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Clases de Residentes 2007 Inmunologa y embarazo

Dra. Vico / Dr. Salamanca 1


Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada


INMUNOLOGA Y EMBARAZO.
Irene Vico Ziga
INTRODUCCIN
La inmunologa es uno de los grandes pilares de la fisiologa del embarazo,
constituyendo la llave a la comprensin de muchos procesos patognicos. La
enorme complejidad de sus mecanismos, a la par que los mltiples puntos que
an hoy son un misterio, explican el respeto y el desconocimiento de los
mdicos clnicos por esta ciencia. El objetivo que se pretende en esta clase es
hacer un repaso somero, y con el deseo implcito de que fuera prctico, de los
mecanismos inmunolgicos que son la base a muchas de las aplicaciones que
sustentan a nuestra especialidad.
La dotacin gentica paterna que lleva un feto le convierte en un semialoinjerto
para la madre receptora, es decir: la mitad de su informacin gentica
pertenece al padre, y como consecuencia la mitad de sus antgenos deberan
ser reconocidos como extraos por el sistema inmune de la madre. Por ello
cabra esperar que el huevo fuese rechazado. As pues, las leyes que rigen el
transplante inmunolgico se ponen en entredicho ya que, habitualmente, el
rechazo no se produce.
La placenta de los mamferos ha estado sujeta a dos presiones opuestas
durante la evolucin, eliminar los patgenos mientras al mismo tiempo protege
al feto del rechazo inmunitario. Little, en 1924, postul que esto deba tener su
causa en que el feto no tena ninguna caracterstica suficientemente individual
como para ser reconocido como extrao por la madre. Billingham y Medawar
en 1953 propusieron cuatro razones por las que el feto habitualmente no
provoca reaccin inmunitaria en la madre: la separacin anatmica del feto y la
madre, la inmadurez antignica del feto, considerar el tero como un lugar
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privilegiado inmunolgicamente y la disminucin de la respuesta inmunitaria por
el organismo materno.
Evidencias experimentales indican que los aloantgenos fetales son
reconocidos por el sistema inmune materno, pero este reconocimiento induce
tolerancia en los linfocitos T y los linfocitos B especficos maternos. Sin
embargo, a pesar de esta tolerancia inmune, tambin se objetiva que en
muchas ocasiones en las que el embarazo fracasa hay detrs un mecanismo
inmunolgico (se observa que, previamente a los abortos hay importante
actividad inflamatoria con activacin del complemento e infiltracin linfocitaria
de los tejidos).
Por lo tanto, para que la gestacin tenga xito inmunolgicamente hablando
necesita la interaccin de mltiples factores, como son: hormonas, citocinas y
factores supresores de la actividad de los linfocitos T, que actan
fundamentalmente en el mbito local. Una correcta interaccin determinar que
la madre desarrolle tolerancia hacia el feto y viceversa.
En resumen podemos decir que la inmunologa puede asemejarse a una
orquesta en la que el adecuado funcionamiento de sus instrumentos supone
una consecucin satisfactoria del embarazo, mientras que un desajuste en su
afinacin puede generar patologas como son el aborto de repeticin, la
Preeclampsia o la amenaza de parto pretrmino.

RECUERDO DE INMUNOLOGA
El sistema inmune se encarga de proteger al organismo frente a
microorganismos patgenos o sustancias extraas. Para ello, reconoce dichas
sustancias, se encarga de su procesamiento y de su eliminacin. Existen dos
tipos de respuesta: la innata y la adquirida.
La inmunidad innata o natural, que est prcticamente desarrollada desde el
nacimiento, carece de especificidad; es constante en el tiempo porque no tiene
memoria y es la primera lnea de defensa. En ella se incluye todo tipo de
barreras frente a la infeccin: fsicas (epitelios, cilios, arrastre de fluidos, flora
bacteriana...), qumicas ( secreciones mucosas, variaciones de pH, lactoferrina,
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lisozima...), celulares (macrfagos, neutrfilos, clulas Natural Killer) y
mediadores (sistema del complemento, citocinas, reactantes de fase aguda).
La inmunidad adquirida se suma a la innata, perfeccionndola. Se basa en
los linfocitos, que no estn presentes en la inmunidad natural. Necesita una
sensibilizacin previa y produce una respuesta especfica variable con el
tiempo, y bajo la cooperacin indispensable del sistema macrfago-monoctico.
Esta respuesta se caracteriza en que se aprende y en caso necesario se
reproduce (memoria).
Dentro de la inmunidad adquirida hay dos clases de respuestas segn el
proceso que la origine:
La respuesta celular, desencadenada por infeccin intracelular (ya sean virus,
bacterias, hongos y protozoos), clulas tumorales (productoras de protenas
anmalas), y macrfagos cargados de productos de difcil digestin.
La respuesta humoral, que se especializa en la eliminacin de antgenos
presentes en el suero o en los tejidos y fluidos de nuestro organismo, como las
bacterias extracelulares clsicas, las toxinas y los helmintos.
Cada respuesta tiene como protagonista a un tipo de clulas y/o sustancias
que analizaremos a continuacin:
En la respuesta innata toman parte macrfagos, neutrfilos y clulas Natural
Killer.
Los macrfagos (MO) reciben tambin el nombre de histiocitos (en tejidos) o
monocitos (en sangre). Se activan por lipopolisacridos (LPS), el interfern
gamma (INF) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF). Secretan IL-1, IL-6,
TNF, INF y beta. Se encargan de la presentacin de antgenos tras
procesarlos y de fagocitar y eliminar los residuos tanto celulares como tisulares.
Los neutrfilos slo se encargan de fagocitar.
Las clulas Natural Killer (NK) son linfocitos granulares grandes, no B no-T, con
receptores para lo propio, para la IL-2, IL-12 y el INF y TNF. Entre sus
funciones se encuentra la inmunidad celular en el compartimiento vascular, la
produccin de TNF, la citotoxicidad inespecfica mediada por IL-12 (atacan a
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clulas indiferenciadas que no expresan HLA-I, como ocurre con las clulas
tumorales) y la citotoxicidad especfica mediada por IL-2 y por anticuerpos Ig G.
En la respuesta adquirida, el papel de los linfocitos es fundamental.
Los linfocitos B se producen en el hgado fetal desde la octava semana hasta el
quinto mes de vida intrauterina y a partir de este momento es la mdula sea la
que se encarga de su elaboracin. Se transforman en clulas plasmticas al
ser activados por un antgeno (HLA independientes), y producen anticuerpos
especficos contra ese antgeno. Los linfocitos B activados que no se
transforman en clulas plasmticas quedan como linfocitos B de memoria, para
que en un segundo contacto con ese mismo antgeno la respuesta sea ms
rpida y ms intensa.
Los linfocitos T se producen en la mdula sea y maduran en el timo.
Responden fundamentalmente a la presentacin (HLA dependiente) de
antgenos tisulares y de la membrana de las clulas. Al activarse el linfocito T
presenta otras molculas en su superficie que actan como coestimuladoras,
cuyos ligandos en las clulas presentadoras de antgeno son las molculas B7.
Si el reconocimiento del antgeno se produce en ausencia de seales
coestimuladoras se desencadena un fenmeno de tolerancia inmunolgica.
Hay dos subtipos de linfocitos, los CD4 hellper-cooperadores y los CD8 o
citotxicos-supresores. El cociente CD4/CD8 es alrededor de 1,5.
CD4: Ayudan a Linfocitos B y T CD8, por lo que su accin es indirecta.
Los antgenos deben serles presentados unidos a molculas de HLA-II.
Dentro de los CD 4 hay dos subclases:
Th1: sintetizan INF, inhibe la produccin de IL-4 por las Th2, favorecen
la respuesta celular, es favorecida por IL-12 segregada por MO, activa a
los MO y participa en la hipersensibilidad retardada y en la defensa
frente a los patgenos intracelulares.
Th2: Producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10; inhiben la produccin de INF,
sobretodo la IL-4, favorecen la respuesta humoral y participan en
reacciones de hipersensibilidad inmediata y en la defensa frente a
parsitos.
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CD8: Destruyen clulas que expresan antgenos no propios asociados a
HLA-I producidos dentro de la propia clula. En la citotoxicidad participa
el FAS-L que ellos expresan y la liberacin de sustancias lesivas
acumuladas en grnulos: perforina, fragmentinas, nucleolisina. Impiden
la accin de los linfocitos T y B, por eso se han llamado supresores.
Tambin quedan clones de CD 8 de memoria, pero para ser activados
necesitan la cooperacin de los CD4.
Las sustancias que sintetizan estas clulas efectoras son las siguientes:
Citocinas: son protenas de bajo peso molecular con accin autocrina y
paracrina. Su accin se efecta a travs de la estimulacin de receptores
especficos para cada tipo de interleuquina. Se caracterizan por cuatro
propiedades: pleiotrofismo (diferentes efectos biolgicos en diferentes tipos de
clulas), redundancia (diferentes citoquinas tienen el mismo efecto), sinergismo
( la combinacin del efecto de dos citoquinas es mayor que la suma de los
efectos individuales) y antagonismo (una citoquina inhibe o contrarresta a otra).
Hay interleucinas pro-inflamatorias como son la IL-1, IL-6, TNF, IL-2, IL-12,
INF, TNF, IL-16; anti-inflamatorias como la IL-10, TGF, INF y INF. La
principal quimiocina es la IL-8.
Protenas del complemento: son sintetizadas por MO y hepatocitos. Actan
como una cascada de 20 protenas plasmticas que acaban formando
complejos de ataque a la membrana de clulas extraas. Hay dos vas por las
que puede activarse esta cascada, la va clsica (inmunocomplejos,
lipopolisacridos bacterianos) y la va alternativa (microorganismos de forma
innata, inmunoglobulinas). El sistema del complemento tiene capacidad de auto
amplificacin, por lo que existen mecanismos que la regulan, como son el DAF
(factor acelerador de la descomposicin), el CR1, CR2, CR3, factor I, la
properdina, etc.
Anticuerpos: Tiene tres funciones principales. La primera, la neutralizacin de
su antgeno para que deje de ser patgeno, la segunda, la opsonizacin, que
consiste en aumentar la afinidad de los antgenos para que otros mecanismos
sean los que acaben con ellos, y por ltimo, la activacin indirecta del
complemento. Son protenas sintetizadas por las clulas plasmticas,
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constituyendo el 20 % de las protenas totales del organismo. Constan de
cuatro cadenas, dos ligeras y dos pesadas, idnticas entre s dos a dos, y
unidas por la zona bisagra. Por un extremo se unen al Antgeno (cada Ig
tiene dos fragmentos Fab idnticos) y por el otro a clulas fagocticas,
mastocitos y basfilos (regin Fc). Este extremo tambin tiene la propiedad de
activar el complemento.

CONSTITUCIN DEL TROFOBLASTO. ANATOMA DE LA INTERFASE.
Etapa prelacunar. A los ocho das de desarrollo el blastocisto ya ha realizado
su implantacin inicial en el endometrio decidualizado gracias a la temprana
diferenciacin del trofoblasto, en el quinto da postfecundacin. En este
momento, el trofoblasto ya se ha diferenciado en dos capas de clulas: una
interna de clulas mononucleares llamada citotrofoblasto y otra externa,
espesa masa citoplasmtica multinucleada y en contacto con la decidua, que
es el sincitiotrofoblasto primitivo.
Etapa lacunar: Gracias a la accin corrosiva y al intento de invadir del
sincitiotrofoblasto, en la etapa lacunar se crean en su espesor espacios
rodeados de tejido sincitial, llamado columnas sincitiales. En etapas
posteriores, el citotrofoblasto subyacente comienza a evaginarse hacia el
sincitiotrofoblasto (vellosidad primaria) y posteriormente le sigue el mesodermo
extraembrionario, en el que a su vez aparecen islotes vasculares. Es lo que se
conoce como vellosidad secundaria. En este momento, la capacidad ltica del
sincitiotrofoblasto ha hecho que los vasos sanguneos maternos se rompan, y
las lagunas antes mencionadas estn ahora llenas de sangre materna. Se
llama vellosidad terciaria a aquella que est compuesta por sincitiotrofoblasto,
citotrofoblasto, mesnquima extraembrionario y autnticos vasos en su eje
conectados con la circulacin umblico-alantoidea. Esto ocurre en el da 21
postfecundacin. De estas vellosidades terciarias surgen brotes que repiten el
mismo proceso hasta aumentar la superficie de intercambio lo suficiente como
para nutrir y oxigenar adecuadamente al feto. Algunas de estas vellosidades no
se vascularizan y crecen hasta llegar a la cara materna del espacio intervelloso,
sirviendo como anclaje a la decidua.
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El citotrofoblasto penetra tambin en el mesnquima subyacente y llega a
alcanzar las arterias espirales, que empiezan a mostrar edema endotelial y
destruccin de la capa muscular media que es sustituida por material fibrinoide.
De este modo, las arterias espirales se convierten en vasos flccidos que no
responden a estmulos vasoactivos y se caracterizan por tener una gran
capacitancia.
Hasta el cuarto mes, la composicin de la vellosidad es inmadura. La
membrana vellositaria (sincitio + citotrofoblasto) va adelgazando, hasta casi
perderse por completo en citotrofoblasto, y lo mismo ocurre con el
mesnquima, de forma que las paredes capilares contactan directamente con
el sincitiotrofoblasto, en contacto a su vez con la sangre materna. Por eso la
placenta humana recibe el nombre de Hemocorial.

CONTACTO MATERNO-FETAL.
Existen diversos lugares donde el sistema inmunitario materno puede ponerse
en contacto con el feto e iniciar tericamente el mecanismo de rechazo del
aloinjerto. Esta posibilidad se mantiene a lo largo de toda la gestacin.
El contacto puede producirse: En el lugar donde el blastocisto toma contacto
con el endometrio para implantarse, en el espacio intervelloso, baado por
sangre materna y cubierto por el sincitiotrofoblasto de las vellosidades coriales,
entre el citotrofoblasto velloso y las clulas del sistema inmune presentes en la
decidua. La decidua se considera el sitio donde con mayor probabilidad tiene
lugar el reconocimiento inmune del trofoblasto. Es el lugar con mayor poblacin
de clulas del sistema inmune, con un 40% de linfocitos granulares grandes, un
20% de macrfagos y un 10% de linfocitos T. Como veremos ms adelante,
estas proporciones varan a lo largo de la gestacin.

MODULACIN DE LA RESPUESTA INMUNE MATERNO-FETAL.
Los mecanismos planteados para el no rechazo del aloinjerto que supone el
feto para la madre han sido muchos, la mayora an sin una explicacin clara.
Son los siguientes:
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Peculiaridades del sistema HLA.
Camuflaje de antgenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la
accin lesiva de los anticuerpos anti HLA
Actuacin de las citoquinas. Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal.
Expresin de Fas (CD95) y Fas ligando
Produccin de indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO)
Disminucin de la actividad del complemento
Inmunomodulacin hormonal
Cambios en la celularidad decidual uterina

Peculiaridades del sistema HLA.
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es un amplio grupo de genes con
mltiples loci en el cromosoma 6 que codifica dos clases de protenas de
membrana (I y II) conocidas como Antgenos Leucocitarios Humanos (HLA).
Su herencia es codominante, por lo que el gen del padre y de la madre se
expresan en el fenotipo del hijo, y se expresan los dos alelos de cada loci.
El HLA clase I, se expresa en todas las clulas nucleadas y en las plaquetas. El
HLA clase II (DR, DP y DQ) se expresa en la estirpe monocito-macrfagos,
linfocitos B activados, linfocitos T CD4 activados y en el endotelio vascular.
Hay seis tipos de HLA I, tres clsicos (A, B y C) polimrficos y por eso
prcticamente nicos en cada persona, y tres tipos no clsicos (E, F, G), que
no exhibe polimorfismo, de manera que son prcticamente monomrficos y se
expresan de modo prcticamente igual en todos los individuos.
El INF, y aumentan la expresividad celular de HLA tipo I. El INF aumenta
la expresividad del HLAII en clulas que ya lo tienen (excepto en linfocitos B) y
en clulas que no lo tenan previamente. Hay tumores que provocan la
desaparicin de HLA-I de la superficie celular y escapan a la vigilancia
inmunolgica CD8. El mecanismo que utiliza el aloinjerto fetal para no activar
el rechazo materno es parecido (Guillard).
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El trofoblasto de las vellosidades coriales escapa al reconocimiento por no
presentar en su superficie celular HLA de clase I ni II. De este modo, se
comporta de forma inerte para el sistema inmunitario materno.
El citotrofoblasto (trofoblasto extravelloso) expresa abundantemente un tipo de
HLA de clase I no clsico, el HLA-G (Loke), que tericamente lo hara ms
vulnerable a la accin de los natural killer. Sin embargo, se ha demostrado que
el HLA-G se une a los principales receptores inhibidores de las clulas NK, el
KIR, e inhibe su funcin citotxica.
Algunos estudios dan ms protagonismo a otro tipo de HLA no clsico como es
el HLA-C. El estudio de Hiby et al. estudia el HLA-C, ms polimrfico que el
HLA-G, expresado en el espacio intervelloso y diana especfica del KIR y su
relacin con la Preeclampsia. Segn este estudio, la funcionalidad de los NK
durante el embarazo depende de la combinacin de dos sets de genes
polimrficos, el genotipo materno para KIR y los alotipos fetales del HLA-C. Los
resultados afirman que la frecuencia de los distintos alelos del HLA-C es
semejante en las mujeres sanas y en las que se desarrolla Preeclampsia. Sin
embargo, el genotipo AA del KIR es ms frecuente en aquellas que desarrollan
Preeclampsia, y est a su vez aumentado en la Preeclampsia cuando en el
genotipo fetal se demuestra el HLA-C2. Como conclusin, aclaran que el primer
defecto en la Preeclampsia es causado por la inhibicin excesiva de las clulas
NK uterinas, encabezadas por la pobre invasin trofoblstica de las arterias
uterinas. Otros estudios hablan del HLA-E, expresado en el trofoblasto
extravelloso, como Kanellopoulos-Langevin et al. y que afirman que inhibe
directamente la funcin de los NK, o incluso dicen que la expresin de HLA-G
solamente se produce para modular la expresin de HLA-E (Patel).
La mayora de los trabajos se centran en el HLA-G. Se sabe que es expresado
en tejidos perifricos durante infecciones virales y rganos transplantados,
donde protege de la respuesta inflamatoria favoreciendo la diferenciacin a
linfocitos Th2. Durante la gestacin es localizado en el citotrofoblasto
extravelloso, favorecido por la IL-10, como luego veremos, y que participa en la
produccin de citoquinas por parte de los macrfagos de la interfase.
Entre las funciones del HLA-G se encuentran la regulacin de la expresin de
otros HLA no clsicos, como el HLA-E, proteger de la histolisis por parte de los
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NK, interactuar con los CD8 y mediar el rechazo de transplante en algunos
modelos experimentales e, indirectamente, modular el entorno de citoquinas en
la interfase materno-fetal y regular el grado de invasin del blastocisto durante
la implantacin.
Tambin se habla del HLA G soluble (Kanellopoulos-Langevin, Patel, Bouteiller,
Hackmon). Se le han atribuido funciones inmunosupresoras, modulando la
liberacin de citoquinas desde las clulas mononucleares deciduales (Kanai),
activar a los CD8 e inhibir la proliferacin CD4, y tambin se le ha implicado en
la regulacin de la capacidad invasiva del blastocisto, determinando la
implantacin del huevo. Se ha detectado tanto en suero materno como en
liquido amnitico, donde hipotticamente estara implicado en la induccin de la
tolerancia. Bouteiller et al. lo consideran tan importante en la implantacin, que
lo proponen como un parmetro a tener en cuenta a la hora de seleccionar los
embriones que se seleccionan para tcnicas de reproduccin.
Otros, como Patel, han relacionado los niveles de HLA-G con patologa
obsttrica. Sostienen que la Preeclampsia y los abortos se relacionan con
niveles de HLA-G menores que en gestaciones normales y en embarazo
molares, con mayores concentraciones de HLA-G.

Camuflaje de antgenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la
accin lesiva De los Anticuerpos anti HLA
Algunos autores sugieren el recubrimiento de los antgenos distintos al HLA por
diversos mecanismos que les sirven de camuflaje, ocultndolos a la actuacin
del sistema inmune materno. Se ha sugerido que el recubrimiento con
sialomucina, fibrina o la unin con anticuerpos bloqueantes contra antgenos
fetales especficos presentes en la superficie pueden ser mecanismos que
contribuyan a evitar la respuesta inmune.
Tambin se ha sugerido anticuerpos anti-anticuerpos paternos en suero
materno, que podran unirse a antgenos fetales y bloquear su accin lesiva
(Lewis).
En el curso del embarazo, normalmente de en la segunda mitad, aparecen
anticuerpos antiHLA paternos en la circulacin sistmica de la madre, siendo
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ms frecuente en las multparas (35-60%) que en las primparas (25%). Las
clulas fetales pueden alcanzar la circulacin materna al liberarse globos
sincitiales (brotes de vellosidades terciarias) al espacio intervelloso, y de aqu
migrar al sistema venoso materno. Sin embargo, su presencia no parece tener
consecuencias adversas sobre la placenta o el feto. Por qu?.
Se suceden una serie de acontecimientos en la circulacin de esas
inmunoglobulinas que explican su aparente inocuidad. Solo las Ig G pueden
atravesar la placenta, al ser las nicas para las que el sincitiotrofoblasto tiene
receptores (Fc-R). El sincitio las incorpora a los tejidos fetales mediante
endocitosis, y en la cara fetal de la placenta se libera y se dirige a la circulacin
fetal. E este nivel, la Ig anti-HLA es frenada por las clulas del mesnquima de
las vellosidades que expresan antgenos de HLA relevantes en su superficie,
as los anticuerpos son filtrados antes de alcanzar la circulacin fetal. As
tambin se entiende porque las Ig maternas para las que el mesnquima no
tiene antgeno que las neutralice (como los anticuerpos contra patgenos) no
son filtradas y pasan a la circulacin fetal, proporcionando inmunidad pasiva al
feto.

Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal. citoquinas.
Como ya se ha dicho en el recuerdo de inmunologa, los linfocitos T hellper
(CD4) pueden diferenciarse a dos subtipos de poblaciones con acciones
distintas, los Th1 y los Th2 en funcin del tipo de citocinas ms prevalentes en
el medio en el que se produce. Si prevalece la IL-12 y el TNF, se favorece la
diferenciacin a Th1 y si lo que ms hay en el entorno es IL-4, la va favorecida
es la Th2.
Las clulas Th1 inducen varias acciones citotxicas e inflamatorias mediadas
por la accin de la IL-2, IL-12, INF y TNF, y son responsables de las
reacciones inflamatorias de la inmunidad celular, la hipersensibilidad retardada
y la lesin tisular en las enfermedades infecciosas y autoinmunes. Por eso, el
descenso de las IL th1 se ha relacionado con la disminucin de la
sintomatologa de la artritis reumatoide o la tiroiditis autoinmune (Lewis). Las
clulas Th2 producen, como ya se ha dicho, IL4, IL5, IL6 e IL10, y se asocia a
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una respuesta de tipo humoral, favoreciendo la aparicin de anticuerpos. Hay
citoquinas que no encajan tpicamente ni con la respuesta Th1 ni con la Th2
pero tambin son importantes en el mantenimiento del embarazo, como son la
IL-11 y la IL-18, que estn presentes en momentos especficos del embarazo,
por lo que sugieren una funcin reguladora (Lewis).
Se ha estudiado que una prevalencia de la respuesta Th1 sobre la Th2 se
asocia con tasas mayores de reabsorciones fetales, fallos en la implantacin y
menor resistencia a la infeccin y menor produccin de INF (Kanellopoulos-
Kanellopoulos-Langevin). Ha podido demostrarse su accin citotxica directa
sobre el embrin como lesin de clulas trofoblsticas. Tanto el TNF como el
INF provoca la inhibicin del crecimiento trofoblstico in vitro. Por ejemplo, la
infeccin por leishmania determina una respuesta inmune fundamentalmente
Th1, producindose INF, IL-2 y TNF. Se ha comprobado que culmina con
aborto, que puede ser evitado en animales de experimentacin con la
administracin de IL-10 durante la gestacin. As mismo, a infeccin por Gram.
negativos, desencadena una respuesta inmunolgica tpicamente Th1, activa la
formacin en el trofoblasto de IL-6 y IL-8 y se ha relacionado con mal
pronstico del embarazo y mayor riesgo del parto pretrmino (Hanna).
Sin embargo, las citoquinas asociadas a una respuesta Th2, contribuyen a la
implantacin del embrin, desarrollo de la placenta y supervivencia del feto
hasta el trmino de la gestacin (Dealtry).
Las distintas citoquinas se producen en distinta cuanta segn el momento de
la gestacin en el que las valoremos, as como sus receptores. Tanto las
citoquinas pro como las antinflamatorias son expresadas en sangre perifrica
materna, incluida la IL-2, IL-4, IL-10 y el INF, por lo que no parece que, como
se pensaba, el sistema inmune materno est comprometido durante el
embarazo (Hanna).
La produccin en la interfase maternofetal depende no slo de los
relativamente escasos linfocitos T CD4, sino tambin de otras clulas
productoras de citocinas existentes tanto en el territorio materno como en el
fetal. As, tanto el trofoblasto y los macrfagos en el trofoblasto velloso como
los LGL, las clulas NK, los macrfagos y las clulas estromales a nivel de la
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decidua contribuyen a mantener este ambiente Th2 que se desarrolla en el
transcurso del primer trimestre de la gestacin. Hacia final del tercer trimestre,
y en relacin con el parto, se establece una predominancia de tipo Th1, lo que
ha llevado a algunos autores a considerar los fenmenos inmunolgicos como
elementos implicados en los mecanismos de inicio del parto.
Numerosos estudios han tenido como objetivo averiguar el papel de cada
citoquina durante el desarrollo embrionario, los cambios que sufren segn la
edad gestacional o las consecuencias que tiene una alteracin artificial en sus
niveles para el producto de la concepcin:
IL-10
Es un potente antinflamatorio de produccin local, producida por los linfocitos
granulares grandes, por el cito y el sincitiotrofoblasto. En realidad no es una IL
tpicamente Th1 ni Th2, ya que ambos tipos de linfocitos pueden producirla.
Entre sus propiedades se encuentra la regulacin a la baja de la produccin de
citoquinas y quimiotaxis de los linfocitos Th1 y MO, interfiere en la presentacin
de los antgenos, directa o indirectamente inhibe la respuesta de los CD8 y los
NK, acta como mediador de otros reguladores intrauterinos (la progesterona,
catecolaminas y prostaglandinas inducen la produccin de IL-10), es inhibidor
autocrino de la metaloproteinasa 9 producida en el citotrofoblasto humano,
bloquea el parto pretrmino inducido por lipopolisacrido en ratones, modifica
la actividad y expresin de PG-deshidrogenasa en cultivo de vellosidades
coriales humanas y clulas del corion y activa la produccin de HLA tipo G.
En el estudio que realiz Hanna et al. se comprob que la IL-10 se produca a
niveles significativos en el primer y segundo trimestre, pero su produccin
disminua a trmino. As mismo, la trascripcin de ARNm para la IL-10 tambin
disminua con la edad gestacional, por lo que no se poda achacar la
disminucin de IL-10 a la senescencia placentaria, y la cantidad de receptores
para la IL-10 se mantena constante a lo largo de la gestacin, por lo que la
produccin de la IL es independiente de la expresin de su receptor. En sangre
perifrica de mujeres embarazadas, los niveles de IL-10 eran mayores en el
primer trimestre, pero luego se iban igualando poco a poco hasta ser
prcticamente iguales que en no gestantes al final del embarazo. Tras el parto,
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hay una relevacin de los niveles del ARNm de IL-10 por un posible feed back
negativo tardo.
El papel de la IL-10 en el mantenimiento del embarazo y la inmunomodulacin
se considera uno de los ms importantes.
IL- 4
Esta citoquina es segregada sin necesidad de ser estimulada por los tejidos
amniticos y deciduales humanos. Es un potente inhibidor de los linfocitos Th1
al inhibir la produccin de INF y de IL-12 y con ello el feed back positivo que
tiene lugar en la respuesta celular (el INF activa a los MO, los MO segregan
IL-12 y la IL-12 favorece la diferenciacin a Th1). Adems, estimula la
produccin de progesterona en el cuerpo lteo.
Sin embargo, solo se ha demostrado una dbil expresin en trofoblasto durante
el primer trimestre y sus niveles son prcticamente indetectables a trmino. Los
niveles en sangre perifrica son equivalentes a los de la mujer no embarazada.
En cuanto a su receptor, se ha localizado durante el primer trimestre en el
citotrofoblasto y en las vellosidades coriales, sugiriendo su actuacin como
blanco de la IL-4 producida en la decidua. En la placenta a trmino slo hay
receptores de IL-4 en las vellosidades. En el sincitiotrofoblasto no existen
receptores (Hanna).
IL-6 e IL-13
Ambas son citoquinas de la respuesta Th2. El blastocisto, una vez implantado
segrega IL-6 para inhibir la respuesta inflamatoria del endometrio y activar la
produccin de progesterona por parte del cuerpo luteo. La IL-13 solo se
expresa durante el embarazo temprano en la placenta, y luego los niveles van
disminuyendo con la edad gestacional.
INF
Es una citoquina tpica de la respuesta celular, protagonizada por los linfocitos
Th1. Se produce solo al final del embarazo, pero a niveles muy bajos. Sus
niveles en la embaraza a trmino son menores que los de la no gestante.
TNF
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El factor de necrosis tumoral alfa (TNF) se produce por los macrfagos en el
inicio de cualquier infeccin y como respuesta al stress. Durante el embarazo,
hay leucocitos productores de TNF en la placenta. Su efecto es
fundamentalmente proinflamatorio. El aumento en los niveles de TNF en el
ambiente fetal, posiblemente a partir de clulas necrticas placentarias, se ha
relacionado con prdida del embrin (Kanellopoulos-Langevin), hemorragias
masivas y necrosis en placentas infectadas por diversos patgenos (Chlamidia,
Nisseria, Tricomona) bajo condiciones en las que el dao fetal directo no ha
podido comprobarse.
Las acciones proinflamatorias del TNF son fundamentalmente la quimiotaxis
de macrfagos, con la subsiguiente lesin tisular y desarrollo de una respuesta
Th1.
En el endometrio del embarazo temprano tambin se ha demostrado la
expresin de Factor Inhibidor de la Migracin de Macrfagos (MIF), que inhibe
la histolisis mediada por NK, activa la fagocitosis de los macrfagos y activa la
produccin de TNF y IL-1 que tambin es quimiotctico, manteniendo la
produccin de fagocitos activados en el endometrio (Kanellopoulos-Langevin).
PROSTAGLANDINA E2 (PGE2)
La PGE2 se produce localmente en la decidua y contribuye al mantenimiento
de la preponderancia de la respuesta linfocitaria Th2. Acta a distintos niveles
celulares: sobre las clulas T, dirigiendo su subtipo de produccin hacia Th2,
amentando la produccin de IL-10 por parte de los macrfagos, inhibe la IL-12,
induce a un estado de anergia de los linfocitos T que interactan con las
clulas presentadoras de antgeno, lo que puede ayudar a la falta de rechazo.

Expresin de Fas (CD95) y Fas ligando.
La apoptosis o muerte celular programada se ha propuesto como mecanismo
de defensa del trofoblasto frente al sistema inmune (Lewis). Este mecanismo
puede ponerse en marcha por las citoquinas propias de la respuesta Th1, el
TNF o la expresin de Fas ligando en la membrana de ciertas clulas.
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El Fas ligando (Fas-L) es un pptido de membrana que se expresa en el
citotrofoblasto, sincitiotrofoblasto y decidua. Cuando los linfocitos expresan
Fas, se une al Fas-L de estos tejidos y se pone en marcha la cascada de las
caspazas en el linfocito activado, sufriendo la muerte celular y protegiendo de
este modo del ataque inmune por las clulas T. Los linfocitos apoptsicos son
rpidamente eliminados por los fagocitos y no inducen inflamacin.
Kanellopoulos et al. indujo la mutacin lpr en ratas, y as bloqueaba el Fas-L.
En los resultados analizados se muestra un infiltrado linfocitario extenso y
muerte celular en la interfase, dando lugar a camadas menores que en ratas no
manipuladas genticamente.
El resultado de la apoptosis de los linfocitos T activados por un antgeno fetal
es que se pierden clulas especficas contra l, induciendo tolerancia.
Actualmente se est estudiando la familia de protenas B7 expresadas en las
clulas presentadoras de antgeno, necesarias para la coestimulacin del
linfocito. Parece que adems tienen la capacidad de facilitar la diferenciacin
hacia Th2 y pueden inducir apoptosis.

Produccin de Indolamina 2,3 dioxigenasa
La indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) es una enzima que acta catabolizando
triptfano a nivel placentario. Es producida por los macrfagos y el
sincitiotrofoblasto tras ser estimulados con factor estimulante de colonias y
otros productos de activacin. Su inhibidor competitivo es el 1-metil-tryptofano,
usado en varios estudios para valorar su papel en el mantenimiento de la
gestacin.
Mellor et al. estudiaron a ratas expuesta ha IDO inhibidor, y comprobaron que
rpida y uniformemente la gestacin fracasaba en pocos das si el cruce haba
sido alognico, pero no si era singnico. La anatoma patolgica inform de
depsito masivo de complemento (C3) correlativo a la dosis administrada de
inhibidor de IDO y necrosis hemorrgica en la interfase materno fetal y en la
decidua, hemorragias extensas y un infiltrado inflamatorio mixto. El deposito de
C3 tena lugar a pesar de la expresin correcta de su inhibidor en condiciones
normales, el Crry, y en ausencia de anticuerpos.
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Hicieron lo mismo con ratas genticamente modificadas, provocndoles una
inmunosupresin (sin linfocitos B ni T) y que adems eran tratadas con el
inhibidor de IDO. En esta ocasin, no se produca aborto ni en los cruces
alognicos ni en los singnicos. Con esto demostraban que la inflamacin era
dirigida por el reconocimiento de antgenos fetales por parte de los linfocitos T.
Hicieron diversos cruces, y comprobaron que los abortos eran ms precoces
cuanto ms incompatibles alognicamente eran los progenitores, siempre que
sobrepasaran un umbral de incompatibilidad.
Se habla entonces de una respuesta inflamatoria mediada por linfocitos T y una
activacin del complemento anticuerpo-independiente (Mellor, Kanelopoulos-
Langevin). El papel de las clulas que expresan IDO es suprimir la inmunidad
mediada por linfocitos T para no activar el proceso inflamatorio, como la
activacin del complemento y su depsito en la interfase.

Disminucin de la actividad del complemento
Como ya se ha mencionado anteriormente, el complemento es uno de los
principales sistemas efectores de la inmunidad humoral, as como mecanismo
importante en la inmunidad innata. Se activa por dos vas, la clsica ( unin de
C1 al complejo antgeno anticuerpo) y la alternativa ( C3b se une
directamente a superficies antignicas). El trofoblasto expresa reguladores del
sistema del complemento para que la gestacin tenga xito.
Hay tres mecanismos por los que se inhibe la cascada del complemento:
- Protena cofactor de membrana (MCP o CD46): interacciona con C3b y C4b y
bloquea la unin de los anticuerpos al complemento
- Factor Acelerador del consumo (DAF o CD55): aumenta la velocidad de
disociacin de convertasas de C3.
- Inhibidor del complejo de ataque a membrana (CD59): Bloquea la unin de
C9 y as impide la formacin del CAM.
Se ha comprobado experimentalmente que la supervivencia de fetos de ratas
depende de la expresin del factor inhibidor del complemento Crry en la
interfase materno-fetal. Si se provoca su fallo genticamente, fracasan todas
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las gestaciones, incluso aquellas singnicas con la madre. El mecanismo
efector es el depsito de C3, y se ha sabido al comprobar que en las madres
con dficit de C3 no ocurre la prdida fetal, a pesar de haberle bloqueado la
expresin de Crry. Si ocurre, sin embargo, a pesar de eliminar la poblacin de
linfocitos B, por lo que se descarta su participacin en este proceso. Adems,
se ha visto que la expresin de Crry necesita para ser efectivo que se
acompae de una produccin adecuada de IDO, porque si se administra su
inhibidor, el resultado es inflamacin local, depsito de complemento y necrosis
hemorrgica, con la prdida fetal subsiguiente (Mellor 2001).
Langevin y su equipo manipularon genticamente el dominio N terminal de la
protena de unin TATA, alterando la expresin de Crry, y como resultado
obtuvieron una disfuncin placentaria que activaba inflamacin, hemorragia y
necrosis, de forma que ms del 90 % de los fetos moran a mitad de la
gestacin. Concluyeron que la activacin incontrolada del complemento induce
el aborto.
Tambin se habla de la anexina II. Es una glicoprotena de membrana,
secretada por la placenta y que se une a los fosfolpidos de carga negativa.
Tiene capacidad de inhibir parcialmente la proliferacin de clulas inmunes, as
como para disminuir la sntesis de IgG e IgM por las clulas B.

Inmunomodulacin hormonal
An en ausencia de datos concluyentes, hay que citar el papel de las hormonas
en la inmunomodulacin durante el embarazo.
El estradiol y la progesterona, y algunas protenas placentarias como la
protena especfica del embarazo, SP-1, que estimula la produccin de
citocinas Th2 por los monocitos, y la PAPPA, que inhibe in vitro la proliferacin
de las clulas T y la secrecin de IL-2 ayudan a la tolerancia materna al
promover la respuesta Th2 sobre la Th1.
Se ha descrito el Factor Inhibidor de Leucocitos (LIF) que es sintetizado y
secretado por el endometrio materno y clulas estromales. Su receptor es
necesario para la implantacin, diferenciacin y crecimiento del trofoblasto
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(Lewis). Pues bien, entre las sustancias que activan al LIF, se encuentra la
progesterona, la IL-4 y la IL-1. El INF y la IL-12 lo inhiben.
La progesterona es necesaria para el mantenimiento del embarazo, y para eso
su produccin en el cuerpo lteo es estimulada por las IL-6 y IL-4.
Los linfocitos de las mujeres embarazadas son especialmente sensibles a la
progesterona. El embarazo por s mismo aumenta el nmero de receptores de
progesterona que son expuestos en los linfocitos de sangre perifrica,
hacindoles ms susceptibles de los mecanismos inhibidores de la
progesterona. En su presencia, los linfocitos segregan una protena que tiene
un efecto inhibidor directo del efecto citoltico de los NK. Las concentraciones
de progesterona solo son suficientes para inhibir el sistema inmune localmente
en el tero y placenta. (Lewis)
En el sincitiotrofoblasto la progesterona favorece la produccin de citoquinas
Th2.
Junto con la progesterona, como ya se ha dicho anteriormente, las
catecolaminas y las prostaglandinas inducen la produccin de IL-10 (Hanna)
as como la gonadotrofina corinica humana. Los estrgenos, sin embargo,
hacen que el endometrio produzca interleuquinas quimiotcticas y los
macrfagos sean atrados a la interfase materno-fetal (zenci).

Cambios en la celularidad de la decidua uterina
La decidua tiene como funcin la proteccin de los tejidos maternos de la
invasin trofobstica, la nutricin del embrin, su aislamiento y proteccin
inmunolgica del embrin y de la madre.
En el da 22-30 postfecundacin el 40% de las clulas deciduales son
leucocitos. La mayora de ellos, el 30%, son linfocitos granulosos grandes, y el
22% son macrfagos (zenci).
Los linfocitos granulosos grandes (LGL) solo se encuentran el tero y se
originan en la mdula sea y pertenecen a la lnea de las clulas NK. Son el
grupo de linfocitos predominantes, llegando a su mximo al final de la fase
secretora, en el momento esperado para la implantacin. Esos linfocitos tienen
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un fenotipo distintivo, caracterizado por una densidad superficial alta de CD56.
La infiltracin por LGL aumenta por accin de la progesterona as como por
una produccin de IL-15 y prolactina por clulas del estroma (Lewis). Estn en
ntimo contacto con los aloantgenos fetales en el espacio intervelloso,
interviniendo en la modificacin de la vasculatura uterina, aunque el
mecanismo es aun desconocido y protegiendo de los microorganismos a la
interfase materno-fetal gracias a las encimas proteolticas que posee
(porfirinas) y a la secrecin de citoquinas inflamatorias.
Se ha reconocido su papel protagonista en la implantacin del blastocisto
(Lewis, Kanellopoulos-Langevin, zenci). zenci y su equipo estudiaron los
cambios celulares que se producan en la decidua da a da tras la concepcin,
y observaron que los NK se mantenan en gran nmero en el primer trimestre
de la gestacin, pero iban disminuyendo con la edad gestacional a partir del
segundo trimestre. Los macrfagos se desarrollaban de forma contraria,
aumentando a lo largo de la gestacin. Los CD3 sin embargo, desaparecan
rpidamente dejando la decidua en manos de la inmunidad innata, y es mximo
a la cuarta semana de gestacin. Su distribucin es predominantemente
alrededor de las glndulas formando colonias celulares tpicas. Tambin
pueden encontrarse cerca del epitelio luminal, especialmente de las arterias
espirales.
Zhao et al. comprobaron que estos linfocitos T participaban el desarrollo de la
tolerancia materna, pues amentaban ms en aquellos fetos alognicos que en
los singnicos. Sufran un incremento marcado durante el principio del
embarazo y decrecan progresivamente desde la mitad de la gestacin hasta
llegar a trmino con niveles semejantes a los de mujeres no gestantes.
La otra poblacin celular predominante en la decidua son los macrfagos.
Tienen efecto antinflamatorio, producen IDO y previenen la activacin de los
linfocitos T (Lewis, Mellor). Son CD14+ y se ven atradas por los factores de
crecimiento segregados por el endometrio bajo la influencia estrognica. Se
distribuyen a lo largo del estroma de la decidua y se observan en grandes
cantidades alrededor de la pared vascular. Su nmero crece con la edad
gestacional, a trmino, representan el 10-15% del total de clulas deciduales.

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INMUNOLOGA Y PATOLOGA OBSTTRICA.
Como se ha expuesto, hace falta que todos los mecanismos anteriores acten
de forma sinrgica para que la gestacin trascurra con normalidad. El 20-50%
de las infertilidades son por malformacin uterina, endocrinopata, sndrome
antifosfolpido, anormalidades genticas de los progenitores e infecciones
(Patel).
Hay tres patologas que se han relacionado fisiopatolgicamente con alguna
alteracin inmunolgica como son los abortos de repeticin, la Preeclampsia y
la amenaza de parto prematuro.
La abortabilidad se considera cuando se producen tres o ms prdidas fetales
inexplicadas de fetos de menos de 500 gramos o menos de 20 semanas de
gestacin. Sobre ello se han formulado diversas teoras: un mayor nivel de
soluble Fas en el suero de estas mujeres, que bloqueara el Fas-L de la
placenta y anulara la apoptosis de linfocitos T activados contra antgenos
fetales; la preponderancia de una respuesta Th1, al determinar mayores niveles
en suero materno de INF y menores de IL-10, IL-4 y LIF o mutaciones en el
HLA-G (Lewis). Experimentalmente se ha conseguido prevenir el aborto en
ratas con la administracin de ciertas inerleucinas, como el GM-CSF y la IL-3.
Otros han especulado con un defecto en la actividad de la IDO (Mellor) en las
prdidas precoces no justificadas por malformacin o cromosomopata, o con la
activacin incontrolada del complemento (Kanellopoulos-Langevin)
En cuanto a la Preeclampsia, ya se ha dicho que se cree que un defecto en la
expresin de HLA-G o en la combinacin de ciertos fenotipos de HLA-C fetal
con KIR fetal, favorecen su desarrollo.
En varios estudios se hace mencin a la posibilidad de aplicar los
conocimientos de inmunologa a la prctica, para prevenir por ejemplo las
amenazas de parto prematuro, muchas veces desencadenado por una
infeccin subyacente, que activa los mecanismos de inflamacin Th1, y con
eso se favorece el inicio de los mecanismos del parto. Se ha visto que el HLA-
G soluble disminuye en edades gestacionales avanzadas en el lquido
amnitico (Hackmon), y la hiptesis por comprobar es si realmente tiene esto
un papel en el mecanismo de inicio del parto. Tambin se ha visto que
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conforme la edad gestacional va progresando, la celularidad en la decidua se
va acercando a la de la mujer no embarazada, disminuyen los niveles de
interleuquinas Th2 y aumentan las de Th1, y se ha experimentado con ratas y
se ha visto que se puede frenar la amenaza de parto pretrmino con la
administracin de IL-10.
Toda intervencin que pueda disminuir la respuesta inflamatoria durante el
embarazo puede contribuir a mejorar el pronstico del embarazo, disminuir el
parto pretrmino y con ello la principal causa de morbi-mortalidad de los
neonatos.

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