Resumen

La Coqueluche es una enfermedad infecto-contagiosa vigente como problema de salud pblica, pese
a la instauracin de programas de inmunizacin hace ms de 50 aos en Chile. La presentacin
clnica ha cambiado, siendo los menores de un ao el principal grupo de riesgo, con una inusitada
tasa de incidencia mayor a 200 veces la de otros grupos etreos. En este grupo adems se concentra
la mayor morbilidad y mortalidad asociada, presentndose en ocasiones como un cuadro grave
altamente letal asociado a hiperleucocitosis, hipertensin pulmonar y shock cardiognico. En esta
revisin se describen los factores de riesgo y caractersticas de la evolucin grave de coqueluche,
se discute su terapia convencional as como la evidencia actual y utilidad de tratamientos nuevos para
el manejo de esta patologa. Se presenta la experiencia en nuestro centro con esta patologa y la
propuesta de un algoritmo teraputico.
Palabras Claves: Coqueluche, Bordetella pertussis, leucocitosis, hipertensin pulmonar, tratamiento.
Alejandro Donoso, Franco Daz
Area de Cuidados Crticos, Unidad de Gestin Clnica del Nio.
Hospital Padre Hurtado
di sponi bl e en http://www.neumol ogi a-pedi atri ca.cl
Correspondencia: Alejandro Donoso. Mdico Peditra. Area de cuidados
Crticos. Unidad de Gestin clnica del Nio. Hospital Padre Hurtado.
E-mail: adonoso@hurtadohosp.cl
NEUMOLOGI A PEDI ATRI CA I SSN 0718-3321
Coqueluche grave: Puesta al da
Bordet y Gengou por primera vez aislaron su agente etiol-
gico, Bordetella pertussis
(14,15)
.
Debido al impacto epidmico de la enfermedad, el desarrollo
de vacunas fue prioritario, existiendo vacunas atenuadas ya
en la dcada del 30, en Europa y ms tarde en Estados
Unidos
(1,5,14-16)
. En 1952 Chile incorpor al programa nacional
la vacuna combinada (toxoide antidiftrico-antipertussis) y en
1974 se incorpor la vacuna triple (DPT)
(14,15)
. Al igual que
en otros pases, alcanzando una cobertura de vacunacin
adecuada, hubo un drstico quiebre epidemiolgico, cayendo
la tasa de incidencia en aos no epidmicos a menos de 5
por cien mil habitantes
(15)
. En Chile el total de casos notificados
durante el 2005 fue de 1.244, reportndose una tasa de
incidencia para los menores de 1 ao de 330 por 100 mil.
La mortalidad en el ao 2004 fue de 0.4%, con 10 casos
fatales
(15)
. Sin embargo, esta patologa es an subnotificada,
por lo que estas cifras se consideran como un indicador de
tendencias. En los ltimos quinquenios, se ha observado en
Chile, al igual que en Europa y Estados Unidos, un aumento
de la incidencia y brotes, principalmente en menores de
un ao, afectando tambin a adolescentes y adultos mayo-
res
(1-3,6,16-18,21-24)
. Las tasas de incidencia registradas en los
distintos grupos etreos han variado entre 1990 y 1999,
aumentando 150 y 53 veces en los grupos de 5 a 9 aos y
de 10 a 14 aos, respectivamente
(18)
.
Revisiones internacionales y nacionales analizan este pro-
blema, el cual ha adquirido importancia al hacernos compren-
der el crculo epidemiolgico de la enfermedad, destacando
el rol de adolescentes y adultos en la mantencin de esta
patologa
(2,6,9,17-22)
. Esta razn fundamenta la propuesta de
incorporar inmunizacin rutinaria en adolescentes y adultos
contra la coqueluche, siendo posible en la actualidad con las
nuevas vacunas acelulares, cuya seguridad, inmunogenicidad
INTRODUCCION
La coqueluche es una enfermedad altamente contagiosa,
vigente como importante problema salud pblica, incluso en
pases con alta cobertura de inmunizacin activa
(1-3)
. En Chile
es una enfermedad de notificacin obligatoria, definida por
el MINSAL como cuadro caracterizado por tos de ms de
siete das, acompaada de paroxismos de tos, estridor inspi-
ratorio o vmito inducido por la tos, en neonatos y lactantes
la tos con estridor final (gallito inspiratorio) puede ser reem-
plazada por apneas repetidas
(4)
. Su agente etiolgico es
Bordetella pertussis, un cocobacilo gram negativo de reservorio
humano exclusivo, de transmisin respiratoria
(5)
. A pesar de
la relativa baja mortalidad de la coqueluche, a nivel mundial
es uno de los principales agentes infecciosos letales, estimn-
dose 300 mil muertes por esta causa
(1,3,6)
. Los menores de
un ao concentran la mayor morbimortalidad, siendo el
principal grupo de riesgo para presentar coqueluche grave
(CG)
(1-3,6-13)
.
EPIDEMIOLOGIA
A diferencia de otras enfermedades epidmicas como viruela
y poliomielitis, la coqueluche no tiene crnicas en la historia
antigua. Es posible encontrar algunas descripciones en Francia
en el siglo XV, pero la primera epidemia fue descrita en Paris
slo en 1578
(5,14)
. El mdico ingls Thomas Sydenham, en
1679, agrup estos sntomas bajo el nombre pertussis,
refirindose a la violenta tos que la caracteriza. En 1906,
111
y eficacia ha sido demostrada
(17,19,21-23)
. A nivel nacional este
tema ha sido revisado en forma profunda en una publicacin
reciente de Perret y cols
(23)
.
MECANISMOS DE PATOGENICIDAD
Bordetella pertussis desde su identificacin hasta su caracte-
rizacin ha sido difcil, los cultivos son fastidiosos debido a sus
requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio
respiratorio
(5,16,19,24)
. Gracias al avance de la biologa molecular,
se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los
componentes patognicos de la bacteria
(16,24,25)
. Cambios
fenotpicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones
ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos
animales. Lacey describi tres modos o fases de la bacteria:
X, I y C (Figura 1), segn su capacidad de producir enfermedad
en modelos animales, siendo X relacionado con mayor
patogenicidad
(16,24)
.
Desde el punto de vista biomolecular, Bordetella pertu-ssis
comparte con las otras especies de bordetella patgenas para
el humano un sistema prcticamente idntico de control de
virulencia, codificada en su genoma, en el locus bvgAS. Este
sistema consta de dos componentes: BvgS es un sensor
transmembrana, compuesto por un segmento periplsmico,
un segmento transmembrana y finalmente un transmisor que
modula la actividad de otra protena BvgA, un regulador de
respuesta de unin a DNA. De este modo la activacin de
BvgA determina la transcripcin de genes especficos de
virulencia, denominados por la sigla vag (virulence activated
genes), fundamentales para el desarrollo de la enfermedad
(Figura 1)
(16,24,26)
. As la mayora de las protenas patognicas
se producen bajo ciertas condiciones, por ende son denomi-
nadas protenas inducibles. Estudios in vitro han demostrado
la activacin de bvgAS (denominado fenotipo bvg +) por la
temperatura del cultivo (37C) y el dficit de ciertos nutrientes
como MgSO
4
o cido nicotnico, sin embargo an no ha sido
dilucidado el significado de estos hallazgos en la dinmica de
la enfermedad in vivo en humanos
(16,24,26)
.
Se ha descrito a la coqueluche como toxemia, haciendo
referencia que la bacteria produce un gran dao en el epitelio
respiratorio, pero sin invasin a la submucosa ni acceso al
torrente sanguneo. Una serie de protenas estructurales,
como de secrecin estn implicados, las ms importantes
con su funcin principal estn listadas en la Tabla 1. Sin duda
un evento crucial en el inicio de la infeccin es la adhesin
y anclaje de la bacteria al epitelio respiratorio, especialmente
a las clulas ciliadas. Al menos siete protenas bien caracteriza-
das participan facilitando este proceso, siendo las ms impor-
tantes Fimbria (FIM), Toxina Pertussis (TP), Hemaglutinina
filamen-tosa (HFA) y Pertactina (PRN)
(16,24,25,27-29)
. Es impor-
Figura 1.- Esquema de control molecular de expresin de factores de virulencia: Sistema BvgAS.
Factores
ambientales
Modificados
t, pH,
MgSO
4
Membrana plasmtica
(+)
L
R
vrg
bvg
+
(modo X
clonizacin
Respiratoria
bvg
i
(modo I)
Transmisin
Respiratoria
bvg
-
(modo C)
Sobrevivencia
Adversa
A
(+)
P
P: segmento periplsmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles
de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.
Coqueluche grave: Puesta al da 112
tante destacar la redundancia funcional de estas protenas que
permite la prdida de funcin o la ausencia de una de ellas
sin alterar significativamente la adhesin y anclaje al epitelio,
una razn hipottica propuesta para explicar que la inmuniza-
cin activa no sea suficiente para prevenir la coloniza-
cin
(16,24,25,28)
.
Otro aspecto importante es la evasin de la respuesta
inmune, facilitada especialmente por la toxina adenilatociclasa
(CyaA); sta ingresa a los neutrfilos y cataliza en forma
excesiva la produccin AMP cclico (cAMP), intoxicando a la
clula y comprometiendo la fagocitosis
(16,22,24)
. L a destruccin
de las clulas ciliadas del epitelio respiratorio se debe princi-
palmente a la accin de la citotoxina traqueal (CTT) y en
menor grado por CyaA. Los efectos citopticos son especficos
sobre las clulas ciliadas, produciendo disrupcin de tight
junctions, edema mitocondrial y extrusin de las clulas
ciliadas
(5,16,24)
. Apoyados en modelos experimentales animales,
se postula que esta gran destruccin epiteliar se produce
mediante un aumento de la produccin de interleukina 1-_,
estimulada directamente por la CTT en clulas no ciliadas
productoras de mucus, que estimulara la expresin de oxido
nitroso sintetasa (NOS)
(5,16,24)
. El Oxido Ntrico (NO) difundira
hacia las clulas vecinas en grandes cantidades, siendo las
clulas ciliadas susceptibles en mayor grado al dao por
ste
(30)
.
La principal toxina producida por B. pertussis es la TP. Esta
es una protena de secrecin con actividad ribosiladora de
ADP, compuesta por 2 subunidades: A que es enzimticamente
activa y B una estructura con forma de anillo que se une a
la membrana de las clulas eucariontes y facilita el ingreso de
la unidad A
(5,16)
. Una vez en el citosol, escindindose de la
subunidad B, la subunidad A cataliza la transferencia de NAD
a la subunidad alpha del sistema de transduccin de seales
llamados protena G
(16,24)
. Los efectos biolgicos que se
atribuyen a la alteracin de estas vas de transduccin de
seales son diversos. Los ms importantes son la sensibilizacin
a histamina, aumento de la secrecin de insulina y la alteracin
de la respuesta inmune al inhibir la quimiotaxis, las reacciones
oxidativas (oxidative burst) y la secrecin de enzimas lisoso-
males por neutrfilos y macrfagos
(24)
. Otros de los efectos
de esta toxina es el bloqueo de los receptores 2 adrenrgicos
y los receptores D2 de dopamina, responsable en parte a la
resistencia a catecolaminas observada en los casos gra-
ves
(16,27,29)
.
La TP tambin es la responsable de la hiperleucocitosis,
incrementando el recuento perifrico de neutrfilos y linfocitos,
siendo el segundo ms marcado. Esto no se debe a un
aumento de su produccin, sino a una mayor migracin
desde sitios extravasculares, acrecentando su nmero absolu-
to en circulacin al estar disminuida tambin la quimiotaxis
y migracin
(5,16,31)
.
CUADRO CLINICO
Existen varios factores descritos que modifican las manifesta-
ciones clnicas de la infeccin por Bordetella pertussis, entre
ellas destacan la edad del paciente, estado de vacunacin y
antecedente de infeccin previa. Se puede dividir, segn los
hallazgos clnicos, en coqueluche clsico, coqueluche atpico
o bordetelosis y coqueluche grave
(9,18,19)
. La coqueluche
clsica, su clnica y diagnstico, han sido revisado en forma
exhaustiva en otras publicaciones
(9,18,27)
. En lactantes y
Tabla 1.- Principales factores de virulencia de Bordetella pertussis
Adhesinas
Hemaglutinina Filamentosa (HFA) Protena de superficie y de secrecin, adhesina principal, gran potencial
inmunognico.
Fimbria (FIM) Protena filamentosa de superficie, requerida para colonizacin traqueal
persistente.
Pertactina (PRN) Protena de superficie, mediacin en la unin a clulas epiteliales.
Factor de Colonizacin Traqueal (FCT) Protena de secrecin, rol en la colonizacin traqueal.
Toxinas
Toxina Pertussis (TP) Toxina A-B, con actividad ADP-ribosiladora de protenas G; Factor promotor
de linfocitosis.
Toxina Adenilato Ciclasa (CyaA) Toxina termolbil con actividad dual adenilato ciclasa/hemolisina; fundamental
en el dao celular; acta como anti-inflamatorio y antifagoctico.
Toxina dermonecrtica (TDN) Produce necrosis tisular (in vitro)
Citotoxina Traqueal (CTT) Producto monomrico de la sntesis de peptidoglicanos.
Disrupcin de tight junctions, edema mitocondrial, extrusin de clulas
epiteliales. Estimula produccin de IL-1 y NO
Donoso A. et al 113
neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos
que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respirato-
rio
(8,10,13)
. Convulsiones y encefalopata se producen en 0,1
a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral duran-
te los paroxismos de tos y tal vez por accin directa de la
TP
(5,12,13,18)
.
Las complicaciones secundarias a los paroxismos de tos se
muestran en la Tabla 2. La complicacin ms frecuente es la
neumona (6% -15% de los casos), siendo esta junto al
desarrollo de la hipertensin pulmonar (HTP) la complicacin
ms grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras
complicaciones son sinusitis, otitis media aguda, sobreinfeccin
viral y bacteriana
(9,13,17)
. A diferencia de lo que antes se
pensaba, la inmunidad adquirida, ya sea por vacuna o enfer-
medad, no es duradera. En nios mayores, adolescentes y
adultos cada vez con ms frecuencia se asla e identifica a B.
pertussis en infecciones respiratorias altas leves, asociadas a
tos prolongada, pero sin sntomas sistmicos. A este cuadro
clnico atpico se le denomina bordetelosis, y es la expresin
clnica de la infeccin en personas cuya inmunidad especfica
ha disminuido
(1-3,5,18,19)
.
COQUELUCHE GRAVE
Hace 25 aos se iniciaron los reportes de casos fatales de
coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos
leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso
cardiopulmonar
(8,29,32)
. En 1993 Goulin por primera vez
logr demostrar la presencia de la HTP como evento fisio-
patolgico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos
con monitoreo hemodinmico invasivo mediante catter de
arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series
clnicas de CG demuestran una presentacin similar de esta
patologa
(13,29,33-47)
, en la Tabla 3 se listan las principales
caractersticas. En nuestra experiencia, los casos graves de
coqueluche han seguido las caractersticas descritas en la
literatura (Tabla 4)
(13,39,46,47)
.
Pacientes
Prcticamente todos los casos fatales de coqueluche son
menores de un ao y 90% se produce en menores de seis
meses, siendo sta la gran poblacin en riesgo para desarrollar
CG. En estudios epidemiolgicos slo la prematurez ha sido
relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad
(11,13,48,49)
.
Sin embargo la mayora de los pacientes con CG son previa-
mente sanos, sin patologa perinatal y el nico factor de riesgo
es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche
neonatal era una forma rara de presentacin, sin embargo
en las poblaciones con amplia cobertura se ha visto un
incremento en este grupo, probablemente debido la dismi-
nucin de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto
booster al bajar la prevalencia en la poblacin
(2,7,10,48)
.
Presentacin
Debido a la edad de los pacientes que desarrollan CG, no
debe sorprender que los sntomas caractersticos de esta
enfermedad ausentes, siendo la principal razn para el
subdiagnstico de esta patologa a nivel mundial
(8,11,12,13,32)
.
Al comparar los grupos de coqueluche de evolucin letal y
no, se ha descrito la presencia de neumonia al momento de
hospitalizacin como factor de riesgo de evolucin grave
(8,11,12)
.
La hiperleucocitosis es otro factor de riesgo para complicacin
y evolucin letal. Pierce y cols, en un anlisis de regresin
logstica, describen la hiperleucocitosis mayor a 10
6
/mm
3
como un factor independiente para resultado fatal
(37)
. Mikelova
Tabla 2.- Complicaciones secundarias a paroxismos de tos en la Coqueluche
Enfisema intersticial y subcutneo Ruptura diafragmtica
Hemorragia subaracnoidea e intraventricular Hernia inguinal e umbilical
Hematoma subdural y epidural Prolapso rectal
Laceracin y ruptura del frenillo lingual Fractura costal
Epistaxis Vmitos y deshidratacin grave
Hemorragia subconjuntival Alcalosis grave y tetania
Tabla 3.- Principales caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes con Coqueluche grave
Pacientes Presentacin Evolucin
Menores de 1 ao Insuficiencia respiratoria Hipoxemia persistente
(especialmente < 6 meses) Taquicardia sinusal (>190 x) Hipertensin pulmonar
Esquema de vacunacin Leucocitosis Shock cardiognico
ausente o incompleto Neumona Colapso cardiocirculatorio
Coqueluche grave: Puesta al da 114
y cols. disearon un modelo multivariable para predecir la
evolucin letal, resultando slo neumona e hiperleucocitosis
asociados en forma significativa
(11)
. No encontraron un valor
absoluto de leucocitos que lograra predecir la evolucin letal.
En nuestra experiencia, un signo clnico de importancia muchas
veces subvalorado es la presencia de dificultad respiratoria
asociada a taquicardia sinusal, un evento comn que debiera
ser considerado como un signo precoz de alarma
(13,38,45)
.
Evolucin
A pesar de los avances en biologa molecular para entender
los mecanismos de virulencia de Bordetella pertussis, an la
fisiopatologa que gatilla la evolucin grave no ha sido posible
dilucidar. Llama la atencin lo estereotipado de la evolucin
de estos pacientes: hipoxemia grave refractaria a tratamiento,
hipertensin pulmonar que lleva a colapso cardiocirculatorio
que no responde a terapia y de resultado frecuentemente
fatal. Modelos tericos atribuyen un rol protagnico a
TP
(34,40,50)
, que produce un desbalance en el tono de la
vasculatura pulmonar al inhibir una serie de sustancias vaso-
dilatadoras del endotelio, disminuyendo la sntesis de oxido
ntrico, y en consecuencia favoreciendo la actividad de vaso-
contrictores locales como la endotelina-1. En este contexto
la hiperleucocitosis y su correlacin con mal pronstico,
podra correspondera al nivel de toxemia pertussis, ya que
la TP es un conocido factor promotor de leucocitosis perifrica,
y en forma indirecta refleja tambin la cantidad de bacterias
implicadas
(37,45,47)
. Otros autores, sin embargo postulan que
tras la HTP existira un proceso vascultico local, ms que un
vasoespasmo, secundario a la injuria del epitelio respiratorio
y progresivamente del endotelio vascular
(16,24)
. En el reporte
de un caso clnico, Williams describe en la necropsia, trombos
leucocitoclsticos en vasos venosos pulmonares, postulando
que la hiperleucocitosis podra contribuir en forma importante
como factor mecnico a la HTP, pudiendo explicar en parte
la refractariedad al tratamiento
(34)
.
TRATAMIENTO
B. pertussis es sensible a muchos antibiticos in vitro, pero
hace ms de 30 aos que el uso de macrlidos, especfica-
mente eritromicina, es el pilar fundamental del tratamien-
to
(4,5,49,51)
. Estudios clsicos mostraron que el beneficio
principal de la eritromicina para los pacientes es en la fase
catarral de la enfermedad, acortando el periodo sintomtico
ulterior
(9,16,49)
. An no hay consenso sobre si el inicio del
tratamiento en la fase paroxstica de la enfermedad disminuye
la duracin del periodo sintomtico. Desde el punto de vista
epidemiolgico, la eritromicina elimina a la bacteria dentro
de los 5 das de iniciada la terapia, acortando el periodo de
contagio habitual que puede ser hasta 4 semanas
(5,16,27)
. Se
estima que la enfermedad se produce en prcticamente el
90% de los contactos susceptibles, por lo que la profilaxis es
fundamental
(5,27,52,53)
. La aparicin de nuevos macrlidos
cuya eficacia est demostrada para el tratamiento de
coqueluche53, ha mostrado beneficio en mejorar la tolerancia
y disminuir las reacciones adversas gastrointestinales de la
eritromicina
(53)
. Si bien la duracin y la dosificacin, sobre
todo en menores de 2 aos, an no han sido bien determi-
nadas, en la actualidad los nuevos macrlidos son seguros
(53)
(Tabla 5).
Enfoque teraputico del paciente con Coqueluche grave
El paciente con CG o con sospecha de ste, requiere desde
inicio una monitorizacin en intensivo. Los criterios propuestos
de ingreso al rea de cuidados crticos se listan en el Anexo
1. Habitualmente los pacientes evolucionan hacia un Sndrome
de Distress Respiratorio Agudo, asociado a signos de falla
miocrdica aguda. Las evidencias clnicas de HTP son habi-
tualmente sbitas e impredecibles dentro de la evolucin,
debido a ello se debe de tener siempre un alto ndice sospecha.
Es indispensable establecer una adecuada monitorizacin
invasiva, uso de ecocardiografa y en lo posible medir en
Tabla 4.- Caracteristicas demogrficas, clnicas, laboratorio y evolucin de los pacientes con coqueluche grave
en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguneotransfusin
N Edad Sexo FC/FR BNM RL RL peak ET RL post Nueva Outcome
(meses) (por min) 0: no ingreso cel/mL 0:no ET ET
1: si cel/mL 1:si cel/mL 0: no
(% linfo) 1: si
1 4 M 217/68 1 74.100 (45) 120.000 0 exitus 56h
2 24 d M 189/48 1 29.500 (48) 42.400 0 exitus 24h
3 2 M 205/72 1 70.900 (42) 70.900 0 exitus 36h
4 2 M 172/68 1 17.500 (52) 57.000 0 exitus 29d
5 1 M 148/67 1 19.500 (71) 45.000 0 exitus 18d
6 2 M 230/59 0 34.500 (60) 45.000 1 20.500 1 alta
7 4 F 200/56 1 29.500 78.800 1 29.800 1 alta
8 3 M 200/54 1 79.100 (61) 106.000 1 17.000 0 alta
M: masculino; F: femenino; FC: frecuencia cardaca; FR: frecuencia respiratoria; BNM: bronconeumona; RL: recuento leucocitario; ET:
exanguneotransfusin; h: horas; d: das.
Donoso A. et al 115
forma invasiva a travs de la instalacin de un catter de
arteria pulmonar la presin de sta.
El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en
mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con Presin
Arterial Media (PAM) sobre el nivel de la Presin Arterial
Media Pulmonar (PAMP), intentando mantener una resistencia
vascular pulmonar baja y de esto no ser posible aumentando
la resistencia vascular sistmica, manteniendo una perfusin
suficiente
(54)
. El Anexo 1 resume el enfoque teraputico
propuesto. Los principales tpicos se discuten a continuacin:
Hemodinamia
Teniendo siempre presente que lo primero es mantener una
volemia adecuada, se deber aportar expansores de volumen
segn sea necesario y a su vez corregir la anemia que
habitualmente est presente en estos pacientes. La aparicin
de shock es de muy mal pronstico, este es principalmente
cardiognico y lleva a hipoperfusin sistmica, producindose
en escalada un mayor deterioro hemodinmico al aumentar
la acidosis y la hipoxemia
(39,40,43,44,46)
.
Las drogas vasoactivas de preferencia a utilizar en este
escenario son las catecolaminas con efecto inotrpico como
dobutamina o drogas inodilatadoras (milrinona) logrando de
esta forma mejorar la contractilidad miocrdica, la resistencia
vascular sistmica y pulmonar
(45,55)
. La milrinona al ser un
inhibidor fosfodiesterasa tipo III (PDEIII), no es alterada en
Tabla 5.- Esquema teraputico antibitico y
alternativo de la Coqueluche
Eritromicina
40-50 mg/kg/da dividida en cuatro dosis por 14 das
(puede ser acortado a 7 das para los contactos)
Adultos: 500 mg c/6 horas por 14 das
Azitromicina
10 mg/kg en el da 1 y 5 mg/kg en los das 2 a 5 en dosis
nica
Adultos: 500 mg en el da 1 y 250 mg en los das 2 a 5
en dosis nica
Claritromicina
15 a 20 mg/kg/da en dos dosis por 7 das
Adultos: 1 g/da en dos dosis por 7 das
En los casos de alergia a macrlidos*
De eleccin:
Trimetoprimsulfametoxazol
TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg/da en 2 dosis
Adultos: 1 comprimido forte c/12 h por 14 das
Otra alternativa:
Cloramfenicol palmitato
50 mg/kg/da en cuatro tomas. Dosis mxima: 2g/da
* No hay estudios recientes de sensibilidad, su uso emprico es
basado en muestras histricas.
forma directa por la TP, convirtindose en un atractivo frmaco.
Levosimendan, un nuevo intropo que acta sensibilizando
la troponina C al calcio, es una interesante opcin teraputica
al mejorar la contractibilidad, sin alterar la miorelajacin
cardaca. Si bien an su uso es limitado en nios, resultados
experimentales y en adultos son promisorios
(55)
. L a alcalini-
zacin sistmica a niveles de pH hasta 7,5 debe instaurarse
mediante el aporte de bicarbonato segn se requiera. Moni-
torizando estrechamente los electrolitos plasmticos por el
riesgo de hipokalemia, hipocalcemia e hipernatremia.
Ventilacin Mecnica (VM)
La conexin debe ser precoz, ya que la aparicin de hipoxemia
es un signo ominoso, que asociado a acidosis aumentar el
tono vascular pulmonar. En nuestra experiencia el uso de
VAFO debe ser instaurado en forma precoz
(46,47)
, ya sea por
hipoxemia grave (IO >16) o bien por hipercapnia refractaria
a uso de VM convencional sin sobrepasar umbrales conocidos
de seguridad. Es importante una adecuada sedoanalgesia y
considerar precozmente el inicio de relajantes neuromusculares
en pacientes difciles de ventilar y desacoplados al ventilador.
Es importante recordar que si existe HTP la hiperventilacin
debe ser slo moderada manteniendo la PaCO
2
entre 30-
35 mmHg, ya que valores inferiores son deletreos.
Antibiticoterapia
La sobreinfeccin bacteriana es un hecho frecuente en estos
pacientes. Debido a ello, agregamos a los macrlidos, que
habitualmente ya han iniciado, ampicilina y cefotaxima en
menor a 6 semanas y cefotaxima y cloxacilina en mayores
(11,13,32)
.
Oxido Ntrico inhalado (iNO)
A diferencia de su indiscutible uso en hipertensin pulmonar
persistente neonatal (HTPPN), los resultados en HTP en CG
no han sido satisfactorios
(34,36,38,42,43)
. El NO, o factor relajador
derivado del endotelio, se produce por diversos estmulos
que activan la enzima NOS
(5,16,36)
. NO junto con el fierro
como cofactor, activa la enzima guanilato ciclasa, estimulndola
para producir GMP cclico, que estimula la liberacin de
neurotransmisores que llevan a la relajacin del msculo liso
y vasodilatacin
(16,27,29)
.
En nuestra opinin en estos pacientes debera intentarse
una prueba teraputica de iNO, evaluando la existencia o no
de respuesta. Como lo demuestran las series clnicas y reportes
de casos, la instauracin de estas medidas habitualmente es
insuficiente. Debido a esto, se han intentado tratamientos
agresivos de rescate y otros an experimentales. Los ms
importantes son:
Vasodilatores Pulmonares
El sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V de
GMPc (PDE5), de esta forma bloquea la degradacin de
Coqueluche grave: Puesta al da 116
Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque teraputico
para pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados
INGRESO PARA MONITORIZACION NO INVASIVA EN COQUELUCHE
Crisis de cianosis o apnea
Recin nacido o pretrmino
Evidencias de sobreinfeccin
Taquicardia sinusal de causa no aclarada
Recuento leucocitario > 20.000 cel/mm3
SI EVOLUCIONA CON HIPOXIA O SHOCK
Monitorizacin invasiva (instalar lnea arterial, sonda foley y CVC)
Asegure oxigenacin, intube precozmente
Optimice precarga (Reanimacin guiado por meta)
Asegure Hb >10 g/dl o segn la edad (Reanimacin guiado por meta)
Evale uso de drogas vasoactivas (Reanimacin guiado por meta)
Efectu ecocardiograma en bsqueda de evidencias de hipertensin pulmonar o signos de falla de bomba.
Inicie antibioterapia emprica cubriendo sobreinfeccin
Normalice calcio, fsforo, magnesio, sodio, potasio, glicemia
SI EVOLUCIONA CON HIPERTENSION PULMONAR
Inicie sedorelajacin continua
Mantenga alcalinizacin sistmica para ph >7.5 con bolo bicarbonato e infusin continua
Busque su precarga ptima
Monitorice y optimice el debito cardiaco:
Paciente normotenso con milrinona (carga + infusin)
Paciente hipotenso con dobutamina o epinefrina
Considere monitorizacin de GC (uso de Catter de arteria pulmonar o PICCO)
Estrategia ventilatoria para hipertensin pulmonar (PaCO2 en rango de 30-35 mmHg)
ANTE EMPEORAMIENTO DE OXIGENACION O ACIDOSIS RESPIRATORIA
Inicie VAFO
Prueba con iNO (de ser factible)
Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta mximo
0.5mg/kg/dosis cada 6 h segn respuesta clnica)
Evite excesivo balance hdrico positivo, use infusin de furosemida o Hemofiltraci
venovenosa continua (HFVVC) (ECO cerebral previo anticoagulacin sistmica para HF)
ANTE ASCENSO PROGRESIVO DEL RECUENTO LEUCOCITARIO
Considere factibilidad de leucofresis o exanguineo transfusin (2 x volemia)
Evale velocidad de ascenso ulterior de leucocitos, para una segunda ET
Ante empeoramiento, discutir con familia beneficio ECMO arteriovenoso
CVC: catter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilacin de alta frecuencia
oscilatoria; iNO: xido ntrico inhalado; HF: Hemofiltracin; ET: Exanguineotransfusin; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.
GMPc produciendo el efecto vasodilatador. Su utilidad ha
sido reportada en varias patologas asociadas a HTP, principal-
mente en HTP primaria y en neonatos para el destete del
iNO . Como hemos visto el efecto vasodilatador de iNO se
produce al aumentar finalmente GMPc, por lo tanto la
asociacin de estos dos frmacos podra tener un efecto
sinrgico como vasodilatador pulmonar
(54)
. Sin embargo tal
como fue discutido previamente, en el desbalance entre
vasoconstrictores y dilatadores que se produce en esta
patologa probablemente no es slo cuantitativo, sino que
involucra una alteracin a nivel molecular, de segundos
mensajeros, recordando que tal vez el exceso de iNO pudiera
ser deletreo
(16,34,44)
. Si bien en pacientes menores de 5 kg
la farmacocintica no ha sido an estudiada, dosis de hasta
0.1 mg/kg se describen como efectiva
(54)
. Es importante
recordar que a dosis crecientes la selectividad de este frmaco
va disminuyendo.
Otros vasodilatadores nuevos son Bosentan y Sitaxsentan,
antagonistas de Endotelina-1, siendo su uso en nios an
experimental, pero con reportes promisorios
(54,56)
. Los
anlogos de prostaciclina, como epoprostenol, son otro grupo
de potentes vasodilatadores
(54)
. Si bien carecen de selectividad
pulmonar, existen reportes sobre su utilidad como terapia de
rescate. Recientemente su uso ha cobrado importancia con
Iloprost, cuya estabilidad permite su uso nebulizado cada 2-
Donoso A. et al 117
3 horas, aumentando su selectividad de accin
(54)
. En la
evolucin de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia
refractaria, HTP e hipotensin arterial la respuesta a vaso-
dilatadores pulmonares es excepcional
(34,36,39,44-46)
.
Exanguineotransfusin (ET)
La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 10
6
/mm
3
ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG,
en parte por el factor mecnico al formar trombos leucocito-
clsticos en vasos pulmonares
(37,43)
. Recientemente Romano
y cols.
(44)
publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en
un nio de 3 meses, demostrando una mejora en la oxige-
nacin luego del procedimiento y cada de los signos indirectos
de HTP. Grzeszczak y cols
(57)
, buscando el mismo efecto
reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con
leucocitofresis mientras permaneca en ECMO. Reciente-
mente nuestro grupo ha publicado la nica serie de casos de
CG en que se ha realizado ET
(47)
, con resultados muy
satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir
la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye
el probable efecto mecnico en la vasculatura pulmonar. A
modo de hiptesis el efecto que pudiera tener esta terapia
en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido
estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan
habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6
horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimien-
to
(45,47)
. Luego de este segundo procedimiento el acenso ha
sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto
de arrastre de la toxina durante el recambio.
En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente
debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con
complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas.
Es as como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser
realizado en cualquier unidad de intensivo peditrico del pas.
La recomendacin es realizar el procedimiento no slo como
rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e
inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva.
An no hay estudios que logren determinar sobre qu
recuento leucocitario estaran indicadas las terapias de la
citoreduccin, ya que an slo hay reportes de casos y series,
sin estudios prospectivos sistemticos al respecto.
Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO)
A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de
ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida
reportada es slo cercana al 40%, un porcentaje menor al
compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingre-
sados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos
autores a cuestionar su uso
(34,36,38,42,43)
.
Recientemente Halasa y cols.
(43)
realizaron un anlisis crtico
de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros
que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando
factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad
en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los
mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinin, en el
caso que sea disponible la terapia ECMO, debiera ser una
opcin presentada a los padres, dando una visin realista de
su utilidad.
Gammaglobulina
Debido al importante papel de la TP en los efectos sistmicos
de la enfermedad, ya en la dcada del 70 surgi la idea de
instaurar como opcin teraputica el bloquear la accin de
esta toxina
(16)
. Mltiples ensayos clnicos intentaron demostrar
una disminucin en la duracin e intensidad de los sntomas
con el uso de gammaglobulina humana, pero a diferencia de
lo observado in vitro y en modelos animales ninguno logr
corroborar tal efecto
(16,59)
. En parte apoyado por estos
resultados, muchos investigadores plantearon que la toxina
se unira en forma irreversible a su efector, por lo tanto una
vez iniciada la fase de estado de la enfermedad, no se obtendra
beneficio del bloqueo de su actividad. Glanstrom y luego
Bruss
(16,60,61)
, lograron demostrar en dos ensayos clnicos
independientes un efecto beneficioso con la administracin
de inmunoglobulina anti-pertussis. Ellos plantean que el
problema principal de los estudios anteriores era la baja
concentracin de anticuerpos especficos anti-TP. As Bruss
en un modelo experimental murino, logr demostrar una
mayor sobrevida y disminucin de sntomas sistmicos con
una baja significativa de la leucocitosis en el grupo tratado con
gammaglobulina hiperinmune anti-TP
(61)
.
As podemos concluir que es posible bloquear y aminorar
los efectos sistmicos de la TP, pero para ello se requieren
altos niveles de anticuerpos anti-TP. Los preparados comunes
de gammaglobulina humana poseen muy baja concentracin
de anticuerpos especficos, o bien su concentracin es des-
conocida
(60)
. En nuestro sentir el uso emprico de gammag-
lobulina humana no especfica, no esta indicada en estos
pacientes, ms an hay que conocer las concentraciones de
anticuerpos anti-TP en las preparaciones disponibles e incentivar
el desarrollo de preparaciones con alta concentracin para
promover ensayos clnicos que demuestren o descarten su
utilidad.
CONCLUSION
La CG es una enfermedad poco frecuente, pero altamente
letal. En la ltima dcada, nos hemos avocado en describir
la poblacin de riesgo y el desarrollo de esta patologa,
sorpresivamente encontrndonos con reportes de casos
prcticamente idnticos en distintas partes del mundo. Es as
como la morbimortalidad se presenta en menores de un ao
y en especial en pacientes con vacunacin ausente o incom-
pleta. Los factores que desencadenan una evolucin grave
con HTP y shock cardiognico son complejos y a pesar de
los avances en la biologa molecular y fisiopatologa de la
enfermedad, an no podemos predecir quienes tendrn una
evolucin grave. Por esto es fundamental tener un alto ndice
de sospecha, ya que una vez desencadenada la HTP, con
insuficiencia cardiaca secundaria e hipoxemia refractaria, la
terapia de rescate habitualmente fracasa. An terapias nuevas
y experimentales como vasodilatadores selectivos pulmonares
Coqueluche grave: Puesta al da 118
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de esta enfermedad. Dentro de las nuevas opciones, desta-
camos nuestra experiencia en el uso de terapias destinadas
a la citoreduccin.
Evidentemente la CG es slo el resultado final de su situacin
epidemiolgica. A pesar de los programas de inmunizacin
activa, an es un importante problema de salud pblica,
presentando morbilidad en otros grupos etreos como
adolescentes y adulto mayor. Sin duda, las polticas pblicas
de salud respecto a coqueluche debieran considerarse para
un enfoque global, plantendose en algunos pases la necesidad
de reforzar vacunacin en adolescentes y adulto joven.
Donoso A. et al 119