa por fricción, podría estimular algunos elementos mutagénicos.

Aún así son sólo teorías sin un respaldo categórico, sólo se sabe que más del 90% de las personas con cáncer va a estar asociado a cálculos. Eso ha hecho que existan diferentes enfoques a nivel mundial. En Norteamérica postulan que una vesícula con cálculos sólo se opera en muy determinadas circunstancias, mientras que en Chile se a promovido del puntos de vista legal y ministerial la extirpación de la vesícula apenas se diagnostica la presencia de cálculos, sin mediar ninguna otra explicación el alto índice de cáncer de vesícula en chile que bordea estándares como los primeros tres lugares a nivel mundial ¿Qué provoca esta situación? Se han realizado distintos estudios en momias atacameñas, donde ya había presencia de cálculos en la vía biliar, por lo que se presume que está asociado a una condición

genética indo americana. Eso también es apoyado porque la más alta incidencia de vesícula en el país se ubica en la región de la Araucanía norte, donde esta la más alta población autóctona o indígena, y ellos poseen una tasa muy superior de cáncer de vesícula, probablemente los primeros en el mundo después de algunas poblaciones de costa rica y otros países. Este marco general hace necesaria una clase coleolitiasis, situación impensada en otros países como Norteamérica, donde hay una incidencia extremadamente baja. Elaboración y flujo de la bilis La bilis está compuesta por electrolitos, aniones orgánicos, lípidos, proteínas, péptidos y aminoácidos. No es de relevancia para la clase saber las proporciones de cada uno, pero sí tener en claro que no sólo está compuesto por bilirrubina, sino que una serie de elementos, donde lejos los más importantes son los solutos orgánicos llamados ácidos biliares, y de estos los más importantes son el ácido cólico y el ácido quenodeoxicolico, los cuales se forman en el higado a partir de componentes del colesterol. Se les denomina Ácidos Biliares primarios, porque son secretados junto con la bilirrubina y forman la bilis. Cuando los ac. biliares primarios llegan al colon, las enzimas saprofitas normales en la colonia colonica metaboliza esos dos ac formando los ácidos biliares secundarios (acido deoxicólico y litocolico) más derivados intermedios. Estos son reabsorbidos una parte por el hígado para formar nuevamente parte de los ácidos biliares presentes en la bilis. Por eso, recalcando, los componentes más importantes de la bilis, son los ácidos biliares primarios. Existe demostración científica, de que el flujo biliar o secreción biliar, es un proceso eminentemente osmótico donde la presencia de moléculas orgánicas e inorgánicas arrastra agua y va formando a la bilis en su fluidez y esos compuestos orgánicos son los ya mencionados ac. biliares primarios. Además a medida que más se producen esas moléculas (ac. biliares primarios) más es el flujo de bilis.

Vesícula Biliar La vesícula biliar macroscópicamente, es un anexo que concentra la bilis, la almacena por periodos transitorios y ese proceso puede concentrar la bilis desde su producción hepática hasta que está en reserva entre 8 y 10 veces, lo que es favorecido por fenómenos absolutamente osmóticos de la mucosa a medida que más ácidos biliares primarios hay en concentración mas movilización de agua puede haber. Como la mucosa de la vesícula forma parte de la mucosa de la vía biliar, ésta tiene la capacidad de reabsorber los excesos de agua y empieza a provocarse un fenómeno de resequedad y concentración de la bilis, que además es afectado porque las celulas del epitelio vesicular (y todo el árbol biliar) pueden secretar una secreción mucinosa que además espesa a la bilis, por esto la bilis es bastante mucinosa y filante de color verde producto de los pigmentos biliares, especialmente bilirrubina (moco verde). Cálculos Biliares Los cálculos biliares son concreciones de bilis, nombre científico, llamadas piedras; precipitación de componentes de la bilis. Existen cálculos de colesterol y cálculos de otros pigmentos, llamados cálculos pigmentarios, dependiendo de la raza será esta composición. Se denominan cálculos de colesterol cuando poseen >50% de colesterol en peso seco y pigmentario cuando poseen <50% de colesterol y >25% de bilirrubina, la importancia de esto es la epidemiología, en Europa central y en Chile presentan mayoritariamente cálculos de colesterol, en cambio en razas anglosajonas son mayoritariamente pigmentarios. Hoy día no parece tener ninguna utilidad salvo que hay numerosos científicos en el mundo que estudian la formación de estas concreciones y han descubierto que hay factores que favorecen la formación de uno y otro, puesto que la eterna búsqueda de esta patología es encontrar una droga que al injerirla o inyectarla impida la concreción de estos cálculos. Existen algunos grupos de riesgo de individuos, como condición fisiológica: • Edad • Sexo • Obesidad • Embarazo: Altera las hormonas presentes, altera la concentración de estrógenos circulantes y enlentece todo el transito digestivo, incluido la via biliar. • Tratamiento con estrógenos o gestágenos: Una de las piedras angulares, para comprender porque mayoritariamente los cálculos se presentan con mucha mayor frecuencia en la mujer. Factores Patogénicos Existen tres tipos de factores que favorecen la formación de estas concreciones, ninguno de ellos tiene una preponderancia por sobre los otros, pareciera que el ajustado equilibrio o desequilibrio de estos tres es lo que en definitiva favorece la formación de cálculos. Estos factores son los siguientes: • Saturación del colesterol de la bilis.

- Hipersecreción de colesterol. Este se elimina por la bilis, casi sin modificaciones, en una concentración 2 millones de veces superior. - Hiposecreción de ácidos biliares. Los ácidos biliares y fosfolípidos (lecitina) actúan como medios solubilizadores, formando las Miscelas Mixtas. Defectos de la nucleación. • Deficiencia de sustancias que inhiben la nucleación o presencia de factores pronucleación: Sustancias en estudio que podrían inhibir la nucleación y que en estos pacientes se encuentran en rangos deficientes. • Alteraciones de la motilidad de la vesícula biliar: Enlentecimiento o paralisis de la vesicula biliar. Resumiendo, tenemos: Demasiada oferta para precipitar Déficit de factores que prohíben precipitar Ambiente adecuado para precipitar.

Por este ultimo motivo fisiopatológico (ambiente adecuado para precipitar), se explica porque ante la presencia de cálculos lo indicado hoy en día es extirpar la vesícula, porque se podría encontrar una cura a la saturación del colesterol del la bilis, podríamos encontrar una cura para aportar las sustancias que están en déficit, sin embargo no hay nada que haya sido descubierto que estimule selectivamente a la pared de la mucosa o a la musculatura de la vesícula biliar, entonces en litiasis o en cálculos biliares el problema es un conjunto de factores donde uno de los factores es una alteración de la vesícula. Los pacientes cuando los van a operar de la vesícula con cálculos, creen que les van a extraer los cálculos, que ese es el problema y el problema es la vesícula, debemos sacarla toda por este motivo. Sobresaturación de la bilis La sobresaturación de bilis es un fenómeno bastante importante, porque depende de los ácidos biliares y esta forma parte de un equilibrio bastante ajustado para formar vesículas ricas en colesterol y fosfolípidos. Este fenómeno de sobresaturación de la bilis existe en condiciones fisiológicas, sin embargo siempre es mediado por estas sustancias que inhiben la nucleación cuando estas están deficitarias las vesículas formadas normalmente se van a empezar a agrupar, van a formar cristales de colesterol y estos a la través del tiempo se van a unir unos con otros hasta formar concreciones macroscópicas. Todo esto es un fenómeno que toma bastante tiempo, de hecho hay estimaciones que simulan algunos modelos y que estiman que la formación de un cálculo puede tardar 15 a 20 años, tanto así. Por ese motivo pareciera q ante los defectos congénitos que la mujer pueda traer para formar cálculos, su máxima expresividad va a ser entonces a partir de un estado de adulto joven, o sea después de los 25, 30 años que es la edad de mayor incidencia de presencia de cálculos en la vesícula biliar. Hay algunos factores, por ejemplo, el uso de megadosis de ceftriaxona, una cefalosporina de 3° generación (tipo de antibiótico, de 3° generación porque hay dos antes que este), que puede causar concreciones de un día para otro, en 24 horas pero que tienen la particularidad que cuando se suspende su uso la mayoría de esas desaparece, por un efecto aún en estudio.

Tiempo de nucleación No existe claridad alguna del balance o desbalance de los factores, no es posible predecir a alguien si tendrá o no cálculos en la vía biliar, sí hay algunas líneas genéticas de orden materno, o sea si la abuela y la madre tuvo cálculos, lo más probable es que la hija tenga cálculos en la vesícula biliar. En cambio los factores que estimulan o inhiben la nucleación son absolutamente indeterminados, se tratan de factores dependiente del sistema nerviosos autónomos a través de secreción de mucina por el parasimpático, estimulación de la motilidad por el parasimpático, etc., por ese motivo cuando se inhibe el reflejo parasimpático como por ejemplo en la vagotomía, deja paralítica la vesícula y se favorece la presencia de cálculos en la vía biliar. También en periodos de ayuno prolongado, porque este estimula a través de un circuito hormonal la inhibición de la motilidad del tracto intestinal, entonces se paraliza la vesícula y eso favorece estos fenómenos de precipitación de las sales biliares. La nutrición parenteral, es decir, a través de la vía venosa, por las altas cargas de lípidos que utiliza y porque consiste en un ayuno del intestino, por el mismo fenómeno también favorece la formación de cálculos. Todo esto lo sabemos, pero estas son condiciones particulares, no cotidianas, por lo tanto no podemos predecir quien tendrá este problema. Cálculos Pigmentarios Los cálculos pigmentarios, que son escaso porcentaje de los cálculos en chile, no mas del 20%, solo les quiero acotar que existen de dos tipos, los llamados negros o pardos que dependen de la formación o la cantidad de sus componentes los que le dan color, pero lo importante de esto es que los cálculos llamados pigmentarios negros se dan principalmente cuando hay hiperproducción de bilirrubina no conjugada; en cambio los pigmentarios pardos son más frecuentes cuando hay presencia de bacterias en la bilis, en la vesícula, que degrada de alguna manera la bilirrubina, fenómeno muy frecuente de encontrar en infecciones concomitantes de la vesícula biliar por un germen que produce la fiebre tifoidea, que fue muy frecuente en algunas épocas en chile hasta la aparición de los antibióticos. A pesar del escaso porcentaje de incidencia que tiene en la formación de cálculos en el país son líneas de investigación que van a permitir en algún momento descubrir fármacos que inhiban la nucleación de estos pigmentos y así sucesivamente hasta q lo logremos con todos.

Correlación clínica Yo les comentaba que ministerialmente, ustedes habrán escuchado de las guías GES, plan auge. Bueno eso es una decisión gubernamental de que un número determinado de patologías, el paciente tiene el pleno derecho de exigir su resolución e tiempos definidos, por eso se llaman garantías explicitas. El estado le garantiza la resolución antes de 60 días y en determinadas circunstancias. Para cáncer de vesícula y debe ser el primer país que plantea esto existe la colecistectomia preventiva en pacientes adultos entre 35 y 49 años, puesto que es la más alta incidencia de cáncer de vesícula en el adulto, en esa edad. Idealmente para todos, pero no hay recursos para esto. ¿Por qué se llegó a esto? ¿Por qué independiente se tenga o no cáncer se prevendrá con extraer la vesícula en Chile? Porque la prevalencia en chile de litiasis es 50 – 60%; o sea la mitad de las mujeres tiene cálculos en la vesícula biliar o lo tendrá en los próximos 10 año, es más frecuente en la mujer el doble que en el hombre, predominantemente de colesterol, y si bien la mortalidad por litiasis es baja, en Chile la mortalidad por causas derivadas de la litiasis es la más lata a nivel de mundial y se presenta mayoritariamente en esos rangos de edad (60 – 69 años). ¿Porque si se presenta en esos rangos de edad altos, y en un porcentaje tan alto los dejamos fuera? Porque este es un protocolo que pretende prevenir cáncer, si alguien llegó a las 60 – 69 años con cálculos en la vesícula y no desarrollo cáncer, ya no lo desarrolló el cáncer. Esta es una prevención de cáncer. Estas cifras son muy particulares a nuestros pais, libros como el Harrison dirán que la coleolitiasis no se opera, puesto que en estados unidos casi no existe este problema. Clínica La litiasis vesicular se denomina colelitiasis, sintomáticamente casi todas presentan en algún momento dolores de tipo cólico, es decir, intensos y ceden transitoriamente, o sea van y vienen; el paciente los denominan como retorcijones. Puede ocurrir: - Una inflamación vesicular (Colecistitis aguda o crónica): Los cálculos obstruyen la salida de la vesícula biliar, y la vesícula presenta un cuadro inflamatorio, no necesariamente de

hinchazón, un cuadro inflamatorio en su pared producto de la hiperpresión y eso se denomina colecistitis, el cual puede ser agudo o crónico - Una migración de los cálculos hacia el colédoco o formarse primariamente en el colédoco, ambos se denominan Coledocolitiasis: - Una obstrucción de la vía biliar y/o pancreática (ictericia obstructiva – pancreatitis): Si se obstruye el esfínter de Oddi va a haber una obstrucción al flujo biliar y pancreático. Estas causas, dicho de una manera muy burda, son las que explican la alta mortalidad por litiasis, o sea el cálculo en sí no mata, mata la ocurrencia de complicaciones orgánicas asociadas a los fenómenos obstructivos, sin contar el cáncer, que no tenemos la explicación de su asociación. El dolor generalmente ocurre cuando la vesícula lucha por sacar el cálculo de su interior, lo cual está muy asociado a la ingesta de grasas. Por lo que es comun que el paciente manifieste que comió huevo, empanadas fritas y manifestó el dolor, por lo que septiembre es el mes de mayor enfermedades vesiculares.

Tratamiento Tratamiento Farmacológico Han intentado tratamientos farmacológicos no quirúrgicos de los cálculos a la vesícula biliar. Farmacológicamente se usan ácidos biliares similares a los ac. biliares primarios que permiten transformar al metabolizarse en el hígado, aumentar la concentración de esto en la bilis, con la intención de que esto elimine la bilis sobresaturada y la transforme en insaturada. Estos tipos de ácidos se toman en forma de cápsulas o pastillas, sin embargo su utilidad ha sido demostrada solamente para cálculos de colesterol, dejando de lado un 15 a 20% de cálculos que no son de colesterol. Además, la disolución completa de los cálculos de colesterol solo se logra en porcentajes muy pero muy variables, entre un 13% y un 64%. Mientras más pequeño el cálculo más poder de disolución, pero el principal fracaso es que por muy bueno que sea en disolverlo la recurrencia, o sea la reaparición de los cálculos al año es del 10%, por lo que si solo funcionaba en el mejor de los casos en un 64% al año solo funcionó en un 54% y así sucesivamente. Además tiene efectos indeseables, por que estos ácidos lo que hacen es no permitir que se sature la bilis, por lo tanto pierde efectividad en el tratamiento de los lípidos en los heces intestinales y los pacientes presentan aumento en la eliminación en los contenidos grasos en las deposiciones, por lo tanto tienen diarreas que no son despreciables (30-60%); se acumulan en el hepatocito lo que da hepatotoxicidad (3 – 10%); se pueden formar calcificaciones de los cálculos, de uno de colesterol a uno de calcio lo que es absolutamente intratable por ser un mecanismo desconocido; y aumentar el colesterol LDL. Todas esas son complicaciones de los tratamientos farmacológicos, entonces hay países que la proponen como Alemania donde crearon este tratamiento, tal vez

ellos tiene un sustrato genético que les permite realizar este tratamiento, sin embargo en grandes series la respuesta es siempre parcial, no superando el 40%, con todos estos efectos adversos. Colecistectomia El mal pronostico del tratamiento farmacológico hace que la colecistectomia, la extirpación de la vesícula, ya se por laparoscopia o por incisión sea el Gold Standard hoy en día en el mundo (el patrón de oro). Hace aprox., 20 años en chile se realizó la primera laparoscopia, 30 años aprox. en el mundo y hoy día el Gold Standard además de ser la colecisctectomia, el gold estándar es la colecistectomia laparoscópica. ¿Cómo se realiza? Se introduce una cámara a través de una incisión en el ombligo, y un gas que hincha la pared abdominal, anhídrido carbónico porque puede ser eliminado por el pulmón. Al estar inflado el peritoneo, se introducen unos tubos, cámara y pinzas, y el cirujano puede mirar a través de una pantalla de televisión e las pinzas puede observar lo que está haciendo adentro, y ver la vesícula, su fondo, cuerpo; y a través de unas pinzascortar, quemar, clipar, y sacar la vesícula a través de la misma incisión umbilical, en una bolsita sacar la vesícula. Esto, probablemente será la cirugía que más se realiza en chile, por la alta incidencia de la patología, y las guías ministeriales son la propuesta de extirpación laparoscópica. Colestasia intra y extrahepática Sin embargo esto soluciona el gran porcentaje de cálculo que son vesicular, pero fisiopatológicamente hay muchas otras causas de obstrucción de la vía biliar, ya sea por calculo u otras cosas similares. El cáncer de duodeno, de la ampolla de Vater, de la via biliar intrahepatica, de páncreas, del colédoco, del hepático común, de los conductos hepáticos, cualquier obstrucción tumoral o litiasica de la vía biliar del páncreas o duodeno, van a provocar el mismo fenómeno, una obstrucción de la vía biliar, uno de los fenómenos de colestacia, con un aumento primariamente de la bilirrubina secundaria y un aumento secundario de algunas enzimas marcadoras de la vía biliar como son GGT y fosfatasa alcalina y si esta obstrucción es crónica va a repercutir en el hepatocito y secundariamente habrá elevación de las enzimas citosólicas de hepatocito: GGT o GOT. Hay se completa el cuadro.

El problema de la colestacia es que hay aumento de la presión de la vía biliar que va a dañar secundariamente al hepatocito, pero además hay algunas cosas moleculares: • Acumulación de colesterol. • Acumulación de cobre, que era eliminado por la vía biliar • Aumento de la concentración de ácidos biliares; Al estar obstruida su eliminación van a volver al hepatocito contracorriente y van a lesionar las membranas celulares, eso altera la movilización del calcio, lo que aumenta el consumo de oxigeno favoreciendo el fenómeno de peroxidación lipídica, es decir el hepatocito se agota, y tenemos el daño celular hepatocitico. Síntomas Síntomas de obstrucción de la bilis, y el recurrente paso de la bilis en reversa. Agudos: Siempre que haya obstrucción del drenaje de la via biliar • Ictericia: Tinción de las mucosas • Coluria: Aumento de la eliminación por vía renal • Acolia: Falta de bilis en las deposiciones

Crónicas: El mejor representante de esto es la cirrosis hepática • Prurito y lesiones de grataje: Por acumulación de bilis en la piel y lesiones secundarias por rascado. (grataje) • Xantomas y xantelasmas: Depósitos de colesterol en la piel y mucosa • Esteatorrea: Falta de metabolismo de los lípidos en las deposiciones • Osteopenia (déficit de vitamina D): (o vitamina K): Déficit de vitamina D afecta la reabsorción de Ca.

Trascrito por: Gisela Viveros 2009

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