Nano Medicina

vt
Jos Manuel Gonzlez

Marta Lpez
Gema Ruiz
w
w
w
.
m
a
d
r
i
m
a
s
d
.
o
r
g
vt
5
n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
informe de vigilancia tecnolgica
nanomedi ci na
CONFEDERACIN EMPRESARIAL
DE MADRID - CEOE
vt
Accin
Innovadora
vt
Jos Manuel Gonzlez
Marta Lpez
Gema Ruiz
informe de vigilancia tecnolgica
nanomedi ci na
w
w
w
.
m
a
d
r
i
m
a
s
d
.
o
r
g
00. primeras 16/10/06 15:52 Pgina 1
El Crculo de Innovacin en Biotecnologa (CIBT) se
enmarca dentro del IV Plan Regional de Investigacin
Cientfica e Innovacin Tecnolgica (IV PRICIT). El CIBT
es una iniciativa de la Direccin General de
Universidades e Investigacin de la Comunidad de Madrid
en el que participan el Consejo Superior de
Investigaciones Cientficas (CSIC), la Universidad
Autnoma de Madrid (UAM) y la Universidad Complutense
de Madrid (UCM) que delegan la gestin del mismo en
Parque Cientfico de Madrid (PCM).
Los autores agradecen la colaboracin ofrecida por la
comunidad cientfica y empresarial en la elaboracin del
presente Informe de Vigilancia Tecnolgica, en especial a:
Dr. Ramn Eritja (Institut de Biologia Molecular de
Barcelona, IBMB-CSIC)
Dra. Laura M. Lechuga (Centro Nacional de
Microelectrnica, IMM-CNM-CSIC)
Dra. Pilar Calvo (PharmaMar)
De los textos: Los autores
De la coleccin vt y de la presente edicin:
CEIM
Direccin General de Universidades e Investigacin
Diseo: base12 diseo y comunicacin s.l.
Ilustraciones: Los autores
Impresin: Elec Industria Grfica
Depsito Legal: M-48.596-2006
Coleccin dirigida por:
Jos de la Sota Rus
Coleccin coordinada por:
Fundacin para el conocimiento madri+d
CEIM
00. primeras 22/11/06 13:00 Pgina 2
5 CAPTULO 1
Resumen ejecutivo
7 CAPTULO 2
Objetivos del Informe
9 CAPTULO 3
Metodologa empleada y estrategias de bsqueda
11 CAPTULO 4
Introduccin a la Nanomedicina
15 CAPTULO 5
reas de aplicacin de la Nanomedicina
5.1. Tcnicas analticas y herramientas de diagnstico (PG. 17)
5.2. Liberacin de frmacos (PG. 23)
5.3. Medicina regenerativa (PG. 27)
35 CAPTULO 6
Regulacin
39 CAPTULO 7
Estrategias de comercializacin de la Nanomedicina
43 CAPTULO 8
Polticas regionales, nacionales y europeas
en Nanomedicina
49 CAPTULO 9
Principales retos en Nanomedicina
53 CAPTULO 10
Perspectivas de desarrollo de la Nanomedicina
59 CAPTULO 11
Conclusiones
63 CAPTULO 12
Anexos
Anexo I. Entorno empresarial de la Nanomedicina
en Espaa (PG. 64)
Anexo II. Nanofrmacos en uso clnico o en fase
de desarrollo (PG. 69)
Anexo III. Patentes en Nanomedicina procedentes
de solicitantes espaoles (PG. 73)
Anexo IV. Cuestionario empleado para el anlisis realizado
por expertos (PG. 75)
Anexo V. Proyectos espaoles relacionados
con Nanomedicina (PG. 79)
Anexo VI. Fichas tcnicas correspondientes a grupos
de investigacin cuya actividad se enmarca dentro
del campo de la Nanomedicina (PG. 96)
119 CAPTULO 13
Glosario y Referencias
ndice
00. primeras 16/10/06 15:52 Pgina 3
00. primeras 16/10/06 15:52 Pgina 4
Resumen ejecutivo
CAPTULO 1
01. captulo 01 16/10/06 15:03 Pgina 5
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
6
Los ltimos avances en la investigacin a escala atmica han supuesto el despertar de
una nueva disciplina conocida como Nanomedicina. Esta disciplina emergente consiste
en la aplicacin de tcnicas procedentes del campo de la Nanotecnologa a la salud
humana. La Nanotecnologa, por su parte, tiene aplicacin en otros campos como la
electrnica, los materiales o la energa, pero es en el caso de su aplicacin en
biotecnologa y salud donde presenta las expectativas ms prometedoras por el impacto
directo que puede tener sobre la vida cotidiana de las sociedades del futuro.
La interaccin entre la Nanotecnologa y la medicina constituye una oportunidad
para llevar a cabo nuevos tratamientos o mejorar los ya existentes. Las diferentes
tcnicas que forman parte de la Nanotecnologa manipulan tomos y molculas,
produciendo nanoestructuras artificiales que, siendo del mismo tamao que las
biomolculas, pueden interaccionar con clulas de los seres humanos. Por este
motivo, la Nanomedicina ofrece nuevas soluciones en diagnstico, tratamientos
inteligentes y medicina regenerativa, actuando y estimulando los propios
mecanismos controladores y reparadores del cuerpo humano. La medicina realmente
preventiva ser una realidad gracias a estas nuevas tecnologas. Haciendo uso de
todos estos progresos y del hecho de que cada da se tiene un conocimiento ms
extenso del cuerpo humano a escala molecular, se puede tener una mayor capacidad
de intervenir antes de la aparicin de los sntomas de una enfermedad. Por todo ello,
la Nanomedicina tendr un gran impacto en el diagnstico precoz y en el tratamiento
de enfermedades como el cncer, la diabetes, el Alzheimer, el Parkinson y los
problemas cardiovasculares, inflamatorios e infecciosos.
El desarrollo de la Nanomedicina tiene tambin implicaciones econmicas muy
importantes. Para el ao 2007, se estima que el mercado mundial de liberacin de
frmacos facture 70 billones , se espera que el mercado de la regeneracin de
tejidos llegue a 100 billones para el 2010, y se prev que en diez aos el
mercado global del nanodiagnstico alcance los 22 billones . En Espaa existe
una intensa actividad cientfica en Nanomedicina y el entorno empresarial est
representado fundamentalmente por la industria farmacutica y biotecnolgica. El
sector farmacutico espaol reconoce mayoritariamente las ventajas de esta
innovacin y es el que mayores iniciativas desarrolla en el sector del diagnstico y
la liberacin de frmacos.
01. captulo 01 16/10/06 15:03 Pgina 6
Objetivos del informe
CAPTULO 2
01. captulo 02 16/10/06 15:01 Pgina 7
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
8
El propsito del presente informe es analizar y describir la situacin actual de la
Nanomedicina en Espaa, desde los entornos cientficos y empresariales hasta las polticas
y estrategias de comercializacin, para lo cual se han fijado los siguientes objetivos:
En primer lugar, describir las principales aplicaciones de la Nanomedicina en la salud
humana, destacando las ventajas que estas aplicaciones suponen.
En segundo lugar, identificar las lneas de investigacin prioritarias en el rea de la
Nanomedicina en las polticas cientficas regionales, nacionales y europeas.
En tercer lugar, analizar la legislacin existente para la aprobacin de nuevos
dispositivos, frmacos y terapias y analizar el estado en el que se encuentra su
comercializacin.
En cuarto lugar, detectar la actividad llevada a cabo en Nanomedicina por grupos de
investigacin, empresas y redes en el mbito nacional, centrndonos en identificar
proyectos en curso y patentes solicitadas.
Y, por ltimo, valorar los retos y perspectivas de las tecnologas clave relacionadas
con la Nanomedicina para lo cual se ha recogido informacin de diversos expertos en
la materia por medio de cuestionarios.
01. captulo 02 16/10/06 15:01 Pgina 8
Metodologa empleada y estrategias de bsqueda
CAPTULO 3
01. captulo 03 16/10/06 15:05 Pgina 9
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
10
La elaboracin del presente estudio sectorial ha seguido la metodologa propia del
Crculo de Innovacin en Biotecnologa, consistente en una serie de etapas y
actividades resumidas como sigue:
Identificacin de fuentes de informacin adecuadas: bases de datos, pginas web,
instituciones, organismos y otros.
Bsqueda y recogida de informacin relevante: proyectos I+D, publicaciones,
patentes, noticias, legislacin vigente, productos en desarrollo y en vas de registro,
estudios tcnicos y de mercado.
Identificacin de centros pblicos de investigacin, grupos pertenecientes a los
mismos y empresas del sector.
Contacto con entidades y organizaciones empresariales como forma de obtencin de
datos relevantes en I+D.
Sntesis de informacin.
Anlisis del informe.
Formato y edicin de la versin final del informe.
Las estrategias de bsqueda empleadas se han centrado en aquellas palabras clave
relacionadas con las tecnologas ms destacadas en el sector de la Nanomedicina
(dendrmeros, micelas, liposomas, quantum dots/puntos cunticos, nanopartculas,
hidrogeles, agentes de contraste, biosensores, nanoesferas, nanocpsulas, molecular
imaging) y en sus principales reas de aplicacin en salud humana (liberacin de
frmacos/drug delivery; nanodiagnstico; medicina regenerativa).
01. captulo 03 16/10/06 15:05 Pgina 10
Introduccin a la Nanomedicina
CAPTULO 4
01. captulo 04 16/10/06 15:08 Pgina 11
La Nanomedicina comprende aquellas prcticas mdicas, incluyendo la prevencin, el
diagnstico y la terapia, que requieren tecnologas basadas en interacciones entre el
cuerpo humano y materiales, estructuras o dispositivos cuyas propiedades se definen a
escala nanomtrica
1
. Los procesos nanotecnolgicos son capaces de trabajar a esta
escala, la escala del nanmetro. El nanmetro equivale a 10
-9
metros, es decir, una
milmillonsima parte de un metro. Se puede comprobar en la figura 1 cmo es
precisamente en este rango de tamaos en el que se sitan ciertas macromolculas
biolgicas bsicas en el funcionamiento de todos los seres vivos, como el ADN o las
protenas. La interaccin entre los componentes del cuerpo humano y los materiales,
estructuras o dispositivos creados mediante la Nanotecnologa abre las puertas a
nuevas posibilidades en medicina.
Los avances en medicina producidos por la entrada de la Nanotecnologa se concretan
principalmente en mejoras en los mtodos diagnsticos, en la liberacin de
frmacos y en la medicina regenerativa. Los mtodos diagnsticos son esenciales
para poder detectar la presencia de una enfermedad de forma precoz y, a partir de
ah, comenzar un tratamiento que pueda combatir la enfermedad causando el menor
dao posible al resto del organismo. Mediante el diagnstico in vitro e in vivo se
puede averiguar de qu enfermedad est afectado un paciente, normalmente
mediante el anlisis de muestras extradas al enfermo. Este anlisis es ahora ms
sencillo, rpido y preciso con los nuevos dispositivos de diagnstico fruto de la
investigacin en Nanomedicina. Una manera paralela de efectuar un diagnstico es
mediante la utilizacin de tcnicas de imagen. Es bien conocido por todos la gran
relevancia que tienen para diagnosticar, tratar y seguir la evolucin del cncer,
enfermedades cardiovasculares y sndromes neurolgicos. Los progresos en el
diagnstico por imagen permiten un diagnstico a escala molecular y celular cada
vez ms temprano, que ofrece mayores posibilidades de curacin.
La lucha por combatir una enfermedad comienza una vez efectuado el diagnstico. Los
medicamentos tienen un papel sobresaliente en esta lucha, si bien conseguir nuevos
frmacos eficaces para la lucha contra las enfermedades es una tarea muy difcil. Hay
muchos obstculos que salvar, y la Nanotecnologa ofrece alternativas altamente
novedosas como los sistemas de liberacin de frmacos dirigidos de forma selectiva a
su sitio de accin. Por otra parte estos sistemas pueden proteger al propio frmaco
frente a la degradacin antes de llegar a su destino. De esta manera las dosis de
administracin pueden ser menores pero ms efectivas, minimizando los efectos
secundarios. Para aquellas sustancias poco solubles o que no pueden ser administradas
por vas convencionales estos sistemas de liberacin les otorgan una posibilidad para
conseguir que sean realmente efectivas.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
12
1
Samitier, J. (2005). Presentacin del Lanzamiento Pblico de la Plataforma Espaola de Nanomedicina
(http://www.nanomedspain.net).
01. captulo 04 16/10/06 15:08 Pgina 12
No solo es posible emprender una terapia a travs de frmacos, el propio cuerpo
humano dispone de mecanismos de reparacin que en algunos casos no bastan por si
solos. La medicina regenerativa busca potenciar estos mecanismos y, con ese
propsito la Nanomedicina emplea terapia gnica, terapia celular, ingeniera tisular,
biomateriales y molculas de sealizacin.
FIGURA 1 Nanoestructuras artificiales y biolgicas.
Fuente: adaptado de Comisin Europea (2005). European Technology Platform on Nanomedicine. Nanotechnology
for Health. Vision Paper and Basis for a Strategic Research Agenda for Nanomedicine.
Nanopartculas (nanotubos,
fullerenos, puntos cunticos...)
Microscopia de fuerzas
atmicas (AFM)
Microscopio de efecto
tnel (STM)
Dendrmeros
Fotolitografa
Linfocito
Eritrocito
Tamao (nm)
N
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
s

a
r
t
i
f
i
c
i
a
l
e
s
N
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
s

b
i
o
l
g
i
c
a
s
Liposomas
10
-1
10 10
1
10
2
10
3
10
4
ADN
Hemoglobina
Bicapa lipdica
Protenas Virus
Ncleo
celular
Staphylococcus
Fibroblasto
Ncleo
celular
Nanotubo de carbono
Chris Ewels
Fullereno
Photodisc Inc. Virus bola
Digital Stock
Virus Morburgo
H. Oberfeithner
Virus de la Gripe
Roche
Roche
13
C
A
P
T
U
L
O

4
I
n
t
r
o
d
u
c
c
i
n

a

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
01. captulo 04 22/11/06 13:02 Pgina 13
01. captulo 04 16/10/06 15:08 Pgina 14
reas de aplicacin de la Nanomedicina
CAPTULO 5
5.1 Tcnicas analticas y herramientas de diagnstico (PG. 17)
5.2 Liberacin de frmacos (PG. 23)
5.3 Medicina regenerativa (PG. 27)
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 15
Las distintas aplicaciones de la Nanomedicina se han agrupado en el presente informe
en tres grandes reas interrelacionadas entre s, que son: tcnicas analticas y
herramientas de diagnstico, liberacin de frmacos y medicina regenerativa. Esta
clasificacin coincide a su vez con la propuesta por las Plataformas Europea y Espaola
de Nanomedicina (sobre las que se hablar con ms detalle ms adelante).
FIGURA 2 reas de aplicacin de la Nanomedicina.
Tcnicas analticas y
herramientas de diagnstico
Liberacin de frmacos
Medicina regenerativa
Aplicaciones de la
Nanomedicina
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
16
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 16
5.1 Tcnicas analticas y herramientas
de diagnstico
En la actualidad, debido a las limitaciones de la tecnologa actual de diagnstico, el
diagnstico de determinadas enfermedades slo es posible cuando la enfermedad se
encuentra en un estado demasiado avanzado. El objetivo de la Nanotecnologa
aplicada al diagnstico es conseguir un diagnstico temprano, con una sola o muy
pocas molculas o clulas.
Las distintas tcnicas analticas y herramientas de diagnstico se pueden agrupar
dentro de dos grandes categoras: los dispositivos de diagnstico in vitro y el
diagnstico por imagen. La investigacin en este campo es extremadamente
multidisciplinar y hay una estrecha relacin entre el rea del diagnstico y las reas
tratadas en los siguientes apartados, liberacin de frmacos y medicina regenerativa.
La escala de referencia en el rea de las tcnicas analticas y herramientas de
diagnstico se encuentra entre 1 y 1000 nm, escala que une lo nano con lo micro. Este
hecho puede motivar una falta de consenso en relacin a si estas herramientas estn o
no dentro del rango de la Nanomedicina. Debido a que estos dispositivos se encuentran
en el proceso de miniaturizacin desde la escala micro hasta la escala nanomtrica, en
el presente informe s han sido incluidos.
CUADRO 1 Principales tcnicas y herramientas de diagnstico.
5.1.1 Dispositivos de diagnstico in vitro
La miniaturizacin de los dispositivos de diagnstico mediante Nanotecnologa y la
integracin de diferentes funciones en un mismo dispositivo ha permitido crear una
nueva generacin de dispositivos ms pequeos, ms rpidos y ms sensibles. El uso
Principales tcnicas analticas y herramientas de diagnstico
Dispositivos de diagnstico in vitro
Biosensores
Microarrays de genes, protenas, clulas
Lab-on-a-chip (LOAC)
Diagnstico por imagen
ptica, espectroscopa y fluorescencia
Tcnicas de imagen nuclear
Resonancia magntica nuclear
Microscopas de proximidad (STM, AFM)
Microscopa electrnica (SEM, TEM) y tomografa electrnica
Ultrasonidos
Trazadores y agentes de contraste
- Puntos cunticos
- Nanopartculas magnticas y superparamagnticas
17
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 17
de estos dispositivos es rutinario en investigacin y ha ayudado a conseguir un mejor
entendimiento de las bases moleculares de las enfermedades y a identificar nuevas
dianas teraputicas. Entre los dispositivos de diagnstico in vitro se encuentran los
biosensores, los microarrays o biochips de diferentes elementos: ADN, protenas o
clulas y los dispositivos lab-on-a-chip (LOAC) o laboratorio en un chip.
El primero de los dispositivos de diagnstico, el biosensor, representa una gran
oportunidad para revolucionar el diagnstico y es, sin duda, un nanodispositivo de gran
inters para la salud humana. Los biosensores pueden reconocer la presencia, actividad
o concentracin de una molcula biolgica y son una herramienta esencial en el
diagnstico in vitro de enfermedades. El empleo de Nanotecnologa permite conseguir
una mayor sensibilidad, rapidez y menor cantidad de muestra en los biosensores. El
empleo de menor cantidad de muestra significa que los mtodos de extraccin de
muestras de pacientes son menos invasivos y menos traumticos. Con el uso de los
biosensores, los profesionales de la salud pueden beneficiarse de medidas simultneas
de mltiples parmetros clnicos usando un test sencillo, efectivo y preciso. Estos
dispositivos son a su vez idneos para realizar barridos de alto rendimiento HTS
2
, como
la bsqueda de una enfermedad en varias muestras o la bsqueda de varias
enfermedades en una muestra
3
.
Otro dispositivo de diagnstico es el biochip o microarray de ADN, que consiste en
una serie de oligonucletidos o fragmentos de ADN anclados a un soporte con una alta
densidad espacial de fragmentos para permitir el anlisis simultneo de miles de genes.
Las principales aplicaciones de los microarrays de ADN en salud humana son el
seguimiento de la expresin gnica, la bsqueda de compuestos activos, la medicina
personalizada y la prediccin de enfermedades
4
.
En los microarrays de protenas se anclan al soporte libreras de anticuerpos para
la bsqueda de especificidad en la unin, afinidad y abundancia de protenas en
una muestra compleja. Tambin es posible el anclaje de protenas funcionalmente
activas para la observacin global de actividades bioqumicas de miles de
protenas, como las interacciones con otros sustratos: protenas, ADN y molculas
pequeas. Esta tecnologa tiene un gran potencial para la investigacin bsica en
biologa molecular, la bsqueda de dianas teraputicas y la identificacin de
marcadores de enfermedad
5
.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
18
2
High Throughtput Screening.
3
Comisin Europea (2005). European Technology Platform on Nanomedicine. Nanotechnology for Health.
Vision Paper and Basis for a Strategic Research Agenda for Nanomedicine.
4
Lpez, M. et al. (2005). Aplicaciones de los Microrrays y Biochips en Salud Humana. Genoma
Espaa/CIBT-FGUAM.
5
Bertone, P. y Snyder, M. (2005). Advances in functional protein microrray technology. FEBS J.,
272 (21): 5400-11.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 18
Dentro de la tecnologa de microarrays, el desarrollo ms reciente es el de los chips
de clulas. Las aplicaciones ms importantes de estos chips son la identificacin
de marcadores de enfermedades, el anlisis toxicolgico y la bsqueda de agentes
patgenos
6
.
El ltimo de los dispositivos de diagnstico in vitro nace de integrar varias
funciones en un mismo dispositivo. Los dispositivos lab-on-a-chip
7
(laboratorio en
un chip) permiten la integracin de la preparacin de la muestra, purificacin,
almacenamiento, mezcla, deteccin y otras funciones en el interior de un chip. Los
lab-on-a-chip se desarrollaron a partir de los avances en las tecnologas de
microsistemas y el campo de los dispositivos microfludicos, que comprende el
diseo de dispositivos que utilicen volmenes microscpicos de muestra. Estos chips
utilizan una combinacin de fenmenos de presin, electrosmosis, electroforesis y
otros mecanismos para mover las muestras y reactivos a travs de canales y
capilares microscpicos, algunos tan pequeos como pocas decenas de nanometros.
El uso de estos dispositivos aporta beneficios tales como la realizacin de anlisis
de muestras con mucha rapidez y en volmenes muy pequeos, el alto grado de
automatizacin, el ahorro de costes por el bajo consumo de reactivos y muestras y
su carcter porttil y desechable.
FIGURA 3 Ejemplos de dispositivos de diagnstico in vitro (de izquierda a derecha: biosensor de
glucosa Accu-Chek
8
Active System, microarray de ADN Amplichip
9
, Protein LabChip
10
).
19
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
6
Comisin Europea (2005). European Technology Platform on Nanomedicine. Nanotechnology for Heath.
7
Tambin llamados Micro-Total Analysis System (-TAS).
8
Accu-Chek Active System, Roche:
http://www.roche-diagnostics.com/products_services/accucheck_active.html.
9
Amplichip, Roche:
http://www.roche.com/home/products/prod_diag.htm
10
Protein LabChip, Agilent/Caliper:
http://www.chem.agilent.com/cag/feature/10-00/feature.html
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 19
5.1.2 Diagnstico por imagen
Numerosas aplicaciones de la Nanomedicina necesitan el apoyo de las tcnicas de
imagen, que ayudan a visualizar a escala molecular la morfologa de las distintas
estructuras del cuerpo humano. La Nanotecnologa ha impulsado un nuevo avance en
las tcnicas de diagnstico por imagen, en unos casos desarrollando nuevas tcnicas y
en otros aumentando la resolucin y sensibilidad de las tcnicas existentes. A este
desarrollo se une el de los mtodos de anlisis de imgenes por ordenador, como las
reconstrucciones bi- y tridimensionales. En contraposicin al diagnstico por imagen
clsico, el diagnstico molecular, basado en Nanotecnologa, pretende identificar las
causas que producen la enfermedad a escala molecular y no identificar las
consecuencias que en ltimo trmino tiene esta enfermedad.
Las principales ventajas de la convergencia de la Nanotecnologa con el diagnstico
por imagen son la deteccin temprana de enfermedades, aumentando enormemente las
posibilidades de curacin, el seguimiento de las distintas fases de una enfermedad,
como los procesos de metstasis en cncer, el desarrollo de la medicina personalizada y
la valoracin en tiempo real de la eficacia de mtodos de ciruga y terapia
11
. El
diagnstico por imagen ha ido ganando importancia a travs de los aos y hoy en da
es una herramienta indispensable para el diagnstico de numerosas enfermedades como
el cncer, las enfermedades cardiovasculares y los sndromes neurolgicos.
En paralelo al desarrollo de las tcnicas de imagen, se ha creado una nueva generacin
de trazadores y agentes de contraste. Los nuevos agentes de contraste, utilizados
para incrementar la sensibilidad y dar mayor contraste en las tcnicas de imagen, sern
cada vez ms complejos, formados por nanopartculas sintticas y biolgicas. Las
nanopartculas sintticas que pueden usarse con este propsito son, entre otras, los
puntos cunticos, nanocpsulas y nanopartculas magnticas y superparamagnticas.
Los agentes de contraste pueden disearse para ser dirigidos a alguna diana biolgica
relevante para la determinacin de enfermedades, consiguiendo un diagnstico ms
temprano, especfico y preciso. En la actualidad, alguno de estos agentes de contraste
se encuentran disponibles de forma comercial (como los puntos cunticos). stos han
demostrado su utilidad en el diagnstico molecular de cncer en estados tempranos de
la enfermedad, debido a su capacidad para localizar especficamente clulas diana
individuales asociadas a diferentes tipos de cncer
12
.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
20
11
European Science Foundation (2005). ESF Forward Look ok Nanomedicine.
12
Lechuga, L.M. y Martnez, A.C. (2006). Nanobiotecnologa: avances diagnsticos y teraputicos. Especial
Nanociencia y Nanotecnologa. Revista de Investigacin en Gestin de la Ciencia y la Tecnologa. M+d. Revista
n 35: Nanociencia y Nanotecnologa II.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 20
CUADRO 2 Tcnicas de imagen.
Fuente: Elaboracin propia.
Principales tcnicas de imagen empledas en Nanomedicina
ptica, espectroscopa y fluorescencia
Se han descrito distintas tcnicas de imagen que utilizan la absorcin, fluorescencia y bioluminiscencia
como fuente de contraste. Algunos ejemplos de estas tcnicas son la microscopa confocal y las
microscopas FRET
13
, FRAP
14
, TIRF
15
y NIRF
16
. Estas tcnicas han mostrado ser de mucha utilidad en
investigacin biomdica, por ejemplo, en el seguimiento de la expresin de los genes (mecanismo de
regulacin gentica cuyo mal funcionamiento es responsable de ciertas patologas).
Tcnicas de imagen nuclear
Las tcnicas de imagen nuclear son mtodos diagnsticos no invasivos que detectan y analizan la
distribucin que adopta en el interior del cuerpo humano un radioistopo administrado (elemento qumico
con un ncleo atmico inestable). La Tomografa por Emisin de Positrones (PET
17
) es capaz de medir la
actividad metablica de los diferentes tejidos del cuerpo humano y este hecho permite identificar los
tumores presentes en el organismo. Adems de su aplicacin en oncologa, la PET tiene aplicaciones en
cardiologa y neurologa. Otras tcnicas de medicina nuclear son la tomografa SPECT
18
y la gammagrafa.
Resonancia magntica nuclear (RMN)
Las imgenes de resonancia magntica nuclear se obtienen mediante la exposicin del organismo a un
campo magntico muy potente generado por un electroimn. Cada tejido produce una seal diferente
y en el anlisis se obtiene informacin en tres dimensiones de las estructuras del organismo. La resonancia
magntica nuclear puede dar informacin a escala celular cuando se utilizan agentes de contraste
inteligentes.
Microscopas de proximidad (SPM
19
)
La microscopa de efecto tnel (STM
20
) y la microscopa de fuerzas atmicas (AFM
21
) son tcnicas
microscpicas de proximidad, cuyo principio es la exploracin de una superficie con una punta mientras
se registra alguna interaccin entre la punta y la superficie. Estas tcnicas alcanzan una gran resolucin
espacial que permite visualizar y manipular tomos.
Microscopa electrnica y tomografa electrnica
El microscopio electrnico consigue una imagen aumentada de la muestra a analizar mediante la
iluminacin con electrones. Hay dos tipos bsicos de microscopios electrnicos, el microscopio
electrnico de transmisin (TEM
22
) y el microscopio electrnico de barrido (SEM
23
). Una tcnica de
extraordinario inters es la tomografa electrnica, donde se consigue una reconstruccin tridimensional
de una muestra a partir de una serie de fotografas en dos dimensiones de la muestra, que se hace rotar
a distintos ngulos.
Ultrasonidos
La ecografa utiliza un emisor de ultrasonidos. Las ondas sonoras reflejadas al ser aplicado el emisor sobre
el tejido son recogidas y transformadas en una imagen.
21
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
13
FRET, Fluorescence Resonance Energy Transfer (fluorescencia por transferencia resonante de energa).
14
FRAP, Fluorescence Recovery After Photobleaching (recuperacin de la seal de fluorescencia tras fotoblanqueo).
15
TIRF, Total Internal Reflection Fluorescence (fluorescencia por reflexin total interna).
16
NIRF, Near InfraRed Fluorescence (fluorescencia en el infrarrojo prximo).
17
PET, Positron Emission Tomography.
18
SPECT, Single Photon Emission Computed Tomography (tomografa de emisin computerizada de fotn simple).
19
SPM, Scanning Probe Microscopy.
20
STM, Scanning Tunneling Microscopy.
21
AFM, Atomic Force Microscopy.
22
TEM, Transmission Electron Microscope.
23
SEM, Scanning Electron Miscroscope.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 21
FIGURA 4 Diagnstico por imagen: Impacto en la salud humana en el futuro.
Fuente: Adaptado de European Science Foundation (2005). ESF Forward Look on Nanomedicine.
Material
gentico
Mutaciones
en el ADN
Desarrollo de
firma gentica
Primeros
sntomas
Progreso
de la enfermedad
Futuro
Anlisis Diagnstico Tratamiento Seguimiento
Marcadores
especficos
Diagnstico
por imagen
no invasivo
Ciruga
mnimamente
invasiva
Liberacin de
frmacos
localizada
Anlisis
de tejidos
Diagnstico
molecular
Marcadores
especficos
Diagnstico
ms temprano
Presente
Anlisis Diagnstico Tratamiento Seguimiento
Diagnstico
por imagen
Marcadores
Ciruga
Radioterapia
Diagnstico
por imagen
Biopsias
Marcadores
inespecficos
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
22
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 22
5.2 Liberacin de frmacos
Los sistemas de liberacin de frmacos surgen como consecuencia de la imposibilidad
de trasladar de forma directa al organismo los principios activos que constituyen los
medicamentos. Estos sistemas de liberacin de frmacos estn formados por un
principio activo y un sistema transportador que puede dirigir la liberacin del frmaco
al sitio adecuado y en la cantidad apropiada. Es decir, los transportadores de frmacos
son sistemas cuya funcin es transportar el frmaco hasta el lugar donde debe ser
liberado de manera especfica. Las caractersticas que deben cumplir estos vehculos
son baja toxicidad, propiedades ptimas para el transporte y liberacin del frmaco y
vida media larga
24
.
FIGURA 5 Caractersticas de los vehculos de transporte de medicamentos.
La Nanotecnologa permite que la liberacin del frmaco sea mnimamente invasiva ya
que posibilita la fabricacin de dispositivos a escala nanomtrica, tamao que permite
a estos dispositivos atravesar poros y membranas celulares. Otra gran ventaja que ha
aportado la Nanotecnologa a la liberacin de frmacos es que se ve incrementada la
efectividad del medicamento mediante el control preciso de la dosis requerida y del
tamao, la morfologa y las propiedades superficiales del compuesto
25
. Las
nanopartculas, al ser liberadas de forma especfica slo en los rganos, tejidos o
clulas daadas, disminuyen la toxicidad asociada al frmaco. Por otra parte, al ser
posible la liberacin paulatina del medicamento de acuerdo con las necesidades del
paciente, se consiguen disminuir los posibles efectos adversos que puedan producirse
como consecuencia de la ingesta masiva del frmaco.
Como se coment al comienzo del presente apartado, existen distintos tipos de
sistemas de liberacin de frmacos. stos se diferencian en su composicin y
estructura, pero todos tienen en comn los mismos objetivos: (I) ser capaces de
Baja toxicidad
Vida media larga
Vehculos para el
transporte de frmacos
Propiedades ptimas para el transporte
y la liberacin del frmaco
23
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
24
Comisin Europea (2005). European Technology Platform on Nanomedicine, Nanotechnology for Health.
25
Fundacin COTEC (2006). Biotecnologa en la medicina del futuro. Informe COTEC sobre espaol de innovacin.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 23
transportar frmacos de manera especfica y altamente controlada (II) evitar problemas
relacionados con la solubilidad del frmaco, y (III) proporcionar alternativas a las vas
de administracin tradicionales, mucho ms invasivas.
FIGURA 6 Diferentes sistemas de liberacin de frmacos.
Los principales nanosistemas para el transporte y liberacin de frmacos en Nanomedicina
son las micelas, los liposomas, los dendrmeros, las nanopartculas, los nanotubos y los
conjugados polmericos. Sus caractersticas principales se muestran en el cuadro 3.
Liposomas
Nanotubos
Micelas
Nanopartculas Conjudados polimricos
Dendrmeros
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
24
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 24
CUADRO 3 Nanosistemas para la liberacin de frmacos.
Nanosistemas para la Liberacin de Frmacos
Micelas: agregados moleculares, con forma de esfera, constituidos por molculas que tienen una parte
polar o hidroflica (afn al agua) y otra apolar o hidrofbica (que rechaza el agua). En un medio acuoso,
las partes apolares tendern a protegerse del agua y formarn una estructura esfrica con un ncleo
hidrofbico y una parte exterior hidroflica. Este tipo de estructuras tiene un tamao de 50 nm
aproximadamente y se utilizan para el transporte y liberacin de frmacos que no son solubles en agua.
Los frmacos quedan encerrados en el interior de la micela, protegidos en el ncleo apolar de la misma.
Una caracterstica interesante que presentan estos sistemas es su capacidad para escapar de la accin de
los macrfagos
26
y por tanto permanecer en el organismo ms tiempo del habitual para una partcula
extraa circulando por el torrente sanguneo.
Liposomas: vesculas formadas por bicapas lipdicas, estructuras tpicas de las membranas biolgicas,
formadas por dos filas de lpidos enfrentadas por sus colas hidrofbicas. En estas estructuras similares
a membranas, se pueden incluir algunas protenas que actan como canales por los que el frmaco es
liberado de forma especfica al mismo tiempo que permanece protegido frente a la posibilidad de sufrir
una degradacin prematura
27
.
Dendrmeros: Los dendrmeros son macromolculas con muchas ramificaciones, cuya forma y tamao
pueden ser controladas de forma muy precisa. Los dendrmeros poseen otras caractersticas como son su
alta estabilidad y la capacidad de funcionalizar su superficie, que los convierten en buenos candidatos
para el transporte de frmacos
28
. Las investigaciones no se limitan al campo de liberacin de frmacos,
los dendrmeros estn siendo estudiados como vectores para la liberacin de genes, como agentes de
contraste para las diferentes tcnicas de imagen molecular y como nano-soportes
29
. Los agentes
bioactivos, que tienen que ser transportados, pueden ser encapsulados en el interior del dendrmero
o pueden unirse a su superficie por medio de interacciones qumicas o fsicas.
Nanopartculas: partculas esfricas polimricas. Dentro de esta clasificacin se incluyen las
Nanocpsulas, que son sistemas vesiculares en los que el frmaco est confinado en una cavidad rodeada
de una nica membrana polimrica y las Nanoesferas o sistemas matrices en los que el frmaco aparece
disperso en la partcula
30
.
Nanotubos de carbono: estructuras cilndricas compuestas por una o varias capas de grafito u otro
material de carbono enrolladas sobre s mismas. Los Nanotubos de carbono pueden ser funcionalizados
con pptidos bioactivos, protenas, cidos nucleicos o medicamentos, y pueden liberar su carga de manera
especfica en clulas diana. Al funcionalizar su superficie, los nanotubos de carbono muestran una baja
toxicidad y no son inmunognicos lo que les convierte en buenos sistemas de liberacin controlada de
frmacos
31
.
Conjugados polimricos: sistemas de liberacin de frmacos que se dividen en dos grandes grupos,
conjugados polmero-protena y conjugados polmero-frmaco. Ambos estn constituidos por una parte
de polmero que consiste en repeticiones de diferentes entidades qumicas, como cidos poliglutmicos,
polisacridos, polietilenglicoles y otros. A estos polmeros se les une de forma covalente lo que ser el
agente activo, mediante un enlace que debe ser estable durante el transporte pero tambin debe ser
capaz de degradarse una vez alcanzada la diana a la que va dirigido el frmaco
32
.
25
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
26
Macrfago: Clula sangunea que forma parte del sistema inmune cuya funcin consiste en ayudar en la
lucha del cuerpo contra bacterias e infecciones aislando y destruyendo organismos invasores.
27
28
Huges, G. A. (2005). Nanoestructure-Mediated Drug Delivery. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology
and Medicine, 1:23-30.
29
Svenson, S. y Tomalia, D.A. (2005). Dendrimers in biomedical applications - reflections on the field.
Advanced Drug Delivery Reviews, 57: 2106-2129.
30
Sez et al. (2004). Liberacin controlada de Frmacos. Micropartculas. Revista iberoamericana de
polmeros, 5:2.
31
Bianco, A. et al. (2005). Biomedical applications of functionalised carbon nanotubes. Chem Commun, 5:571-1.
32
Tamborero, S. y Vincent, M.J. (2006). Conjugados polimricos y su utilizacin como Nanomedicinas
anticancergenas. Fuente: www.biojournal.net, Marzo 2006.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 25
Mediante el uso de la Nanomedicina se ha conseguido hacer frente a alguno de los
problemas que muestran los frmacos tradicionales. Algunos ejemplos de este tipo de
problemas son: (I) la necesidad de aadir al principio bioactivo del medicamento
ciertos excipientes que aumenten la solubilidad del frmaco, (II) la naturaleza
hidrofbica de ciertos medicamentos hace que stos puedan precipitar en un medio
acuoso, (III) la extravasacin involuntaria de medicamentos citotxicos produce dao
en los tejidos, (IV) algunos medicamentos pueden ser eliminados muy rpidamente por
rganos como el hgado, requirindose altas dosis del frmaco, (V) otros medicamentos
tienen distribuciones generalizadas por el organismo y pueden afectar a tejidos sanos,
(VI) la distribucin del medicamento por tejidos sanos produce efectos colaterales que
limitan la cantidad de medicamento que puede ser liberada y (VII) concentraciones
bajas de medicamentos en los tejidos diana producen una disminucin de los efectos
teraputicos del frmaco. Frente a todos estos problemas comunes que muestran los
frmacos tradicionales, los Nanofrmacos plantean una serie de soluciones que se
describen en el cuadro 4.
CUADRO 4 Problemas de medicamentos tradicionales que pueden ser resueltos por los nuevos
sistemas de liberacin basados en tcnicas de Nanotecnologa.
Fuente: Allen, T. M. y Cullis, P. R. (2004). Drug Delivery Systems: Entering the Mainstream. Science, 303: 1818-1822.
En la actualidad, ya se encuentra disponible en el mercado una serie de frmacos
desarrollados basndose en los principios de la Nanotecnologa, la relacin
correspondiente a estos nanofrmacos se puede consultar en el anexo II del
presente informe.
Problema Efecto del nanosistema de liberacin
Baja solubilidad - Sistemas de liberacin de frmacos como micelas o liposomas
proporcionan al medicamento un ambiente tanto hidrofbico como
hidroflico, aumentando de esta forma la solubilidad del frmaco.
Dao del tejido - La dispensacin regulada de los sistemas de liberacin puede disminuir
al producirse la o eliminar el dao a los tejidos producido por la extravasacin accidental.
extravasacin
Farmacocintica - Los sistemas de liberacin protegen al frmaco frente a la degradacin
desfavorable prematura o prdida de funcin, por lo que tambin se requieren dosis
menores de medicamento.
Baja biodistribucin - La especifidad asociada a los sistemas de liberacin minimiza el volumen
de distribucin y ayuda a reducir los efectos secundarios que se puedan
producir en rganos sensibles.
Falta de selectividad - Los sistemas de liberacin pueden incrementar la concentracin del
para tejidos medicamento en el tejido diana.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
26
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 26
5.3 Medicina Regenerativa
El aumento en la esperanza de vida en los pases occidentales ha supuesto la aparicin de
un nuevo tipo de paciente con nuevas necesidades. La Nanomedicina y concretamente la
Medicina Regenerativa, permite el desarrollo de terapias novedosas ajustadas a las
necesidades de estos nuevos pacientes.
La Medicina Regenerativa es una disciplina que busca el mantenimiento, la mejora o la
restauracin de la funcin de las clulas, tejidos y rganos, mediante la aplicacin de
mtodos relacionados principalmente con la Terapia Celular y la Ingeniera Tisular
33
. La
ingeniera tisular aplica los principios propios de la ingeniera y de las ciencias de la
vida para conseguir desarrollar rganos completos y funcionales que puedan sustituir a
sus homlogos naturales
34
.
La convergencia entre la Nanotecnologa y la Ingeniera de tejidos se produce en el
momento en el que se identifica como paso clave en la Ingeniera de Tejidos el
descubrimiento de que un conjunto de clulas depositadas en un soporte sinttico,
biodegradable y poroso, podan formar in vivo tejidos vascularizados con una masa
celular considerable
35
. Los recientes avances en la Nanotecnologa suponen un impulso
para la Ingeniera de tejidos, ya que facilitan nuevos materiales y nuevas tcnicas, que
permiten una integracin de los tejidos de forma ms eficiente por la posibilidad de
generar microambientes propicios para la regeneracin tisular.
FIGURA 7 Principales tecnologas en las que se apoya la Ingeniera de Tejidos Medicina Regenerativa.
Las principales aportaciones de la Nanotecnologa a la Medicina Regenerativa estn
relacionadas con la produccin de nuevos materiales y sistemas de soporte, el uso de
clulas madre embrionarias y adultas y la produccin de molculas bioactivas que sirvan
como seales de diferenciacin celular, aplicaciones que son descritas a continuacin.
Molculas
bioactivas de
sealizacin
Biomateriales
Matrices de
soporte
Clulas
progenitoras
Ingeniera
de tejidos
27
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
33
Plataforma Espaola de Nanomedicina (2005). Estudio preliminar de la situacin de las nanotecnologas
aplicadas a la medicina regenerativa en Espaa. (http://www.nanomedspain.net).
34
Nassei et al. (2001). Tissue engineering: An evolving 21st-century science to provide biologic
replacement for reconstruction and transplantation. Surgical Research Review, 130: 781-784.
35
Vacanti, J.P. et al. (2005). Selective cell transplantation using bioabsorbable artificial polymers as
matrices. J. Pediatr. Surg., 23:3-9.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 27
5.3.1 Biomateriales
Se conoce por biomateriales a todos aquellos materiales susceptibles de ser utilizados en
el interior de un organismo para su uso mdico. Este rea es comn a varias aplicaciones
de la Nanomedicina, la investigacin en biomateriales no slo es importante para la
Medicina Regenerativa sino tambin para el resto de aplicaciones de la Nanomedicina, la
liberacin controlada de frmacos o los mtodos de diagnstico.
Los primeros biomateriales fueron sintetizados en la dcada de los sesenta, en estos
primeros pasos en la investigacin en biomateriales el reto consista en conseguir
desarrollar materiales que produjesen la menor respuesta inmune posible al ser
introducidos en el cuerpo humano, es decir, que no fueran txicos. A partir de los
aos 80, comenz a producirse una segunda generacin de biomateriales que, adems
de ser inertes, aportaban nuevas caractersticas, como la capacidad de ser
reabsorbidos o la capacidad de desarrollar acciones controladas en su ambiente
fisiolgico, es decir, ser biolgicamente activos. La limitacin fundamental de estos
biomateriales de primera y segunda generacin era su incapacidad de responder
frente a cambios externos. En los ltimos aos ha surgido una tercera generacin de
biomateriales que se caracteriza por producir respuestas celulares especficas a escala
molecular
36
, estos nuevos materiales son capaces de estimular a determinados genes
cuya accin est relacionada con la regeneracin tisular.
Clasificacin de Biomateriales empleados en Nanomedicina
1 Generacin de biomateriales
Tipo de materiales Aplicaciones clnicas Ventajas Inconvenientes
Vitrocermicas Prtesis dentales Baja toxicidad Vida del implante limitada
Prtesis ortopdicas No reabsorbibles
Inactivos
Falta de respuesta ante cambios
externos
Cristales bioactivos Prtesis dentales Baja toxicidad Imposibilidad de ser al mismo tiempo
de silicio
Prtesis ortopdicas Bioactivos o
bioactivos y biocompatibles
Materiales cermicos biocompatibles Falta de respuesta ante cambios
Composites
externos
Hidroxiapatita
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
28
36
Hench, L. L. y Polar, J. M. (2002). Third generation Biomedical Materials. Science, 295: 1014 - 1017.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 28
Clasificacin de Biomateriales empleados en Nanomedicina Continuacin
TABLA 1 Comparacin entre las diferentes generaciones de biomateriales.
Los materiales de tercera generacin, a diferencia de los anteriores, son a la vez
bioactivos y biodegradables, lo que supone un gran avance ya que por una parte son
capaces de estimular la regeneracin del tejido y al mismo tiempo disminuyen las
necesidades de ciruga. Uno de los mayores logros de esta nueva generacin de
materiales es la capacidad de imitar la matriz extracelular
37
. De esta forma los nuevos
biomateriales constituyen un autntico soporte, idntico al que aparece de forma
natural en las clulas, sobre el que podrn crecer las clulas progenitoras para
posteriormente insertar este implante en el paciente y as reparar o sustituir el rgano
daado. Como adems se trata de soportes reabsorbibles, con el tiempo el soporte es
reemplazado por tejido propio.
29
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
37
Matriz extracelular: cemento macromolecular compuesto de tejido conectivo secretado por los fibroblastos
y otras clulas, constituido por protenas, polisacridos y proteoglicanos. Fendersons Dictionary of biological terms.
Nanofibras
Soportes porosos
y nanofibrosos
Nanoesferas
Nanocomposites
Nanotubos de carbono
Nanohidroxiapatita
Nanozirconia
Necesidad de controlar la estructura
del material a escala nanomtrica
Toxicidad cuestionable
Problemas regulatorios
Problemas
cardiovasculares
Epidermis
Cartlago
seos
Alzheimer
Enfermedades
neurodegenerativas
derivadas del sistema
nervioso central
Diabetes
Cncer
Baja toxicidad
Bioactivos y
biocompatibles
Capacidad de
responder frente a
cambios externos
Vida de los
implantes no
reabsorbibles
extendida
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 29
FIGURA 8 Tejido desarrollado in vitro para posteriormente ser insertado en el paciente.
Fuente: Laboratorio de Ingeniera Molecular de Tejidos. Universidad de Texas.
(http://www.bme.utexas.edu/faculty/schmidt/research/TissEng/index.html)
Mientras que en la anterior estrategia se pretenda la insercin de biomateriales
con clulas implantadas in vitro, existe una segunda aproximacin in vivo. En este
caso, se desarrolla un soporte sobre el que crecern las clulas una vez implantado.
Otra forma de afrontar la regeneracin del tejido es la denominada regeneracin de
tejidos in situ, para llevarla a cabo, los biomateriales se presentan en forma de
disoluciones, polvo o micropartculas. Estos materiales bioactivos liberan
compuestos tales como factores de crecimiento u otras molculas activas que
estimulan la reparacin local del tejido
38
. De estas molculas activas se hablar
con mayor detalle en el siguiente apartado.
5.3.2 Molculas bioactivas de sealizacin
Las molculas bioactivas de sealizacin se definen como aquellas molculas que
se encuentran de forma natural en las clulas y provocan eventos regenerativos en
stas. A esta clase de molculas pertenecen las citoquinas, los factores de
crecimiento, los receptores y los segundos mensajeros.
Implante in vivo
Cultivo in vitro
Clulas aisladas
Tejido donante
Soporte
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
30
38
Hench, L. L. y Polar, J. M. (2002). Third generation Biomedical Materials. Science, 295: 1014-1017.
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 30
FIGURA 9 Unin de citoquinas a receptores celulares. Adaptado de Ludwig Institute for Cancer Research
(http://www.ludwig.edu.au).
En el proceso de formacin de un tejido es necesario que los distintos eventos que
tienen lugar se produzcan de una forma ordenada y secuencial, de ah que el desarrollo
de tecnologas que permitan la liberacin progresiva de estas molculas de sealizacin
sea un factor crtico para la Ingeniera de tejidos. Esto se ha conseguido gracias a la
Nanotecnologa, mediante el diseo de biomateriales inteligentes que incorporen en su
seno molculas de sealizacin que, una vez insertadas en el paciente, sean liberadas
de forma gradual y activen la regeneracin tisular in vivo
39
.
5.3.3 Clulas progenitoras
Algunos expertos no consideran las Clulas progenitoras como parte de la Medicina
Regenerativa enmarcada en el campo de la Nanomedicina. Para el presente Informe, se
ha decidido incluir un apartado dedicado a las clulas progenitoras siguiendo las pautas
marcadas por la Plataforma Europea de Nanomedicina en cuyo informe de referencia
European Technology Platform on Nanomedicine Nanotechnology for Health
39
,
destacan las clulas progenitoras como parte integrante del mbito de la Nanomedicina.
El tercer punto clave en la Ingeniera de Tejidos es la existencia de clulas
progenitoras que, depositadas sobre los soportes y en presencia de las molculas de
sealizacin, pueden dar lugar a tejidos completos. Las clulas madre tienen la
capacidad de diferenciarse en todo tipo de tejidos. Las clulas madre se pueden dividir
en dos grandes grupos, clulas madre embrionarias y clulas madre adultas. Las
primeras derivan de embriones en el estado de blstula y poseen la capacidad de
diferenciarse en cualquier tipo celular. Las clulas madre adultas, por su parte,
aparecen en tejidos diferenciados de organismos adultos y pueden renovarse y
diferenciarse en todos los tipos celulares especializados propios del tejido del que
provienen
40
. El papel principal de las clulas madre adultas en un organismo vivo es
mantener y reparar el tejido en que se encuentran.
Citoquina
(factor de
crecimiento)
Regin
transmembrana
Espacio
intercelular
Unin
de la
citoquina
a su
receptor
celular
Sitio de
unin a
citoquinas
Produccin de eventos
regenerativos
31
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
39
Vision Paper and Basis for Strategic Research Agenda for Nanomedicine.
40
Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. Stem Cell Information. (http://stemcells.nih.gov).
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 31
FIGURA 10 Plasticidad de clulas madre adultas.
Fuente: NIH (2001). Stem Cells Scientific Progress and Future Directions
41
.
La Nanotecnologa facilitar la consecucin de dos objetivos: la identificacin de
sistemas para aprovechar el potencial autocurativo de las clulas madre endgenas
adultas y el desarrollo de sistemas diana eficientes para las terapias con clulas
madre adultas
42
. En la tabla 2, se muestra un listado de las posibles aplicaciones de
las clulas madre en ingeniera de tejidos. A grandes rasgos, las lneas actuales de
investigacin estn encaminadas al uso de clulas madre adultas como fuente de
clulas que son depositadas sobre un soporte constituido por materiales porosos que
permitan la difusin de lquidos y faciliten la vascularizacin rpida del nuevo
tejido formado. Tras una fase de cultivo, estos soportes seran implantados en el
paciente y con el tiempo seran reemplazados por tejido endgeno. En ltimo
trmino el objetivo es conseguir desarrollar materiales inteligentes en los que no
hubiese que depositar clulas madre exgenas al paciente, sino que ellos por s
mismos fueran capaces de liberar las seales necesarias para inducir el potencial
autocurativo de las clulas madre adultas propias del paciente, llevando a la
regeneracin del tejido enfermo.
Cerebro
Adipocito
Msculo cardiaco
Clulas gliales
Neuronas
Clula epitelial
Msculo
esqueltico
Clulas
sanguneas
Mdula
sea
Clula madre
del sistema
nervioso central
Vaso
sanguneo
Clula del estroma
de la mdula sea
Hgado
Hueso
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
32
41
Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos (2001). Stem Cells Scientific Progress and
Feature Directions (http://stemcells.nih.gov/staticresources/info/scireport/PDFs/fullrptstem.pdf).
42
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 32
Aplicaciones Clnicas de Clulas Madre Adultas en Ingeniera de Tejidos
Patologa Fuente de Clulas Madre Objetivo
Osteognesis Clulas de la mdula sea Incremento en el contenido total
imperfecta de mineral en huesos
Tirosinemia tipo I Clulas madre hematopoyticas Correcin de la enfermedad
derivadas de mdula sea purificada metablica del hgado
Hepatitis B o C Clulas madre derivadas de mdula Reduccin del nmero de virus in vivo
sea transfectada con Interfern o
clulas madre hematopoyticas
perifricas
Cirrosis heptica Clulas madre derivadas de mdula Inhibicin de la fibrinognesis y de
sea transfectada con HGF o clulas la apoptosis, resolucin de la
madre hematopoyticas perifricas fibrosis heptica
Infarto de miocardio Clulas madre hematopoyticas Reduccin del rea infartada, aumento
derivadas de mdula sea purificada de la hemodinmica cardiaca
Clulas madre sanguneas perifricas Disminucin en la zona infartada y
en la mortalidad celular, aumento de
la hemodinmica
Mdula sea Disminucin del tamao de la zona
infartada, aumento de la funcin
ventricular y de la perfusin
Angioblastos derivados de clulas Estimulacin de la vascularizacin y
sanguneas perifricas de la angiognesis en la zona
infartada
Mdula sea o clulas sanguneas Recuperacin de la funcin ventricular
perifricas
Isquemia cardiaca Mdula sea Incremento de la funcin cardiaca y
de la perfusin
Funcin angiognica Mdula sea Mejora de la funcin angiognica
cardiaca daana cardiaca
asociada a la edad
Isquemia perifrica Mdula sea Mejora del ndice tobillo-brazo,
de miembros inferiores disminucin del dolor en reposos y
en activo
Isquemia vascular Clulas sanguneas perifricas Aumento de la neovascularizacin de
derivadas del progenitor endotelial los tejidos isqumicos
TABLA 2 Aplicaciones clnicas potenciales de clulas madre adultas en ingeniera de tejidos.
Fuente: Krbling, M. y Estrov, Z. (2003). Adult Stem Cells for Tissue Repair A New Therapeutic Concept? New
England Journal of Medicine, 349: 5170-582
33
C
A
P
T
U
L
O

5
r
e
a
s

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 33
01. captulo 05 20/11/06 12:43 Pgina 34
Regulacin
CAPTULO 6
01. captulo 06 16/10/06 15:15 Pgina 35
Existe una regulacin muy estricta para la aprobacin de cualquier frmaco o material
propuesto para uso humano. En Estados Unidos, esta actividad reguladora es llevada
a cabo por la Agencia Estadounidense del Medicamento, la FDA
43
. Un nuevo producto
derivado de la Nanotecnologa se enfrentar a ciertas barreras para su aprobacin;
por un lado, encajar este nuevo producto dentro del sistema de clasificacin de la
FDA y por otro lado, que la FDA mantenga un nivel adecuado de experiencia cientfica
en el campo de la Nanomedicina. El CDER
44
y el CDRH
45
sern los centros principales
de la FDA responsables de la evaluacin de los productos nanomdicos. La FDA ha
demostrado en el pasado una gran capacidad para resolver los problemas
anteriormente mencionados en el caso de otras tecnologas como la biotecnologa
46
.
En la Unin Europea la regulacin de la industria de los medicamentos y los productos
sanitarios est basada en directivas y reglamentos comunitarios. Para la aprobacin
de medicamentos existe una agencia reguladora a escala europea, la EMEA, Agencia
Europea del Medicamento
47
.
CUADRO 5 Directivas y reglamentos comunitarios sobre medicamentos y productos sanitarios
Fuente: IBERLEX, legislacin autonmica, estatal, comunitaria:
(http://www.boe.es/g/es/bases_datos/iberlex.php).
Recientemente se ha presentado una Propuesta de Reglamento del Parlamento Europeo
y del Consejo sobre medicamentos de terapia avanzada, por el que se modifican la
Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) n 726/2004, ambos mencionados ms
atrs. Esta propuesta pretende regular tres tipos de terapias avanzadas, la genoterapia,
la terapia celular somtica y la ingeniera tisular.
Directivas y reglamentos comunitarios sobre medicamentos y productos sanitarios
Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que
se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano.
Reglamento (CE) n 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004 por el
que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizacin y el control de los
medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos.
Directiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, relativa al
establecimiento de normas de calidad y de seguridad para la donacin, la obtencin, la evaluacin,
el procesamiento, la preservacin, el almacenamiento y la distribucin de clulas y tejidos humanos.
Directiva 93/42/CEE del Consejo, de 14 de junio de 1993, relativa a los productos sanitarios.
Directiva 90/385/CEE del Consejo, de 20 de junio de 1990, relativa a la aproximacin de las
legislaciones de los Estados miembros sobre los productos sanitarios implantables activos.
Directiva 98/79/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de octubre de 1998, sobre productos
sanitarios para diagnstico in vitro.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
36
43
FDA, Food and Drug Administration (http://www.fda.gov).
44
CDER, Center for Drug Evaluation and Reasearch (http://www.fda.gov/cder).
45
CDRH, Center for Device and Radiological Health (http://www.fda.gov/cdrh).
46
Miller, J (2003). Beyond Biotechnology: FDA Regulation of Nanomedicine. The Columbia Science and
Technology Law Review, 4:1-35.
47
EMEA, European Medicines Agency (http://www.emea.eu.int/).
01. captulo 06 16/10/06 15:15 Pgina 36
Para poder introducir en el mercado algn nuevo producto no solo hay que recurrir a la
aprobacin por parte de agencias reguladoras sanitarias, sino que el nuevo producto debe
estar sujeto a la regulacin a lo largo de todo su ciclo de vida, que incluye la etapa de
produccin, desarrollo clnico, seguridad del paciente, desecho del producto y seguridad
medioambiental. Desde el ao 2003, existe una regulacin europea para la evaluacin
de riesgos por exposicin a todo tipo de sustancias qumicas, lo que incluye tambin el
formato de partculas, REACH
48
. No existe una distincin de tamaos de partculas para la
aplicacin de esta legislacin y por este motivo el riesgo por exposicin a nanopartculas
tambin podra ser evaluado en el marco de esta legislacin, aunque hasta el momento
no ha sido aplicado.
La Nanotecnologa es clave en uno de los programas especficos del VI Programa Marco
de la Unin Europea, como se detallar ms adelante. Uno de los objetivos de este
programa es la realizacin de estudios de impacto en salud humana y medioambiental
de las nanopartculas y en produccin industrial de nanopartculas (almacenamiento de
nanopartculas, suspensiones y fibras).
En Espaa, el proceso de aprobacin de un medicamento para su uso en el mercado
espaol es realizado por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios
49
. Por otra parte, el Instituto de Salud Carlos III, a travs de su Agencia de
Evaluacin de Tecnologas Sanitarias en coordinacin con la Direccin General de
Cohesin del Sistema Nacional de Salud y Alta Inspeccin decide sobre la introduccin
sistematizada de las nuevas tecnologas en la prctica clnica del Sistema Nacional de
Salud. A estos efectos, el referente legal inmediato es el R.D. 63/1995, de 20 de
enero, sobre ordenacin de prestaciones sanitarias del Sistema Nacional de Salud, que
establece la necesidad de evaluar la seguridad y eficacia clnicas. Para el estudio de
los aspectos de regulacin y toxicidad relacionados con la Nanomedicina, la
Plataforma Espaola de Nanomedicina
50
ha creado un grupo especfico de trabajo
(ms adelante se hablar de la Plataforma Espaola de Nanomedicina con mayor
detalle). Y adems, la seguridad es tratada por cada uno de los grupos de trabajo
constituyentes de la plataforma.
37
C
A
P
T
U
L
O

6
R
e
g
u
l
a
c
i
n
48
REACH, Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals
(http://ec.europa.eu/environment/chemichals/reach.htm).
49
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (http://www.agemed.es).
50
Plataforma Espaola de Nanomedicina (http://www.nanomedspain.net).
01. captulo 06 16/10/06 15:15 Pgina 37
01. captulo 06 16/10/06 15:15 Pgina 38
Estrategias de comercializacin de la Nanomedicina
CAPTULO 7
01. captulo 07 16/10/06 15:17 Pgina 39
El mercado de la Nanomedicina es un mercado emergente. La Nanomedicina es slo
una de las diversas reas de investigacin y desarrollo en el campo de la
Nanotecnologa. Existe una gran diferencia entre la comercializacin de la
Nanomedicina y la Nanotecnologa en sus otras aplicaciones: la comercializacin de
los productos fruto de la Nanomedicina est sujeta a la regulacin sanitaria. Los
procesos de aprobacin para la comercializacin de aplicaciones nanotecnolgicas
en medicina son largos, con un promedio de alrededor de 10 aos, y esta restriccin
no est presente en el resto de mercados nanotecnolgicos, donde est apareciendo
un gran nmero de productos en muy diversos sectores.
El mercado de la Nanomedicina se encuentra en las primeras etapas de su
desarrollo. Existe un gran nmero de iniciativas y movilizacin de fondos a escala
mundial. Las tasas de crecimiento anuales de las inversiones pblicas de 1997 a
2003 aumentaron para la Nanotecnologa en general, en Europa un 31.5%, en
Estados Unidos un 37.2% y en Japn un 37.2%. La NSF
51
estima que para el ao
2015, el mercado global de la Nanotecnologa ser de 1 trilln de dlares. Los
Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos
52
prevn que para el ao
2010 ms del 50% de los avances que se producirn en medicina pertenecern al
sector de la Nanotecnologa. Esta misma institucin ha destinado 144 millones de
dlares para la investigacin en Nanomedicina y Cncer
53
. Tambin crece la
recaudacin de empresas biotecnolgicas, en Estados Unidos de 9 billones de
dlares en 1992 a 28 billones de dlares en 2001, factor a tener en cuenta puesto
que las empresas de biotecnologa estn apostando fuerte por la comercializacin
de productos de Nanotecnologa.
Al tratarse de una disciplina emergente, la comercializacin de productos
procedentes de Nanomedicina se encuentra en un estadio inicial. Existen distintas
limitaciones que frenan la explotacin comercial de resultados de investigacin en
Nanomedicina, entre otras, los altos costes de produccin y las dificultades para
llevar a cabo una produccin a gran escala, el miedo de la sociedad a utilizar
tecnologas innovadoras sobre todo en temas relacionados con la salud, la
inexistencia de regulacin especfica para Nanomedicina y el largo proceso de
aprobacin de nuevos materiales para su uso en salud humana por parte de las
agencias reguladoras. A pesar de estos cuellos de botella, existen dos factores
clave que guiarn la comercializacin de productos desarrollados mediante
Nanotecnologa para salud humana: la inversin de fondos pblicos y la expiracin
de patentes de medicamentos pertenecientes a industrias farmacuticas. Otros
factores importantes sern el aumento de la esperanza de vida de la poblacin que
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
40
51
The Nacional Science Foundation (http://www.nsf.gov).
52
National Institutes of Health (http://www.nih.gov).
53
Flynn, T. y Wei C. (2005). The pathway to commercialization for nanomedicine. Nanomedicine:
Nanotechnology, Biology and Medicine, 1:47-51.
01. captulo 07 16/10/06 15:17 Pgina 40
supone la necesidad de desarrollar tratamientos novedosos y ms eficaces que los
actuales y el impacto de la aplicacin de tcnicas bioinformticas en la
secuenciacin del Genoma Humano
54
.
Existe un gran nmero de tecnologas pertenecientes al mbito de la Nanomedicina que
pueden ser protegidas mediante patentes. En el cuadro 6 se muestra una relacin de
todas estas tcnicas susceptibles de patentar.
CUADRO 6 Tecnologas y tcnicas de Nanomedicina que pueden ser protegidas con patentes.
Fuente: Adaptado de Bawa, R. et al. (2005). Protecting new ideas and inventions in nanomedicine with patents.
Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 1:150-158.
Herramientas
de diagnstico
Pruebas genticas
Herramientas sensoras
Tecnologas para el marcaje y deteccin ultrasensibles
Arrays de alto rendimiento y anlisis mltiple
Agentes de contraste
Dispositivos de imagen
Ciruga
Instrumentos inteligentes
Robots quirrgicos
Herramientas quirrgicas
Dispositivos
implantables
Dispositivos de diagnstico
Herramientas sensoras
Sensores implantables
Dispositivos mdicos implantables
Implantes de retina
Implantes cocleares
Biofarmacuticas
Desarrollo de nuevos frmacos
Encapsulacin de medicamentos
Transportadores de frmacos funcionales
Materiales seos
Materiales
implantables
Regeneracin y
sustitucin de tejidos
Materiales para
implantes estructurales
Recubrimientos de implantes
Soportes para la regeneracin de tejidos
Biomateriales reabsorbentes
Biomateriales inteligentes
Tecnologas de Nanomedicina que pueden protegerse con patentes
41
C
A
P
T
U
L
O

7
E
s
t
r
a
t
e
g
i
a
s

d
e

c
o
m
e
r
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n
d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
54
Bawa, R. et al. (2005). Protecting new ideas and inventions in nanomedicine with patents.
01. captulo 07 16/10/06 15:17 Pgina 41
En cuanto al nmero de patentes solicitadas, en Estados Unidos se ha pasado de
2160 en 1989 a 7763 en 2002, demostrando la gran actividad que se est
registrando en Nanomedicina
55
. En la figura 11 se muestran las tendencias de
crecimiento que han experimentado las patentes nanotecnolgicas en los ltimos 20
aos en Estados Unidos, siendo los nanotubos de carbono y los puntos cunticos o
quantum dots, las dos tecnologas que muestran un mayor crecimiento en cuanto al
nmero de patentes concedidas.
FIGURA 11 Crecimiento de patentes nanotecnolgicas en Estados Unidos de 1985 a 2004.
Fuente: Bawa, R. (2005). Will the nanomedicine patent land grab thwart commercialization? Nanomedicine:
Nanotechnology, Biology, and Medicine, 1 (2005) 346 350.
En el anexo III del presente informe se puede consultar un listado de patentes con
titularidad espaola en el campo de la Nanomedicina. De las patentes con participacin
espaola del campo de la Nanotecnologa, un 25% y un 12% corresponden a patentes
con aplicaciones en industria mdico-farmacutica y a biotecnologa,
respectivamente
56
. En total estas aplicaciones constituyen un tercio del total lo que
nos da una idea del grado de importancia de este sector.
Nmero de
patentes de
nanotecnologa
en EE.UU.
0
50
100
150
200
250
85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 02 01 03 04
Fullerenos Nanotubos de carbono Dendrmeros Quantum dots Nanocables
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
42
55
Flynn, T. y Wei, C. (2005). The Pathway to commercialization for nanomedicine. Nanomedicine:
Nanotechnology, Biology and Medicine, 1 (1): 47-51.
56
Snchez, J. y Alonso, J. (2006). Nanotecnologa en Espaa. Especial Nanociencia y Nanotecnologa.
Revista de Investigacin en Gestin de la Ciencia y la Tecnologa. M+d. Revista n35: Nanociencia y
Nanotecnologa II.
01. captulo 07 22/11/06 13:05 Pgina 42
Polticas regionales, nacionales y europeas
en Nanomedicina
CAPTULO 8
01. captulo 08 16/10/06 15:20 Pgina 43
Existen distintas iniciativas que tienen por objeto promover el sector de la Nanomedicina
y que pueden clasificarse en funcin del mbito geogrfico en el cual se enmarcan as
como de la administracin que los promueve. Segn estos criterios, se ha realizado una
divisin entre las iniciativas de polticas regionales, nacionales y europeas, que se
detallarn a continuacin.
La poltica regional de la Comunidad de Madrid en ciencia y tecnologa para el periodo
2005-2008 se define en el IV Plan Regional de Investigacin Cientfica e Innovacin
Tecnolgica (IV PRICIT)
57
, que fue aprobado en abril de 2005. A continuacin se
enumeran las lneas cientfico- tecnolgicas estratgicas relacionadas con la
Nanomedicina contempladas en el captulo VIII del IV PRICIT.
CUADRO 7 Lneas cientfico-tecnolgicas estratgicas relacionadas con la Nanomedicina del IV PRICIT.
Fuente: IV Plan Regional de Investigacin Cientfica e Innovacin Tecnolgica (IV PRICIT)
(http://www.madrimasd.org/queesmadrimasd/pricit/default.asp).
El Plan Nacional de I+D+I constituye el eje estratgico de la poltica espaola de
I+D+I (Investigacin + Desarrollo + Innovacin). A continuacin se detallan
algunas de las lneas de investigacin prioritarias del Plan Nacional de I+D+I
2004-2007
58
relacionadas con la Nanomedicina. Todas las lneas enumeradas
pertenecen al rea Ciencias de la Vida, Programa Nacional de Biomedicina y
Programa Nacional de Biotecnologa.
Lneas cientfico-tecnolgicas estratgicas relacionadas con Nanomedicina
rea Materiales y Nanotecnologa:
Materiales funcionales avanzados.
Nanomateriales y nanociencias.
Biomateriales.
rea Ciencias de la Salud y Biotecnologa:
Genotipado, microarrays y biochips de ADN.
Ingeniera celular, tisular y de rganos.
Agentes y vectores teraputicos.
Clulas madre y precursoras.
Imgenes biomdicas.
Diagnstico molecular.
Procedimientos teraputicos asistidos por ordenador y ciruga mnimamente invasiva.
Lneas de investigacin de inters especial o aplicacin a diferentes reas:
reas bsicas de conocimiento biomdicas: ingeniera biomdica.
Tecnologa de sensores: bioinstrumentacin, sensores, dispositivos e instrumentos biomdicos.
Genmica, Transcriptmica, Protemica y Metabolmica.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
44
57
IV Plan Regional de Investigacin Cientfica e Innovacin Tecnolgica (IV PRICIT)
(http://www.madrimasd.org/queesmadrimasd/pricit/default.asp).
58
Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 (http://www.mec.es/ciencia/plan_idi).
01. captulo 08 16/10/06 15:20 Pgina 44
CUADRO 8 Lneas del Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 en el rea de Ciencias de la Vida
relacionadas con Nanomedicina.
Fuente: Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 (http://www.mec.es/ciencia/plan_idi).
En el Plan Nacional tambin se define una Accin Estratgica de Nanociencia y
Nanotecnologa, donde se propone una actuacin especfica de coordinacin para generar
una infraestructura capaz de dar un mayor impulso a la Nanociencia y Nanotecnologa.
Algunas lneas del Plan Nacional de I+D+I 2004-2007
en el rea de Ciencias de la Vida relacionadas con nanomedicina
Cncer: Desarrollo y aplicacin de mtodos no invasivos de diagnstico e investigacin del
cncer, favoreciendo nuevas tecnologas y bases de datos de Resonancia Magntica (RM) y
Tomografa de Emisin de Positrones (TEP) con repercusin en el diagnstico, pronstico y
evaluacin de la respuesta teraputica en el cncer humano y modelos animales. Desarrollo
y evaluacin de nuevos agentes farmacolgicos antitumorales, con especial nfasis en la
seleccin de agentes activos en estados iniciales de desarrollo tumoral, la incorporacin de
tecnologas de apoyo (por ejemplo, farmacogenmica, protemica) para el ptimo desarrollo
preclnico y clnico de los agentes seleccionados, la individualizacin del tratamiento
farmacolgico segn factores pronsticos y la vehiculizacin molecular de frmacos.
Enfermedades cardiovasculares: Regeneracin de tejido vascular y miocrdico por clulas
totipotentes. Desarrollo de vectores especficos de tejido. Desarrollo de bioterapias e ingeniera
tisular.
Enfermedades del sistema nervioso y mentales: Aislamiento y manipulacin de clulas
progenitoras orientadas al anlisis e intervencin del programa de diferenciacin hacia tejido
nervioso y muscular; modelos experimentales de trasplantes de clulas y tejidos. Desarrollo de
vectores.
Enfermedades genticas: Identificar marcadores biolgicos para el diagnstico precoz de
enfermedades o de predisposicin a las mismas.
Enfermedades respiratorias: Nanotecnologa en patologa respiratoria. Monitorizacin no invasiva
de la inflamacin pulmonar. Desarrollo de vectores seguros, eficaces y especficos. Nuevas
tecnologas en el diagnstico del cncer de pulmn. Diagnstico por la imagen y avances en
tcnicas de imagen funcional en patologa respiratoria.
Otras enfermedades crnicas e inflamacin: Desarrollo de modelos para el estudio de las
correlaciones entre eficacia biolgica y teraputica. Desarrollo y aplicacin de nuevas tecnologas
de bioimagen para el estudio de marcadores precoces de enfermedad y de susceptibilidad al
tratamiento. Medicina reparativa con clulas y moduladores de la respuesta biolgica para la
prevencin y recuperacin del dao tisular tras inflamacin.
Investigacin farmacutica: Nuevas formas de vehiculizacin de principios activos. Diseo de
dispositivos para la administracin de principios activos. Aplicacin de las tecnologas de
miniaturizacin y robotizacin a las actividades de evaluacin de potenciales medicamentos
(screening).
Diseo, desarrollo y mejora de tecnologas para terapia celular e ingeniera de tejidos. Clulas
madre y clulas somticas para terapia celular. Optimizacin de condiciones de cultivo y
amplificacin ex vivo. Produccin de tejidos y rganos humanos (autlogos y alognicos). Diseo
de materiales sintticos que contengan biomolculas o clulas para su aplicacin en reparacin
y regeneracin tisular.
Desarrollo de nuevos mtodos genmicos, protemicos, metabolmicos y bioinformticos de
deteccin. Aplicacin para el diagnstico molecular, el pronstico de enfermedades y la respuesta
individual a frmacos. Desarrollo de mtodos no invasivos de deteccin precoz y seguimiento de
disfunciones y patologas. Microarrays y chips de ADN, tcnicas de genotipacin y
secuenciacin ultrarrpida.
Desarrollo de agentes teraputicos de base biotecnolgica. Nuevos mtodos para la identificacin
de dianas teraputicas. RNAs de interferencia, anticuerpos monoclonales y protenas recombinantes.
Sistemas de transporte y liberacin de molculas bioactivas.
Herramientas de deteccin, identificacin y diagnstico, especialmente en su vertiente de alto
rendimiento y multianalito. Biorreactivos, biosensores, integracin con transductores electrnicos
y opto-electrnicos.
P
r
o
g
r
a
m
a

N
a
c
i
o
n
a
l

d
e

B
i
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
P
r
o
g
r
a
m
a

N
a
c
i
o
n
a
l

d
e

B
i
o
m
e
d
i
c
i
n
a
45
C
A
P
T
U
L
O

8
P
o
l
t
i
c
a
s

r
e
g
i
o
n
a
l
e
s
,

n
a
c
i
o
n
a
l
e
s

y

e
u
r
o
p
e
a
s
e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
01. captulo 08 16/10/06 15:20 Pgina 45
CUADRO 9 Objetivos de la Accin Estratgica en Nanociencia y Nanotecnologa del Plan Nacional.
Fuente: Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 (http://www.mec.es/ciencia/plan_idi).
Dentro del Plan Nacional de I+D+I 2004-2007 se ha establecido una convocatoria
Ingenio 2010, perteneciente al Programa Consolider. El Ministerio de Sanidad y
Consumo, a travs del Instituto de Salud Carlos III, ha propuesto dentro de esta
convocatoria la creacin de los Centros de Investigacin Biomdica en Red
(CIBER)
59
con el objetivo de incrementar la masa crtica y la excelencia investigadora.
Una de las reas temticas a las que se dirige esta convocatoria es: Bioingeniera,
Biomateriales y Nanomedicina que desarrollar actividades de investigacin (bsica,
clnica, epidemiolgica y en servicios de salud) y de desarrollo tecnolgico.
CUADRO 10 Actividades del CIBER en Bioingeniera, Biomateriales y Nanomedicina.
Fuente: Centros de Investigacin Biomdica en Red (CIBER)
(http://www.isciii.es/htdocs/investigacion/convocatorias/convocatoria_CIBER.jsp).
A escala nacional, se ha constituido en 2005 una iniciativa de gran importancia, la
Plataforma Espaola de Nanomedicina
60
, que nace como plataforma espejo de su
equivalente europeo. La Plataforma Espaola de Nanomedicina es una iniciativa que
pretende aglutinar a los principales actores espaoles de la investigacin, la industria y
la administracin, con el fin de impulsar una estrategia comn en un campo tan
Actividades del CIBER en Bioingeniera, Biomateriales y Nanomedicina
Telemedicina.
Tcnicas de imagen molecular en medicina.
Bioingeniera tisular.
Nanoestructuras y liberacin de frmacos.
Nanopartculas biocompatibles.
Nanosensores biolgicos.
Nanomquinas o nano-robots implantables para diagnstico biomdico.
Objetivos de la Accin Estratgica en Nanociencia y Nanotecnologa
Adquisicin de infraestructuras cientficas y formacin de tcnicos de apoyo. Creacin de un Centro
Virtual de Tecnologas Aplicadas a las Nanociencias, donde diversos grupos de trabajo se coordinen
para adquirir y poner a punto las tecnologas que se consideren de mayor inters, ponindolas a
disposicin de uso por toda comunidad cientfica y tcnica implicada.
Demostradores cientfico-tcnicos. En nuestro pas existe un alto potencial cientfico junto a un bajo
inters industrial. En necesario fomentar actuaciones que impliquen a la totalidad de los actores del
sistema de I+D+i en la consecucin de resultados de inters industrial, de modo que se genere el
conocimiento mutuo as como el inters empresarial en estas nuevas tecnologas. Su finalidad bsica
es la creacin de una red de relaciones entre los sectores de I+D+i, as como poner en evidencia las
capacidades de generar innovacin por parte de este nuevo mbito del conocimiento.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
46
59
Centros de Investigacin Biomdica en Red (CIBER)
(http://www.isciii.es/htdocs/investigacion/convocatorias/convocatoria_CIBER.jsp).
60
Plataforma Espaola de Nanomedicina (http://www.nanomedspain.net).
01. captulo 08 16/10/06 15:20 Pgina 46
multidisciplinar como es la Nanomedicina. La Plataforma cuenta actualmente con ms
de 70 participantes con una gran representacin del sector industrial. En esta
Plataforma, la industria espaola del sector biomdico y biotecnolgico juega un papel
fundamental, apoyada de manera muy activa por numerosos centros tecnolgicos,
organismos de investigacin, universidades, hospitales as como por la administracin
pblica espaola. Los objetivos de la Plataforma son:
CUADRO 11 Objetivos de la Plataforma Espaola de Nanomedicina.
Fuente: Plataforma Espaola de Nanomedicina (http://www.nanomedspain.net).
La poltica europea en materia de ciencia y tecnologa se define en el VI Programa
Marco (VI-PM)
61
de la UE. Uno de los ocho programas especficos en el VI-PM tiene
como nombre Nanotecnologa y Nanociencia, materiales multifuncionales basados en
el conocimiento y nuevos dispositivos y procesos de produccin y ha sido dotado con
ms de 1.000 millones de euros para el periodo 2002-2006.
En el marco de la estrategia comunitaria en Nanotecnologa se ha constituido en
2005 una Plataforma Tecnolgica Europea en Nanomedicina
62
. La Plataforma est
constituida por empresas, asociaciones industriales, universidades y centros de
investigacin. Su espejo espaol participa activamente en la Plataforma y, dada su
activa participacin, ha sido elegida para organizar en septiembre de 2006 en
Barcelona la Primera Reunin Anual de la Plataforma Europea.
CUADRO 12 Objetivos de la Plataforma Tecnolgia Europea en Nanomedicina.
Fuente: Plataforma Tecnolgica Europea en Nanomedicina
(http://cordis.europa.eu/nanotechnology/nanomedicine.htm).
Objetivos de la Plataforma Tecnolgica Europea en Nanomedicina
Establecer una visin estratgica de la Nanomedicina para crear una agenda estratgica de investigacin.
Minimizar la fragmentacin en la investigacin en Nanomedicina.
Movilizar inversin pblica y privada adicional.
Identificar reas de prioridad.
Favorecer la innovacin en nanobiotecnologa para uso mdico.
Objetivos de la Plataforma Espaola de Nanomedicina
Crear una ventanilla nica para los sectores involucrados en la Nanomedicina en Espaa.
Promover el desarrollo tecnolgico y la definicin de polticas estratgicas de Nanomedicina.
Potenciar la participacin de la comunidad espaola de Nanomedicina en iniciativas internacionales,
especialmente en la Plataforma Tecnolgica Europea de Nanomedicina.
Dar a conocer a la sociedad los aspectos relativos a la Nanomedicina.
47
C
A
P
T
U
L
O

8
P
o
l
t
i
c
a
s

r
e
g
i
o
n
a
l
e
s
,

n
a
c
i
o
n
a
l
e
s

y

e
u
r
o
p
e
a
s
e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
61
VI Programa Marco (VI-PM) (http://cordis.europa.eu/fp6/dc/index.cfm).
62
Plataforma Tecnolgica Europea de Nanomedicina (http://www.cordis.lu/nanotechnology/nanomedicine.htm).
01. captulo 08 16/10/06 15:20 Pgina 47
01. captulo 08 16/10/06 15:20 Pgina 48
Principales retos en Nanomedicina
CAPTULO 9
01. captulo 09 16/10/06 15:22 Pgina 49
La Unin Europea se ha puesto como objetivo para el ao 2010 desarrollar una economa
innovadora y competitiva, basada en el conocimiento, y para conseguirlo es fundamental
fortalecer la investigacin cientfica. Dentro de las reas prioritarias identificadas por la
Unin Europea, la Nanomedicina se presenta como un campo con un gran potencial a la
hora de transferir conocimientos al sector productivo, pero para conseguirlo es necesario
identificar los retos y barreras que pueden obstaculizar su desarrollo.
Con objeto de identificar los retos a los que se enfrenta la Nanomedicina y las perspectivas
de desarrollo de las diferentes aplicaciones, se realiz una encuesta a expertos que
desarrollan su actividad investigadora en campos cercanos a la Nanomedicina en Espaa.
Fruto de dichos cuestionarios se elabor una serie de fichas correspondientes a los
diferentes grupos de investigacin que aparecen en el anexo VI del presente informe.
Los dos retos o barreras a los que los expertos han concedido un mayor grado de importancia
son la financiacin de proyectos multidisciplinares y el largo proceso de aprobacin de
nuevos materiales para su uso en salud humana por parte de las agencias reguladoras. El
primer reto forma parte de las polticas cientficas y es producto del carcter esencialmente
multidisciplinar de la Nanomedicina. En esta lnea, el desarrollo de programas
multidisciplinares de especializacin en Nanomedicina y la falta de cooperacin entre grupos
de investigacin de diferentes disciplinas, tambin han sido identificados como prioritarios
por la prctica totalidad de los investigadores consultados. Dentro de este apartado de
polticas cientficas, el fomentar las relaciones Universidad-Empresa y facilitar la creacin de
start-ups han sido remarcados por 11 de los 20 investigadores consultados en la encuesta.
En cuanto al segundo reto, el largo proceso de aprobacin de nuevos materiales,
supone un problema en cuanto que la investigacin avanza ms rpido que la
transferencia de los resultados de investigacin al uso pblico.
Este reto se encuadra dentro del apartado de Regulacin junto con el desarrollo de una
regulacin aplicable a las nanopartculas y de test de toxicidad in vitro e in vivo para
las nanopartculas o sus productos de degradacin. El hecho de que no exista una
regulacin especfica para la Nanomedicina y de que exista una falta de difusin de la
legislacin vigente aplicable a la Nanomedicina supone un impedimento para la
comercializacin de productos procedentes de la investigacin.
En el apartado de tcnicas, existe una menor unanimidad entre los investigadores para
sealar un reto tecnolgico por encima de los dems, debido a que son retos que
pertenecen a campos especficos de la Nanomedicina y que no afectan al conjunto de
investigadores. Sin embargo, es un rea de especial importancia ya que sin el
desarrollo de estas tcnicas el avance quedar frenado.
El alto precio de las tecnologas s que es sealado por la mayora de los expertos
consultados como barrera clave que puede ralentizar el desarrollo de las distintas
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
50
01. captulo 09 16/10/06 15:22 Pgina 50
aplicaciones. Por otra parte, sta es una barrera comn a todos los mbitos de la
Nanomedicina. Es aqu donde las ayudas institucionales y una buena poltica de
investigacin traslacional puede dinamizar este aspecto.
Por ltimo, tambin es importante sealar como barrera en el desarrollo de la
Nanomedicina la falta de difusin de calidad, realista y sin falsas expectativas, de la
nueva disciplina entre el pblico general. Es necesario realizar esfuerzos encaminados a
promocionar la Nanomedicina entre la sociedad, ya que se corre el riesgo de que por
desconocimiento se genere una predisposicin negativa de la sociedad que pueda
conducir a un retraso en la investigacin y en la aplicacin de la Nanomedicina.
En la figura 12 se muestra una grfica que refleja todos los retos identificados por
los expertos, as como la importancia de los mismos. En el anexo correspondiente a
las fichas de investigacin se puede consultar esta misma informacin ordenada por
grupo de investigacin.
FIGURA 12 Valoracin de los diferentes retos a los que se enfrenta la Nanomedicina.
1. Alto precio de las tecnologas.
2. Estabilidad de las nanopartculas en ambientes biolgicos.
3. Mayor conocimiento de la plasticidad y potencialidad de clulas madre adultas.
4. Elevada dependencia tecnolgica en productos y equipos mdicos.
5. Desarrollo de software de anlisis ms potente.
6. Desarrollo de formulaciones farmacuticas que tengan una vida media aceptable.
7. Tcnicas analticas de validacin para confirmar la identidad, resistencia y estabilidad
de las nuevas Nanomedicinas.
8. Mayor investigacin en farmacocintica y farmacodinmica para identificar nuevas dianas
farmocolgicas y nuevos sistemas de liberacin de frmacos.
9. Creacin de redes y consorcios de colaboracin.
10. Desarrollo de programas multidisciplinares de especializacin en Nanomedicina.
11. Falta de cooperacin entre grupos de investigacin de diferentes disciplinas.
12. Financiacin de proyectos multidisciplinares.
13. Fomentar las relaciones Universidad - Empresa.
14. Facilitar la creacin de start-ups.
15. Test de toxicidad in vitro e in vivo para las nanopartculas o sus productos de degradacin.
16. Desarrollo de una regulacin aplicable a las nanopartculas.
17. Largo proceso de aprobacin de nuevos materiales para su uso en salud humana por parte
de las agencias reguladoras.
18. Desarrollo de nuevos materiales biocompatibles.
19. Avances en tcnicas de imagen de nanopartculas y clulas.
20. Implicacin de la investigacin clnica para identificar oportunidades.
Grado de
importancia
Retos
o barreras
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
51
C
A
P
T
U
L
O

9
P
r
i
n
c
i
p
a
l
e
s

r
e
t
o
s

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
01. captulo 09 16/10/06 15:22 Pgina 51
01. captulo 09 16/10/06 15:22 Pgina 52
Perspectivas de desarrollo de la Nanomedicina
CAPTULO 10
01. captulo 10 16/10/06 16:05 Pgina 53
A diferencia de otras reas de la Nanotecnologa, las diferentes aplicaciones de la
Nanomedicina comenzarn a tener resultados visibles en los prximos 1015 aos.
Esto se debe a que los productos que se desarrollen mediante Nanotecnologa para
su aplicacin en salud humana deben seguir unos protocolos de ensayo ms largos
y estn sometidos a una regulacin ms estricta. Los expertos en Nanomedicina
consultados para la realizacin de las fichas del anexo VI, coinciden en este dato y
sitan el desarrollo de la mayora de aplicaciones de la Nanomedicina a medio
plazo, en un perodo de tiempo comprendido entre los prximos 10 y 15 aos.
Con el objetivo de realizar un anlisis de las perspectivas de implantacin de las diferentes
aplicaciones de la Nanomedicina, se solicit a los expertos cuyos grupos de investigacin
aparecen reflejados en las fichas del anexo VI que asignasen un tiempo de desarrollo a las
diferentes tecnologas.
La tecnologa que los expertos sitan con un desarrollo ms prximo, para los
prximos cinco aos, es la integracin de sistemas en lab-on-a-chip, se trata de
una tecnologa ms madura que el resto y que ya se encuentra disponible de forma
comercial. El desarrollo de nuevos agentes de contraste, la mejora del acceso de
frmacos a zonas restrictivas y el autoensamblado de materiales son las otras
tecnologas cuyo desarrollo se sita en un perodo de tiempo inferior a diez aos
segn la mayora de expertos consultados.
En cuanto a las tecnologas cuyo desarrollo se muestra ms lejano, los expertos
han sealado que la construccin de una tomografa intracelular que trabaje a
tiempo real, el desarrollo de nanosensores capaces de activar y controlar de forma
especfica genes implicados en el crecimiento de tejidos, el desarrollo de
tratamientos preventivos basados en la activacin de genes mediante estmulos
bioactivos y los sistemas de liberacin de frmacos selectivos y dirigidos de forma
especfica a la clula y rgano en cuestin, necesitan un perodo de tiempo de
unos 15 aos para alcanzar un alto grado de desarrollo. Todas estas tecnologas
son ms complejas en cuanto a que requieren de una mayor integracin de las
diferentes reas de la Nanomedicina y no se limitan a una sola rea de aplicacin,
son tecnologas horizontales y que tratan de integrar en un mismo dispositivo
diagnstico y terapia.
En la figura 13 se muestra un esquema de la valoracin de las perspectivas realizada
por los expertos:
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
54
01. captulo 10 16/10/06 16:05 Pgina 54
55
C
A
P
T
U
L
O

1
0
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
FIGURA 13 Perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones y tecnologas de la Nanomedicina.
En cuanto a las enfermedades que ms se beneficiarn de los avances en
Nanotecnologa, el cncer se presenta como una de las principales dianas para los
avances cientficos que supondr la aplicacin de tcnicas de Nanotecnologa a la
salud humana. El cncer es una de las enfermedades con un mayor grado de
incidencia en los pases desarrollados. Se trata de una enfermedad multifactorial
para la que el desarrollo de nuevas terapias procedentes de la Nanotecnologa
supondr una mejora en el nmero de tratamientos con xito y en la calidad de
vida de los enfermos. La Nanomedicina permitir detectar el cncer en estadios ms
tempranos de la enfermedad gracias al desarrollo de nanodispositivos de deteccin
ms precisos. Tambin ser posible el desarrollo de dispositivos capaces de
2
0
0
6
2
0
1
0
2
0
1
5
2
0
2
0
Desarrollo de
biomateriales
inteligentes
multifuncionales
Tecnologas para terapia
celular especfica de
sitio mnimamente
invasiva
Desarrollo de polmeros
que cambien su
conformacin molecular
en respuesta a estmulos
externos
Desarrollo de tratamientos
preventivos basados en
la activacin de genes
mediante estmulos
bioactivos
Medicina Regenerativa
2
0
0
6
2
0
1
0
2
0
1
5
2
0
2
0
Autoensamblado
de biomateriales
Monitorizacin de
la regeneracin tisular
Desarrollo de
biomateriales
inteligentes
multifuncionales
Tecnologas para terapia
celular especfica de
sitio mnimamente
invasiva
Desarrollo de polmeros
que cambien su
conformacin molecular
en respuesta a estmulos
externos
Desarrollo de tratamientos
preventivos basados en
la activacin de genes
mediante estmulos
bioactivos
Desarrollo de
nanosensores capaces de
activar y controlar de
forma especfica genes
implicados en el crecimiento
de tejidos
Medicina Regenerativa
2
0
0
6
2
0
1
0
2
0
1
5
2
0
2
0
Mejora del acceso
de frmacos a
zonas restrictivas
Orientacin selectiva
de frmacos anti-cncer
Integracin de
nanotecnologas y
terapia gnica
en el cerebro
Sistemas de liberacin
de frmacos semejantes
a virus
2
0
0
6
2
0
1
0
2
0
1
5
2
0
2
0
Integracin de
sistemas en
lab-on-a-chip
Nuevos agentes
de contraste
Implantacin de
microscopas de
proximidad en
aplicaciones clnicas
Nanodispositivos
integrados de
diagnstico y terapia
Dispositivos
implantables para
medida continua de
parmetros clnicos
Combinacin de
terapia e imagen
mdica
Construccin de
una tomografa
intracelular que
trabaje a tiempo real
Nanodiagnstico
01. captulo 10 16/10/06 16:05 Pgina 55
atravesar las diferentes barreras biolgicas para la liberacin controlada de
frmacos de forma precisa. De este modo, al conseguir tratamientos ms
especficos que slo afecten a las clulas enfermas y en estadios ms tempranos de
la enfermedad, se ver aumentada la calidad de vida del paciente. La Nanomedicina
jugar tambin un papel muy importante en el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el sistema cardiovascular. El desarrollo de nanodispositivos
capaces de monitorizar trombos o hemorragias tendr un gran impacto en el
diagnstico y el tratamiento de embolias o accidentes cerebrovasculares. Estos
dispositivos podrn realizar un diagnstico temprano de este tipo de lesiones,
emitir una seal al organismo y liberar sustancias como anticoagulantes u otros
frmacos en respuesta al estmulo detectado. El resto de enfermedades sobre las
que tendr un mayor impacto la Nanomedicina sern las enfermedades
neurodegenerativas, diabetes, enfermedades infecciosas, enfermedades
relacionadas con la sangre y los pulmones y problemas ortopdicos
63
.
Finalmente, en lo que se refiere a las perspectivas de desarrollo econmico, la
Nanomedicina se presenta como el rea de la Nanotecnologa con unas mayores
posibilidades de comercializacin. Segn un estudio realizado por la plataforma
Nano2life
64
, las aplicaciones de la Nanomedicina con perspectivas de
comercializacin ms elevadas seran la construccin de tejidos u rganos humanos
in vitro, la liberacin controlada de frmacos, los dispositivos lab-on-a-chip, el
desarrollo de sondas inteligentes para el diagnstico in vivo, y el desarrollo de
nanomquinas moleculares. Se espera que la produccin de nanofrmacos aumente
un 12% en los prximos siete aos y que la facturacin en medicamentos nano
pase de 40 millones de dlares en 2004 a 92.1 millones de dlares en 2012
65
.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
56
63
Comisin Europea (2005). European Technology Platform on Nanomedicine, Nanotechnology for Health.
64
Nano2Life (2005). Envisioned Developments in Nanobiotechnology. (2005). (http://www.nano2life.org).
65
La Nanotecnologa va despacio pero obtendr los mayores beneficios. Peridico Expansin, 17
diciembre 2005.
01. captulo 10 16/10/06 16:05 Pgina 56
FIGURA 14 a) Crecimiento de la facturacin en medicamentos de origen nanotecnolgico.
b) Aumento de la cuota de mercado.
Fuente: La Nanomedicina va despacio pero obtendr los mayores beneficios. Peridico Expansin, 17 de
diciembre de 2005.
a) Facturacin en medicamentos nano en miles de millones de dlares
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
0
20
40
60
80
100
40
44,4
49,3
54,7
60,7
67,4
74,8
83
92,1
b) % Cuota de mercado
0
1
2
3
4
5
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
0,3
0,6
0,9
1,3
1,9
2,6
3,5
4,3
57
C
A
P
T
U
L
O

1
0
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
01. captulo 10 16/10/06 16:05 Pgina 57
01. captulo 10 16/10/06 16:05 Pgina 58
Conclusiones
CAPTULO 11
01. captulo 11 16/10/06 15:28 Pgina 59
La esperanza de vida en los pases desarrollados ha aumentado y sigue aumentando,
por ese motivo ahora es ms necesario que nunca poner en marcha nuevas terapias o
mejorar las terapias convencionales. La Nanotecnologa proporciona los elementos
necesarios para desarrollar estas terapias, ya que supone una fuente de nuevas
herramientas y materiales para la medicina. La implantacin de tecnologas
procedentes de la Nanotecnologa supone una mejora en la calidad de vida de los
enfermos a diferentes niveles. En primer lugar, el diagnstico de las enfermedades
puede realizarse en estadios ms tempranos de las mismas, lo que supone un
incremento en las posibilidades de llevar a cabo tratamientos con xito. En segundo
lugar, gracias a la liberacin controlada de frmacos, los tratamientos son menos
agresivos y los frmacos se dirigen de manera especfica slo a aquellas clulas que
presenten daos. Por otra parte, la Nanotecnologa supone un cambio para la medicina
regenerativa. Los nuevos materiales nanoestructurados sirven como soportes para el
crecimiento de tejidos y aceleran los procesos regenerativos naturales del organismo
mediante la liberacin progresiva de molculas activas. En ltimo trmino, la
construccin de nanomquinas moleculares o nano-robots supondr una fuente de
nuevos materiales y herramientas quirrgicas capaces de llevar a cabo ciruga
mnimamente invasiva.
A continuacin se presenta una serie de conclusiones que han podido extraerse a partir
de la informacin recopilada en los anexos del informe, del anlisis realizado durante la
elaboracin del informe y de las opiniones de los expertos consultados.
Existe una importante actividad investigadora en Espaa en el campo de la
Nanomedicina. La actividad proviene de grupos de diversas disciplinas como la
biologa, qumica, medicina, farmacia, ingeniera y fsica y es una actividad que,
aunque no ha alcanzado la madurez, est en pleno crecimiento.
Los dispositivos de diagnstico, sistemas de liberacin de frmacos y
biomateriales son los productos mayoritarios en las patentes de solicitantes
espaoles. Hay que tener en cuenta que la salida al mercado de estas invenciones no
puede ser inmediata debido al largo proceso que han de experimentar para su
aprobacin en uso clnico.
Las empresas espaolas son en su mayora compaas farmacuticas y
biotecnolgicas. Numerosas compaas se han integrado en consorcios de
investigacin y en la Plataforma Espaola de Nanomedicina, lo que demuestra el
valor estratgico que la Nanomedicina tiene para ellas. El inters de la industria
farmacutica en Nanomedicina se debe principalmente al impulso que las nuevas
aplicaciones pueden suponer para el desarrollo de nuevos medicamentos o la mejora
de medicamentos ya existentes que presenten problemas de toxicidad, solubilidad o
problemas relacionados con las vas de administracin. A escala europea, existen
empresas lderes en tcnicas de imagen y produccin de agentes de contraste:
Bracco SpA, General Electric Healthcare (antes Amersham Biosciences), Phillips
Medical Systems, Siemens Medical Solutions, Schering AG. Sin embargo, en el
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
60
01. captulo 11 16/10/06 15:28 Pgina 60
diagnstico in vitro por medio de microarrays de ADN, la empresa que domina el
mercado es la empresa americana Affymetrix
66
. En este sector, las empresas europeas
tienden a ser empresas proveedoras de servicios que buscan nichos de mercado a los
que dirigirse con productos muy especficos
67
.
Las tecnologas que pueden implantarse en la prctica clnica en un plazo ms corto
son los dispositivos lab-on-a-chip, autoensamblado de materiales, frmacos
selectivos, frmacos anticncer y nuevos agentes de contraste. Por el contrario, las
tecnologas que requieren de un plazo mayor para su desarrollo definitivo son la
tomografa intracelular en tiempo real, nanosensores activadores de genes y sistemas
de liberacin de frmacos semejantes a virus.
Aunque existen iniciativas especficas a todos los niveles para financiar la actividad
investigadora en nanociencias en general, los expertos consultados opinan que sera
importante incrementar la financiacin por tratarse de un rea estratgica con
muchas implicaciones en salud humana. Otro factor que potenciara el desarrollo de
la Nanomedicina es la creacin de programas educativos multidisciplinares, donde los
futuros profesionales de la Nanomedicina puedan formarse adecuadamente para los
requisitos de este campo.
Muchos expertos han sealado que sera importante el desarrollo de una regulacin
especfica y una mayor difusin de la regulacin aplicable hoy en da a este campo.
Muchos esfuerzos deben invertirse en este sentido.
El sector de la Nanomedicina cuenta con un gran potencial a la hora de transferir
conocimientos al sector productivo y con gran capacidad para generar patentes y
empresas de nueva creacin. La unin de los distintos agentes implicados en el
desarrollo de la Nanomedicina (universidades, empresas, centros tecnolgicos, centros
de investigacin) en grandes plataformas asegura el clima necesario para poder
aprovechar plenamente este potencial. Sin duda, este hecho supone una gran iniciativa
estratgica para un crecimiento sostenido y estable de la Nanomedicina en el futuro.
61
C
A
P
T
U
L
O

1
1
C
o
n
c
l
u
s
i
o
n
e
s
66
European Science Foundation (2005). ESF Forward Look on Nanomedicine.
67
Lpez, M. et al. (2005). Aplicaciones de los Microarrays y Biochips en Salud Humana. Genoma
Espaa/CIBT-FGUAM.
01. captulo 11 16/10/06 15:28 Pgina 61
01. captulo 11 16/10/06 15:28 Pgina 62
Anexos
CAPTULO 12
Anexo I Entorno empresarial de la Nanomedicina en Espaa (PG. 64)
Anexo II Nanofrmacos en uso clnico o en fase de desarrollo (PG. 69)
Anexo III Patentes en Nanomedicina procedentes de solicitantes espaoles (PG. 73)
Anexo IV Cuestionario empleado para el anlisis realizado por expertos (PG. 75)
Anexo V Proyectos espaoles relacionados con Nanomedicina (PG. 79)
Anexo VI Fichas tcnicas correspondientes a grupos de investigacin cuya actividad
se enmarca dentro del campo de la Nanomedicina (PG. 96)
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 63
Anexo I Entorno empresarial de la
Nanomedicina en Espaa
A continuacin se muestra un listado de las empresas ms importantes que desarrollan
su actividad en el mbito de la Nanomedicina en Espaa (Fuente: Plataforma Espaola
de Nanomedicina
68
)
Activery Biotech S.L.
Direccin MATGAS Building
Campus de la UAB (Universitat Autnoma de Barcelona)
08193 Cerdanyola del Valls,Barcelona
http://www.activery.com/pages/1/index.htm
Objetivo Activery Biotech SL (Activery) es una compaa de Drug Delivery que utiliza la
nanotecnologa en fluidos supercrticos (SCF) para producir modificaciones en
los principios activos o en su formulacin para proteger y mejorar el ciclo de
vida de los productos farmacuticos o medicamentos.
Tecnologa DELOS : Depressurization of an Expanded Liquid Organic Solution.
Advancell
Direccin Advanced in vitro cell technologies, s.l.
Parc Cientfic de Barcelona
Baldiri Reixac, 10-12 08028 Barcelona
http://www.advancell.net/index.html
Objetivo Obtencin de nuevos medicamentos.
Tecnologa Fast Track: Plataforma de tecnologas de nanopartculas para la administracin
de frmacos, vacunas, genes e ingredientes cosmticos.
Almirall
Direccin Almirall Prodesfarma, S.A.
General Mitre, 151, 08022 Barcelona
http://www.almirall.es/almirall/cda/index.jsp
Objetivo Identificar nuevos mecanismos de accin implicados en una diana teraputica
concreta con el fin de disear y obtener frmacos potentes, selectivos y seguros.
Atos Origin S.A.E.
Direccin Atos Origin
Albarracn, 35, 28037 Madrid
http://www.atosorigin.es/index.htm
Objetivo Consultora de gestin y tecnologas de la informacin.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
64
68
Plataforma Espaola de Nanomedicina (http://www.nanomedspain.net)
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 64
Bexen
Direccin Bexen
Pol. Ibarluce 57 F, 20128 Hernani, Guipzcoa
http://www.bexen.com/
Objetivo Fabricacin y comercializacin de material quirrgico.
Biomedal
Direccin Biomedal, S.L.
Av. Amrico Vespucio n 5 - Bloque E 1 planta - Mdulo 12, 41092, Sevilla
http://www.biomedal.es/espanol/index.htm
Objetivo Produccin y purificacin de protenas recombinantes e ingeniera metablica de
microorganismos. Estas protenas pueden ser utilizadas para conferir alguna
biorreactividad a los desarrollos realizados para Nanomedicina.
Tecnologa MICROFLUIDIC FOCUSING: plataforma tecnolgica para la produccin de micro y
nano partculas.
Genmica
Direccin GENOMICA, S.A.U.
Alcarria, 7, Pol. Industrial de Coslada
Coslada, 28820, Madrid
http://www.genomica.es/
Objetivo Diseo, desarrollo, produccin y comercializacin de kits para la deteccin de
virus y bacterias relacionados con enfermedades infecciosas humanas, y aquellas
con base gentica.
Ingeniatrics Tecnologas S.L.
Direccin Ingeniatrics
Avd. Amrico Vespucio 5-4, 1 p., md. 12 Sevilla
http://www.ingeniatrics.com
Objetivo Obtencin de microarrays fludicos de micropartculas codificadas con nanocristales
fluorescentes y su aplicacin en High-Throughput Screening. Desarrollo de sistemas
multiparticulares estructurados para liberacin controlada de biofrmacos.
Encapsulacin de microorganismos probiticos para el desarrollo de nuevos
alimentos funcionales.
Tecnologa Flow Focusing: produccin de micropartculas y microcpsulas.
Flow Blurring : produccin de gotas a escala micro y nanomtrica.
Produccin de microburbujas.
Italfarmaco
Direccin http://www.itfsp.com/
Objetivo Desarrollo, fabricacin y comercializacin de especialidades farmacuticas.
Desarrollo de nuevas formulaciones galnicas, nuevas tecnologas de
administracin de medicamentos y, finalmente, nuevas entidades qumicas.
65
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 65
Merck
Direccin Merck Farma y Qumica - Laboratorio de Bioinvestigacin (LBI)
Campus Diagonal - Universitat de Barcelona
Edifici Modular
C/ Josep Samitier 1-5
08028 Barcelona
Objetivo Desarrollo de productos farmacuticos innovadores.
Desarrollo de nuevas vacunas, modulacin farmacolgica de los mecanismos de
ciclo celular y apoptosis, control del crecimiento tumoral mediante la inhibicin
de los procesos de neovascularizacin o angiognesis tumoral.
Tecnologa Nano-volume Synthesis & Testing: distribucin automtica de pequeas
partculas en microplacas que se emplean para la sntesis de bibliotecas de
sustancias para el screening ultrarrpido en la bsqueda de nuevos principios
activos farmacuticos.
NanoBioMatters S.L.
Direccin NanoBioMatters S.L.
Avda. Benjamin Franklin 12, E-46980 Paterna Valencia
email: contact@nanobiomatters.com
http://www.nanobiomatters.com/4497.html
Objetivo Desarrollo de nanoaditivos biocompatibles para implantes de plstico
reabsorbibles y permanentes.
Neuropharma
Direccin Neuropharma S.A.
Avda. de la Industria, 52
Parque Tecnolgico de Madrid, Tres Cantos
28760 Madrid
http://www.neuropharma.es/
Objetivo Investigacin y desarrollo de frmacos novedosos para el tratamiento y
prevencin de enfermedades del Sistema Nervioso.
Novartis
Direccin Novartis Farmacutica S.A.
Gran Via Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
http://www.novartis.es
Objetivo Uso de dendrmeros para la prevencin de la respuesta inmune en el transplante
de rganos.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
66
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 66
Oryzon Genomics
Direccin Oryzon Genomics
C/Josep Samitier 1-5, 08028 Barcelona
http://www.oryzon.com
Objetivo Desarrollo y aplicacin de tecnologas micas para la mejora de cultivos y
la identificacin de biomarcadores y dianas en enfermedades neoplsicas y
neurodegenerativas.
PharmaMar
Direccin PHARMA MAR, S.A. Sociedad Unipersonal
Avda. De los Reyes, 1
Pol. Ind. La Mina-Norte
28770-Colmenar Viejo, Madrid
Objetivo Tratamiento del paciente con cncer mediante el descubrimiento y el desarrollo
de medicamentos innovadores de origen marino.
Desarrollo de plataformas nanotecnolgicas en el campo de los Sistemas de
Liberacin de Frmacos (Drug Delivery Systems, DDS).
Progenika
Direccin Progenika Biopharma, S.A.
Parque Tecnolgico de Zamudio
Edificio 801
48160 Derio
http://www.progenika.com/
Objetivo Identificacin y validacin de genes y protenas implicados en enfermedades
humanas, y uso de estos genes y protenas en el desarrollo de nuevos
medicamentos y herramientas de diagnstico.
Sener Energa y Sistemas S.A.
Direccin http://www.sener.es
Objetivo Ingeniera, consultora e integracin de sistemas.
Sensia S.L.
Direccin Parque Cientfico de Madrid
Polgono Industrial Zona Oeste s/n
28760 Tres Cantos (Madrid)
http://www.sensia.es
Objetivo Desarrollo de plataformas biosensoras para deteccin de compuestos qumicos
contaminantes en aguas y alimentos.
Tecnologa SENSIA -SPR.
Nanobiosensores basados en microcantilevers.
67
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 67
Consorcio Nanofarma
Desarrollo de plataformas nanotecnolgicas en el campo de los Sistemas de Liberacin
de Frmacos:
Rovi
Direccin LABORATORIOS FARMACUTICOS ROVI, S.A.
C/ Julian Camarillo, 35, 28037 Madrid
http://www.rovi.es
Objetivo Investigacin, fabricacin y comercializacin de productos farmacuticos.
Faes Farma
Direccin Faes Farma
FAES FARMA
Alpedrete, 24, 28045 Madrid
http://www.faes.es/
Objetivo Bsqueda de nuevas molculas con actividad sobre el SNC y para el tratamiento
de la osteoporosis y el cncer.
Lipotec
Direccin LIPOTEC S.A.
Isaac Peral, 17, Poligon Cam Ral, 08850 Gav Barcelona
http://www.lipotec.es
Objetivo Fabricacin, investigacin y comercializacin de productos farmacuticos, de
cosmtica y dermofarmacia en base a sus tecnologas de Drug Delivery Systems
y de sntesis de pptidos bioactivos.
Dendrico
Direccin Dendrico S.L.
Av. de Barcel
Parque Tecnolgico de Madrid
Objetivo Desarrollo de complejos dendrmeros carbosilanos con molculas para la mejora
de frmacos.
Zeltia
Direccin Grupo Zeltia
C/ Jos Abascal, 2, 28003 Madrid
http://www.zeltia.es/
Objetivo Investigacin, desarrollo, produccin y comercializacin de elementos
bioactivos y de tcnicas, sistemas y equipos de diagnstico.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
68
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 68
Anexo II Nanofrmacos en uso clnico
o en fase de desarrollo
A continuacin se muestra un listado correspondiente a los Nanofrmacos que se
encuentran disponibles comercialmente o en perodo de desarrollo clnico.
Formulaciones liposmicas
Nombre comercial Medicamento Compaa Indicaciones
AmBisome Anfotericina B Gilead Infecciones por hongos
Amphotech Anfotericina B Ben Venue Infecciones por hongos
Laboratories, Inc
Doxyl / Caelyx Doxorubicina liposomal Alza Cncer
pegilada Schering Plough
Daunoxome Daunorubicina Gilead Sciences Cncer
Myocet Doxorrubicina no pegilada Elan Cncer
Productos basados en Anticuerpos Monoclonales
Anticuerpos teraputicos
Rituxan Anticuerpo monoclonal Genentech, Biogen Artritis reumatoide
Herceptin Anticuerpo monoclonal Genentech Cncer de mama
Conjugados anticuerpo - medicamento
Mylotarg Gentuzumab ozogamicina Wyeth-Ayerst Leucemia aguda
mieloblstica
Radioinmunoconjugados
Tositumomab Tositumomab unido a
131
Iodo GlaxoSmithKline Linfoma no-Hodgkin
Bexxdar
Zevalin Ibritumomab unido a Ytrio
90
Biogen Linfoma no-Hodgkin
69
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 69
Inmunotoxinas
Ricina bloqueada anti B4 Ricina Linfoma no-Hodgkin
Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB2) Exotoxina, protena Enfermedades
de fusin de hematolgicas
Pseudomonas
Nanopartculas como transportadores de frmacos y agentes de contraste
Transporte de frmacos
Abraxane Paclitaxel American Cncer de mama
BioScience, Inc.
Agentes para imagen
Endorem Nanopartculas de xido Advanced Agente de contraste
de hierro Magnetics Inc. para MRI
Gadomer (Fase III Dendrmero unido a Gadolinio Schering AG Agente de contraste
de ensayos clnicos) cardiovascular para MRI
Conjugados teraputicos
Medicamentos polimricos
Copaxone Poli (alanina, lisina, cido Teva Pharmaceutical Esclerosis Mltiple
glutmico, tirosina) Industries Ltd
Renagel Poly(alliylamina) Genzyme Corporation Fallo renal
Emmelle gel Dextrina-2-sulfato ML Laboratories plc VIH/SIDA
Ampligen Poly(I):Poly(C) HEMISPHERx Fatiga crnica
Biopharma, Inc
VivaGelTM Dendrmero polilisina Starpharma Pty Enfermedades virales
conteniendo SPL 7013 Limited transmitidas por va
sexual, formulacin en
gel vaginal
Conjugados polmero-oligonucletido
MacugenTM PEG-aptmero Pfizer; Eyetech Degeneracin macular
Pharmaceuticals asociada a la edad
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
70
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 70
Conjugados polmero-protena
Adagen PEG-adenosina deaminasa Enzon Sndrome de
inmunodeficiencia
severa combinada
Zinostatin Stimalmer SMANCS Yamanouchi Cncer carcinoma
heptico
Oncaspar PEG-L-asparaginasa Enzon Leucemia aguda
linfoblstica
PEG-intron PEG-a-interfern 2b Schering-Plough Hepatitis C, en desarrollo
Corporation clnico para cncer,
esclerosis mltiple,
VIH/SIDA
PEG-Asys PEG-a-interfern 2a Roche Hepatitis C
Pegvisomant PEG-hormona de Pfizer Acromegalia
crecimiento humana
Neulasta PEG-GCSF Amgen Prevencin de la
neutropenia asociada a
la quimioterapia
CDP870 (Fase III) PEG-anti TNF Fab UCB Pharma Artritis reumatoide y
enfermedad de Crohn
Conjugados polmero-medicamento
CT-2103, XyotaxTM Poliglutamato. Paclitaxel Cell Therapeutics, Inc Cncer, especialmente
(Fase II/III) de pulmn, ovarios y
oseofageal
PK1; FCE28068 HPMA copolmero-doxorubicina Cncer,
(Fase II) especialmente de
pulmn y pecho
PK2; FCE 28069 HPMA copolmero-doxorubicina Cncer,
galactosamina especialmente
(Fase I/II) carcinoma hepatocelular
PNU166945 HPMA copolmero - paclitaxel Cncer
(Fase I)
MAG-CPT / HPMA copolmero-camptothecin Cncer
PNU166148
AP5280 HPMA copolmero-platinate Cncer
AP5346 HPMA copolmero-platinate Cncer
CT-2106 Poliglutamato - camptothecin Cncer
PROTHECANTM PEG - camptothecin Cncer
71
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 71
Micelas polimricas
NK911 (Fase I) PEG-asprtico cido National Cancer Cncer
doxorubicina Center Research
Institute East
Japn
TABLA 3 Nanofrmacos disponibles en el mercado o en proceso de comercializacin.
Fuente: European Science Foundation (2005). ESF Forward Look on Nanomedicine.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
72
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 72
Anexo III Patentes en Nanomedicina
procedentes de solicitantes espaoles
Para la realizacin de la siguiente tabla se realiz una bsqueda por palabras clave en la
base de datos europea de patentes esp@cenet
69
. Las palabras clave utilizadas fueron:
Nanomedicina, nanotecnologa, nanopartcula, nanodispositivo, nano*, vehiculizacin,
liberacin, frmaco, diagnstico, medicina regenerativa, terapia, biosensor, microarray,
biochip, micela, liposoma, dendrmero, conjugado, bioactivo, marcadores, trazadores,
agentes de contraste, biomateriales.
Patentes en Nanomedicina de solicitantes espaoles
Nmero de patente Ttulo Solicitante Ao
ES2246695 Composicin estimuladora de la Instituto Cientfico 2006
respuesta inmunitaria que comprende y Tecnolgico de
nanopartculas a base de un copolmero Navarra, S.A.
de metil vinil ter y anhdrido maleico
ES2232287 Nanopartculas de derivados Universidad de Santiago 2005
polioxietilenados de Compostela
ES2226567 Nanopartculas de cido hialurnico Universidad de Santiago 2005
de Compostela
WO2005121754 Device and method for detecting Consejo Superior de 2005
changes in the refractive index of a Investigaciones Cientficas
dielectric medium
WO2005116226 Nanoparticles comprising RNA ligands Consejo Superior de 2005
Investigaciones Cientficas
Midatech Ltd
ES2243142 Poliuretanos biodegradables no-txicos Consejo Superior de 2005
para liberacin controlada de frmacos y Investigaciones Cientficas
para ingeniera de tejidos
ES2197836 Procedimiento para la preparacin de Consejo Superior de 2004
nano-emulsiones de tipo agua en aceite Investigaciones Cientficas
(w/o) por mtodos de emulsificacin de
condensacin
ES2221530 Nanopartculas para la administracin de Universidad de Santiago 2004
ingredientes activos, procedimiento para de Compostela
la elaboracin de dichas partculas y
composicin que las contiene
ES2197787 Material compuesto nanoestructurado Universidad de Zaragoza 2004
magnetorresistivo de matriz polimrica
como elemento activo en sensores y
transductores
73
A
N
E
X
O
S
69
Oficina Europea de Patentes
(http://ep.espacenet.com/search97cgi/s97_cgi.exe?Action=FormGen&Template=ep/EN/home.hts)
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 73
Patentes en Nanomedicina de solicitantes espaoles Continuacin
Nmero de patente Ttulo Solicitante Ao
EP1439822 Metallothioneine-containing liposomes Universidad Autnoma 2004
de Barcelona.
Universidad de
Copenhague.
AU2004244811 Magnetic nanoparticles linked to a ligand Consejo Superior de 2004
Investigaciones Cientficas.
Midatech Ltd.
ES2208121 Anticuerpos y antgenos inmovilizados Consejo Superior de 2004
sobre partculas magnticas de slice Investigaciones Cientficas.
como biosensores
ES2204281 Complejos moleculares polimetlicos Consejo Superior de 2004
como agentes de contraste para su uso Investigaciones Cientficas.
en resonancia magntica de imagen
ES2188343 Produccin de nanopartculas magnticas Universidad de Zaragoza. 2003
monodispersas con un tamao regulable
empleando un polmero orgnico
ES2178961 Fabricacin de nanopartculas a base Instituto Cientfico y 2003
del copolmero de metil vinil ter y Tecnolgico de Navarra,
anhdrido maleico para la administracin S.A.
de frmacos de naturaleza hidroflica, en
particular de bases pricas y pirimidnicas
ES2194607 Un dispositivo de control de una seal Consejo Superior de 2003
de excitacin de un elemento oscilador Investigaciones Cientficas.
mecnico resonante, un dispositivo de
medicin, un mtodo para controlar la
seal de excitacin, un mtodo para
realizar mediciones, un programa de
ordenador y un dispositivo de
almacenamiento
WO03094173 System and method for detecting the Consejo Superior de 2003
displacement of a plurality of micro- Investigaciones Cientficas.
and nanomechanical elements, such as
micro-cantilevers
P200402045 Espuma de fosfato de calcio autofraguable Universidad Politcnica de 2004
e inyectable Catalua.
ES2161152 Nuevos polmeros portadores en su Consejo Superior de 2001
estructura de colorantes dipirrometnicos Investigaciones Cientficas.
y su utilizacin como lseres
ES2220227 Mtodo y aparato para la deteccin de Instituto Nacional de 2004
sustancias o analitos a partir del anlisis Tecnologa Aeroespacial.
de una o varias muestras Consejo Superior de
Investigaciones Cientficas.
Sener Ingeniera y
Sistemas S.A.
TABLA 4 Patentes procedentes de solicitantes espaoles en Nanomedicina.
Fuente: elaboracin propia.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
74
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 74
Anexo IV Cuestionario empleado
para el anlisis por expertos
Datos de identificacin:
Datos de personal e infraestructuras:
Tipo de tecnologas relacionadas con Nanomedicina
con las que trabaja su grupo de investigacin
Medicina
Regenerativa
K Biomateriales
K Molculas bioactivas de sealizacin
K Terapia celular
Otros:
Liberacin de
Frmacos
K Liposomas
K Dendrmeros
K Nanopartculas
K Sistemas Microelectrnicos (MEMS)
K Hidrogeles
Otros:
Tcnicas analticas
y herramientas de
diagnstico
K Nanobiosensores
K Microarrays
K Lab-on-a-chip
K ptica avanzada y espectroscopa
K Tcnicas de imagen nuclear con trazadores radiactivos
K Resonancia magntica nuclear
K Microscopa de Fuerzas atmicas
K Ultrasonidos
K Pinzas pticas y magnticas
K Puntos cunticos
K Nanopartculas magnticas y superparamagnticas
Otros:
Proyectos en curso relacionados con la Nanomedicina
1.
2.
3.
4.
5.
Telfono: FAX:
Nombre de la institucin o empresa:
Persona de contacto:
Cargo en la institucin o empresa:
e-mail:
75
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 75
Patentes de su grupo relacionadas con la Nanomedicina (2000 - 2005)
Cules cree que son las aplicaciones futuras
de su actividad investigadora en Nanomedicina?
reas de inters de su actividad investigadora en Nanomedicina
Medicina
Regenerativa
K Sntesis de nuevos biomateriales para soportes
en Ingeniera de tejidos
K Clulas Madre Adultas
Otros:
Liberacin de
Frmacos
K Transporte de frmacos
K Mtodos de liberacin de frmacos
K Rutas de administracin de frmacos
Otros:
Tcnicas analticas
y herramientas de
diagnstico
K Mtodos de diagnstico in vitro
K Mtodos de diagnstico in vivo
Otros:
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
76
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 76
Perspectivas de desarrollo de la Nanomedicina:
Valoracin de las perspectivas de desarrollo futuro de la Nanomedicina
K
K
K
O
t
r
o
s
K
K
K
K
K
K
Desarrollo de tratamientos preventivos basados en
la activacin de genes mediante estmulos bioactivos
Desarrollo de biomateriales inteligentes multifuncionales
Desarrollo de Nanosensores capaces de activar
y controlar de forma especfica genes implicados
en el crecimiento de tejidos
Monitorizacin de la regeneracin tisular
Tecnologas para terapia celular especfica de sitio
mnimamente invasiva
Desarrollo de polmeros que cambien su conformacin
molecular en respuesta a estmulos externos
Autoensamblado de Biomateriales
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
Orientacin selectiva de frmacos anti-cncer
Sistemas de liberacin de frmacos semejantes a virus
Mejora del acceso de frmacos a zonas restrictivas
Integracin de nanotecnologas y terapia gnica
Liberacin de frmacos en el cerebro
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

F
r
m
a
c
o
s
Integracin de sistemas en Lab-on-a-chip
Implantacin de microscopas de proximidad
en aplicaciones clnicas
Nanodispositivos integrados de diagnstico y terapia
Dispositivos implantables para medida continua
de parmetros clnicos
Combinacin de terapia e imagen mdica
Nuevos agentes de contraste
Construccin de una tomografa intracelular que trabaje
a tiempo real
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
K
T
c
n
i
c
a
s

d
e

D
i
a
g
n
s
t
i
c
o
Corto plazo
(5 aos)
Medio plazo
(10 aos)
Largo plazo
(15 aos)
77
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 77
Retos y barreras:
Utilice este espacio si considera que alguna de las materias debe ser
ampliada o si quiere tratar algn tema que no contemple el cuestionario
Retos y Barreras de la Nanomedicina
Tcnicas Alto precio de las tecnologas
Estabilidad de las nanopartculas en ambientes biolgicos
Mayor conocimiento de la plasticidad y potencialidad de
clulas madre adultas
Elevada dependencia tecnolgica en productos
y equipos mdicos
Desarrollo de software de anlisis ms potente
Desarrollo de formulaciones farmacuticas que tengan
una vida media aceptable
Tcnicas analticas de validacin para confirmar
la identidad, resistencia y estabilidad de las nuevas
Nanomedicinas
Mayor investigacin en farmacocintica y farmacodinmica
para identificar nuevas dianas farmacolgicas y nuevos
sistemas de liberacin de frmacos
K
K
K
K
K
K
K
K
Tcnicas Alto precio de las tecnologas K
Educacin Desarrollo de programas multidisciplinares de
especializacin en Nanomedicina
K
Infraestructuras Falta de cooperacin entre grupos de investigacin
de diferentes disciplinas
K
Poltica
Cientfica
Financiacin de proyectos multidisciplinares
Fomentar las relaciones Universidad - Empresa
Facilitar la creacin de start-ups
K
K
K
Regulacin /
Toxicidad
Test de toxicidad in vitro e in vivo para las nanopartculas
o sus productos de degradacin
Desarrollo de una regulacin aplicable a las nanopartculas
Largo proceso de aprobacin de nuevos materiales para su
uso en salud humana por parte de las agencias reguladoras
K
K
K
Otros K
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
78
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 78
Anexo V Proyectos espaoles relacionados
con la Nanomedicina
Proyectos de investigacin de instituciones espaolas relacionados con Nanomedicina
Centro Ttulo del proyecto Periodo Financiacin
CSIC-UAM, Uso de nanopartculas magnticas cargadas 2005-2008 NANO
Centro Nacional de con citoquinas y quimioqumicas para la
Biotecnologa inmunoterapia del cncer.
CSIC-UAM, Centro Estudio de la estructura y funcin de nanomquinas
Nacional de Biotecnologa, moleculares.
Dpto. de Estructuras
Anlisis de estructura y funcin de nanomquinas 2006-2010 CAM
moleculares,
y otros sistemas biolgicos y su integracin mediante
Grupo de Estructura de
tcnicas de manipulacin de molculas individuales.
Agregados Macromoleculares
Synthetic biomimetic nanoengines: A modular
platform for engineering of nanomechanical actuator
building blocks.
Anlisis de la estructura y funcin de nanomquinas
y otros sistemas biolgicos y su integracin en
dispositivos nanomecnicos.
CSIC-UAM, Centro Biophysical characterisation of the functional cycle 2004 Human
Nacional de Biotecnologa, of the eukaryotic cytosolic chaperonin CCT. Frontiers
Dpto. de Estructuras Scientific
moleculares, Grupo de Program
Estructura y funcionamiento
Genmica estructural: aplicacin de la criomicroscopa 2003
de las chaperonas
electrnica y el procesamiento de imagen a la
moleculares
determinacin de complejos macromoleculares
relacionados con el cncer.
Determinacin estructural de grandes complejos 2004 MEC
macromoleculares a alta resolucin mediante
microscopa electrnica y procesamiento de imagen
y su aplicacin en el caso de las chaperoninas.
A multidisciplinary approach to determine the 2003 UE
structures of protein complexes in a model organism.
CSIC, Instituto de Ciencia Sustainable Surface Technology for Multifunctional 2005 UE
de Materiales de Barcelona materials.
High performance nanostructured coated conductors 2005 UE
by chemical processing.
NANOFAR-Preparacin de materiales nanoestructurados 2005-2008 NANO
bioactivos utilizando fluidos comprimidos.
CSIC, Instituto de Ciencia Protenas modificadas para la sntesis de nanopartculas 2004-2006
de los Materiales de Aragn magnticas con inters cientfico y tecnolgico
(PRONANOMAG).
Propiedades magnticas y de transporte de 2005-2008 CICYT
nanopartculas frricas (hierro, sus xidos,
bioferrofluidos y ferritina).
79
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 79
Proyectos de investigacin de instituciones espaolas relacionados con Nanomedicina Continuacin
CSIC, Instituto de Nanoestructuras polimricas como vectores sintticos 2005-2008 NANO
Neurociencias en terapia gnica: Aplicacin a la liberacin
intracelular de siRNA. Utilizacin de modelos
transgnicos condicionales.
CSIC, Instituto de Multipurpose Force Tool for Quantitative Nanoscale 2005 UE
Microelectrnica de Madrid Analysis and Manipulation of Biomolecular,
Polymeric and Heterogeneous Materials.
Desarrollo de un dispositivo nanomecnico para 2005-2006 CSIC
deteccin biolgica con alta sensibilidad.
Estudio de interacciones intermoleculares mediante 2005-2008 NANO
nanopartculas biofuncionales: desarrollo de tcnicas
dinmicas de AFM en lquidos y de biosensores opto
magnticos.
Nanoestructuras magneto-plasmnicas para biosensores 2005-2008 NANO
de alta sensibilidad.
CSIC, Instituto de Development of an Implantable biosensor for Continuos 2006-2010
Microelectrnica de Madrid, Care and Monitoring System for Diabetic patients.
Grupo de Biosensores
New molecules for diagnosis and therapy in prostate 2006-2009 Fundacin
and breast cancers. Modulation of tumor growth by La Marat
the chemokine CX3CL1 (fractalkine). de TV3
Nanoestructuras magnetoplasmnicas para biosensores 2006-2009 PN
de alta sensibilidad (BIOMAG).
CSIC, Instituto de Ciencia Biosensores basados en compuestos nanoestructurados 2004-2007 PN
de los Materiales de Madrid de silicio.
Nanocompuestos magnticos con aplicaciones 2005-2007
biomdicas.
CSIC, Instituto de Qumica Diseo y construccin de micro-chips para anlisis 2003-2006 PN
Orgnica rpido y sensible de protenas marcadoras de tumores
cerebrales.
CSIC, Instituto de Gliconanopartculas, monocapas autoensambladas y
Investigaciones Qumicas, microscopa de fuerzas en estudios de reconocimiento
Grupo de carbohidratos molecular relacionados con la infeccin por HIV.
Exploracin de las aplicaciones biomdicas de
gliconanopartculas magnticas biofuncionales.
GLICOBIOMAG.
Gliconanopartculas magnticas biofuncionales con 2005-2008 NANO
aplicaciones en biomedicina. NANOMAG-BIOMED.
Glycogold: Exploration of the nature and potential 2005-2009 UE
of Glyco-nano-particles.
CSIC, Instituto Nacional NANOKER Structural Ceramic Nanocomposites for 2005 UE
del Carbn, Dpto. de Qumica top-end Functional Applications.
de los materiales, Grupo de
nanomateriales
nanoestructurados
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
80
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 80
CSIC, Instituto de Ciencia Soportes polimricos para ingeniera de tejidos y 2004-2007 PN
y Tecnologa de Polmeros dosificacin controlada de compuestos bioactivos.
Vectores virales y no virales en terapia gnica. 2004-2006 Proyectos
Aplicacin de sistemas polimricos inteligentes para intramurales
la formacin de complejos de baja toxicidad. CSIC
CSIC, Instituto de Biologa Precision Chemical Nanoengineering: Integrating 2005 UE
Molecular de Barcelona, Top-Down and Bottom-Up Methodologies for the
Grupo de Qumica de cidos Fabrication of 3-D Adaptive Nanostructured
Nucleicos Architectures.
Desarrollo de plataformas nanobio-analticas basadas 2005-2008 NANO
en reconocimiento molecular mediante deteccin
ptica y/o electrnica.
CSIC, Instituto de Biologa Extracellular Proteases and the Cancer Degradome: 2003 UE
Molecular de Barcelona Innovative Diagnostic Markers, Therapeutic Targets
and Tumour Imaging Agents.
CSIC, Instituto de Electronic Immuno-Interfaces and Surface 2003-2007 UE
Investigaciones Qumicas Nanobiotechnology: A Heterodoxical Approach.
y Ambientales de Barcelona
CSIC, Instituto de Ciencia Novel Therapeutic Strategies for Tissue Engineering 2004-2009 UE
y Tecnologa de Polmeros of Bone and Cartilage Using Second Generation
Biomimetic Scaffolds.
CSIC, Instituto de Ciencias Adult mesenchymal stem cells engineering for 2003 UE
Cardiovasculares de Barcelona connective tissue disorders. From the bench to the
bed side.
CSIC, Instituto de Diseo, fabricacin y caracterizacin de micro/ 2004-2007 PN
Microelectrnica de Barcelona nanodispositivos para la manipulacin, caracterizacin
y anlisis de clulas individuales y biomolculas en
un chip.
CSIC, Instituto de Desarrollo de plataformas Nanobio-analticas basadas 2005-2008 NANO
Investigaciones Qumicas en reconocimiento molecular mediante deteccin ptica
y Ambientales de Barcelona y/o electrnica.
(IIQAB), Applied Molecular
ELISHA: Electronic Immuno-Interfaces and Surface 2005 UE
Receptors Group
Nanobiotechnology: A Heterodoxical Approach.
HINAN: Inmunosensores basados en nanoestructuras FRA
resonantes como dispositivos de alarma frente a
hormonas andrognicas.
Nanoestructuras magneto-plasmnicas para biosensores 2005-2008 NANO
de alta sensibilidad.
INTRACELL: Micro/nano -objetos para la monitorizacin 2005 Intramural
de parmetros intracelulares en clulas vivas. CSIC
SENBIA: Nuevos Microsensores Basados en 2005 Intramural
Nanoestructuras Biomimticas para el Diagnstico de CSIC
Alergias.
81
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 81
CSIC, Instituto de Fsica Desarrollo de un sensor de Rayos Gamma para 2004-2007 Programa
Corpuscular mamografa P.E.T. Nacional de
Diseo y
produccin
CSIC-UAM, Instituto de Nanoestructuras polimricas como vectores sintticos 2005-2008 NANO
Investigaciones Biomdicas en terapia gnica: Aplicacin a la liberacin intracelular
Alberto Sols de siRNA.Evaluacin de la interferencia de Snail.
Nuevas gliconanopartculas superparamagnticas 2005-2008 NANO
como trazadores no invasivos de la migracin celular
in vivo mediante imagen por Resonancia Magntica.
CSIC. Instituto de Desarrollo de plataformas nanobio-analticas basadas 2005-2008 NANO
Carboqumica en reconocimiento molecular mediante deteccin
ptica y/o electrnica.
Univ. Len, Dpto. Biologa Ingeniera de tejidos: aplicacin a la produccin de 2000-2003 JCYL
Celular y Anatoma cartlagos implantables.
Univ. Valladolid, Dpto. Fsica Diseo, bioproduccin y caracterizacin fsico-qumica 2004-2007 PN
de la Materia Condensada de polmeros proteicos recombinantes multi(bio)-
funcionales conteniendo secuencias de adhesin
celular para ingeniera de tejidos avanzada.
Bioingeniera de tejidos. Desarrollo de nichos 2006-2008 JCYL
biopolimricos para la expansin ex vivo de clulas
madre y su posterior trasplante a la superficie ocular.
Estudio de las propiedades y de su optimizacin en 2003-2006 JCYL
polmeros bioelsticos para su utilizacin como
vehculos de dosificacin controlada de frmacos.
Nanoestructuras autoensambladas de copolmeros 2005-2008 PN
en bloque proteicos obtenidos mediante ingeniera
gentica.
Ingeniera de tejidos para la reconstruccin de la Federacin
superficie ocular en la ceguera corneal: trasplante de cajas de
de complejos clulas madre-matrices biopolimricas. ahorro de
Castilla y Len
Diseo, bioproduccin y caracterizacin de polmeros 2004-2007 MCYT
recombinantes multi(bio)funcionales para aplicaciones
en ingeniera de tejidos avanzada.
Biotechnological Functionalization of Natural UE
Polymeric Materials.
Engineering advanced polymeric surfaces for smart 2004-2007 UE
systems in biomedicine, biology, material science
and nanotechnology: a cross-disciplinary approach
of biology, chemistry, and physics (biopolysurf).
Univ. Valladolid Engineering advanced polymeric surfaces for smart 2004-2008 UE
systems in biomedicine, biology, material science
and nanotecnology: A cross-disciplinary approach of
Biology, Chemistry and Physics.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
82
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 82
Univ. Valladolid, Instituto Obtencin de nanopartculas para uso farmacutico 2003-2008 PN
Universitario de mediante proceso RESS y GAS.
Oftalmobiologa Aplicada
Terapia gnica para el tratamiento de la inflamacin 2005 JCYL
(IOBA), Facultad de Medicina
crnica de la superficie ocular mediante el uso de
Grupo de Superficie Ocular
nanopartculas.
Desarrollo de nanopartculas bioadhesivas para la 2004-2007 PN
liberacin de plsmidos en la mucosa ocular.
Aplicacin en un modelo animal de Sndrome de
Ojo Seco.
Evaluacin del potencial de nuevos sistemas coloidales 2000 CICYT
biodegradables para el transporte y liberacin de
frmacos en la mucosa ocular.
Univ. Castilla-La Mancha, Sntesis y propiedades de nuevos materiales CICYT-FEDER
Dpto. Qumica Inorgnica, dendrimricos.
Orgnica y Bioqumica
Univ. Barcelona Nuevas formas de administracin de medicamentos PN
antineoplsicos: liposomas y nanopartculas.
Asociacin de frmacos antiinflamatorios no PN
esteroides (AINES) a sistemas polimricos
nanoparticulares (nanoesferas, nanocpsulas).
Univ. Barcelona, Diseo, sntesis y bioevaluacin de nanlidos derivados PN
Dpto. Qumica Orgnica de anticancergenos de origen marino.
NANOFAR-Utilizacin de pptidos para la vectorizacin 2005-2008 NANO
intracelular de nanopartculas.
Nanobiotecnologa para la terapia y el diagnstico PN
de tumores slidos cancergenos.
Desarrollo de nuevos nanobiomateriales. Manipulacin PN
de la autoagregacin y de la conformacin de protenas
para reducir su toxicidad.
Univ. Barcelona, Estudio mediante Microscopia de Fuerza Atmica de las PN
Dpto. C. Fisiolgicas I propiedades mecnicas de clulas epiteliales pulmonares
y su alteracin en respuesta a la activacin inflamatoria.
Univ. Barcelona, Estudio de sistemas nanoestructurados para aplicaciones PN
Dpto. Fsicoqumica tecnolgicamente avanzadas en farmacoterapia.
Univ. Barcelona, Aplicacin de las nanopartculas en formas PN
Dpto. Farmacia y Tecnologa farmacuticas slidas.
Farmacutica
Univ. Barcelona, Diseo, fabricacin y caracterizacin de micro/ PN
Dpto. Electrnica nanodispositivos para la manipulacin, anlisis y
caracterizacin de clulas individuales y biomolculas
en un chip.
Funcionalizacin de micro/nanoherramientas para PN
el estudio de clulas vivas.
Manipulacin, separacin e inmovilizacin de clulas
PN
en microsistemas de silicio. Obtencin de biosensores
basados en la respuesta celular.
83
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 83
Univ. Barcelona, CellPROM - Cell Programming by Nanoscaled Devices. 2004-2008 UE
Dpto. Electrnica
Univ. Autnoma de Barcelona, Tecnologa de Biosensores basados en partculas 2001-2004 PN
Dpto. de Ingeniera magnticas.
Electrnica y de Materiales
Univ. Autnoma de Barcelona, Los quantum dots modificados biolgicamente como 2004 PN
Facultad de Ciencias, bionanoestructuras inteligentes para el desarrollo de
Dpto. de qumica nuevos sistemas de deteccin incluyendo su integracin
en un lab-on-a-chip.
Desarrollo de nuevas bionanoestructuras inteligentes 2004-2007 FRA
para biosensores moleculares de inters medioambiental.
Simultaneous Detection of Multiple DNA Targets on 2004 UE
Paramagnetic Beads Packed in Microfluidic Channels
using Quantum Dots as Electrical Tracers (LACHIP -
MULTIPLEXDNA).
NANOBIOSMART. 2004 UE
Univ. Autnoma de Barcelona, Cultivo in vitro de condrocitos a partir de clulas 2003-2006 PN
Dpto. de Ingeniera Qumica madre adultas sobre matrices biocompatibles para
su utilizacin en trasplantes autlogos mediante
artroscopia.
Estudio de la diferenciacin cardiognica de clulas 2004-2007 PN
madre y desarrollo de matrices biocompatibles
colonizables por precursores cardiacos para la
regeneracin del miocardio.
Univ. Politcnica de Catalua, A Systems Approach to Tissue Engineering Processes 2005 UE
Dpto. Ciencia de los and Products.
Materiales e Ingeniera
Metalrgica
Univ. Ramon LLull, Biomateriales. IQS
Institut Qumic de Sarri
Development of new polymeric biomaterials for in 2005 UE
vitro and in vivo liver reconstruction.
Univ. Ramon LLull, Livebiomat Desarrollo de materiales nanoestructurados UE
Barcelona Bioengineering para el crecimiento de clulas hepticas.
Center, Institut Qumic
Desarrollo de sistemas de drug delivery nanomtricos UE
de Sarri para pptidos.
Argetinbiomat, Accin integrada con Argentina en el
mbito de la Nanomedicina.
Instituto de Investigaciones Desarrollo de los nuevos marcadores con aplicacin en UE
Biomdicas August Pi i Sunyer tomografa por emisin de positrones para el
diagnstico por la imagen de patologa inflamatoria.
Diseo, puesta a punto y evaluacin de un microarray
de ADN para la deteccin de microorganismos causantes
de enfermedades infecciosas: un estudio piloto.
Fundacio Privada Institut Nanoestructuras magneto-plasmnicas para biosensores 2005-2008 NANO
de Ciencies Fotoniques de alta sensibilidad.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
84
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 84
Univ. Extremadura, Caracterizacin fsico-qumica de la adhesin PN
Dpto. Fsica inespecfica de microorganismos a biomateriales.
Univ. Miguel Hernndez, Diseo y caracterizacin de quimosensores y biosensores 2001-2003 GV
Instituto de Biologa fluorescentes con aplicaciones en medicina y
Molecular y Celular medioambiente.
Diseo, sntesis y caracterizacin de polmeros 2003-2005 PN
hbridos luminiscentes en dispositivos nanosensoriales:
determinacin de metales pesados en muestras
biolgicas.
Univ. Miguel Hernndez, Nanoestructuras polimricas como vectores sintticos PN
Instituto de Neurociencias en terapia gnica: aplicacin a la liberacin intracelular
de Alicante de siRNA. Utilizacin de modelos transgnicos
condicionales.
Univ. Miguel Hernndez, Obtencin de fotorreceptores a partir de clulas 2004-2006 FUNDALUCE
Instituto Bioingeniera pluripotenciales y su posible papel en la terapia de
enfermedades degenerativas de la retina.
Univ. Politcnica de Nanosilicon-based photosynthesis for chemical and 2005 UE
Valencia, Centro de biomedical applications.
Materiales y Tecnologas
de Microfabricacin
Hospital Clinic Barcelona, European Molecular Imaging Laboratories. 2004 UE
Univ. Politcnica de Madrid
Univ. Autnoma Barcelona, Diagnostic Molecular Imaging. 2005 UE
Hospital Sant Pau,
Instituto de Investigaciones,
Biomdicas August Pi i
Sunyer, Univ. Navarra
Univ. de La Corua, Facultad Qumica supramolecular. Preparacin de dendrmeros,
de Ciencias, Dpto. de Qumica rotaxanos y catenanos (lnea de investigacin).
Fundamental, Grupo de
Sntesis de compuestos heterocclicos con actividad
Qumica orgnica
farmacolgica (lnea de investigacin).
Univ. de Santiago de Deseo e sntese de inhibidores da biosntese de 2005-2008 Proxectos
Compostela, Dpto. de protenas con potencial actividade antibitica. Xunta
Qumica Orgnica
Diseo y sntesis de pptidos para el reconocimiento 2005-2008 Proxectos
del genoma. Xunta
Deseo e sntese de molculas biofuncionais non 2005-2008 Proxectos
naturais. Desenrolo de axentes anticncer e Xunta
antimicrobianos.
Qumica de pptidos: Nuevas posibilidades sintticas 2005-2006 PN
utilizando metales de transicin.
Deseo e preparacin de molculas biofuncionales 2002-2005 Proxectos
con propiedades supramoleculares programadas. Xunta
Bsqueda de novos tipos de frmacos pra o tratamento
de cnceres y/ou enfermedades infecciosas.
85
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 85
Univ. de Santiago de Diseo y sntesis de molculas biofuncionales no 2004-2007 PN
Compostela, Dpto. de naturales. Desarrollo de agentes anticncer y
Qumica Orgnica antimicrobianos.
Nanotubos peptdicos: Desarrollo de nuevos 2004-2007 PN
metodologas sintticas, Preparacin y estudio,
agentes antimicrobianos, nanobiomateriales, y
otras aplicaciones nanotecnolgicas (lnea de
investigacin).
Univ. de Santiago de Desenvolvemento de biopartculas nanoadhesivas 2005-2008 Proxectos
Compostela, Dpto. de para a liberacin de plsmidos na mucosa ocular. Xunta
Farmacia y Tecnologa Aplicacin nun modelo animal de Ollo Seco.
Farmacutica, Grupo de
Bioreactive composite scaffold design for improved 2005-2007 Proxectos
Nanotecnologas Aplicadas
vascular conection of tissue-engineered products Xunta
al Diseo de Sistemas de
(VASCUPLUG).
Liberacin de Frmacos
Novas estratexias para o tratamento de tumores: 2005-2007 Proxectos
nanopartculas funcionalizadas para a orientacin Xunta
selectiva de molculas activas.
Nanotechnologies for bio-inspired polysaccharides: 2005-2007 UE
biological decoys designed as knowledge-based
multifunctional materials (NANOBIOSACHARIDES).
Bioreactive Composite Scaffold Design for Improved 2005-2008 UE
Vascular Connexion of Tissue-Engineered Products
(VASCUPLUG).
Nuevas estrategias en el tratamiento de tumores: 2004-2007 PN
Nanopartculas funcionalizadas para la orientacin
selectiva de molculas activas.
Towards a European PhD in Advanced drug Delivery. 2004-2007 UE
Nanopartculas biodegradables para la vehiculizacin 2004-2007 Proxectos
e liberacin selectiva de frmacos. Xunta
Nuevas estrategias teraputicas en enfermedades 2003-2006 PN
respiratorias: Nanopartculas biodegradables para la
vehiculizacin y liberacin selectiva de frmacos.
Deseo de novos vehculos sintticos dirixidos 2003-2006 Proxectos
terapia xnica do cancro: nanopartculas Xunta
biodegradables funcionalizadas.
Micropartculas de polisacaridos e lpidos como 2003-2006 Proxectos
vehculos para a administracin pulmonar de Xunta
macromolculas terapeuticas.
Evaluacin do potencial de novos sistemas coloidales 2001-2003 Proxectos
biodegradables para a liberacibn e o transporte de Xunta
frmacos a travs da mucosa ocular.
Nanopartculas polimricas como vectores sintticos 2005-2008 PN
en terapia gnica: aplicacin a la liberacin intracelular
de RNA interferente.
Desarrollo de nanopartculas bioadhesivas para la 2004-2007 PN
liberacin de plsmidos en la mucosa ocular. Aplicacin
en un modelo animal de Ojo seco.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
86
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 86
Univ. de Santiago de Sistemas polimricos sensibles a estmulos e imprinted 2005-2008 PN
Compostela, Dpto. de como formas de liberacin selectiva y controlada de
Farmacia y Tecnologa frmacos.
Farmacutica, Grupo de i+d
Hidroxeles sensibles a estmulos para liberacin 2002-2008 Proxectos
en formas de dosificacin
controlada de frmacos no aparato dixestivo. Deseo Xunta
e sistemas de liberacin
e formulacin en comprimidos.
de medicamentos.
Hidrogeles inteligentes como formas de liberacin 2001-2006 PN
selectiva y controlada de medicamentos.
Univ. de Santiago de Estudio terico de nanomateriales libres y soportados 2005-2008 PN
Compostela, Dpto. de en sustratos.
Fsica da Materia
Complexacin de biopolmeros (ADN) con ligandos
Condensada, Grupo de
tensioactivos y policatinicos (lnea de investigacin).
Nanomateriales y Materia
Fullerenos y nanotubos (lnea de investigacin).
Blanda
Univ. de Santiago de Nanoestructuras magneto-plasmnicas para biosensores 2005-2008 NANO
Compostela, Dpto. de de alta sensibilidad.
Fsica Aplicada, Grupo de
Rede de Nanotecnoloxa de Galicia (NanoTec Galicia). 2005-2006 Proxectos
Magnetismo de Slidos
Xunta
Multiparameter sensing for high sensitivity diagnostics 2005 UE
using fluorescent and magnetic particles.
Univ. de Vigo, Dpto. de Procesamiento lser para nanotecnologa: capas delgadas 2003-2006 MEC
Fsica Aplicada, Grupo de de silicio-germanio-carbono sobre dielctricos de alto k.
Nuevos Materiales
Micro- y macro-estructuras bioactivas producidas por 2003-2006 MEC
lser para implantes dentales y ortopdicos.
Recubrimientos nanocristalinos y heteroepitaxiales 2000-2003 MEC
de silicio-germanio producidos y modificados mediante
tcnicas lser.
Rede de nanotecnologa de Galicia. 2000-2003 MEC
Univ. de Vigo, Dpto. de Synthesis and Orbital Magnetism of Core-Shell
Qumica-fsica, Grupo de Nanoparticles.
Nanopartculas y
Propiedades pticas de nanopartculas metlicas
Nanoestructuras
(lnea de investigacin).
Univ. de Navarra, Instituto Desarrollo de nuevas formas farmacuticas. 2003-2004 Fundacin
Cientfico y Tecnolgico de Universitaria
Navarra, Biomedicina y Salud de Navarra
Diseo y evaluacin de nuevas formas farmacuticas 2001-2004 MCyT
destinadas a la administracin de alergenos por va oral.
Utilizacin de micropartculas como adyuvantes de 2000-2003 MCyT
liberacin controlada. Desarrollo y evaluacin de una
vacuna subcelular combinada contra Brucella y
Salmonella en ovinos.
Preparacin y caracterizacin de nuevos materiales 2004
nanoestructurados para la liberacin controlada de
frmacos.
87
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 87
Univ. de Navarra, Instituto Diseo de vectores polimricos para mejorar la captura 2004
Cientfico y Tecnolgico de antignica e inducir la activacin de clulas dendrticas.
Navarra, Biomedicina y Salud Efecto de la naturaleza de superficie y del tipo de
adyudante en la respuesta.
Optimizacin y evaluacin de vacunas frente a la 2004
Brucelosis ovina. Empleo de nanopartculas y
micropartculas como adyuvantes e inmunomoduladores.
Desarrollo de formulaciones vacunales contra la Laboratorio
salmonelosis. farmacutico
Administracin de heparinas por va oral utilizando Laboratorio
vectores polimricos: nanopartculas y micropartculas. farmacutico
Microencapsulacin de factores neurotrficos: Fundacin
Aplicacin al tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Mapfre
Medicina
Diseo de vectores polimricos para la liberacin Gobierno de
controlada de factores neurotrficos tipo GDNF en Navarra
modelos animales de enfermedad de Parkinson (ratas
y primates). Perspectivas teraputicas.
NanoFarma Sistemas de Liberacin Dirigida de Ministerio de
Frmacos Programa CENIT. Industria
Univ. de Navarra, Facultad Nuevas formas farmacuticas micro y nanoparticulares 2004 Gobierno de
de farmacia, Dpto. de aplicadas a la terapia gnica del carcinoma hepatocelular. Navarra
Farmacia y Tecnologa
Estudio de la vehiculizacin de agentes antitumorales 2004-2005 Gobierno de
Farmacutica
mediante nuevas formas farmacuticas de naturaleza Navarra
lipdica y/o polimrica bajo la perspectiva
farmacocintica-farmacodinmica: Aplicacin al cncer
de colon e hgado.
Diseo de vectores polimricos para la liberacin 2004-2005 Gobierno de
controlada de factores neurotrficos tipo GDNF en Navarra
modelos animales de la enfermedad de Parkinson.
NANOFAREvaluacin farmacolgica. 2005-2008 NANO
Diseo y evaluacin de nuevas formas farmacuticas 2001-2004 MCyT
destinadas a la administracin de alergenos por va oral.
Univ. de Navarra, Facultad Evaluacin farmacogentica de la respuesta a 2001-2003 FIS
de Medicina, Dpto. de derivados de topoisomerasa-II en nanopartculas.
Oncologa
Development of a smart nanorobot for sensor-based 2002-2004
handling in a scanning electron microscope.
Univ. del Pas Vasco, Grupo Microencapsulacin de vacunas (lnea de investigacin).
de Farmacia, Nutricin,
Microencapsulacin de clulas modificadas
Tecnologa y Produccin
genticamente (lnea de investigacin).
Microencapsulacin de ADN (lnea de investigacin).
Fundacin CIDETEC-Centro Desarrollo de plataformas nanobio-analticas basadas 2005-2008 NANO
de Tecnologas en reconocimiento molecular mediante deteccin
Electroqumicas ptica y/o electrnica.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
88
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 88
Univ. de Alcal de Henares, Diseo y fabricacin mediante ingeniera tisular de 2003-2006 FIS
Dpto. de Ciruga constructos encaminados a la reparacin de defectos
cutneos vasculares usando clulas madre musculares.
Biomateriales. 2003
Terapia celular para reepitelizar defectos tisulares 2003-2004 CAM
por isquemia vascular usando clulas madre.
Univ. de Alcal de Henares, Diseo y fabricacin mediante ingeniera tisular de 2003-2006 FIS
Dpto. de Especialidades constructos encaminados a la reparacin de defectos
Mdicas cutneos vasculares usando clulas madre musculares.
Diseo y fabricacin mediante ingeniera tisular de 2003-2004 CAM
constructos encaminados a la reparacin de defectos
cutneos vasculares usando clulas madre musculares.
Univ. de Alcal de Henares, Single-Cell gene and protein expression profiles in 2002-2005
Dpto. de Medicina human stem cells and their early CD34+ progeny:
implications for clinical therapy.
Univ. de Alcal de Henares, Implantacin de sistemas miniaturizados de 2005
Dpto. de Qumica Analtica electroforesis capilar con deteccin electroqumica
e Ingeniera Qumica (lab-on-chip) y desarrollo de mtodos y estrategias
para compuestos de inters alimentario.
Univ. Complutense de Madrid, Desarrollo de implantes para Ciruga Cardiovascular
Facultad de Qumica, Dpto. mediante tcnicas de Ingeniera de Tejidos. Estudios
de Bioqumica y Biologa de biocompatibilidad de polmeros biodegradables
Molecular, Grupo de (lnea de investigacin).
Biomedicina
Aplicaciones de la espectroscopa in vivo por Resonancia
Magntica al diagnstico clnico (lnea de
investigacin).
Univ. Complutense de Madrid, Sntesis de microesferas polimricas biodegradables 2001-2002 CAM
Facultad de Medicina, Dpto. por Spray-Dryer para la liberacin controlada de
de Bioqumica y Biologa frmaco.
molecular III
Nuevos hidrogeles polimricos e interpolmeros y sus
aplicaciones.
Liberacin controlada de antineoplsicos desde
hidrogeles de phema.
Univ. Complutense, Facultad Desarrollo de una tecnologa de liposomas para 2002-2003 Intalfr-
de farmacia, Dpto. de administracin tpica de medicamentos. maco, S.A.
Qumica-Fsica Farmacutica,
Variables fisicoqumicas en el desarrollo de sistemas CICYT
Grupo de Aplicaciones
liposmicos para 5-fluorouracilo y adriamicina.
Biomdicas de Liposomas
Desarrollo de dos formulaciones liposmicas de 2000-2002 Intalfr-
aciclovir para administracin tpica e intravenosa. maco, S.A.
Diseo de liposomas con Aciclovir para administracin 1998-2000 Intalfr-
endovenosa y drmica. Caracterizacin fsico-qumica maco, S.A.
y evaluacin biolgica.
Univ. Complutense de Madrid, Biomateriales de 3 generacin y biomateriales 2006-2010 CAM
Facultad de Farmacia, Dpto. inteligentes.
de Qumica Inorgnica y
Bioinorgnica
89
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 89
Univ. Autnoma de Madrid, Sntesis y caracterizacin de recubrimientos 2004 CAM
Facultad de Ciencias, Dpto. nanoestructurados.
de Fsica aplicada
Preparacin y caracterizacin de materiales 2003 MCyT
nanoestructurados para aplicaciones en biosensores
e ingeniera de tejidos.
Biosensores basados en compuestos nanoestruturados 2004 CAM
de silicio.
Preparacin y caracterizacin de nanoestructuras 2002 MCyT
basadas en silicio poroso para aplicaciones
optoelctricas.
Sntesis y estudio de materiales nanoestructurados: 2002 MCyT
Nanotubos de bcn.
Univ. Autnoma de Madrid, Fabricacin de sistemas metlicos nasoscpicos y su 2002 MCyT
Facultad de Ciencias, Dpto. caracterizacin a bajas y muy bajas temperaturas. C-2.
de Fsica de la Materia
Nanoestructuras magnticas: fabricacin, propiedades 2006-2010 CAM
Condensada
y aplicaciones biomdicas y tenolgicas.
Transporte elctrico a travs de cadenas atmicas y 2004 MCyT
molculas individuales.
Estudios de biomolculas individuales mediante 2002 MCyT
microscopia de fuerzas y microscopia ptica confocal.
DNA based molecular nanowires. 2002 UE
Nanoestructuras auto-organizadas: puntos cunticos 2002 CAM
magnticos y superestructuras moleculares.
Quantum magnetic dots model structures for exciting 2002 UE
new applications.
Integrated technologiques for in vivo molecular imaging 2003 UE
Desarrollo de nanobiochips de ADN con tecnologa 2004 CICYT
micro/nanoelectrnica.
Univ. Autnoma de Madrid, Microsistemas pticos sensores. 2006-2010 CAM
Facultad de Ciencias, Dpto.
de Fsica de Materiales
Univ. Politcnica de Madrid, Nanoestructuras dendrticas organometlicas homo- y DGESID
ETSII, Dpto. Ingeniera hetero-polimetlicas con actividad redox: aplicaciones
Qumica Industrial y del en electrocatlisis, reconocimiento molecular y como
Medio Ambiente sensores.
Aplicaciones de nuevas macromolculas dendrticas DGESID
en la construccin de sensores y biosensores.
Instituto de Nanobio- Single protein nanobiosensor grid array-SPONOSED 2003-2006 UE
ingeniera de Barcelona,
Diseo, fabricacin y caracterizacin de plataformas 2005-2008 MEC
Grupo de Bionanocarac-
nanofuncionalizadas que permitan la deteccin y
terizacin y Manipulacin
cuantificacin de biomolculas mediante procesos
pticos y electrnicos.
Diseo de herramientas de nanomanipulacin, 2002-2005 MEC
caracterizacin de molculas individuales y fabricacin
de nanoestructuras para la obtencin de dispositivos
nanoelectrnicos.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
90
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 90
Instituto de Nanobio- Single Molecule nanoconductors: an electronic 2003-2004 MEC
ingeniera de Barcelona, noise analysis.
Grupo de Bionanocarac-
terizacin y Manipulacin
Instituto de Nanobioingeniera Desarrollo de plataformas nanobio-analticas 2005-2008 NANO
de Barcelona, Grupo de basadas en reconocimiento molecular mediante
Nanofabricacin deteccin ptica y/o electrnica.
CellPROM: Cell Programming by nanoscaled devices. 2004-2008 UE
Design, fabrication and characterization of micro/ 2004-2007 MEC
nanodevices for the manipulation, characterization
and analysis of single cells and biomolecules on chip.
Instituto de Nanobioingeniera Smart CaP: Injectable macroporous biomaterials based 2005 UE
de Barcelona, Grupo de on calcium phosphate cements for bone regeneration.
Ingeniera de Tejidos
CellPROM: Cell Programming by nanoscaled devices. 2005 UE
STEPS - Systems approach to tissue engineering 2005 UE
processes and products.
Development of new porous materials for bone 2005 CICYT
regeneration: in vivo and in silice studies.
Improvement of the biological response of bioactive 2003 CICYT
biomaterials by means of optimisation of micro and
nanostructures.
New materials and new technologies for bone 2002 CICYT
regeneration.
Instituto de Nanobio- Proyecto ONCNOSIS: Investigacin y desarrollo de 2006-2010 CDTI
ingeniera de Barcelona, productos y tecnologas de diagnstico-pronstico Funding-
Grupo de Lab-on-a-chip y aplicaciones teraputicas en la enfermedad ONCNOSIS
neoplsica. PHARMA A.I.E
Manipulacin, anlisis y caracterizacin de clulas 2004-2007 MEC
individuales y biomolculas en un chip.
Manipulacin, separacin e inmovilizacin de clulas 2001-2004 MEC
en microsistemas de silicio. Obtencin de biosensores
basados en la respuesta celular.
Univ. de Oviedo, Dpto. Biosensores opticos en flujo continuo para antgenos
de Qumica-fsica y sustratos de inters clnico y/o toxicolgico.
Univ. de Zaragoza, Dpto. Oncoterapia inducida mediante nanopartculas
de Urologa magnticas quimioportadoras y focalizadas hacia
dianas ferromagnticas intratumorales implantadas
percutneamente.
Univ. de Zaragoza, Instituto Magnetic Nanoparticles and its adaptability to 2005-2008 DGCyT
de Nanociencia de Aragn biomedical applications.
Oncoterapia inducida mediante nanopartculas 2005-2006 Gobierno de
magnticas quimioportadoras y focalizadas hacia Aragn
dianas ferromagnticas intratumorales implantadas
percutneamente.
Empleo de nanopartculas magnticas para la 2005-2006 Gobierno de
deteccin ultrasensible de antibiticos. Aragn
91
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 91
Univ. de Zaragoza, Instituto Nueva herramienta de diagnstico in vitro de alta PROFIT
de Nanociencia de Aragn sensibilidad basada en la deteccin cuantitativa de
nanopartculas magnticas.
Recubrimientos inorgnicos silceos sobre substratos 2005 Gobierno de
de Nquel-Titanio para la liberacin controlada de Aragn
frmacos en stents.
Univ. del Pas Vasco, Dpto. Microencapsulacin de vacunas (lnea de investigacin).
de Farmacia, Nutricin,
Microencapsulacin de clulas modificadas gentica-
Tecnologa y Produccin
mente (lnea de investigacin).
Microencapsulacin de ADN (lnea de investigacin).
Univ. Politcnica de Nanofibras de polmeros conductores, hacia el 2004 Universidad
Cartagena, ETSII, Centro desarrollo de msculos artificiales y membranas Politcnica
de ElectroQumica y nanoestructuradas. de Cartagena
Materiales Inteligentes
Smart Microdevices. 2002-2004 Kraft Food
Biocompatibilidad de polmeros conductores con 1999-2000 FIS
tejido neuronal. Interfases Nerviosas.
Polmeros conductores para msculos artificiales. 2000 Diputacin
Foral de
Gipuzkoa
INASMET, Centro Micro- y macroestructuras bioactivas producidas por 2003
Tecnolgico de Materiales, lser para implantes dentales y ortopdicos.
rea de Bioqumica y
Nanobiocom. Desarrollo de una matriz de soporte UE
Toxicologa
celular formada por nanocomposites, inteligente
para regeneracin de huesos largos.
MATSINOS Materiales sintticos para regeneracin Gobierno
sea y dental. Vasco
INASMET, Dpto. de NaPa: Emerging Nanopatterning Methods. 2004-2008 UE
Nanotecnologas
Monitorizacin de marcadores inflamatorios tras la 2005 Dpto.
implantacin de lentes en el estroma corneal. Sanidad
Gob. Vasco
Desarrollo de una queratoprtesis bioactiva y modular 2005 MEC
para aplicacin en desrdenes corneales.
Intelligent Nanocomposite for bone Tissue Repair 2004 UE
and Regeneration. NANOBIOCOM.
Desarrollo de mtodos de fabricacin de nuevos 2004-2006 MEC
materiales nanoreforzados.
Sntesis y purificacin de nanotubos de carbono. 2004 MEC
Nanotubos. ETORTEK-Nanotecnologas. 2003-2007 Gobierno
Vasco
NANOFUN-POLY: Nanostructured polymers and 2004-2008
Nanocomposites.
Desarrollo de materiales sintticos para 2003-2007 Gobierno
regeneracin sea. ETORTEK. Vasco
Hidrogeles avanzados para aplicacin oftalmolgica. 2003-2007 Gobierno
SAIOTEK. Vasco
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
92
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 92
INASMET, Dpto. de Sustitutivos biomdicos para la regeneracin corneal. 2003-2007 Gobierno
Nanotecnologas SAIOTEK. Vasco
Materiales para el Diagnstico Gentico: Mejora de 2002 MEC
la Bioactividad Superficial. MATGEN.
Lente intracorneal biomimtica: viabilidad de 2000-2003 MEC
hidrogeles acrlicos copolmeros de Betalactama.
Tratamientos de implantacin inica para mejorar la 1998-1999 PN
integracin sea de implantes dentales.
Sntesis y sinterizado de nanozirconia para su 2005-2006 Gobierno
aplicacin en prtesis. Vasco
Fundacin TEKNIKER NAPA Nuevos mtodos de Nanoestructuracin. UE
Dispositivos microquirrgicos y de medicina no
invasiva (lnea de investigacin).
Instituto de Biomecnica Intelligent nanocomposite for bone tissue repair 2005 UE
de Valencia and regeneration.
Sntesis y validacin in vivo de protenas 2003 PN
morfogenticas seas (BMPs) con afinidad por el
colgeno. Estudio biomecnico, histomorfomtrico
y de modelacin computacional.
Univ. de Granada, Facultad Generacin de tejidos humanos in vitro mediante FIS
de Medicina, Unidad Mixta ingeniera tisular y diferenciacin celular inducida
de Investigacin, Hospital mediante terapia gnica.
Universitario San Cecilio
Hospital Clnico Lozano Marcaje de clulas dendrticas con nanopartculas
Belsa - Zaragoza magnticas.
Hospital Puerta del Biomateriales dispensadores de medicamentos 2000-2003 FIS
Hierro - Madrid activos frente a la patologa sensorineural del
odo interno.
Hospital Marqus De Evaluacin prospectiva de la correccin de atenuacin 2000 FIS
Valdecilla - Santander por transmisin (gd-153) en el SPECT de perfusin
miocrdica con trazadores tecneciados en el estudio
de la cardiopata isqumica.
Hospital Nuestra Seora Tratamiento de defectos periimplantarios mediante 2000-2002 FIS
de Covadonga - Oviedo regeneracin sea guiada: estudio comparativo entre
membranas de colgeno y politetrafluoroetileno
expandido solas o combinadas con sustitutos seos.
Hospital Clnico Estudio prospectivo de los cambios regionales en el 2000-2002 FIS
y Provincial de Barcelona flujo sanguneo cerebral mediante tomografa por
emisin de fotn simple y su correlacin
neuropsicolgica en el trastorno bipolar tipo I.
Hospital de Santa Cruz Utilidad del SPECT de neuroreceptores dopaminrgicos 2000-2002 FIS
y San Pablo - Barcelona D2 en el manejo teraputico de pacientes esquizofrnicos.
Hospital Valle de Representacin tridimensional unificada de la 2000-2003 FIS
Hebrn - Barcelona coronariografa y de la tomogammagrafa miocrdica
de perfusin.
93
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 93
Hospital Clnico Validez diagnstica de la Tomografa por Emisin de 2000-2003 FIS
San Carlos - Madrid Positrones (PET) en la sospecha de recidiva en
pacientes operados de cncer colorrectal. Influencia
sobre la supervivencia real.
Utilidad del PET con 18 F-FDG en pacientes con FIS
neoplasia de origen desconocido.
Fundacin Hospital Diseo y desarrollo de biomateriales plsticos FIS
de Alcorcn, Unidad compatibles con el organismo.
Multidisciplinar de
Ingeniera de Tejidos
EMPRESAS
Advanced In Vitro Cell Estudio de la viabilidad del uso de nanosistemas 2005 PROFIT
Technologies, S.L. basados en quitosano para la administracin oral
y tpica de frmacos de gran impacto social.
Parc Cientfic de Barcelona Plataforma Espaola de Nanomedicina. 2005 PROFIT
Novartis Farmacutica, S. A. Aplicacin de las nanopartculas en formas 2003 PROFIT
farmacuticas slidas.
Inmunal S.A. Desarrollo de nuevas vacunas moleculares 2003 PROFIT
liposomiadas para el tratamiento de patologas
alrgicas e infecciosas.
CMP Cientfica S.L. Investigative Support for the Elucidation of the 2005 UE
Toxicological Impact of Nanoparticles on Human
Health and the Environment.
Advancell S.L. Nanotechnologies for Bio-inspired polySaccharides: 2005 UE
biological decoys designed as knowledge-based,
multifunctional biomaterials.
Nanotec Electronica S.L. Nucleic Acid Based Nanostructures. 2005 UE
Rovi Consorcio Nanofarma 2005 Cenit
Faes Farma Consorcio Nanofarma 2005 Cenit
Lipotec Consorcio Nanofarma 2005 Cenit
Dendrico Consorcio Nanofarma 2005 Cenit
Zeltia Consorcio Nanofarma 2005 Cenit
TABLA 5 Proyectos de investigacin espaoles relacionados con Nanomedicina.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
94
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 94
Acrnimos utilizados en el Anexo V
PN Plan Nacional
FIS Fondo de Investigaciones Sanitarias
MCyT Ministerio de Ciencia y Tecnologa
MEC Ministerio de Educacin y Ciencia
CAM Comunidad Autnoma de Madrid
CICYT Comisin Interministerial de Ciencia y Tecnologa
UE Unin Europea
JCYL Junta de Castilla y Len
FEDER Fondo Europeo de Desarrollo Regional
NANO Accin Estratgica de Nanociencia y Nanotecnologa del Plan Nacional
FRA Fundacin Ramn Areces
IQS Institut Qumic de Sarri
CSIC Consejo Superior de Investigaciones Cientficas
UAM Universidad Autnoma de Madrid
CNB Centro Nacional de Biotecnologa
GV Generalitat Valenciana
FUNDALUCE Fundacin Lucha contra la Ceguera
CDTI Centro para el Desarrollo Tecnolgico Industrial
DGESIC Direccin General de Enseanza Superior e Investigaciones Cientficas
95
A
N
E
X
O
S
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 95
Anexo VI Fichas tcnicas correspondientes
a grupos de investigacin cuya
actividad se enmarca dentro
del campo de la Nanomedicina
A continuacin presentamos una serie de fichas tcnicas correspondientes a grupos de
investigacin en Nanomedicina, donde se muestran algunos de los proyectos y lneas
de investigacin que estn desarrollando en la actualidad, as como valoraciones sobre
retos y perspectivas de desarrollo de esta disciplina emergente.
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
96
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 96
97
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

C
S
I
C

I
n
s
t
i
t
u
t
o

d
e

B
i
o
l
o
g
a

M
o
l
e
c
u
l
a
r

d
e

B
a
r
c
e
l
o
n
a
.

D
p
t
o
.

Q
u
m
i
c
a

d
e

c
i
d
o
s

n
u
c
l
i
c
o
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

R
a
m
n

E
r
i
t
j
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

E
l
e
v
a
d
a

d
e
p
e
n
d
e
n
c
i
a

t
e
c
n
o
l
g
i
c
a

e
n

p
r
o
d
u
c
t
o
s

y

e
q
u
i
p
o
s

m
d
i
c
o
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

3

D
o
c
t
o
r
e
s

1

B
e
c
a
r
i
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
j
e

m
e
d
i
a
d
o

p
o
r

A
D
N
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o

P
r
e
c
i
s
s
i
o
n

c
h
e
m
i
c
a
l

n
a
n
o
e
n
g
e
n
e
e
r
i
n
g
:

i
n
t
e
g
r
a
t
i
n
g

t
o
p
-
d
o
w
n

a
n
d

b
o
t
t
o
m
-
u
p

m
e
t
h
o
d
o
l
o
g
i
e
s

f
o
r
t
h
e

f
a
b
r
i
c
a
t
i
o
n

o
f

3
-
D

a
d
a
p
t
i
v
e

n
a
n
o
s
t
r
u
c
t
u
r
e
s

a
r
c
h
i
t
e
c
t
u
r
e
s

(
N
a
n
o
-
3
D
)
.
S
T
R
E
P
,

N
M
P
4
-
C
T
2
0
0
5
-
0
1
4
0
0
6
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
l
a
t
a
f
o
r
m
a
s

n
a
n
o
b
i
o
-
a
n
a
l
t
i
c
a
s

b
a
s
a
d
a
s

e
n

r
e
c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

m
o
l
e
c
u
l
a
r

m
e
d
i
a
n
t
e
d
e
t
e
c
c
i
p
t
i
c
a

y
/
o

e
l
e
c
t
r
n
i
c
a
.

D
i
r
e
c
c
i
n

G
e
n
e
r
a
l

d
e

I
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
,

a
c
c
i
n

e
s
t
r
a
t
g
i
c
a

d
e
n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
,

N
A
N
2
0
0
4
-
0
9
4
1
5
-
C
0
5
-
0
3
.

N
u
e
v
o
s

m
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y
a

s
e
a

p
a
r
a

l
a

d
e
t
e
r
m
i
n
a
c
i
n

d
e

l
a

p
r
e
s
e
n
c
i
a

d
e

u
n

g
e
n

e
n
p
a
r
t
i
c
u
l
a
r

o

d
e

s
u
s
t
a
n
c
i
a
s

o
r
g
n
i
c
a
s
,

h
o
r
m
o
n
a
s
,

e
t
c
.
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s
r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s
e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o

m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n

m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

a
t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s
b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e
e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 97
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
98
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

2
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

C
S
I
C

-
C
N
B
.

D
p
t
o
.

d
e

E
s
t
r
u
c
t
u
r
a

d
e

m
a
c
r
o
m
o
l
c
u
l
a
s

G
r
u
p
o

d
e

E
s
t
r
u
c
t
u
r
a

d
e

a
g
r
e
g
a
d
o
s

m
a
c
r
o
m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s
p
e
z

C
a
r
r
a
s
c
o
s
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s

f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

D
o
c
t
o
r
e
s

3

B
e
c
a
r
i
o
s

1

T
c
n
i
c
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

B
i
o
l
o
g
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

E
s
t
r
u
c
t
u
r
a

y

f
u
n
c
i
n

d
e

m
a
c
r
o
m
o
l
c
u
l
a
s

B
i
o
m
e
d
i
c
i
n
a

E
s
t
u
d
i
o

d
e

l
a

e
s
t
r
u
c
t
u
r
a

y

f
u
n
c
i
n

d
e

n
a
n
o
m
q
u
i
n
a
s

m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
s

S
y
n
t
h
e
t
i
c

b
i
o
m
i
m
e
t
i
c

n
a
n
o
e
n
g
i
n
e
s
:

A

m
o
d
u
l
a
r

p
l
a
t
f
o
r
m

f
o
r

e
n
g
i
n
e
e
r
i
n
g

o
f

n
a
n
o
m
e
c
h
a
n
i
c
a
l
a
c
t
u
a
t
o
r

b
u
i
l
d
i
n
g

b
l
o
c
k
s
.

A
n
l
i
s
i
s

d
e

l
a

e
s
t
r
u
c
t
u
r
a

y

f
u
n
c
i
n

d
e

n
a
n
o
m
q
u
i
n
a
s

y

o
t
r
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s
y

s
u

i
n
t
e
g
r
a
c
i
n

e
n

d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

n
a
n
o
m
e
c
n
i
c
o
s
.
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e

a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s
m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a
g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e
s
i
t
i
o

m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

f
u
e
r
z
a
s

a
t
m
i
c
a
s

P
i
n
z
a
s

p
t
i
c
a
s

y

m
a
g
n
t
i
c
a
s

M
i
c
r
o
s
c
o
p
i
a

E
l
e
c
t
r
n
i
c
a

T
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o

D
i
g
i
t
a
l

d
e

I
m
a
g
e
n
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 98
99
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

3
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

C
S
I
C

-
C
N
B
.

D
p
t
o
.

d
e

E
s
t
r
u
c
t
u
r
a

d
e

m
a
c
r
o
m
o
l
c
u
l
a
s
,

G
r
u
p
o

d
e

E
s
t
r
u
c
t
u
r
a

y

f
u
n
c
i
o
n
a
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a
s

c
h
a
p
e
r
o
n
a
s

m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s

M
a
r
a

V
a
l
p
u
e
s
t
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

F
u
e
r
z
a
s

A
t
m
i
c
a
s

P
i
n
z
a
s

p
t
i
c
a
s

y

m
a
g
n
t
i
c
a
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

1

D
o
c
t
o
r

5

B
e
c
a
r
i
o
s

2

T
c
n
i
c
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

P
r
o
y
e
c
t
o

d
e

l
a

H
u
m
a
n

F
r
o
n
t
i
e
r
s

S
c
i
e
n
t
i
f
i
c

P
r
o
g
r
a
m

(
R
G
P
6
3
/
2
0
0
4
)

B
i
o
p
h
y
s
i
c
a
l

c
h
a
r
a
c
t
e
r
i
s
a
t
i
o
n

o
f

t
h
e

f
u
n
c
t
i
o
n
a
l

c
y
c
l
e

o
f

t
h
e

e
u
k
a
r
y
o
t
i
c

c
y
t
o
s
o
l
i
c

c
h
a
p
e
r
o
n
i
n

C
C
T

P
r
o
y
e
c
t
o

I
n
t
e
g
r
a
d
o

d
e

I
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

G
e
n
m
i
c
a

y

P
r
o
t
e
m
i
c
a

(
G
E
N
2
0
0
3
-
2
0
6
4
2
-
C
0
9
-
0
6
)
.

G
e
n
m
i
c
a

e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
l
:

a
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

c
r
i
o
m
i
c
r
o
s
c
o
p
a

e
l
e
c
t
r
n
i
c
a

y

e
l

p
r
o
c
e
s
a
m
i
e
n
t
o

d
e

i
m
a
g
e
n

a

l
a
d
e
t
e
r
m
i
n
a
c
i
n

d
e

c
o
m
p
l
e
j
o
s

m
a
c
r
o
m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
s

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

e
l

c
n
c
e
r

P
r
o
y
e
c
t
o

d
e
l

M
E
C

B
F
U
2
0
0
4
-
0
0
2
3
2
/
B
M
C
.

D
e
t
e
r
m
i
n
a
c
i
n

e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
l

d
e

g
r
a
n
d
e
s

c
o
m
p
l
e
j
o
s

m
a
c
r
o
m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
s

a

a
l
t
a

r
e
s
o
l
u
c
i
n

m
e
d
i
a
n
t
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a

e
l
e
c
t
r
n
i
c
a

y

p
r
o
c
e
s
a
m
i
e
n
t
o

d
e

i
m
a
g
e
n

y

s
u
a
p
l
i
c
a
c
i
n

e
n

e
l

c
a
s
o

d
e

l
a
s

c
h
a
p
e
r
o
n
i
n
a
s

P
r
o
y
e
c
t
o

d
e

l
a

U
n
i
n

E
u
r
o
p
e
a

L
S
H
-
2
0
0
3
-
1
.
1
.
2
-
3

A

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
y

a
p
p
r
o
a
c
h

t
o

d
e
t
e
r
m
i
n
e

t
h
e

s
t
r
u
c
t
u
r
e
s

o
f

p
r
o
t
e
i
n

c
o
m
p
l
e
x
e
s

i
n

a

m
o
d
e
l

o
r
g
a
n
i
s
m

C
o
m
u
n
i
d
a
d

A
u
t
n
o
m
a

d
e

M
a
d
r
i
d
.

P
r
o
g
r
a
m
a
s

d
e

a
c
t
i
v
i
d
a
d
e
s

d
e

I
+
D

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

l
a

C
o
m
u
n
i
d
a
d

d
e

M
a
d
r
i
d
.

(
S
-
0
5
0
5
/
M
A
T
/
0
2
8
3
)

A
n
l
i
s
i
s

d
e

e
s
t
r
u
c
t
u
r
a

y

f
u
n
c
i
n

d
e

n
a
n
o
m
q
u
i
n
a
s

y

o
t
r
o
s
s
i
s
t
e
m
a
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

y

s
u

i
n
t
e
g
r
a
c
i
n

e
n

d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

n
a
n
o
m
e
c
n
i
c
o
s

m
e
d
i
a
n
t
e

t
c
n
i
c
a
s

d
e

a
n
l
i
s
i
s

y

m
a
n
i
p
u
l
a
c
i
n

d
e

m
o
l
c
u
l
a
s

i
n
d
i
v
i
d
u
a
l
e
s
.
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e
a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 99
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
100
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

4
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

C
S
I
C

I
N
C
A
R
.

D
p
t
o
.

d
e

Q
u
m
i
c
a

d
e

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
,

G
r
u
p
o

d
e

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

n
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
d
o
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

R
a
m
n

T
o
r
r
e
c
i
l
l
a
s

S
a
n

M
i
l
l
n
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

D
o
c
t
o
r
e
s

4

B
e
c
a
r
i
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

I
n
g
e
n
i
e
r
a
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s
e
n

I
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s
I
P

N
A
N
O
K
E
R

S
t
r
u
c
t
u
r
a
l

C
e
r
a
m
i
c

N
a
n
o
c
o
m
p
o
s
i
t
e
s

f
o
r

t
o
p
-
e
n
d

F
u
n
c
t
i
o
n
a
l

A
p
p
l
i
c
a
t
i
o
n
s
.

C
o
n
t
r
a
c
t
n
o
.
:

N
M
P
3
-
C
T
-
2
0
0
5
-
5
1
5
7
8
4
.

S
i
x
t
h

F
r
a
m
e
w
o
r
k

P
r
o
g
r
a
m
m
e
P
r
i
o
r
i
t
y

3

N
M
P
:

N
a
n
o
t
e
c
h
n
o
l
o
g
i
e
s
a
n
d

N
a
n
o
-
S
c
i
e
n
c
e
s
,

K
n
o
w
l
e
d
g
e
-
b
a
s
e
d

M
u
l
t
i
f
u
n
c
t
i
o
n
a
l

M
a
t
e
r
i
a
l
s

a
n
d

n
e
w

P
r
o
d
u
c
t
i
o
n

P
r
o
c
e
s
s
e
s
a
n
d

D
e
v
i
c
e
s
N
u
e
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
e
s

c
o
n

t
i
e
m
p
o
s

d
e

v
i
d
a

s
u
p
e
r
i
o
r
e
s

a
l

t
i
e
m
p
o

d
e

v
i
d
a

m
e
d
i
a

d
e

l
o
s

p
a
c
i
e
n
t
e
s

e
n

l
o
s
s
i
g
u
i
e
n
t
e
s

c
a
m
p
o
s
:

c
a
d
e
r
a

m
e
d
i
a
n
t
e

t
c
n
i
c
a
s

d
e

r
e
s
u
r
f
a
c
i
n
g
,

r
o
d
i
l
l
a
,

d
e
n
t
a
l
,

v
l
v
u
l
a
s

d
e

c
o
r
a
z
n
,
s
u
s
t
i
t
u
t
o
s

s
e
o
s

c
o
n

p
o
r
o
r
s
i
d
a
d

g
r
a
d
i
e
n
t
e

y

f
a
c
t
o
r
e
s

d
e

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o
,

e
t
c
.
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a
d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e
f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a
a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 100
101
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

5
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

I
I
Q

-

C
S
I
C

G
r
u
p
o

d
e

C
a
r
b
o
h
i
d
r
a
t
o
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
e
s
s

M
a
r
t
n
e
z

d
e

l
a

F
u
e
n
t
e
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
a
t
e
n
t
e
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

6

D
o
c
t
o
r
e
s

3

B
e
c
a
r
i
o
s

1

T
c
n
i
c
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
p
t
i
c
a

a
v
a
n
z
a
d
a

y

e
s
p
e
c
t
r
o
s
c
o
p

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

y

p
a
r
a
m
a
g
n
t
i
c
a
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

P
r
e
p
a
r
a
c
i
n

y

c
a
r
a
c
t
e
r
i
z
a
c
i
n

d
e

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

M
o
l
c
u
l
a
s

b
i
o
a
c
t
i
v
a
s

d
e

s
e
a
l
i
z
a
c
i

T
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

S
.

P
e
n
a
d
e
s
,

M
.

M
a
r
t
i
n
-
L
o
m
a
s
,

J
.
M
.

d
e

l
a

F
u
e
n
t
e

a
n
d

T
.
W
.

R
a
d
e
m
a
c
h
e
r
,

M
a
g
n
e
t
i
c

N
a
n
o
p
a
r
t
i
c
l
e
s
.
(
2
0
0
3
)

W
O
2
0
0
4
/
1
0
8
1
6
5

A
2

G
l
i
c
o
n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
,

m
o
n
o
c
a
p
a
s

a
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
a
s

y

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

f
u
e
r
z
a
s

e
n

e
s
t
u
d
i
o
s

d
e

r
e
c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

m
o
l
e
c
u
l
a
r

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

i
n
f
e
c
c
i
n

p
o
r

H
I
V

E
x
p
l
o
r
a
c
i
n

d
e

l
a
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

b
i
o
m
d
i
c
a
s

d
e

g
l
i
c
o
n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

b
i
o
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s
.
G
L
I
C
O
B
I
O
M
A
G

G
l
i
c
o
n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

b
i
o
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

c
o
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

e
n

b
i
o
m
e
d
i
c
i
n
a
.

N
A
N
O
M
A
G
-
B
I
O
M
E
D
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a
d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e
f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e
a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a
a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s
M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

d
e

m
a
n
e
r
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

M
e
j
o
r
a
s

d
e

t
c
n
i
c
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

b
a
s
a
d
a
s

e
n

M
R
I
,

b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

o

f
l
u
o
r
e
s
c
e
n
c
i
a

E
m
p
l
e
o

d
e

s
u
p
e
r
f
i
c
i
e
s

p
a
r
a

i
n
h
i
b
i
r

o

a
m
p
l
i
f
i
c
a
r

l
a

a
d
h
e
s
i
n

c
e
l
u
l
a
r

o

b
a
c
t
e
r
i
a
n
a

E
s
t
u
d
i
o

d
e

i
n
t
e
r
a
c
c
i
o
n
e
s

d
o
n
d
e

l
o
s

c
a
r
b
o
h
i
d
r
a
t
o
s

e
s
t
n

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

p
a
r
a

u
n

m
e
j
o
r

e
n
t
e
n
d
i
m
i
e
n
t
o
d
e

f
e
n
m
e
n
o
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

G
e
n
e
r
a
c
i
n

d
e

v
a
c
u
n
a
s

a
n
t
i
c
n
c
e
r
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y
h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n
d
e

f
r
m
a
c
o
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s
b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s
e
n

i
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

E
l
e
v
a
d
a

d
e
p
e
n
d
e
n
c
i
a

t
e
c
n
o
l
g
i
c
a

e
n

p
r
o
d
u
c
t
o
s

y

e
q
u
i
p
o
s

m
d
i
c
o
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s
f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

E
m
p
r
e
s
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e
d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 101
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
102
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

6
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

C
S
I
C

-

I
n
s
t
i
t
u
t
o

d
e

M
i
c
r
o
e
l
e
c
t
r
n
i
c
a
.

C
e
n
t
r
o

N
a
c
i
o
n
a
l

d
e

M
i
c
r
o
e
l
e
c
t
r
n
i
c
a
.

G
r
u
p
o

d
e

B
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
.

I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
a
.

L
a
u
r
a

M
.

L
e
c
h
u
g
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

i
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
a
t
e
n
t
e
s
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

7

D
o
c
t
o
r
e
s

5

B
e
c
a
r
i
o
s

2

T
c
n
i
c
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

I
n
g
e
n
i
e
r
s
i
c
a

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

f
u
e
r
z
a
s

a
t
m
i
c
a
s

M
i
c
r
o
a
r
r
a
y
s

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

N
a
n
o
t
u
b
o
s

d
e

c
a
r
b
o
n
o
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
A
c
t
u
a
l
m
e
n
t
e

n
u
e
s
t
r
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

e
s
t

c
e
n
t
r
a
d
a

e
n

e
l

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

n
a
n
o
s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
,

e
s
p
e
c
i
a
l
m
e
n
t
e

m
i
c
r
o
/
n
a
n
o
-
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

y

s
u

i
n
t
e
g
r
a
c
i
n

e
n

p
l
a
t
a
f
o
r
m
a
s

l
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p
y

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

m
i
c
r
o
/
n
a
n
o
a
r
r
a
y
s
.

L
a
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

a

l
a
s

q
u
e

n
o
s

d
i
r
i
g
i
m
o
s

(
y

q
u
e

y
a
e
s
t
n

f
i
n
a
n
c
i
a
d
a
s
)

s
o
n
:

1
-

D
i
a
g
n
s
t
i
c
o

p
r
e
c
o
z

d
e

c
n
c
e
r

y

e
n
f
e
r
m
e
d
a
d
e
s

i
n
f
e
c
c
i
o
s
a
s

(
d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n
-
v
i
t
r
o
)
.

I
d
e
a
l
m
e
n
t
e

c
o
n
s
i
g
u
i
e
n
d
o

d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s
q
u
e

p
u
e
d
a
n

s
e
r

u
s
a
d
o
s

e
n

c
u
a
l
q
u
i
e
r

e
n
t
o
r
n
o
.

2
-

D
i
a
g
n
s
t
i
c
o

p
r
e
c
o
z

d
e

e
n
f
e
r
m
e
d
a
d
e
s

i
n
-
v
i
v
o
(
c
o
n

l
a

i
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e
l

b
i
o
s
e
n
s
o
r

d
e
n
t
r
o

d
e
l

c
u
e
r
p
o
h
u
m
a
n
o
)
.

3
-

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
c
n
i
c
a
s

d
e

b
i
o
f
u
n
c
i
o
n
a
l
i
z
a
c
i
n

p
a
r
a

m
i
c
r
o
/
n
a
n
o
a
r
r
a
y
s
.

4
-

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

l
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p
p
a
r
a

a
n
l
i
s
i
s

d
e
s
c
e
n
t
r
a
l
i
z
a
d
o
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a
g
n
i
c
a

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s
r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s
m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o

m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n

m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s
d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a
i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e

a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s
d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a
g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

1
.

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o

y

m
t
o
d
o

p
a
r
a

d
e
t
e
c
t
a
r

c
a
m
b
i
o
s
e
n

e
l

n
d
i
c
e

d
e

r
e
f
r
a
c
c
i
n

d
e

u
n

m
e
d
i
o

d
i
e
l
c
t
r
i
c
o
.
N
.

d
e

s
o
l
i
c
i
t
u
d
:

P
C
T
/
E
P
2
0
0
5
/
0
0
6
2
7
3

2
.

C
a
n
t
i
l
e
v
e
r
-
b
a
s
e
d

d
e
t
e
c
t
o
r

d
e
v
i
c
e

a
n
d

m
e
t
h
o
d
o
f

m
a
n
u
f
a
c
t
u
r
i
n
g

s
u
c
h

a

d
e
v
i
c
e
.
N
.

d
e

s
o
l
i
c
i
t
u
d
:

E
P
-
0
5
3
8
0
1
3
7

N
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
s

m
a
g
n
e
t
o
-
p
l
a
s
m
n
i
c
a
s

p
a
r
a

b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

d
e

a
l
t
a

s
e
n
s
i
b
i
l
i
d
a
d

(
B
I
O
M
A
G
)
.

A
c
c
i
n

E
s
t
r
a
t
g
i
c
a

e
n

N
a
n
o
c
i
e
n
c
i
a

y

N
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a

d
e
l

P
N

d
e

I
+
D
+
I
.

D
e
l

0
1
/
2
0
0
6

a
l

0
1
/
2
0
0
9
.

D
e
v
e
l
o
p
m
e
n
t

o
f

a
n

I
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e

b
i
o
s
e
n
s
o
r

f
o
r

C
o
n
t
i
n
u
o
s

C
a
r
e

a
n
d

M
o
n
i
t
o
r
i
n
g

S
y
s
t
e
m

f
o
r

D
i
a
b
e
t
i
c

p
a
t
i
e
n
t
s

(
P
.
C
e
z
a
n
n
e
)
.

P
r
o
y
e
c
t
o

I
n
t
e
g
r
a
d
o

I
S
T
-
2
0
0
5
-
2
.
5
.
2
.

(
e
n

p
r
o
c
e
s
o

d
e

f
i
r
m
a
)
.

D
e
l

0
6
/
2
0
0
6

a
l

0
6
/
2
0
1
0

N
e
w

m
o
l
e
c
u
l
e
s

f
o
r

d
i
a
g
n
o
s
i
s

a
n
d

t
h
e
r
a
p
y

i
n

p
r
o
s
t
a
t
e

a
n
d

b
r
e
a
s
t

c
a
n
c
e
r
s
.

M
o
d
u
l
a
t
i
o
n

o
f

t
u
m
o
r

g
r
o
w
t
h

b
y

t
h
e

c
h
e
m
o
k
i
n
e

C
X
3
C
L
1

(
f
r
a
c
t
a
l
k
i
n
e
)
.

(
N
u
m

R
e
f
.
:

0
5
3
1
3
0
.

F
u
n
d
a
c
i
n

L
a

M
a
r
a
t

d
e

T
V
3
.
D
e
l

0
1
/
2
0
0
6

a
l

0
1
/
2
0
0
9

M
i
c
r
o
s
i
s
t
e
m
a
s

p
t
i
c
o
s

s
e
n
s
o
r
e
s

(
M
I
C
R
O
S
E
R
E
S
)
.

A
y
u
d
a
s

p
a
r
a

l
a

r
e
a
l
i
z
a
c
i
n

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

d
e

a
c
t
i
v
i
d
a
d
e
s

d
e

I
+
D

c
o
n
j
u
n
t
o
s

e
n
t
r
e

G
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

l
a

C
o
m
u
n
i
d
a
d

d
e

M
a
d
r
i
d
.
(
S
-
0
5
0
5
/
T
I
C
-
0
1
9
1
)
.

D
e
l

0
1
/
2
0
0
6

a
l

0
1
/
2
0
0
9

N
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
s

M
a
g
n
t
i
c
a
s

O
r
d
e
n
a
d
a
s

c
o
n

A
p
l
i
c
a
c
i
n

e
n

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

B
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

O
p
t
o
m
a
g
n
t
i
c
o
s
.

P
r
o
y
e
c
t
o
s

I
n
t
r
a
m
u
r
a
l
e
s

d
e

F
r
o
n
t
e
r
a

d
e
l

C
S
I
C

(
2
0
0
5
)
.

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

d
e

v
a
l
i
d
a
c
i
n

p
a
r
a

c
o
n
f
i
r
m
a
r

l
a

i
d
e
n
t
i
d
a
d
,

r
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a

y

e
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
u
e
v
a
s

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
s

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 102
103
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

7
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

I
n
s
t
i
t
u
t
o

d
e

C
i
e
n
c
i
a

d
e

l
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

d
e

A
r
a
g
n
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
a
.

C
l
a
r
a

M
a
r
q
u
i
n
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

2

D
o
c
t
o
r
e
s

1

T
c
n
i
c
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:
s
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

R
e
s
o
n
a
n
c
i
a

M
a
g
n
t
i
c
a

N
u
c
l
e
a
r

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

P
r
e
p
a
r
a
c
i
n

y

c
a
r
a
c
t
e
r
i
z
a
c
i
z
a
c
i
n
d
e

n
a
n
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
.

S
e
n
s
o
r
e
s

m
a
g
n
e
t
o
r
r
e
s
i
s
t
i
v
o
s
,
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

m
a
g
n
e
t
o
e
l
e
c
t
r
n
i
c
o
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s

P
r
e
p
a
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

p
a
r
a

l
a

p
r
o
d
u
c
c
i
n

d
e

f
e
r
r
o
f
l
u
d
o
s

b
i
o
c
o
m
p
a
t
i
b
l
e
s
.
s
t
o
s

p
u
e
d
e
n

s
e
r

u
t
i
l
i
z
a
d
o
s

t
a
n
t
o

p
a
r
a

t
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
m
a
c
o
s

c
o
m
o

p
a
r
a

l
a

f
a
b
r
i
c
a
c
i
n

d
e

a
g
e
n
t
e
s
a
v
a
n
z
a
d
o
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

p
a
r
a

I
m
a
g
e
n

m
e
d
i
a
n
t
e

R
e
s
o
n
a
n
c
i
a

M
a
g
n
t
i
c
a

(
M
R
I

s
m
a
r
t

c
o
n
t
r
a
s
t
a
g
e
n
t
s
)
.

E
n

a
m
b
o
s

c
a
s
o
s

l
a

a
p
l
i
c
a
c
i
n

m
s

i
n
m
e
d
i
a
t
a

e
s

e
l

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o

y

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

d
e
l

c
n
c
e
r
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
e
s
t

i
n
m
u
n
o
c
r
o
m
a
t
o
g
r
f
i
c
o
s

d
e

r
e
s
p
u
e
s
t
a

c
u
a
n
t
i
t
a
t
i
v
a
,

d
e

a
p
l
i
c
a
c
i
n
e
n

l
a

d
e
t
e
c
c
i
n

d
e

b
i
o
m
o
l
c
u
l
a
s

(
c
o
m
o

a
n
t
i
c
u
e
r
p
o
s
,

v
i
r
u
s
,

c
o
n
t
a
m
i
n
a
n
t
e
s
,

a
n
t
i
b
i
t
i
c
o
s
,

e
t
c
)
.
D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

p
a
r
a

d
e
t
e
c
c
i
n

i
n

v
i
t
r
o
d
e

l
o
s

a
g
e
n
t
e
s

a
n
t
e
s

m
e
n
c
i
o
n
a
d
o
s
.
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
c
l
n
i
c
a
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
s
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s
c
l
n
i
c
o
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e

a
t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

P
r
o
p
i
e
d
a
d
e
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

y

d
e

t
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

f
r
r
i
c
a
s

(
h
i
e
r
r
o
,

s
u
s

x
i
d
o
s
,

b
i
o
f
e
r
r
o
f
l
u
d
o
s

y

f
e
r
r
i
t
i
n
a
)
-

N
A
N
2
0
0
4
-
0
9
2
7
0
-
C
0
3
-
0
3
.

E
N
T
I
D
A
D

F
I
N
A
N
C
I
A
D
O
R
A
:

C
I
C
Y
T
_
C
U
A
N
T
A

D
E

L
A

S
U
B
V
E
N
C
I
N
:

2
6
3
.
3
5
0

.

I
N
V
E
S
T
I
G
A
D
O
R

R
E
S
P
O
N
S
A
B
L
E
:

C
l
a
r
a

I
.

M
a
r
q
u
i
n
a

G
a
r
c
a
.

D
U
R
A
C
I
O
N
:

3
1
/
1
2
/
2
0
0
5

-

3
1
/
1
2
/
2
0
0
8

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s

f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 103
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
104
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

8
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

Z
a
r
a
g
o
z
a
.

D
p
t
o
.

U
r
o
l
o
g
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s

G
a
b
r
i
e
l

V
a
l
d
i
v
i
a

U
r
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
a
t
e
n
t
e
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

8

D
o
c
t
o
r
e
s

1

B
e
c
a
r
i
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

M
e
d
i
c
i
n
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

R
e
s
o
n
a
n
c
i
a

M
a
g
n
t
i
c
a

N
u
c
l
e
a
r

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

F
u
e
r
z
a
s

A
t
m
i
c
a
s

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s
y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s
d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
i
n

v
i
t
r
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
i
n

v
i
v
o
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

C
i
r
u
g
a

m
i
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a

O
n
c
o
l
o
g

H
e
m
a
t
o
l
o
g

R
a
d
i
o
l
o
g

V
e
t
e
r
i
n
a
r
i
a
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s

F
o
c
a
l
i
z
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d
e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a
d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

d
e
p
u
r
a
c
i
n

s
a
n
g
u
n
e
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s
e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r
d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s

f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
O
n
c
o
t
e
r
a
p
i
a

i
n
d
u
c
i
d
a

m
e
d
i
a
n
t
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

q
u
i
m
i
o
p
o
r
t
a
d
o
r
a
s

y

f
o
c
a
l
i
z
a
d
a
s

h
a
c
i
a
d
i
a
n
a
s

f
e
r
r
o
m
a
g
n
t
i
c
a
s

i
n
t
r
a
t
u
m
o
r
a
l
e
s

i
m
p
l
a
n
t
a
d
a
s

p
e
r
c
u
t
n
e
a
m
e
n
t
e
S
O
L
I
C
I
T
A
N
T
E
S

:
J
o
s

G
a
b
r
i
e
l

V
a
l
d
i
v
i
a

U
r
a
,

M
a
n
u
e
l

R
i
c
a
r
d
o

I
b
a
r
r
a

C

M
a
r
q
u
i
n
a
T
I
T
U
L
O
:

F
a
r
m
a
c
o
t
e
r
a
p
i
a

p
a
r
e
n
t
e
r
a
l

f
o
c
a
l
i
z
a
d
a

m
e
d
i
a
n
t
e

e
l

i
m
p
l
a
n
t
e

d
e

i
m
a
n
e
s

p
e
r
m
a
n
e
n
t
e
s
e
n

l
o
s

r
g
a
n
o
s

d
i
a
n
a
.

N

D
E

S
O
L
I
C
I
T
U
D

2
0
0
3

0
2

8
0
3
L
a

f
o
c
a
l
i
z
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

(
a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
d
o
s

p
o
r

v
a

s
i
s
t
m
i
c
a
)

h
a
c
i
a

p
u
n
t
o
s

d
i
a
n
a

e
n

r
g
a
n
o
s
p
r
o
f
u
n
d
o
s

m
e
j
o
r
a
r
a

l
a
s

p
o
s
i
b
i
l
i
d
a
d
e
s

t
e
r
a
p
u
t
i
c
a
s

e
n

d
e
t
e
r
m
i
n
a
d
a
s

e
n
f
e
r
m
e
d
a
d
e
s

(
t
u
m
o
r
a
l
e
s
,
i
n
f
e
c
c
i
o
s
a
s
,

p
a
r
a
s
i
t
a
r
i
a
s
)

a
l

o
b
t
e
n
e
r
s
e

i
n

s
i
t
u
m
u
y

e
l
e
v
a
d
a
s

c
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
o
s

p
r
i
n
c
i
p
i
o
s

a
c
t
i
v
o
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e
d
e

f
r
m
a
c
o
s

F
o
c
a
l
i
z
a
c
i
n
s
e
l
e
c
t
i
v
a
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 104
105
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

9
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

I
n
s
t
i
t
u
t
o

d
e

N
a
n
o
c
i
e
n
c
i
a

d
e

A
r
a
g
n
.

D
p
t
o
.

d
e

Q
u
m
i
c
a

O
r
g
n
i
c
a

y

Q
u
m
i
c
a

F
s
i
c
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s

L
u
i
s

S
e
r
r
a
n
o
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
n
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

y

p
a
r
a
m
a
g
n
t
i
c
a
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

D
e
n
d
r
m
e
r
o
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

1

D
o
c
t
o
r

2

B
e
c
a
r
i
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 105
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
106
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
0
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

Z
a
r
a
g
o
z
a

I
n
s
t
i
t
u
t
o

U
n
i
v
e
r
s
i
t
a
r
i
o

e
n

N
a
n
o
c
i
e
n
c
i
a

d
e

A
r
a
g
n
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

M
a
n
u
e
l

A
r
r
u
e
b
o

G
o
r
d
o
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
a
t
e
n
t
e
s
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

6

D
o
c
t
o
r
e
s

2

B
e
c
a
r
i
o
s

2

T
c
n
i
c
o
s

1

F
P

I
I
F
o
r
m
a
c
i
n
:

I
n
g
e
n
i
e
r

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

B
i
o
q
u
m
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
p
t
i
c
a

a
v
a
n
z
a
d
a

y

e
s
p
e
c
t
r
o
s
c
o
p

R
e
s
o
n
a
n
c
i
a

M
a
g
n
t
i
c
a

N
u
c
l
e
a
r

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

F
u
e
r
z
a
s

A
t
m
i
c
a
s

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

y

p
a
r
a
m
a
g
n
t
i
c
a
s

R
M
I
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

M
a
t
e
r
i
a
l
e
s

m
e
s
o
p
o
r
o
s
o
s
n
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
d
o
s
(
M
C
M
s
)
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

H
i
p
e
r
t
e
r
m
i
a
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n
d
e

f
r
m
a
c
o
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s

e
n

I
n
g
e
n
i
e
r
a
d
e

T
e
j
i
d
o
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e
p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e
a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n

m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d
e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s
D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n
d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r
d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o
d
e

t
e
j
i
d
o
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s
d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o

M
a
g
n
e
t
i
c

N
a
n
o
p
a
r
t
i
c
l
e
s

a
n
d

i
t
s

a
d
a
p
t
a
b
i
l
i
t
y

t
o

b
i
o
m
e
d
i
c
a
l

a
p
p
l
i
c
a
t
i
o
n
s
.
D
G
C
y
T
,

N
A
N
2
0
0
4
-
0
9
2
7
0
-
C
0
3
-
0
1
.

2
0
0
5
-
2
0
0
8

O
n
c
o
t
e
r
a
p
i
a

i
n
d
u
c
i
d
a

m
e
d
i
a
n
t
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

q
u
i
m
i
o
p
o
r
t
a
d
o
r
a
s

y

f
o
c
a
l
i
z
a
d
a
s

h
a
c
i
a

d
i
a
n
a
s
f
e
r
r
o
m
a
g
n
t
i
c
a
s

i
n
t
r
a
t
u
m
o
r
a
l
e
s

i
m
p
l
a
n
t
a
d
a
s

p
e
r
c
u
t
n
e
a
m
e
n
t
e
.

G
o
b
i
e
r
n
o

d
e

A
r
a
g
n
,

P
M
0
2
2
.

2
0
0
5
-
2
0
0
6
.

E
m
p
l
e
o

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

p
a
r
a

l
a

d
e
t
e
c
c
i
n

u
l
t
r
a
s
e
n
s
i
b
l
e

d
e

a
n
t
i
b
i
t
i
c
o
s
.

G
o
b
i
e
r
n
o
d
e

A
r
a
g
n
,

P
M
0
3
8
.

2
0
0
5
-
2
0
0
6
.

N
u
e
v
a

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
d
e

a
l
t
a

s
e
n
s
i
b
i
l
i
d
a
d

b
a
s
a
d
a

e
n

l
a

d
e
t
e
c
c
i
n
c
u
a
n
t
i
t
a
t
i
v
a

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
.

P
R
O
F
I
T

C
I
T
-
0
1
0
0
0
0
-
2
0
5
-
6
7
.

R
e
c
u
b
r
i
m
i
e
n
t
o
s

i
n
o
r
g
n
i
c
o
s

s
i
l
c
e
o
s

s
o
b
r
e

s
u
s
t
r
a
t
o
s

d
e

N
q
u
e
l
-
T
i
t
a
n
i
o

p
a
r
a

l
a

l
i
b
e
r
a
c
i
n
c
o
n
t
r
o
l
a
d
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

s
t
e
n
t
s
.

G
o
b
i
e
r
n
o

d
e

A
r
a
g
n
.

P
I
P
1
1
5
/
2
0
0
5
.

S
u
m
i
n
i
s
t
r
o

l
o
c
a
l
i
z
a
d
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

d
e
s
d
e

d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

m
d
i
c
o
s

i
n
s
e
r
t
a
b
l
e
s
.

A
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e
i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

p
a
r
a

M
R
I

p
a
r
a

e
l

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

d
e

t
u
m
o
r
e
s

e
n

s
u
s

p
r
i
m
e
r
a
s

e
t
a
p
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o
.
S
u
m
i
n
i
s
t
r
o

l
o
c
a
l
i
z
a
d
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

m
e
d
i
a
n
t
e

c
a
m
p
o
s

m
a
g
n
t
i
c
o
s

u
s
a
n
d
o

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
m
a
g
n
t
i
c
a
s

c
a
r
g
a
d
a
s

d
e

f
r
m
a
c
o
s
.

H
i
p
e
r
t
e
r
m
i
a
.

D
i
f
u
s
i
n

c
o
n
t
r
o
l
a
d
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

d
e
s
d
e
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

m
e
s
o
p
o
r
o
s
o
s

n
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
d
o
s
.

B
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

m
a
g
n
t
i
c
o
s
.

I
N
V
E
N
T
O
R
E
S
/
A
S

(
p
.
o
.

d
e

f
i
r
m
a
)
:

M
.

A
r
r
u
e
b
o
,

J
.

C
o
r
o
n
a
s
,

C
.

T
l
l
e
z
,

N
.

N
a
v
a
s
c
u
s
,

J
.

S
a
n
t
a
m
a
r
a
.
T
T
U
L
O
:

M
t
o
d
o

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

c
o
n
t
r
o
l
a
d
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s
.

N

D
E

S
O
L
I
C
I
T
U
D
:

P
2
0
0
5
0
1
2
6
9
E
N
T
I
D
A
D

T
I
T
U
L
A
R
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

Z
a
r
a
g
o
z
a

I
N
V
E
S
T
I
G
A
D
O
R
E
S
:

M
.

R
.

I
b
a
r
r
a
,

J
.
G
.

V
a
l
d
i
v
i
a
,

C
.

M
a
r
q
u
i
n
a
T
T
U
L
O
:

F
a
r
m
a
c
o
t
e
r
a
p
i
a

p
a
r
e
n
t
a
l

f
o
c
a
l
i
z
a
d
a

m
e
d
i
a
n
t
e

e
l

i
m
p
l
a
n
t
e

d
e

i
m
a
n
e
s

p
e
r
m
a
n
e
n
t
e
s

e
n

l
o
s
r
g
a
n
o
s

d
i
a
n
a
.

N

D
E

S
O
L
I
C
I
T
U
D
:

2
0
0
3

0
2

8
0
3

E
N
T
I
D
A
D

T
I
T
U
L
A
R
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

Z
a
r
a
g
o
z
a
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

E
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

e
n

a
m
b
i
e
n
t
e
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s
f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

-

E
m
p
r
e
s
a

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e
d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 106
107
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
1
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

H
o
s
p
i
t
a
l

C
l
n
i
c
o

L
o
z
a
n
o

B
e
l
s
a
S
e
r
v
i
c
i
o

d
e

O
n
c
o
l
o
g
a

M
d
i
c
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

A
l
e
j
a
n
d
r
o

T
r
e
s

S
n
c
h
e
z
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d
i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

R
e
s
o
n
a
n
c
i
a

M
a
g
n
t
i
c
a

N
u
c
l
e
a
r

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

y

p
a
r
a
m
a
g
n
t
i
c
a
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

D
o
c
t
o
r
e
s

2

B
e
c
a
r
i
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s

M
a
r
c
a
j
e

d
e
c
l
u
l
a
s

d
e
n
d
r
t
i
c
a
s

c
o
n

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

M
a
r
c
a
j
e

i
n

v
i
t
r
o
d
e

C
l
u
l
a
s

D
e
n
d
r
t
i
c
a
s

c
o
n

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

p
a
r
a

s
u

p
o
s
t
e
r
i
o
r

s
e
g
u
i
m
i
e
n
t
o

i
n

v
i
v
o
m
e
d
i
a
n
t
e

R
M
N

P
r
o
d
u
c
c
i
n

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

u
n
i
d
a
s

a

a
n
t
i
c
u
e
r
p
o
s

q
u
e

s
e

d
i
r
i
g
a
n

c
o
n
t
r
a

a
n
t
g
e
n
o
s

e
s
p
e
c
f
i
c
o
s

d
e
l

c
n
c
e
r

d
e

m
a
n
e
r
a

q
u
e

s
e

p
u
e
d
a

d
i
r
i
g
i
r

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

a
l

t
u
m
o
r
,

t
a
n
t
o

p
a
r
a
m
e
j
o
r
a
r

l
a

l
o
c
a
l
i
z
a
c
i
n

d
e
l

m
i
s
m
o

p
o
r

R
M
N
,

p
a
r
a

a
c
o
p
l
a
r

f
r
m
a
c
o
s

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

d
e

m
a
n
e
r
a

q
u
e

s
e

l
i
b
e
r
e
n

e
s
p
e
c
f
i
c
a
m
e
n
t
e

e
n

l
a

z
o
n
a

t
u
m
o
r
a
l

y

p
a
r
a

p
r
o
d
u
c
i
r

m
e
d
i
a
n
t
e

c
a
m
p
o
s

m
a
g
n
t
i
c
o
s
a
p
l
i
c
a
d
o
s

l
o
c
a
l
m
e
n
t
e

s
o
b
r
e
c
a
l
e
n
t
a
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

z
o
n
a

d
o
n
d
e

s
e

e
n
c
u
e
n
t
r
e
n

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)
F
o
r
m
a
c
i
n
:

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a

M
e
d
i
c
i
n
a

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s

f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

C
r
e
a
c
i
n

d
e

r
e
d
e
s

y

c
o
n
s
o
r
c
i
o
s

d
e

c
o
l
a
b
o
r
a
c
i

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

E
m
p
r
e
s
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 107
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
108
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
2
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

V
a
l
l
a
d
o
l
i
d
.

D
p
t
o
.

F
s
i
c
a

d
e

l
a

m
a
t
e
r
i
a

c
o
n
d
e
n
s
a
d
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s

C
a
r
l
o
s

R
o
d
r
g
u
e
z

C
a
b
e
l
l
o
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

7

D
o
c
t
o
r
e
s

4

B
e
c
a
r
i
o
s

1

T
c
n
i
c
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a

B
i
o
l
o
g
s
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

M
i
c
r
o
a
r
r
a
y
s

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

B
i
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:
M
i
c
e
l
a
s

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

H
i
d
r
o
g
e
l
e
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n
d
e

f
r
m
a
c
o
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s

e
n

I
n
g
e
n
i
e
r
a
d
e

T
e
j
i
d
o
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o

(
1
5

a
o
s
)

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s
e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r
d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o
d
e

t
e
j
i
d
o
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s
d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o

A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

b
i
o
m
d
i
c
a
s
:

d
o
s
i
f
i
c
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

y

m
e
d
i
c
i
n
a

r
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a

B
i
o
i
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

n
i
c
h
o
s

b
i
o
p
o
l
i
m
r
i
c
o
s

p
a
r
a

l
a

e
x
p
a
n
s
i
n

e
x

v
i
v
o
d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

y

s
u

p
o
s
t
e
r
i
o
r

t
r
a
s
p
l
a
n
t
e

a

l
a

s
u
p
e
r
f
i
c
i
e

o
c
u
l
a
r

I
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s

p
a
r
a

l
a

r
e
c
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

l
a

s
u
p
e
r
f
i
c
i
e

o
c
u
l
a
r

e
n

l
a

c
e
g
u
e
r
a

c
o
r
n
e
a
l
:

t
r
a
s
p
l
a
n
t
e

d
e

c
o
m
p
l
e
j
o
s

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e
-
m
a
t
r
i
c
e
s

b
i
o
p
o
l
i
m
r
i
c
a
s

E
n
g
i
n
e
e
r
i
n
g

a
d
v
a
n
c
e
d

p
o
l
y
m
e
r
i
c

s
u
r
f
a
c
e
s

f
o
r

s
m
a
r
t

s
y
s
t
e
m
s

i
n

b
i
o
m
e
d
i
c
i
n
e
,

b
i
o
l
o
g
y
,

m
a
t
e
r
i
a
l

s
c
i
e
n
c
e

a
n
d

n
a
n
o
t
e
c
h
n
o
l
o
g
y
:

a

c
r
o
s
s
-
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
y

a
p
p
r
o
a
c
h

o
f

b
i
o
l
o
g
y
,

c
h
e
m
i
s
t
r
y
,

a
n
d

p
h
y
s
i
c
s

(
b
i
o
p
o
l
y
s
u
r
f
)

D
i
s
e
o
,

b
i
o
p
r
o
d
u
c
c
i
n

y

c
a
r
a
c
t
e
r
i
z
a
c
i
n

f
s
i
c
o
-
q
u
m
i
c
a

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

p
r
o
t
e
i
c
o
s

r
e
c
o
m
b
i
n
a
n
t
e
s

m
u
l
t
i
(
b
i
o
)
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

c
o
n
t
e
n
i
e
n
d
o

s
e
c
u
e
n
c
i
a
s

d
e

a
d
h
e
s
i
n

c
e
l
u
l
a
r

p
a
r
a

i
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s

a
v
a
n
z
a
d
a

D
i
s
e
o
,

b
i
o
p
r
o
d
u
c
c
i
n

y

c
a
r
a
c
t
e
r
i
z
a
c
i
n

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

r
e
c
o
m
b
i
n
a
n
t
e
s

m
u
l
t
i
(
b
i
o
)
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

p
a
r
a

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

e
n

i
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s

a
v
a
n
z
a
d
a

N
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
s

a
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
a
s

d
e

c
o
p
o
l
m
e
r
o
s

e
n

b
l
o
q
u
e

p
r
o
t
e
i
c
o
s

o
b
t
e
n
i
d
o
s

m
e
d
i
a
n
t
e

i
n
g
e
n
i
e
r
a

g
e
n
t
i
c
a

B
i
o
t
e
c
h
n
o
l
o
g
i
c
a
l

F
u
n
c
t
i
o
n
a
l
i
z
a
t
i
o
n

o
f

N
a
t
u
r
a
l

P
o
l
y
m
e
r
i
c

M
a
t
e
r
i
a
l
s

B
i
o
f
u
n
c
t
i
o
n
a
l

S
e
l
f
-
o
r
g
a
n
i
z
e
d

n
a
n
o
-
s
t
r
u
c
t
u
r
e
s

o
f

i
o
n
i
c
/
n
o
n
-
i
o
n
i
c

a
m
p
h
i
p
h
i
l
i
c

c
o
p
o
l
y
m
e
r
s
,

b
i
o
p
o
l
y
m
e
r
s
-
b
i
o
m
a
c
r
o
m
o
l
e
c
u
l
e
s

a
n
d

N
a
n
o
p
a
r
t
i
c
l
e
s
:

F
r
o
m

b
i
o
i
n
s
p
i
r
e
d

t
o

b
i
o
i
n
t
e
g
r
a
t
e
d

s
y
s
t
e
m
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

M
o
l
c
u
l
a
s

b
i
o
a
c
t
i
v
a
s
d
e

s
e
a
l
i
z
a
c
i

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 108
109
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
3
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

S
a
n
t
i
a
g
o

d
e

C
o
m
p
o
s
t
e
l
a
.

D
p
t
o
s
.

F
s
i
c
a

A
p
l
i
c
a
d
a

y

Q
u
m
i
c
a

F
s
i
c
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s

R
i
v
a
s

y

D
r
.

M
.

A
.

L
p
e
z
-
Q
u
i
n
t
e
l
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
a
t
e
n
t
e
s
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

D
o
c
t
o
r
e
s

4

B
e
c
a
r
i
o
s

1

T
c
n
i
c
o

1

F
P

I
I
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
p
t
i
c
a

a
v
a
n
z
a
d
a

y

e
s
p
e
c
t
r
o
s
c
o
p

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

y

p
a
r
a
m
a
g
n
t
i
c
a
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s
n
t
e
s
i
s

d
e

n
a
n
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s
m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e

f
o
r
m
a
e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o

m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e
p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e

a
t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

P
r
o
f
u
n
d
i
z
a
r

e
n

e
l

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
o
s

n
a
n
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

l
o
g
r
a
r

b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

d
e

m
a
y
o
r

f
i
a
b
i
l
i
d
a
d

y
s
e
n
s
i
b
i
l
i
d
a
d
,

a
s

c
o
m
o

o
p
t
i
m
i
z
a
r

l
a
s

p
r
o
p
i
e
d
a
d
e
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

d
e

l
o
s

n
a
n
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u
p
t
i
m
a

a
p
l
i
c
a
c
i
n

e
n

M
R
I

y

t
e
r
a
p
i
a
s

m
d
i
c
a
s

A
U
T
O
R
E
S
:

M
.
A
.

L
p
e
z

Q
u
i
n
t
e
l
a

y

J
.

R
i
v
a
;

T
T
U
L
O
:

P
r
o
c
e
d
i
m
i
e
n
t
o

p
a
r
a

l
a

o
b
t
e
n
c
i
n

d
e

c
l
s
t
e
r
e
s
c
u
n
t
i
c
o
s

a
t
m
i
c
o
s
;

N

S
O
L
I
C
I
T
U
D

D
E

P
A
T
E
N
T
E
:

P
2
0
0
5
0
2
0
4
1
A
O
:

2
0
0
5
;

E
N
T
I
D
A
D

T
I
T
U
L
A
R
:
L
o
s

a
u
t
o
r
e
s
;

P
A
I
S
:

E
s
p
a

E
s
t
a

p
a
t
e
n
t
e

h
a

s
i
d
o

t
r
a
n
s
f
e
r
i
d
a

r
e
c
i
e
n
t
e
m
e
n
t
e

a

l
a

s
p
i
n

o
f
f
d
e

l
a

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

S
a
n
t
i
a
g
o

d
e
C
o
m
p
o
s
t
e
l
a
,

N
A
N
O
G
A
P
.

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

E
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

e
n

a
m
b
i
e
n
t
e
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

E
l
e
v
a
d
a

d
e
p
e
n
d
e
n
c
i
a

t
e
c
n
o
l
g
i
c
a

e
n

p
r
o
d
u
c
t
o
s

y

e
q
u
i
p
o
s

m
d
i
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

s
o
f
t
w
a
r
e
d
e

a
n
l
i
s
i
s

m
s

p
o
t
e
n
t
e

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

f
o
r
m
u
l
a
c
i
o
n
e
s

f
a
r
m
a
c
u
t
i
c
a
s

q
u
e

t
e
n
g
a
n

u
n
a

v
i
d
a

m
e
d
i
a

a
c
e
p
t
a
b
l
e
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

d
e

v
a
l
i
d
a
c
i
n

p
a
r
a

c
o
n
f
i
r
m
a
r

l
a

i
d
e
n
t
i
d
a
d
,

r
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a

y

e
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s
n
u
e
v
a
s

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
s

C
r
e
a
c
i
n

d
e

r
e
d
e
s

y

c
o
n
s
o
r
c
i
o
s

d
e

c
o
l
a
b
o
r
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

-

E
m
p
r
e
s
a

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e
d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s

E
u
r
o
p
e
a
n

P
r
o
g
r
a
m
m
e

L
i
f
e

s
c
i
e
n
c
e
s
,

g
e
n
o
m
i
c
s

a
n
d

b
i
o
t
e
c
h
n
o
l
o
g
y

f
o
r

h
e
a
l
t
h
F
P
6
-
2
0
0
5
-
L
I
F
E
S
C
I
H
E
A
L
T
H
-
6

P
r
o
p
o
s
a
l

N
o
.

0
3
7
4
6
5
-
F
L
U
O
R
O
M
A
G
.
T
t
u
l
o
:

M
u
l
t
i
p
a
r
a
m
e
t
e
r

s
e
n
s
i
n
g

f
o
r

h
i
g
h

s
e
n
s
i
t
i
v
i
t
y

d
i
a
g
n
o
s
t
i
c
s

u
s
i
n
g

f
l
u
o
r
e
s
c
e
n
t

a
n
d

m
a
g
n
e
t
i
c

p
a
r
t
i
c
l
e
s

M
i
n
i
s
t
e
r
i
o

d
e

E
d
u
c
a
c
i
n

y

C
i
e
n
c
i
a
.

P
r
o
y
e
c
t
o
:

N
A
N
2
0
0
4
-
0
9
1
9
5
-
C
0
4
-
0
1
.
T
t
u
l
o
:

N
A
N
O
E
S
T
R
U
C
T
U
R
A
S

M
A
G
N
E
T
O
-
P
L
A
S
M
O
N
I
C
A
S

P
A
R
A

B
I
O
S
E
N
S
O
R
E
S

D
E

A
L
T
A

S
E
N
S
I
B
I
L
I
D
A
D
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 109
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
110
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
4
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

V
i
g
o
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

L
u
i
s

M
.

L
i
z

M
a
r
z
n
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y
h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
p
t
i
c
a

a
v
a
n
z
a
d
a

y
e
s
p
e
c
t
r
o
s
c
o
p

P
u
n
t
o
s

c
u
n
t
i
c
o
s

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y
h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

2

D
o
c
t
o
r
e
s

2

B
e
c
a
r
i
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

S
y
n
t
h
e
s
i
s

a
n
d

O
r
b
i
t
a
l

M
a
g
n
e
t
i
s
m

o
f

C
o
r
e
-
S
h
e
l
l

N
a
n
o
p
a
r
t
i
c
l
e
s
,

M
a
r
i
e
-
C
u
r
i
e

R
e
s
e
a
r
c
h

T
r
a
i
n
i
n
g

N
e
t
w
o
r
k

B
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

T
r
a
n
s
p
o
r
t
a
d
o
r
e
s

d
e

f
r
m
a
c
o
s

M
a
r
c
a
r
d
o
r
e
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

p
u
n
t
o
s

c
u
n
t
i
c
o
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n
a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

N
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

E
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

e
n

a
m
b
i
e
n
t
e
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

E
m
p
r
e
s
a

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 110
111
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
5
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

d
e

N
a
v
a
r
r
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
a
.

M
a
r
a

J
o
s

B
l
a
n
c
o
-
P
r
i
e
t
o
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
a
t
e
n
t
e
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

M
i
c
e
l
a
s

L
i
p
o
s
o
m
a
s

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

M
i
c
r
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

R
u
t
a
s

d
e

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

D
o
c
t
o
r

B
e
c
a
r
i
o

2

T
c
n
i
c
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

N
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

P
r
o
c
e
d
i
m
i
e
n
t
o

y

a
p
a
r
a
t
o

p
a
r
a

l
a

p
r
o
d
u
c
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

p
a
r
a

l
a

l
i
b
e
r
a
c
i
n

c
o
n
t
r
o
l
a
d
a
d
e

f
r
m
a
c
o
s

h
i
d
r
o
s
o
l
u
b
l
e
s

y

v
e
c
t
o
r
e
s

v
i
r
a
l
e
s
.

A
p
l
i
c
a
c
i
n

a

l
a

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

A
D
N

p
l
a
s
m
d
i
c
o
y

d
e

a
d
e
n
o
v
i
r
u
s

r
e
c
o
m
b
i
n
a
n
t
e
s

d
e
f
e
c
t
i
v
o
s
.
E
S

2
0
0
0
-
6
2
9
.

P
C
T

I
n
t
.

A
p
p
l
.

2
0
0
1
/
0
6
8
0
5
9

A
1

F
a
b
r
i
c
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

a

b
a
s
e

d
e
l

c
o
p
o
l
m
e
r
o

d
e

m
e
t
i
l

v
i
n
i
l

t
e
r

y

a
n
h
d
r
i
d
o

m
a
l
e
i
c
o

p
a
r
a
l
a

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

d
e

n
a
t
u
r
a
l
e
z
a

h
i
d
r
o
f
l
i
c
a

e
n

p
a
r
t
i
c
u
l
a
r

d
e

b
a
s
e
s

p
r
i
c
a
s

y
p
i
r
i
m
i
d
n
i
c
a
s
.

E
S

2
0
0
1
-
5
3
0
.

P
C
T

I
n
t
.

A
p
p
l
.

W
O

2
0
0
2
/
0
6
9
9
3
8

C
o
m
p
o
s
i
c
i
n

d
e

v
a
c
u
n
a

f
r
e
n
t
e

a

l
a

b
r
u
c
e
l
o
s
i
s

q
u
e

c
o
m
p
r
e
n
d
e

m
i
c
r
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

d
e

p
o
l
i

(
e
-
c
a
p
r
o
l
a
c
t
o
n
a
)

c
o
m
o

a
d
y
u
v
a
n
t
e
.

E
S

2
0
0
1
-
1
8
0
1
.

P
C
T

I
n
t
.

A
p
p
l
.

W
O

2
0
0
3
/
0
5
9
3
8
3

C
o
m
p
o
s
i
c
i
n

e
s
t
i
m
u
l
a
d
o
r
a

d
e

l
a

r
e
s
p
u
e
s
t
a

i
n
m
u
n
i
t
a
r
i
a

q
u
e

c
o
m
p
r
e
n
d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

a

b
a
s
e
d
e

u
n

c
o
p
o
l
m
e
r
o

d
e

m
e
t
i
l

v
i
n
i
l

t
e
r

y

a
n
h
d
r
i
d
o

m
a
l
e
i
c
o
.

P
2
0
0
4
0
1
0
2
2

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

p
e
g
i
l
a
d
a
s

P
2
0
0
4
0
1
0
2
3

P
r
e
p
a
r
a
c
i
n

y

c
a
r
a
c
t
e
r
i
z
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

n
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
d
o
s

p
a
r
a

l
a

l
i
b
e
r
a
c
i
n
c
o
n
t
r
o
l
a
d
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

(
N
A
N
2
0
0
4
-
0
9
1
5
9
-
C
0
4
-
0
3
)
.

I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r

p
r
i
n
c
i
p
a
l
:

M
a
r
a

J
.

B
l
a
n
c
o

P
r
i
e
t
o

D
i
s
e
o

d
e

v
e
c
t
o
r
e
s

p
o
l
i
m
r
i
c
o
s

p
a
r
a

m
e
j
o
r
a
r

l
a

c
a
p
t
u
r
a

a
n
t
i
g
n
i
c
a

e

i
n
d
u
c
i
r

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n
d
e

c
l
u
l
a
s

d
e
n
d
r
t
i
c
a
s
.

E
f
e
c
t
o

d
e

l
a

n
a
t
u
r
a
l
e
z
a

d
e

s
u
p
e
r
f
i
c
i
e

y

d
e
l

t
i
p
o

d
e

a
d
y
u
v
a
n
t
e

e
n

l
a

r
e
s
p
u
e
s
t
a
T
H
1
/
T
H
2

y

C
T
L

i
n

v
i
v
o
.

S
A
F
2
0
0
4

-

0
7
1
5
0
.

I
P
:

S
o
c
o
r
r
o

E
s
p
u
e
l
a
s

O
p
t
i
m
i
z
a
c
i
n

y

e
v
a
l
u
a
c
i
n

d
e

v
a
c
u
n
a
s

f
r
e
n
t
e

a

l
a

B
r
u
c
e
l
o
s
i
s

o
v
i
n
a
.

E
m
p
l
e
o

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
y

m
i
c
r
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

c
o
m
o

a
d
y
u
v
a
n
t
e
s

e

i
n
m
u
n
o
m
o
d
u
l
a
d
o
r
e
s

(
A
G
L
2
0
0
4
-
0
7
0
8
8
-
C
O
3
-
0
2
/
G
A
N
)
.
I
P
:

J
u
a
n

M
.

I
r
a
c
h
e

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

f
o
r
m
u
l
a
c
i
o
n
e
s

v
a
c
u
n
a
l
e
s

c
o
n
t
r
a

l
a

s
a
l
m
o
n
e
l
o
s
i
s
.

L
a
b
o
r
a
t
o
r
i
o

F
a
r
m
a
c
u
t
i
c
o
.
I
P
:

J
u
a
n

M
.

I
r
a
c
h
e

A
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

h
e
p
a
r
i
n
a
s

p
o
r

v
a

o
r
a
l

u
t
i
l
i
z
a
n
d
o

v
e
c
t
o
r
e
s

p
o
l
i
m
r
i
c
o
s
:

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

y
m
i
c
r
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
.

L
a
b
o
r
a
t
o
r
i
o

F
a
r
m
a
c
u
t
i
c
o
.

I
P
:

M
a
r
a

J
.

B
l
a
n
c
o

P
r
i
e
t
o

M
i
c
r
o
e
n
c
a
p
s
u
l
a
c
i
n

d
e

f
a
c
t
o
r
e
s

n
e
u
r
o
t
r
f
i
c
o
s
:

A
p
l
i
c
a
c
i
n

a
l

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

e
n
f
e
r
m
e
d
a
d
d
e

P
a
r
k
i
n
s
o
n
.

F
u
n
d
a
c
i
n

M
a
p
f
r
e

M
e
d
i
c
i
n
a
.

I
P
:

M
a
r
a

J
.

B
l
a
n
c
o
-
P
r
i
e
t
o

D
i
s
e
o

d
e

v
e
c
t
o
r
e
s

p
o
l
i
m
r
i
c
o
s

p
a
r
a

l
a

l
i
b
e
r
a
c
i
n

c
o
n
t
r
o
l
a
d
a

d
e

f
a
c
t
o
r
e
s

n
e
u
r
o
t
r
f
i
c
o
s

t
i
p
o

G
D
N
F
e
n

m
o
d
e
l
o
s

a
n
i
m
a
l
e
s

d
e

e
n
f
e
r
m
e
d
a
d

d
e

P
a
r
k
i
n
s
o
n

(
r
a
t
a
s

y

p
r
i
m
a
t
e
s
)
.

P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

t
e
r
a
p
u
t
i
c
a
s
.
G
o
b
i
e
r
n
o

d
e

N
a
v
a
r
r
a
,

d
e
p
a
r
t
a
m
e
n
t
o

d
e

S
a
l
u
d
.

I
P
:

M
a
r
a

J
.

B
l
a
n
c
o

P
r
i
e
t
o

N
a
n
o
F
a
r
m
a

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

L
i
b
e
r
a
c
i
n

D
i
r
i
g
i
d
a

d
e

F
r
m
a
c
o
s

P
r
o
g
r
a
m
a

C
E
N
I
T

M
i
n
i
s
t
e
r
i
o

d
e
I
n
d
u
s
t
r
i
a
.

I
P
.

P
h
a
r
m
a
m
a
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

n
u
e
v
o
s

a
d
y
u
v
a
n
t
e
s

p
a
r
a

v
a
c
u
n
a
c
i
n

e

i
n
m
u
n
o
t
e
r
a
p
i
a
-

u
s
o

d
e

l
o
s

n
u
e
v
o
s

a
d
y
u
v
a
n
t
e
s

p
a
r
a

l
a

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

a
n
t
g
e
n
o
s

s
u
b
c
e
l
u
l
a
r
e
s

a

t
r
a
v
s

d
e

r
u
t
a
s

a
l
t
e
r
n
a
t
i
v
a
s

a

t
r
a
v
s
d
e

m
u
c
o
s
a
s

(
v
a
s

o
r
a
l
,

n
a
s
a
l
,

o
c
u
l
a
r
)

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

n
u
e
v
a
s

f
o
r
m
u
l
a
c
i
o
n
e
s

f
a
r
m
a
c
u
t
i
c
a
s

p
a
r
a

l
a

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

q
u
i
m
i
o
t
e
r
p
i
c
o
s
-

o
b
t
e
n
c
i
n

d
e

m
e
d
i
c
a
m
e
n
t
o
s

m
s

s
e
g
u
r
o
s

y

e
f
i
c
i
a
c
e
s
-

d
i
s
m
i
n
u
i
r

l
o
s

e
f
e
c
t
o
s

s
e
c
u
n
d
a
r
i
o
s

a
s
o
c
i
a
d
o
s
a

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

d
e

a
n
t
i
c
a
n
c
e
r
o
s
o
s

y

o
t
r
o
s

q
u
i
m
i
o
t
e
r
p
i
c
o
s
-

p
o
s
i
b
i
l
i
t
a
r

l
a

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

o
r
a
l

d
e

q
u
i
m
i
o
t
e
r
p
i
c
o
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:

B
i
o
l
o
g

F
a
r
m
a
c
i
a

B
i
o
q
u
m
i
c
a

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

E
l
e
v
a
d
a

d
e
p
e
n
d
e
n
c
i
a

t
e
c
n
o
l
g
i
c
a

e
n

p
r
o
d
u
c
t
o
s

y

e
q
u
i
p
o
s

m
d
i
c
o
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 111
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
112
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
6
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

I
n
s
t
i
t
u
t
o

d
e

B
i
o
m
e
c
n
i
c
a

d
e

V
a
l
e
n
c
i
a
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
o
s

L
u
i
s

P
e
r
i
s

S
i
e
r
r
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

i
n
t
e
r
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

M
o
l
c
u
l
a
s

b
i
o
a
c
t
i
v
a
s
d
e

s
e
a
l
i
z
a
c
i

T
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r
P
e
r
s
o
n
a
l
:

3

D
o
c
t
o
r
e
s

5

B
e
c
a
r
i
o
s

6

T
c
n
i
c
o
s

2

F
P

I
I
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a

B
i
o
m
e
c
n
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
v
o
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s
d
e

I
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s
l
u
l
a
s

M
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

y

e
m
b
r
i
o
n
a
r
i
a
s
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

c
o
p
o
l
m
e
r
o
s

a
v
a
n
z
a
d
o
s

p
a
r
a

e
l

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o

d
e

d
e
f
e
c
t
o
s

s
e
o
s

d
e

t
a
m
a
o
c
r
t
i
c
o

y

e
n

l
o
s

q
u
e

s
e

i
n
c
o
r
p
o
r
e
n

c
l
u
l
a
s

p
r
e
-
d
i
f
e
r
e
n
c
i
a
d
a
s

y

f
a
c
t
o
r
e
s

d
e

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

a
v
a
n
z
a
d
o
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

p
r
t
e
s
i
s

a
r
t
i
c
u
l
a
r
e
s

q
u
e

m
e
j
o
r
e
n

p
o
r

u
n

l
a
d
o

l
a
o
s
t
e
o
i
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

l
o
s

v
s
t
a
g
o
s

y
,

p
o
r

o
t
r
o
,

d
i
s
m
i
n
u
y
a
n

e
l

d
e
s
g
a
s
t
e

e
n

l
a
s

s
u
p
e
r
f
i
c
i
e
s

a
r
t
i
c
u
l
a
r
e
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n
d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r
d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o
d
e

t
e
j
i
d
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

I
n
g
e
n
i
e
r

B
i
o
l
o
g

M
e
d
i
c
i
n
a

I
n
t
e
l
l
i
g
e
n
t

n
a
n
o
c
o
m
p
o
s
i
t
e

f
o
r

b
o
n
e

t
i
s
s
u
e

r
e
p
a
i
r

a
n
d

r
e
g
e
n
e
r
a
t
i
o
n

(
P
r
o
y
e
c
t
o

S
T
R
P

e
u
r
o
p
e
o
,

r
e
f
e
r
e
n
c
i
a

N
M
P
3
-
C
T
-
2
0
0
5
-
5
1
6
9
4
3
)
n
t
e
s
i
s

y

v
a
l
i
d
a
c
i
n

i
n

v
i
v
o
d
e

p
r
o
t
e
n
a
s

m
o
r
f
o
g
e
n
t
i
c
a
s

s
e
a
s

(
B
M
P
s
)

c
o
n

a
f
i
n
i
d
a
d

p
o
r

e
l

c
o
l
g
e
n
o
.

E
s
t
u
d
i
o

b
i
o
m
e
c
n
i
c
o
,

h
i
s
t
o
m
o
r
f
o
m
t
r
i
c
o

y

d
e

m
o
d
e
l
a
c
i
n

c
o
m
p
u
t
a
c
i
o
n
a
l

(
P
r
o
y
e
c
t
o

P
l
a
n
N
a
c
i
o
n
a
l

I
+
D
,

r
e
f
e
r
e
n
c
i
a
:

M
A
T
2
0
0
3
-
0
7
7
2
9
-
C
0
3
-
0
1
)

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

E
l
e
v
a
d
a

d
e
p
e
n
d
e
n
c
i
a

t
e
c
n
o
l
g
i
c
a

e
n

p
r
o
d
u
c
t
o
s

y

e
q
u
i
p
o
s

m
d
i
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 112
113
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
7
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

B
a
r
c
e
l
o
n
a

B
i
o
e
n
g
i
n
e
e
r
i
n
g

C
e
n
t
e
r

-

I
n
s
t
i
t
u
t

Q
u
m
i
c

d
e

S
a
r
r
i

-

U
n
i
v
e
r
s
i
t
a
t

R
a
m
o
n

L
l
u
l
l
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

S
a
l
v
a
d
o
r

B
o
r
r
s
,

D
r
.

C
a
r
l
o
s

S
e
m
i
n
o
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
a
t
e
n
t
e
s
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

D
o
c
t
o
r
e
s

8

B
e
c
a
r
i
o
s

1

T
c
n
i
c
o
F
o
r
m
a
c
i
n
:

I
n
g
e
n
i
e
r

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

F
u
e
r
z
a
s

A
t
m
i
c
a
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

B
i
o
e
l
a
s
t
m
e
r
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
l
a
t
a
f
o
r
m
a
s

c
o
m
b
i
n
a
t
o
r
i
a
s

p
a
r
a

s
e
a
l
i
z
a
c
i
n

c
e
l
u
l
a
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
r
a
l
e
s

n
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
d
o
s

p
a
r
a

i
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s

E
s
t
u
d
i
o

d
e

l
a

i
n
f
l
u
e
n
c
i
a

d
e
l

f
l
u
j
o

s
a
n
g
u
n
e
o

e
n

e
l

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

y

d
i
f
e
r
e
n
c
i
a
c
i
n

c
e
l
u
l
a
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

s
u
p
e
r
f
i
c
i
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

p
a
r
a

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

y

a
d
h
e
s
i
n

c
e
l
u
l
a
r

L
i
v
e
b
i
o
m
a
t
,

P
r
o
y
e
c
t
o

S
T
R
E
P

d
e
n
t
r
o

d
e
l

V
I

P
r
o
g
r
a
m
a

M
a
r
c
o

d
e

l
a

U
n
i
n

E
u
r
o
p
e
a
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

n
a
n
o
e
s
t
r
u
c
t
u
r
a
d
o
s

p
a
r
a

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

c
l
u
l
a
s

h
e
p
t
i
c
a
s

N
a
n
o
b
i
o
p
h
a
r
m
a
c
e
u
t
i
c
s

I
n
t
e
g
r
a
t
e
d

P
r
o
j
e
c
t

d
e
n
t
r
o

d
e
l

V
I

P
r
o
g
r
a
m
a

M
a
r
c
o

d
e

l
a

U
n
i
n

E
u
r
o
p
e
a
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

d
r
u
g

d
e
l
i
v
e
r
y

n
a
n
o
m
t
r
i
c
o
s

p
a
r
a

p
p
t
i
d
o
s

A
r
g
e
t
i
n
b
i
o
m
a
t
,

A
c
c
i
n

i
n
t
e
g
r
a
d
a

c
o
n

A
r
g
e
n
t
i
n
a

e
n

e
l

m
b
i
t
o

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

M
i
e
m
b
r
o
s

F
u
n
d
a
d
o
r
e
s

d
e

l
a

P
l
a
t
a
f
o
r
m
a

T
e
c
n
o
l
g
i
c
a

E
u
r
o
p
e
a

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
,

y

m
i
e
m
b
r
o

d
e

l
a

P
l
a
t
a
f
o
r
m
a

T
e
c
n
o
l
g
i
c
a

E
s
p
a
o
l
a

A
U
T
O
R
S
/
E
S
:

C
.

S
e
m
i
n
o
,

E
.

G
e
n
o
v
,

a
n
d

S
h
u
g
u
a
n
g

Z
h
a
n
g

T
T
O
L
:

S
e
l
f
-
A
s
s
e
m
b
l
i
n
g

P
e
p
t
i
d
e

I
n
c
o
r
p
o
r
a
t
i
n
g

M
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
s

a
n
d

M
e
t
h
o
d
s

o
f

U
s
e

T
h
e
r
e
o
f

N
M
.

D
E

R
E
G
I
S
T
R
E
:

1
0
/
8
7
7
,
0
6
8
E
N
T
I
T
A
T

T
I
T
U
L
A
R
:

M
a
s
s
a
c
h
u
s
s
e
t
s

I
n
s
t
i
t
u
t

o
f

T
e
c
h
n
o
l
o
g
y

A
N
Y
:

2
0
0
4

P
A
S
O
S
:

U
S
A

C
L
A
U
:

E
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

M
o
l
c
u
l
a
s

b
i
o
a
c
t
i
v
a
s
d
e

s
e
a
l
i
z
a
c
i

D
i
f
e
r
e
n
c
i
a
c
i
n

c
e
l
u
l
a
r

B
i
o
r
r
e
a
c
t
o
r
e
s

E
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

e
n

a
m
b
i
e
n
t
e
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

d
e

v
a
l
i
d
a
c
i
n

p
a
r
a

c
o
n
f
i
r
m
a
r

l
a

i
d
e
n
t
i
d
a
d
,

r
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a

y

e
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
u
e
v
a
s

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s
d
e

I
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

B
i
o
r
r
e
a
c
t
o
r
e
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d
e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e

a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s
m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e

f
o
r
m
a
e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 113
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
114
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
8
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

E
m
p
r
e
s
a
:

N
e
u
r
o
p
h
a
r
m
a
.

D
p
t
o
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

C
l
n
i
c
o
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

J
u
a
n

E
.

R
i
e
s
e
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

V
i
t
r
o
b
a
s
a
d
o
s
e
n

E
L
I
S
A

y

W
e
s
t
e
r
n

b
l
o
t

M
i
c
r
o
a
r
r
a
y
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

d
o
c
t
o
r
e
s

2

F
P

I
I
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

H
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

P
r
o
y
e
c
t
o

C
E
N
I
T
:

C
o
n
s
o
r
c
i
o

N
a
n
o
f
a
r
m
a

O
t
r
o
s

p
r
o
y
e
c
t
o
s

i
n
t
e
r
n
o
s

p
a
r
a

e
l

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

m
i
n
i
a
t
u
r
i
z
a
d
o
s

e

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

d
e
t
e
c
c
i
n

d
e

m
a
r
c
a
d
o
r
e
s

d
e

A
l
z
h
e
i
m
e
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

l
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p
p
a
r
a

p
r
e
d
i
c
c
i
n

d
e

r
e
s
p
u
e
s
t
a

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
e
s

e
f
e
c
t
o
s
s
e
c
u
n
d
a
r
i
o
s

a

f
r
m
a
c
o
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
l

u
s
o

d
e

t
e
c
n
o
l
o
g
a

f
a
r
m
a
c
o
g
e
n
m
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
p
r
o
t
e
m
i
c
a
e
n

e
n
f
e
r
m
e
d
a
d
e
s

n
e
u
r
o
d
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
c
l
n
i
c
a
s

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a
a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s
c
l
n
i
c
o
s

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e
a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r
d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o
d
e

t
e
j
i
d
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n

m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a

M
a
y
o
r

c
o
n
o
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

l
a

p
l
a
s
t
i
c
i
d
a
d

y

p
o
t
e
n
c
i
a
l
i
d
a
d

d
e

c
l
u
l
a
s

m
a
d
r
e

a
d
u
l
t
a
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s

f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

C
r
e
a
c
i
n

d
e

r
e
d
e
s

y

c
o
n
s
o
r
c
i
o
s

d
e

c
o
l
a
b
o
r
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

-

E
m
p
r
e
s
a

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

I
d
e
n
t
i
f
i
c
a
c
i
n

d
e

m
a
r
c
a
d
o
r
e
s

N
a
n
o
b
i
o
s
e
n
s
o
r
e
s

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s

P
r
o
t
e
m
i
c
a
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 114
115
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

1
9
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

E
m
p
r
e
s
a
:

P
h
a
r
m
a
M
a
r
.

D
p
t
o
.

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

F
a
r
m
a
c
u
t
i
c
o
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
a
.

P
i
l
a
r

C
a
l
v
o
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

4

D
o
c
t
o
r
e
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

Q
u
m
i
c
a

F
a
r
m
a
c
i
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s
d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

R
e
s
o
n
a
n
c
i
a

M
a
g
n
t
i
c
a

N
u
c
l
e
a
r

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

m
a
g
n
t
i
c
a
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

M
i
c
e
l
a
s

D
e
n
d
r
m
e
r
o
s

N
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

H
i
d
r
o
g
e
l
e
s

C
o
n
j
u
g
a
d
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d

e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s
c
l
n
i
c
a
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o
m
n
i
m
a
m
e
n
t
e

i
n
v
a
s
i
v
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

M
e
j
o
r
a

d
e
l

a
c
c
e
s
o

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a

z
o
n
a
s

r
e
s
t
r
i
c
t
i
v
a
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s
e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s

m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r

y

c
o
n
t
r
o
l
a
r
d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s

e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o
d
e

t
e
j
i
d
o
s

N
a
n
o
F
a
r
m
a
.

C
E
N
I
T

2
0
0
5

E
s
t
e

p
r
o
y
e
c
t
o

p
r
e
s
e
n
t
a
d
o

p
o
r

e
l

C
o
n
s
o
r
c
i
o

N
a
n
o
F
a
r
m
a

e
s

u
n

p
r
o
y
e
c
t
o
m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r

i
n
t
e
g
r
a
d
o

e
n

l
a

v
a
n
g
u
a
r
d
i
a

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

c
o
n

e
l

o
b
j
e
t
i
v
o

d
e

c
r
e
a
r
p
l
a
t
a
f
o
r
m
a
s

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
g
i
c
a
s

e
n

e
l

c
a
m
p
o

d
e

l
o
s

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

F
r
m
a
c
o
s

(
D
r
u
g
D
e
l
i
v
e
r
y

S
y
s
t
e
m
s
,

D
D
S
)
.

S
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
a
r
n

p
r
o
t
o
t
i
p
o
s

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s
,

d
e
n
d
r
m
e
r
o
s
,

c
i
c
l
o
d
e
x
t
r
i
n
a
s
,
l
i
p
o
s
o
m
a
s

y

o
t
r
o
s

p
r
o
m
o
t
o
r
e
s

d
e

a
b
s
o
r
c
i
n

a
s
o
c
i
a
d
o
s

a

m
o
l
c
u
l
a
s

a
c
t
i
v
a
s

p
a
r
a

f
a
c
i
l
i
t
a
r

s
u
a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

p
o
r

d
i
s
t
i
n
t
a
s

v
a
s
E
n

c
n
c
e
r

l
a

n
e
c
e
s
i
d
a
d

d
e

u
n
a

t
e
r
a
p
i
a

d
i
r
i
g
i
d
a

y

s
e
l
e
c
t
i
v
a

e
s

c
r
u
c
i
a
l

s
i

s
e

q
u
i
e
r
e

m
e
j
o
r
a
r
,

n
o

s
o
l
o
l
a

e
f
e
c
t
i
v
i
d
a
d

d
e

l
o
s

f
r
m
a
c
o
s

s
i
n
o

t
a
m
b
i
n

l
a

c
a
l
i
d
a
d

d
e

v
i
d
a

d
e
l

p
a
c
i
e
n
t
e
.

L
a
s

m
o
l
c
u
l
a
s
n
o
v
e
d
o
s
a
s

d
e

P
h
a
r
m
a
M
a
r

s
e
r
n

i
n
c
l
u
i
d
a
s

e
n

l
o
s

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
c
o
n

e
l

o
b
j
e
t
i
v
o
,

n
o

s
o
l
o

d
e

c
o
n
s
e
g
u
i
r

u
n

m
e
j
o
r

p
r
o
d
u
c
t
o

a
n
t
i
t
u
m
o
r
a
l
,

s
i
n
o

d
e

c
r
e
a
r

u
n
a

b
a
s
e
d
e

p
o
t
e
n
c
i
a
l
e
s

v
e
c
t
o
r
e
s

y

v
e
h
c
u
l
o
s

d
e

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

f
r
u
t
o

d
e

l
a

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
d
e
l

q
u
e

p
u
e
d
a
n

b
e
n
e
f
i
c
i
a
r
s
e

n
o

s
o
l
o

l
a

t
e
r
a
p
i
a

d
e
l

c
n
c
e
r

s
i
n
o

o
t
r
a
s

t
e
r
a
p
i
a
s

q
u
e

i
m
p
l
i
q
u
e
s
e
l
e
c
t
i
v
i
d
a
d

e
n

l
a

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e
l

f
r
m
a
c
o

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

f
o
r
m
u
l
a
c
i
o
n
e
s

f
a
r
m
a
c
u
t
i
c
a
s

q
u
e

t
e
n
g
a
n

u
n
a

v
i
d
a

m
e
d
i
a

a
c
e
p
t
a
b
l
e
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

d
e

v
a
l
i
d
a
c
i
n

p
a
r
a

c
o
n
f
i
r
m
a
r

l
a

i
d
e
n
t
i
d
a
d
,

r
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a

y

e
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
u
e
v
a
s

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
s

M
a
y
o
r

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

e
n

f
a
r
m
a
c
o
c
i
n
t
i
c
a

y

f
a
r
m
a
c
o
d
i
n
m
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

n
u
e
v
a
s

d
i
a
n
a
s

f
a
r
m
a
c
o
l
g
i
c
a
s

y

n
u
e
v
o
s

s
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

C
r
e
a
c
i
n

d
e

r
e
d
e
s

y

c
o
n
s
o
r
c
i
o
s

d
e

c
o
l
a
b
o
r
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

-

E
m
p
r
e
s
a

F
a
c
i
l
i
t
a
r

l
a

c
r
e
a
c
i
n

d
e

s
t
a
r
t
-
u
p
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

b
i
c
o
m
p
a
t
i
b
l
e
s

A
v
a
n
c
e
s

e
n

t
c
n
i
c
a
s

d
e

i
m
a
g
e
n

d
e

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

y

c
l
u
l
a
s

I
m
p
l
i
c
a
c
i
n

d
e

l
a

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

c
l
n
i
c
a

p
a
r
a

i
d
e
n
t
i
f
i
c
a
r

o
p
o
r
t
u
n
i
d
a
d
e
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

T
r
a
n
s
p
o
r
t
e

d
e

f
r
m
a
c
o
s
t
o
d
o
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n
d
e

f
r
m
a
c
o
s

R
u
t
a
s

d
e

a
d
m
i
n
i
s
t
r
a
c
i
n
d
e

f
r
m
a
c
o
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s
c
l
n
i
c
o
s

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e
a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

e
n

e
l

c
e
r
e
b
r
o

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 115
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
116
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

2
0
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

F
u
n
d
a
c
i
n

I
N
A
S
M
E
T
.

D
p
t
o
.

N
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
a
.

I
s
a
b
e
l

O
b
i
e
t
a
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
A
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

f
u
t
u
r
a
s

d
e

l
a

a
c
t
i
v
i
d
a
d

i
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
a

d
e
l

g
r
u
p
o
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

5

D
o
c
t
o
r
e
s

5

B
e
c
a
r
i
o
s

2

T
c
n
i
c
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

I
n
g
e
n
i
e
r

B
i
o
l
o
g

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

F
a
r
m
a
c
i
a
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s
d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

F
u
e
r
z
a
s

A
t
m
i
c
a
s

R
e
c
u
b
r
i
m
i
e
n
t
o
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

M
i
c
e
l
a
s

H
i
d
r
o
g
e
l
e
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

I
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

m
i
c
r
o
s
c
o
p
a
s

d
e

p
r
o
x
i
m
i
d
a
d
e
n

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

c
l
n
i
c
a
s

N
u
e
v
o
s

a
g
e
n
t
e
s

d
e

c
o
n
t
r
a
s
t
e

N
a
P
a
:

E
m
e
r
g
i
n
g

N
a
n
o
p
a
t
t
e
r
n
i
n
g

M
e
t
h
o
d
s
,

E
u
r
o
p
e
a
n

U
n
i
o
n
.

I
P

2
0
0
4
-
2
0
0
8

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

m
a
r
c
a
d
o
r
e
s

i
n
f
l
a
m
a
t
o
r
i
o
s

t
r
a
s

l
a

i
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

d
e

l
e
n
t
e
s

e
n

e
l

e
s
t
r
o
m
a

c
o
r
n
e
a
l
.

D
p
t
o
.

S
a
n
i
d
a
d
.

G
o
b
.

V
a
s
c
o

2
0
0
5
-
0
7
3

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

q
u
e
r
a
t
o
p
r
t
e
s
i
s

b
i
o
a
c
t
i
v
a

y

m
o
d
u
l
a
r

p
a
r
a

a
p
l
i
c
a
c
i
n

e
n

d
e
s
r
d
e
n
e
s

c
o
r
n
e
a
l
e
s
.

M
E
C
:

M
A
T
2
0
0
5
-
0
8
2
5
1
-
C
0
2
-
0
1

I
n
t
e
l
l
i
g
e
n
t

N
a
n
o
c
o
m
p
o
s
i
t
e

f
o
r

b
o
n
e

T
i
s
s
u
e

R
e
p
a
i
r

a
n
d

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
o
n
.

N
A
N
O
B
I
O
C
O
M
.

P
r
o
y
e
c
t
o

E
u
r
o
p
e
o

S
T
R
E
P
.

2
0
0
4
-
2
0
0
7
5

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

m
t
o
d
o
s

d
e

f
a
b
r
i
c
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

n
a
n
o
r
e
f
o
r
z
a
d
o
s
.

M
i
n
i
s
t
e
r
i
o

d
e

E
d
u
c
a
c
i
n

y

C
i
e
n
c
i
a

(
2
0
0
4
-
2
0
0
6
)
n
t
e
s
i
s

y

p
u
r
i
f
i
c
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
u
b
o
s

d
e

c
a
r
b
o
n
o
.

M
i
n
i
s
t
e
r
i
o

d
e

E
d
u
c
a
c
i
n

y

C
i
e
n
c
i
a
.

2
0
0
4

N
a
n
o
t
u
b
o
s
.

E
T
O
R
T
E
K
-
N
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s
,

(
B
I
O
B
A
S
K

G
o
b
i
e
r
n
o

V
a
s
c
o

2
0
0
3
-

2
0
0
7
)

N
A
N
O
F
U
N
-
P
O
L
Y
:

N
a
n
o
s
t
r
u
c
t
u
r
e
d

p
o
l
y
m
e
r
s

a
n
d

N
a
n
o
c
o
m
p
o
s
i
t
e
s
.

N
o
E

2
0
0
4
-
2
0
0
8

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

s
i
n
t
t
i
c
o
s

p
a
r
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
s
e
a
.

E
T
O
R
T
E
K

(
B
I
O
B
A
S
K

2
0
0
3
-
2
0
0
7
)

H
i
d
r
o
g
e
l
e
s

a
v
a
n
z
a
d
o
s

p
a
r
a

a
p
l
i
c
a
c
i
n

o
f
t
a
l
m
o
l
g
i
c
a
.

G
o
b
i
e
r
n
o

V
a
s
c
o
.

S
A
I
O
T
E
K

(
B
I
O
B
A
S
K

2
0
0
3
-
2
0
0
7
)

S
u
s
t
i
t
u
t
i
v
o
s

b
i
o
m
d
i
c
o
s

p
a
r
a

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

c
o
r
n
e
a
l
.

G
o
b
i
e
r
n
o

V
a
s
c
o
.

S
A
I
O
T
E
K

(
B
I
O
B
A
S
K

2
0
0
3
-
2
0
0
7
)

M
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

e
l

D
i
a
g
n
s
t
i
c
o

G
e
n
t
i
c
o
:

M
e
j
o
r
a

d
e

l
a

B
i
o
a
c
t
i
v
i
d
a
d

S
u
p
e
r
f
i
c
i
a
l
.

M
A
T
G
E
N
.

M
i
n
i
s
t
e
r
i
o

d
e

E
d
u
c
a
c
i
n

y

C
i
e
n
c
i
a
.

P
r
o
g
r
a
m
a

N
a
c
i
o
n
a
l

d
e

M
a
t
e
r
i
a
l
e
s
.

M
A
T
2
0
0
2
-
0
4
2
6
5
-
C
0
3
-
0
2

L
e
n
t
e

i
n
t
r
a
c
o
r
n
e
a
l

b
i
o
m
i
m
t
i
c
a
:

v
i
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

h
i
d
r
o
g
e
l
e
s

a
c
r
l
i
c
o
s

c
o
p
o
l
m
e
r
o
s

d
e

B
e
t
a
l
a
c
t
a
m
a
.

M
i
n
i
s
t
e
r
i
o

d
e

E
d
u
c
a
c
i
n

y

C
i
e
n
c
i
a
.

P
r
o
g
r
a
m
a

N
a
c
i
o
n
a
l

d
e

M
a
t
e
r
i
a
l
e
s

2
0
0
0
-
2
0
0
3
.

R
e
f
.

M
A
T
2
0
0
0
-
1
6
3
7
-
C
0
3
-
0
1

T
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

d
e

i
m
p
l
a
n
t
a
c
i
n

i
n
i
c
a

p
a
r
a

m
e
j
o
r
a
r

l
a

i
n
t
e
g
r
a
c
i
s
e
a

d
e

i
m
p
l
a
n
t
e
s

d
e
n
t
a
l
e
s

(
P
l
a
n

N
a
c
i
o
n
a
l

I
+
D

1
9
9
8
-
9
9
)
n
t
e
s
i
s

y

s
i
n
t
e
r
i
z
a
d
o

d
e

n
a
n
o
z
i
r
c
o
n
i
a

p
a
r
a

s
u

a
p
l
i
c
a
c
i
n

e
n

p
r
t
e
s
i
s
.

G
V

D
p
t
o

E
d
u
c
a
c
i
n

2
0
0
5
-
2
0
0
6
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

C
o
n
s
t
r
u
c
c
i
n

d
e

u
n
a

t
o
m
o
g
r
a
f
a

i
n
t
r
a
c
e
l
u
l
a
r

q
u
e

t
r
a
b
a
j
e
a

t
i
e
m
p
o

r
e
a
l

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

N
a
n
o
s
e
n
s
o
r
e
s

c
a
p
a
c
e
s

d
e

a
c
t
i
v
a
r
y

c
o
n
t
r
o
l
a
r

d
e

f
o
r
m
a

e
s
p
e
c
f
i
c
a

g
e
n
e
s

i
m
p
l
i
c
a
d
o
s
e
n

e
l

c
r
e
c
i
m
i
e
n
t
o

d
e

t
e
j
i
d
o
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s

d
e

I
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s

I
n
g
e
n
i
e
r
a

t
i
s
u
l
a
r
:

e
s
p
e
c
i
a
l
m
e
n
t
e

c
r
n
e
a

y

s
e
a

P
r
t
e
s
i
s

s
e
n
s
o
r
i
z
a
d
a
s

A
l
t
o

p
r
e
c
i
o

d
e

l
a
s

t
e
c
n
o
l
o
g
a
s
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

d
e

v
a
l
i
d
a
c
i
n

p
a
r
a

c
o
n
f
i
r
m
a
r

l
a

i
d
e
n
t
i
d
a
d
,

r
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a

y

e
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
u
e
v
a
s

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

F
o
m
e
n
t
a
r

l
a
s

r
e
l
a
c
i
o
n
e
s

U
n
i
v
e
r
s
i
d
a
d

-

E
m
p
r
e
s
a

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

u
n
a

r
e
g
u
l
a
c
i
n

a
p
l
i
c
a
b
l
e

a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

L
a
r
g
o

p
r
o
c
e
s
o

d
e

a
p
r
o
b
a
c
i
n

d
e

n
u
e
v
o
s

m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
u

u
s
o

e
n

s
a
l
u
d

h
u
m
a
n
a

p
o
r

p
a
r
t
e

d
e

l
a
s

a
g
e
n
c
i
a
s

r
e
g
u
l
a
d
o
r
a
s
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

M
o
l
c
u
l
a
s

b
i
o
a
c
t
i
v
a
s
d
e

s
e
a
l
i
z
a
c
i

N
a
n
o
f
a
b
r
i
c
a
c
i
n
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s

c
l
n
i
c
o
s

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

S
i
s
t
e
m
a
s

d
e

l
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s

s
e
m
e
j
a
n
t
e
s

a

v
i
r
u
s

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

O
r
i
e
n
t
a
c
i
n

s
e
l
e
c
t
i
v
a

d
e

f
r
m
a
c
o
s

a
n
t
i
-
c
n
c
e
r

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

t
r
a
t
a
m
i
e
n
t
o
s

p
r
e
v
e
n
t
i
v
o
s

b
a
s
a
d
o
s

e
n

l
a

a
c
t
i
v
a
c
i
n

d
e

g
e
n
e
s
m
e
d
i
a
n
t
e

e
s
t
m
u
l
o
s

b
i
o
a
c
t
i
v
o
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n

m
o
l
e
c
u
l
a
r
e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s

A
u
t
o
e
n
s
a
m
b
l
a
d
o

d
e

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 116
117
A
N
E
X
O
S
G
R
U
P
O

D
E

I
N
V
E
S
T
I
G
A
C
I
N

2
1
N
o
m
b
r
e

d
e

l
a

I
n
s
t
i
t
u
c
i
n
:

F
u
n
d
a
c
i
n

T
E
K
N
I
K
E
R
.

D
p
t
o
.

M
i
c
r
o

y

N
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s
I
n
v
e
s
t
i
g
a
d
o
r
:

D
r
.

S
a
b
i
n
o

A
z
c
r
a
t
e
P
e
r
f
i
l

d
e
l

g
r
u
p
o

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n
T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

c
o
n

l
a
s

q
u
e

t
r
a
b
a
j
a
n
r
e
a
s

d
e

I
n
t
e
r
s
P
r
o
y
e
c
t
o
s

e
n

c
u
r
s
o

r
e
l
a
c
i
o
n
a
d
o
s

c
o
n

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
P
e
r
s
p
e
c
t
i
v
a
s

d
e

d
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

l
a
s

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

a
p
l
i
c
a
c
i
o
n
e
s

d
e

l
a

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
R
e
t
o
s

y

l
i
m
i
t
a
c
i
o
n
e
s
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s
d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:

M
i
c
r
o
a
r
r
y
s

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p

M
i
c
r
o
s
c
o
p
a

d
e

F
u
e
r
z
a
s
A
t
m
i
c
a
s
P
e
r
s
o
n
a
l
:

2

D
o
c
t
o
r
e
s

2

T
c
n
i
c
o
s
r
e
a
s

d
e

e
x
p
e
r
i
e
n
c
i
a
:

M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
C
o
r
t
o

p
l
a
z
o
(
5

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

s
i
s
t
e
m
a
s

e
n

L
a
b
-
o
n
-
a
-
c
h
i
p
T
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

y

h
e
r
r
a
m
i
e
n
t
a
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o
:
t
o
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

i
n

v
i
t
r
o
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:
n
t
e
s
i
s

d
e

n
u
e
v
o
s

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

p
a
r
a

s
o
p
o
r
t
e
s

d
e

I
n
g
e
n
i
e
r
a

d
e

t
e
j
i
d
o
s
M
e
d
i
o

p
l
a
z
o
(
1
0

a
o
s
)

I
n
t
e
g
r
a
c
i
n

d
e

n
a
n
o
t
e
c
n
o
l
o
g
a
s

y

t
e
r
a
p
i
a

g
n
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

b
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

i
n
t
e
l
i
g
e
n
t
e
s

m
u
l
t
i
f
u
n
c
i
o
n
a
l
e
s

M
o
n
i
t
o
r
i
z
a
c
i
n

d
e

l
a

r
e
g
e
n
e
r
a
c
i
n

t
i
s
u
l
a
r

T
e
c
n
o
l
o
g
a
s

p
a
r
a

t
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r

e
s
p
e
c
f
i
c
a

d
e

s
i
t
i
o

m
n
i
m
a
m
e
n
t
e
i
n
v
a
s
i
v
a
L
a
r
g
o

p
l
a
z
o
(
1
5

a
o
s
)

N
a
n
o
d
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
n
t
e
g
r
a
d
o
s

d
e

d
i
a
g
n
s
t
i
c
o

y

t
e
r
a
p
i
a

D
i
s
p
o
s
i
t
i
v
o
s

i
m
p
l
a
n
t
a
b
l
e
s

p
a
r
a

m
e
d
i
d
a

c
o
n
t
i
n
u
a

d
e

p
a
r
m
e
t
r
o
s
c
l
n
i
c
o
s

C
o
m
b
i
n
a
c
i
n

d
e

t
e
r
a
p
i
a

e

i
m
a
g
e
n

m
d
i
c
a

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
o
l
m
e
r
o
s

q
u
e

c
a
m
b
i
e
n

s
u

c
o
n
f
o
r
m
a
c
i
n
m
o
l
e
c
u
l
a
r

e
n

r
e
s
p
u
e
s
t
a

a

e
s
t
m
u
l
o
s

e
x
t
e
r
n
o
s
F
o
r
m
a
c
i
n
:

I
n
g
e
n
i
e
r

Q
u
m
i
c
a
s
i
c
a

N
a
P
a
:

E
m
e
r
g
i
n
g

N
a
n
o
p
a
t
t
e
r
n
i
n
g

M
e
t
h
o
d
s
,

E
u
r
o
p
e
a
n

U
n
i
o
n
.

I
P

2
0
0
4
-
2
0
0
8

E
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

e
n

a
m
b
i
e
n
t
e
s

b
i
o
l
g
i
c
o
s

E
l
e
v
a
d
a

d
e
p
e
n
d
e
n
c
i
a

t
e
c
n
o
l
g
i
c
a

e
n

p
r
o
d
u
c
t
o
s

y

e
q
u
i
p
o
s

m
d
i
c
o
s
c
n
i
c
a
s

a
n
a
l
t
i
c
a
s

d
e

v
a
l
i
d
a
c
i
n

p
a
r
a

c
o
n
f
i
r
m
a
r

l
a

i
d
e
n
t
i
d
a
d
,

r
e
s
i
s
t
e
n
c
i
a

y

e
s
t
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

l
a
s

n
u
e
v
a
s

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
s

C
r
e
a
c
i
n

d
e

r
e
d
e
s

y

c
o
n
s
o
r
c
i
o
s

d
e

c
o
l
a
b
o
r
a
c
i

D
e
s
a
r
r
o
l
l
o

d
e

p
r
o
g
r
a
m
a
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

d
e

e
s
p
e
c
i
a
l
i
z
a
c
i
n

e
n

N
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a

F
a
l
t
a

d
e

c
o
o
p
e
r
a
c
i
n

e
n
t
r
e

g
r
u
p
o
s

d
e

i
n
v
e
s
t
i
g
a
c
i
n

d
e

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
s

F
i
n
a
n
c
i
a
c
i
n

d
e

p
r
o
y
e
c
t
o
s

m
u
l
t
i
d
i
s
c
i
p
l
i
n
a
r
e
s

T
e
s
t

d
e

t
o
x
i
c
i
d
a
d

i
n

v
i
t
r
o
e

i
n

v
i
v
o
p
a
r
a

l
a
s

n
a
n
o
p
a
r
t
c
u
l
a
s

o

s
u
s

p
r
o
d
u
c
t
o
s

d
e

d
e
g
r
a
d
a
c
i
n
L
i
b
e
r
a
c
i
n

d
e

f
r
m
a
c
o
s
:

S
i
s
t
e
m
a
s

M
i
c
r
o
e
l
e
c
t
r
n
i
c
o
s
(
M
E
M
S
)
M
e
d
i
c
i
n
a

R
e
g
e
n
e
r
a
t
i
v
a
:

B
i
o
m
a
t
e
r
i
a
l
e
s

T
e
r
a
p
i
a

c
e
l
u
l
a
r
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 117
02. Anexos 20/11/06 13:15 Pgina 118
Glosario y Referencias
CAPTULO 13
03. Referencias 20/11/06 13:26 Pgina 119
v
t

n
a
n
o
m
e
d
i
c
i
n
a
120
Glosario
Biosensor: dispositivo que contiene una molcula de origen biolgico capaz de emitir una seal
cuantificable en respuesta a un determinado estmulo, cualidad de gran utilidad en el diagnstico de
patologas, entre otros.
Citoquinas: protenas responsables de la comunicacin intercelular, inducen la activacin de receptores
especficos de membrana, funciones de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y
modulacin de la secrecin de inmunoglobulinas.
Dendrmeros: macromolculas altamente ramificadas, cuya forma y tamao es controlada de forma
precisa para poder transportar medicamentos tanto en su interior como en su superficie.
Factores de crecimiento: protenas que inducen el crecimiento y la divisin celular.
Lab-on-a-chip: dispositivo miniaturizado capaz de integrar mltiples funciones analticas, imitando un
laboratorio completo en un nico chip.
Liposomas: vesculas esfricas formadas por una bicapa lipdica que constituyen un sistema capaz de
almacenar en su interior medicamentos o material gentico para su posterior liberacin en el organismo.
Matriz extracelular: cemento macromolecular compuesto de tejido conectivo secretado por los
fibroblastos y otras clulas, constituida por protenas, polisacridos y proteoglicanos.
Micelas: agregados moleculares con forma esfrica con un tamao aproximado de 50 nm constitudas por
lpidos y cuya funcin es el transporte y liberacin controlada de frmacos.
Microarray: conjunto de muestras microscpicas de ADN, protenas, clulas o muestras de tejidos, unidas
covalentemente a un soporte slido, que nos permite analizar simultneamente los perfiles de expresin
de miles de genes.
Nanocpsula: nanopartcula cuya estructura es un sistema vesicular en el que el frmaco se encuentra
confinado en una cavidad rodeada de una nica membrana polimrica.
Nanoesfera: nanopartcula estructurada en forma de matriz en la que el frmaco aparece distribuido de
forma dispersa.
Nanopartculas: partculas esfricas polimricas, en funcin de su estructura se clasifican en
nanocpsulas, nanoesferas y puntos cunticos.
Nanotubos de carbono: estructuras cilndricas compuestas por una o varias capas de grafito u otro
material de carbono enrolladas sobre s mismas.
Puntos cunticos: nanopartculas de material semiconductor. Contienen slo una pequea cantidad de
tomos que al excitarlos pueden emitir luz en diferentes longitudes de onda, caracterstica muy til para
su uso como marcadores moleculares.
Terapia celular: trasplante de clulas vivas a un organismo con el objetivo de reparar un tejido concreto
o de restaurar alguna funcin perdida.
121
R
E
F
E
R
E
N
C
I
A
S

G
l
o
s
a
r
i
o

y

R
e
f
e
r
e
n
c
i
a
s
Referencias
Allen, T. M. y Cullis, P. R. (2004). Drug Delivery Systems: Entering the Mainstream. Science, 303: 1818-1822.
Bawa, R. et al. (2005). Protecting new ideas and inventions in nanomedicine with patents.
Bertone, P. y Snyder, M. (2005). Advances in functional protein microarray technology. FEBS J.,
272(21):5400-11.
Bianco, A. et al. (2005). Biomedical applications of functionalised carbon nanotubes. Chem Commun,
5:571-7.
European Science Foundation (2005). ESF Forward Look on Nanomedicine.
Flynn, T. y Wei, C. (2005). The Pathway to commercialization for nanomedicine. Nanomedicine:
Nanotechnology, Biology and Medicine, 1(1):47-51.
Fundacin COTEC (2006). Biotecnologa en la medicina del futuro. Informes COTEC sobre el sistema
espaol de Innovacin.
Hench, L. L. y Polar, J. M. (2002). Third generation Biomedical Materials. Science, 295: 1014-1017.
Hughes, G. A. (2005) Nanoestructure-Mediated Drug Delivery. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology
and Medicine, 1: 23-30.
Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos (2001). Stem Cells Scientific Progress and Future
Directions (http://stemcells.nih.gov/staticresources/info/scireport/PDFs/fullrptstem.pdf).
Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. Stem Cells Information. (http://stemcells.nih.gov).
Krbling, M. y Estrov, Z. (2003). Adult Stem Cells for Tissue Repair - A New Therapeutic Concept? New
England Journal of Medicine, 349: 5170-582.
La Nanotecnologa va despacio pero obtendr los mayores beneficios. Peridico Expansin, 17 diciembre 2005.
Lechuga, L. M. y Martnez, A.C. (2006). Nanobiotecnologa: avances diagnsticos y teraputicos.
Especial Nanociencia y Nanotecnologa. Revista de Investigacin en Gestin de la Ciencia
y la Tecnologa. M+d. Revista n 35: Nanociencia y Nanotecnologa II.
Lpez, M. et al. (2005). Aplicaciones de los Microarrays y Biochips en Salud Humana. Genoma
Espaa/CIBT-FGUAM.
Miller, J (2003). Beyond Biotechnology: FDA Regulation of Nanomedicine. The Columbia Science
and Technology Law Review, 4:1-35.
Nano2Life (2005). Envisioned Developments in Nanobiotechnology. (2005) (http://www.nano2life.org).
v
t

b
i
o
c
a
r
b
u
r
a
n
t
e
s

l
q
u
i
d
o
s
:
b
i
o
d
i
s
e
l

y

b
i
o
e
t
a
n
o
l
122
Nasseri et al. (2001). Tissue engineering: An evolving 21 st-century science to provide biologic
replacement for reconstruction and transplantation. Surgical Research Review, 130: 781-784.
Plataforma Espaola de Nanomedicina (2005). Estudio preliminar de la situacin de las nanotecnologas
aplicadas a la medicina regenerativa en Espaa. (http://www.nanomedspain.net).
Sez et al. (2004). Liberacin controlada de Frmacos. Micropartculas. Revista iberoamericana
de polmeros, 5:2.
Snchez, J. y Alonso, J. (2006). Nanotecnologa en Espaa. Especial Nanociencia y Nanotecnologa.
Revista de Investigacin en Gestin de la Ciencia y la Tecnologa. M+d. Revista n 35: Nanociencia
y Nanotecnologa II.
Svenson, S. y Tomalia, D. A. (2005). Dendrimers in biomedical applications - reflections on the field.
Advanced Drug Delivery Reviews, 57: 2106-2129.
Tamborero, S. y Vicent, M. J. (2006). Conjugados polimricos y su utilizacin como Nanomedicinas
anticancergenas. Fuente: www.biojournal.net, Marzo 2006.
Vacanti, J. P. et al. (2005). Selective cell transplantation using bioabsorbable artificial polymers
as matrices. J. Pediatr. Surg., 23: 3-9.
Samitier, J. (2005). Presentacin del Lanzamiento Pblico de la Plataforma Espaola de Nanomedicina
(http://www.nanomedspain.net).

Nano Medicina

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Nano Medicina

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

vt

Jos Manuel Gonzlez

También podría gustarte