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PSICOFARMACOLOGA
CAPITULO 3:

NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES

Malgor-Valsecia


NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O
TRANQUILIZANTES MAYORES

La Psicofarmacologa disciplina cientfica
desarrollada en los ltimos 40 aos, com-
prende la accin de una serie de sustancias
qumicas, la mayora de ellas de origen sint-
tico, productos de la investigacin farmacol -
gica bsica, que son capaces de i nfluenciar
las funciones psquicas superiores del
Sistema Nervioso Central .

Hasta mediados de la dcada del 50, el tra-
tamiento efectivo de las enfermedades ps i-
quitricas graves, las psicosis, por ejemplo,
se realizaba en condi ciones sumamente des-
favorables, ante la falta de drogas realmente
activas, contra estos padecimientos. Sol a-
mente se contaba con medios teraputicos
como la psicoterapia, o la terapia convul-
sivante, llevada a cabo a travs de la utiliza-
cin de drogas como el pentilentetrazol (car-
diazol), el shock insulnico, o la corriente elc-
trica (terapia electroconvulsivante). Esta
ltima forma de tratamiento psiquitrico tiene
an importantes aplicaciones cuando el dia-
gnstico y la indicacin, son correctas.

El advenimiento de la fenotiazinas en el trata-
miento de graves psicosis, como la esqui-
zofrenia o el sndrome manaco-depresivo, a
partir de 1952, revolucion el campo de la
teraputica e inaugur partir de esos aos la
era de la psicofarmacologa. El impacto cau-
sado por la introduccin de la clorpromazina
en psiquiatra, puede compararse con el des-
cubrimiento de la penicilina para la medicina
clnica.

Las fenotiazinas neurolpticas, fueron los
primeros agentes utilizados con xito en el
tratamiento de las psicosis, y los que inaugu-
raron la era de la psicofarmacologa. En la
actualidad tienen una utilizacin clnica su-
mamente amplia como antipsicticos, anti-
emti cos, antihipertensivos, anti -
histamnicos y otros usos teraputicos.

El ncleo qumico fenotiazina, fue sintetizado
en 1803, no demostrando poseer acciones
teraputicas de utilidad clnica. Se encuentra
relacionado con colorantes sulfurosos del tipo
del azul de metileno, que poseen acciones
antispticas en rbol urinario y aparato diges-
tivo. Por dicha razn la fenotiazina, ha sido
utilizada a partir de 1934 como antihelmntico
y antisptico urinario, con pobres resultados.
Sin embargo, la investigacin para la sntesis
de nuevos derivados fenotiaznicos se estimu-
l en esos aos, y como resultado se obtuvi e-
ron algunos agentes con interesantes propi e-
dades farmacolgicas, como la prometazina y
la piritiazina (potentes antihistamnicos), la
dietazina y etopropazina (antiparkinsoni anos)
y otros.
El ncleo fenotiazina, consiste desde el punto
de vista qumico, en dos anillos benznicos
unidos por un puente de azufre y otro de nitr-
geno . La prometazina posee una cadena
lateral unida al nitrgeno de dos tomos de
carbono (etil).
Como muchos antihistamnicos, la prometazi-
na posee tambin acciones sedativas. Con el
objeto de incrementar dichas acciones sedati-
vas, se llevaron a cabo, una serie de modifica-
ciones en la estructura qumica y en 1950
Charpentier sintetiza la clorpromazina en el
que se reemplaza la cadena lateral de la pro-
metazina por una cadena similar, propil, de 3
tomos de carbono, adicionndose un tomo
de cloro en posicin 2 del ncleo fenotia-
znico. Estos cambios estructurales resulta-
ron tambin en cambios en la accin farmac o-
lgica, ya que aparece una accin tranquili-
zante mayor , no sedativa, de gran utilidad en
el tratamiento de las ps icosis y otros impor-
tantes efectos como la accin adrenoltica,
antifibrinoltica, antiemtico, antishock, anti-
convulsivante, etc.

En condiciones experimentales la clorproma-
zina (CPZ) fue utilizada en 1951, por Henry
Laborit en Francia, para la produccin de lo
que l llam hibernacin artificial estado
que se desarrolla en pacientes sometidos a
los efectos de la administracin del cocktail
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ltico, que es una combinacin de clorproma-
zina , prometazina, atropina, e hydergina,
drogas de acciones autonmicas predominan-
tes. Los derivados fenotiaznicos potencian la
accin de los barbitricos y analgsicos e
interfieren la accin del centro termo-
rregulador, con tendencia a la hipotermia.

El primer tratamiento de una enfermedad ps i-
quitrica con CPZ fue publicado por Delay,
Deniker y Harl en 1952, describiendo una
tpica respuesta tranquilizante en un caso de
excitacin manaca. Desde entonces su uso
en clnica psiquitrica se generaliz, y se
estim que solo desde 1952 hasta 1970, ms
de 250 millones de personas han sido medi-
cadas con CPZ.

Con el xito obtenido con el uso de la CPZ
result lgico el rpido desarrollo de congne-
res sintticos que poseen similares o ms
potentes acciones farmacolgicas.

Los Tioxantenos, derivan del reemplazo del
puente de N por un puente de C , mantenin-
dose la cadena lateral correspondiente. En los
derivados de la Dibenzodiacepina , el puente
de S es reemplazado por un puente de N= C y
una estructura cclica (ver figura). Estos nue-
vos agentes forman parte del grupo de los
neurolpticos triciclicos.

Recientemente se ha incorporado un nuevo
grupo de nerolpticos derivados del benz i-
soxazol, cuyo prototipo es la Risperidona.

Otras drogas neurolpticas son los derivados
de la Butirofenona , los de la Difeni-butil-
piperidina . las benzamidas sustituidas Sul-
pirida y Remoxiprida y otros miscelneos


NEUROLEPTICOS - CLASIFICACION

I) NEUROLEPTICOS TRICICLICOS

A. FENOTIAZINAS
Dimetlicas:
Clorpromazina (Ampliactil)
Levomepromazina (Nozinam)
Promazina

Piperaznicas :
Trifluoroperazina(Stelazine)
Proclorperazina ( Stemetil)
Flufenazina (Siqualina)
Metopimazina ( Vegalone)

Piperidlicas:
Tioridazina (Melleril)
Propericiacina ( Neuleptil)

B. DERIVADOS TIOXANTENOS
Clorprotixeno
Tiotixeno
Clopentixol

C. DERIVADOS DIBENZODIA-
CEPINAS
Clozapina ( Lapenax)
Clotiapina (Etumina)
Loxepina

II) DERIVADOS BUTIROFENONAS
Haloperidol (Halopidol)
Trifluoperidol
Domperidol
Droperidol (se usa en anestesia general)
Bromperidol (se usa en anestesia general)

III) DERIVADOS DIFENIL-BUTIL-
PIPERIDINA
Pimozida ( Orap)
Fluspirileno (Imap)
Penfluridol ( Semap)

IV. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS
Sulpirida (Vipral, Nivelan)
Remoxipride.

V. DERIVADOS BENZISOXAZOL
Risperidona (Risperdal)



RELACIN ESTRUCTURA QUMICA-
ACCIN FARMACOLGICA


A- NEUROLEPTICOS TRICICLICOS
1. FENOTIAZINAS: Como se mencion, la
fenotiazina es un ncleo heterocclico formado
por tres anillos resultantes de la unin de dos
anillos benznicos a travs de un puente de N
y S. En el grupo de tioxantenos, el puente de
N se reemplaza por un puente de C, siendo el
clorprotixeno el anlogo de la CPZ.

El ncleo fenotiazina no posee acciones ps i-
cofarmacolgicas, pero los adquiere por susti-
tuciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En
los neurolpticos, derivados fenotiaznicos, la
cadena lateral en R1 posee siempre 3 tomos
de C seguidos de 1 tomo de N. Esta cadena
lateral, es indispensable para el mantenimien-
to de las propiedades antipsicticas. La adi-
cin de un cloro en R2 origina una asimetra
en el ncleo fenotiaznico, con lo que se in-
crementa la accin farmacolgica. El agrega-
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do de un radical CF3 en la misma posicin,
incrementa an ms las acciones antipsicti-
cas y antiemticas de las fenotiazinas.

a. Fenotiazinas dimetlicas:
Estas fenotiazinas, tienen dos grupos metilos
en el nitrgeno terminal de la cadena lateral
(R1) . Poseen una accin sedativa evidente.
Sus efectos tranquilizantes son intensos
por lo que son utilizados comnmente en
episodios esqui zofrnicos agudos, excitacin
manaca, delirios, agitacin ansiosa, etc.
Provocan usualmente hipotensin ortostti-
ca y extrapiramidalismo moderados. Su
accin antiemtica, es tambin de modera-
da intensidad. El prototipo es la CPZ.

La levomepromazina, se diferencia de la CPZ,
en que posee un grupo CH3 adicional en el
segundo carbono de la cadena lateral siendo
ms sedativa, y posee adems una potente
accin antilgica . La promazina, no posee
el Cl en posicin 2, nica diferencia con la
CPZ, siendo la intensidad de sus efectos me-
nores que ella.

b. Fenotiazinas piperazni cas: (con un
grupo piperazina o piperazinil en la cadena
lateral). Son las fenotiazinas ms potentes.
Su accin antipsictica permite su uso crni-
co en pacientes esquizofrnicos. Prctica-
mente no provocan hipotensin ortostti -
ca, o su accin es muy pequea, en este
sentido. Son marcadas sin embargo sus
acciones extrapiramidales (de mayor in-
tensidad que las dimetlicas). Son activas en
dosis menores que las CPZ, y su accin es
ms rpida provocando escasa accin seda-
tiva .

c. Fenotiazinas piperidlicas: (contiene un
grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las
drogas menos potentes. La ms conocida es
la tioridazina, que tiene una indicacin en
casos de esquizofrenia con sndromes de-
presivos . Tomando como base las acciones
de la clorpromazina, se ha demostrado que la
flufenazina, es a dosis iguales, aproxima-
damente 20 veces ms potente que aquella, y
que la trifluoperazina y tioproperazina lo son
10 veces ms. La tioridazina, por otra parte,
posee solo la mitad de la actividad farma-
colgica de la clorpromazina. En general, las
diferencias de accin observadas, son solo
cuantitativas, y no cualitati vas. Se puede afi r-
mar que las fenotiazinas piperaznicas, son
ms potentes que las dimetli cas y estas ms
potentes que las piperidl icas, corriendo por
otra parte la potencia de la accin antipsicti-
ca paralela a la intensidad de los efectos ex-
trapiramidales, pudiendo esto considerarse
como ndice de la accin antipsict ica.


S
R2
R1
1
2
3
4
5
6
7
10
8
9
S
N
R
R
2
1
1
2
3
4
5
6
7
10 8
9
Fenotiazina
Tioxantenos
S
R2
R1
1
2
3
4
5
6
7
10
8
9
Tioxantenos
3
2
2
3
Sulpirida
OCH
CH
CH
N
CH-NH-CH
2 2
NOS H
3
Clozapina
C
CH N-
N
N
H
N



2. TIOXANTENOS: Se originan reemplazan-
do el N de posicin 10, por un tomo de C de
doble ligadura. El clorprotixeno es el anlogo
de la clorpromazina, y el tiotixeno, el anlogo
de la trifluoperazina. El clopentixol es un
tioxanteno piperaznico. No se comerializan
en la actualidad en nuestro pas.

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3. DIBENZODIACEPINAS: Son tambin
compuestos tricclicos, en l os que se reem-
plaza el puente de S de las fenotiazinas por
un puente de N = C y una cadena lateral ccli-
ca. Tienen la ventaja de desarrollar muy esca-
sos efectos extrapiramidales, mnimas reac-
ciones distnicas y parkinsonianas, aunque
pueden ocurrir otros efectos adversos: como
fatiga, mareos, o hipertensin, taquicardia y
convulsiones, que tienden a desaparecer len-
tamente con el uso. A veces se observa una
sialorrea o salivacin intensa. La clozapina, el
prototipo, es un activo agente antipsictico, de
buenos resultados en esquizofrenia y otras
psicosis. La clozapina y la clotiapina prct i-
camente no producen efectos extrapiramida-
les por su dbil afinidad por los receptores D2
del estriado. Adems son antagonistas alfa
1(puede producir hipotensin ortosttica) y 5-
HT2, y pueden antagonizar a la histamina
(bloqueo H1 puede producir sedacin) y ac e-
tilcolina (bloqueo M disminuye la intensidad
de efectos extrapiramidales). Como los otros
neurolpticos bloquean los receptores D1 y
D2 pero poseen una mayor afinidad por los
receptores D3 localizados en zonas mes olm-
bicas y mesocorticales. La accin anticolinr-
gica central tambin coadyuva a generar un
menor efecto extrapiramidal.

Estos agentes juntamente con la sulpirida, la
tioridazina, y la remoxiprida son llamados
neurolpticos atpicos justamente por las
acciones mencionadas.

Un efecto colateral importante ocasionalmente
grave de la clozapina, es sin embargo la agra-
nulocitosis y leucopenia que puede producir.

B- BUTIROFENONAS:
Son compuestos sintticos. El ncleo butiro-
fenona es una cadena de tres tomos de C
unido a un grupo cetnico, y a un anillo ben-
cnico. Todas las butirofenonas, tienen tam-
bin un tomo de flor en posicin para, del
anillo bencnico y la cadena aliftica se une a
un nitrgeno terciario de un anillo de piperidina
(similar a las fenotiazinas). Son potentes
agentes neurolpticos de amplio uso psiqui -
trico. El agente de mayor uso es el haloperi-
do, el droperidolde accin breve y gran accin
sedativa solo se utiliza como anestsico en la
neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia
asociado al opiaceo fentanilo. En la actualidad
comienza a usarse de este mismo modo el
bromperidool.


C- DIFENILBUTILPIPERIDINAS:
Son potentes neurolpticos, de accin pro-
longada, y de administracin oral. (una vez por
semana, por ej). Tienen una gran liposolubili-
dad y lipofilia, por eso, los lpidos del orga-
nismo actan como depsito de estas drogas,
con escasa excrecin y larga duracin. El
penfluridol, por ejemplo, entra y sale del cere-
bro lentamente, no se metaboliza en SNC, y
forma complejos estables en tejidos lipdicos.
Lo mismo ocurre en otras regiones liberndo-
se muy lentamente, lo que determina su larga
duracin.

Estn relacionados qumicamente con las
butirofenonas, con una cadena de tres tomos
de C, un anillo piperaznico, y una estructura
de dos anillos bencnicos, con un tomo de
flor cada uno en el otro extremo de la cade-
na.

D- LA SULPIRIDA Y LA REMOXIPRIDA al
igual que la metoclopramida, son benzamidas
sustituidas. La sulpirida y la remoxiprida po-
dran ejercer efectos selectivos sobre algunas
regiones del SNC, preferentemente el sistema
mesolmbico, afectando escasamente el n-
cleo caudado. Poseen acciones bloqueado-
ras sobre los receptores D2 y posiblemente
mayor efecto sobre los receptores D3.

Las remoxiprida tiene una relativa selectividad
para producir antagonismo de receptores
sigma (productor de acciones psicotommti-
cas de los opiceos y de la ketamina) pero no
hay evidencias que el bloqueo sigma contribu-
ya por si solo al efecto anti psictico.

Otros compuestos heterocclicos con propie-
dades neurolpticas y antipsicticos, incluyen
algunos derivados del Indol , como la mo-
lindona y la oxipertina y las dibenzodia-
zepinas como la loxapina, que tienen se-
mejanza con los antidepresivos tricclicos.


MECANISMO DE ACCIN DE LOS
NEUROLEPTICOS

El mecanismo de accin de las drogas neuro-
lpticas, se relaciona posiblemente con las
causas orgnicas, genticas, gestacionales u
otras, que determinan la esquizofrenia y otras
psicosis. En tal sentido, se han sugerido va-
rias hiptesis, como factores etiolgicos, so-
bre todo de los sndromes esquizofrnicos:

1- Exceso de actividad dopaminrgica central.
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2- Alteraciones del sistema serotoninrgico y
noradrenrgico.

En la actualidad, la hiptesis ms aceptada,
es la de un exceso de actividad dopaminr-
gica cerebral, principalmente en el sistema
lmbico, y cuerpo estriado. Estudios realiz a-
dos con radioligandos en cerebros de esquizo-
frnicos demostraron un aumento de la dens i-
dad de los receptores D2. Claro que debe
considerarse la posibilidad de una regulacin
en ascenso (up regulation) de dichos recepto-
res por el uso continuado de los neurolpti-
cos. Sin embargo, pacientes con Corea de
Hungtington tambin tratados crnicamente
con neurolpticos muestran slamente esca-
sa elevacin de receptores D2.

Algunas drogas pueden producir un sndrome
esquizofrnico como las amfetaminas y la
cocana y justamente se ha relacionado este
cuadro con la activacin de los receptores
dopaminrgicos y un exceso de actividad
dopamnica. En la actualidad el descubrimien-
to de otros receptores dopaminrgicos aparte
de los D1 y D2, como los D3, D4 y D5, ha
originado la necesidad de reexaminar qu
receptores seran los ms implicados en la
accin de los neurolpticos.

Los neurolpticos seran drogas teraputica-
mente tiles por sus conocidas acciones blo-
queadoras de los receptores dopaminrgicos
del SNC. Sin embargo, las drogas anti-
psicticas poseen un perfil farmacolgico
complejo, ya que tambin interaccionan con
otros receptores autonmicos, como los adre-
nrgicos alfa-1, muscarnicos (M), histaminr-
gicos (H1 y H2), e interfieren con los mecanis-
mos serotoninrgicos. An as, sus efectos
antipsicticos han sido relacionados princ i-
palmente con las propiedades bloqueadoras
dopaminrgicas.

Una propuesta fue realizada por Crow en
1980, en la cual la esquizofrenia sera un
cuadro con 2 tipos sintomatolgicos. El tipo 1,
cursara con una hiperfuncin dopamnica
reversible con sntomas positivos principal-
mente y en el que los neurolpticos clsicos
provocan buenas respuestas y las amfetami-
nas lo agravan. Por el contrario la esquizofre-
nia de tipo 2, cursa principalmente con snt o-
mas negativos y no existira hiperfuncin do-
pamnica por lo que los neurolpticos generan
respuestas escasas.

En la dcada del 80 se conocan en el SNC,
receptores D1, D2, y D2 presinpticos . La
activacin de receptores D1 produce activa-
cin de la adenilciclasa e incremento de los
niveles intracelulares de AMPc.

Los receptores D2 en el SNC, producen una
inhibicin de la adenilciclasa, inhibicin del
metabolismo de los fosfoinositoles de la
membrana (disminucin de los segundos
mensajeros originados en dichos lpidos), y
apertura de los canales de K+.

En 1990 se clon un nuevo receptor dopam-
nico el D3, este receptor tiene una distribucin
distinta en el SNC que los anteriores.

Los D3 existen en gran cantidad en algunas
reas del sistema lmbico, como el tubrculo
olfatorio, el ncleo acumbens y el hipocampo
(donde tambin existen rec eptores D1 y D2) y
en el estriado ventral, relacionados con las
reacciones emocionales y la motivacin. En el
estriado dorsal existen muy pocos recept ores
D3 y en la hipfisis no se encuentran recepto-
res D3. Los receptores D3 tambin existen en
algunas reas cortic ales.

Tambin se han identificado receptores D4 y
D5 que son semejantes al D1 y D2 y cuyas
funciones no han sido todava totalmente clari-
ficadas.
La mayora de los neurolpticos antagonizan
tanto a los receptores D2 como a los D3, pero
el efecto antipsictico aparentemente se rel a-
ciona con el antagonismo de los D3.

Los neurolpticos bloquean los receptores
dopaminrgicos. La intensidad de la accin
antagonista competitiva, es proporcional al
efecto antipsictico. Actualmente se acepta,
que el bloqueo de los dichos receptores, es
fundamental en el mecanismo de accin de
los neurolpticos.

El efecto antipsictico estara ms relaciona-
do con un bloqueo D3 y el efecto adverso de
extrapiramidalismo con un bloqueo D2.

Debe tambin considerarse que los neurolp-
ticos bloquean otros receptores en SNC,
siendo importante el bloqueo de receptores 5-
HT2, (efecto reconocido para la risperidona
principalmente), bloqueo de receptores alfa 1 ,
alfa 2, e histaminrgicos centrales.

En la actualidad se estudian los sistemas
glutamatrgicos para el tratamiento de la es-
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quizofrenia, ya que se haba observado que el
efecto psicotomimtico de la fenciclidina (pol-
vo de ngel) que reproduce a la esquizofrenia
humana mejor que la amfetamina, porque
provoca sntomas negativos adems de psi-
cosis aguda con sntomas positivos, era me-
diado en parte por su capacidad de bloquear
el canal inico de sodio-calcio del receptor de
NMDA (N-metil -D-aspartato). Parecera que
existe relacin entre sistemas dopaminrgicos
y glutamatrgicos, pudiendo existir una dife-
rencia en esta relacin en la esquizofrenia,
hasta la fecha no se han hallado drogas tiles
con este fin.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS
NEUROLEPTICOS:

Las acciones de estos agentes, son mltiples
sobre numerosas estructuras del SNC. Por
ser las primeras de uso teraputico, y pos i-
blemente las mejores estudiadas y evaluadas,
las fenotiazinas, son las drogas prototipo en-
tre los neurolpticos, por lo que se orientar el
estudio de las acciones farmac olgicas, to-
mando como base a la clorpromazina.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Acciones psicolgicas o neurolpticas
(efecto anptipsictico): La accin tranquil i-
zante neurolptica, es la ms importante y la
que determin su utilizacin en Psiquiatra.
Delay y Deniker describieron estas acciones
en 1952, denominndolas sndrome ne uro-
lptico. Este sndrome, se caracteriza, por
indiferencia afectiva y emocional, lentitud ma-
nifiesta para la realizacin de actividades ps i-
comotoras, quietud y falta de inters por el
medio ambiente que rodea al paciente, dismi-
nucin de la iniciativa, reactividad e indiferen-
cia al entorno. No se produce sueo habitual-
mente, y s ocurriera, los pacientes son fci l-
mente despertados. El enfermo responde
correctamente a las preguntas que se le hace,
pero con el mnimo de palabras. Si no se le
estimula, permanece en silencio. Responde
correctamente a numerosos test de funcin
intelectual, salvo los que estn basados en el
estado de alerta o vigilancia, los que estn
disminudos. Los pacientes parecen aislarse
de estmulos que son especialmente nocivos
para ellos. Este cuadro, producto de la accin
de los neurolpticos, contrasta claramente
con el de excitacin psicomotriz que presenta
el paciente manaco o hipomanaco, por
ejemplo, y que puede haber determinado la
administracin de clorpromazina u otros agen-
tes. La administracin profilctica de neurolp-
ticos, para evitar recadas esquizofrni cas, es
esencialmente til, cuando el entorno familiar
del paciente, es altamente conflictivo (expresi-
vidad emotiva alta). La intensidad de la res-
puesta tranquilizante, parece estar relaciona-
da con el estado mental previo, respondiendo
con mayor intensidad y rapidez. los pacientes
severamente excitados, en per odo agudo,
que aquellos menos afectados psquicament e.
Los neurolpticos, son significati vamente
superiores que placebos o sedantes en
pruebas doble ciego, para el tratamiento de
esquizofrenia, mana, s ndrome manaco-
depresivo, y otras psicosis. En la esquizofre-
nia, mejoran significativamente sntomas co-
mo alucinaciones, ideas delirantes, pens a-
miento ilgico, disminucin afectiva, pobreza
del lenguaje y el autismo.

En animales de laboratorio, la clorpromazina,
produce un estado de quietud, con disminu-
cin de la actividad motora e inercia. Adems
es muy evidente la anulacin o disminu-
cin marcada de la agresividad y hostili-
dad y por el contrario, se observa un incre-
mento de la sociabili dad. Estos efectos, son
evidentes con dosis pequeas o medianas.
Con dosis mayores, se produce un estado de
cataton a o catalepsia, caracterizado por
aquinesia, pasividad, hipotona muscular,
conservando el animal la posicin que se le
impone.

La accin tranquilizante mayor, se acompaa
tambin, sobre todo al iniciar el tratamiento,
de una accin sedativa (primera etapa de la
hipnosis) que no es esencial para el desarrollo
del efecto antipsictico, ya que sobre este
efecto sedativo, se desarrolla rpidamente
tolerancia, persistiendo la accin tranquilizan-
te mayor.

El efecto antipsictico empieza a ser evidente
a las 2-3 semanas de tratamiento y en
aproximadamente 6 meses se produce el
efecto completo en la mayora de los pacien-
tes.

Efecto tranquilizante: Los neurolpticos
disminuyen la agitacin y excitacin en en-
fermos psicticos, este efecto es inmediato
(unos minutos despus de la administracin
parenteral) y reaparece la excitacin cuando
bajan los niveles plasmticos de estos agen-
tes. No puede asegurarse que en ambos
efectos participe el mismo receptor dopamni-
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co o que el bloqueo del receptor alfa contribu-
ya al efecto tranquilizante.

Profilaxis de las recurrencias: Los neuro-
lpticos tambin pueden evitar la reaparicin
de sntomas esquizofrnicos. En estudios fue
observado que aproximadamente el 70% de
los pacientes sin neurolpticos recae a los 12
meses del episodio inicial, mientras que con
neurolpticos solo recaera el 35%.

Otras acciones psquicas: Los neurolpti-
cos pueden causar algunas alteraciones del
comportamiento: pacientes poco espont -
neos, con escasa afectividad, pudiendo ser
parte de la enfermedad o causado por el neu-
rolptico. Algunos agentes pueden causar
sedacin (colaboran varios efectos entre ellos
el antihistamnico). Tambin pueden aparecer
reacciones paradojales como ps icosis txica
(muchas veces de tipo colinrgico) o agrava-
cin de snt omas esquizofrnicos. Muchas
veces se resuelven regulando la dosis del
frmaco o cambiando por otro agente.
Muchas veces la acaticia puede confundirse
con agitacin psictica. La retirada brusca del
agente puede producir muchas veces psicosis
aguda por supersensibilidad de los receptores
por el bloqueo crnico de los mismos.

Hipotlamo: La clorpromazina, deprime
algunas actividades de hipotlamo. Numero-
sas funciones vegetativas gobernadas por
estas estructuras, son deprimidas por la ac-
cin de estas drogas. el control de la tempera-
tura corporal se afecta por accin sobre el
centro termorregulador desarrollndose
una tendencia a la poiquilotermia. (hibernacin
artifi cial).

La respuesta hipertensiva a la estimulacin
elctrica del hipotlamo posterior en animales,
resulta abolida por la previa administracin de
clorpromazina. Se infiere a travs del anlisis
de los resultados de dichos experimentos,
que las fenotiazinas, poseen efectos inhibi-
torios, sobre los centros simpticos del
hipotlamo posterior, y consecuentemen-
te una accin adrenoltica ce ntral . Algu-
nas funciones endcrinas, son tambin afe c-
tadas por la accin inhibitoria hipotalmica de
las fenotiazinas. En tal sentido, los neurolp-
ticos clsicos, incrementan la secrecin de
prolactina. Ello ocurre por la accin bloquea-
dora dopaminrgica de los neurolpticos sobre
los receptores D2, en hipotlamo, y en clulas
de la hipfisis anterior. La dopamina, inhibe
normalmente la liberacin de la prolactina
hipofisaria, por lo que el bloqueo de los recep-
tores dopaminrgicos por los neurolpticos,
resulta de un aumento de la liberacin de
dopamina.

Sistema Lmbico: Alteraciones en el sist e-
ma mesolmbico y mesocortical, han sido
relacionados con la gnesis de la psicosis. En
estos sistemas, existen neuronas dopaminr-
gicas que producen dopamina. Un exceso de
la actividad de la dopamina, o de la secrecin
de la misma en el sistema lmbico, produce
efectos psicticos. Las drogas antipsicticas,
al bloquear los receptores dopaminrgicos y
oponerse a la sobreactividad de esta catecola-
mina, producen una mejora del cuadro psic -
tico.

Ganglios de la base. Reacciones extrapi-
ramidales: Los neurolpticos clsicos, habi-
tualmente en dosis teraputicas, son capaces
de desencadenar manifestaciones extrapira-
midales y consecuentemente un efecto par-
kinsoniano (con temblor, rigidez, aquinesia,
trastornos de la marcha, el lenguaje y la escri-
tura). Es tpica la alteracin de la escritura
(micrografa).

El parkinsonismo inducido por neurolpticos
puede disminui rse reduciendo la dosis del
agente o cambiandolo por otro con menor
tendencia a producirlo o administrando agen-
tes antiparkinsonianos anticolinrgicos.

El mecanismo del parkinsonismo se relaciona
tambin con el bloqueo de los receptores
dopaminrgicos en los ncleos basales ( va
nigroestriatal) Al faltar la inhibicin tnica pro-
ducida por la dopamina se liberan mec anis-
mos colinrgicos en el estriado, por lo que los
pacientes responden a agentes anticolinrgi-
cos.

Los neurolpticos pueden inducir acaticia que
consiste en una sensacin subjetiva de i n-
tranquilidad motora que no permite al enfermo
permanecer quieto., muchas veces es difcil
diferenciarlo de la agitacin psictica. No res-
ponde a anticolinrgicos, se debe reducir la
dosis del neurolptico o cambiarlo, puede ser
til administrar betabloqueantes o benzodi a-
cepinas. La acaticia se producira por bloqueo
de receptores de dopamina en la corteza
(efecto subjetivo y en relacin con la conduc-
ta) inervados por la va mesocort ical (distintos
a los efectos antipsicticos). Como la dopa-
mina no tiene un efecto balanceado por acetil-
31
colina en estas reas, no responde a anticoli-
nrgicos.

Muchas veces pueden los neurolpticos pro-
ducir reacciones distnicas agudas con
espasmos musculares sostenidos o i ntermi-
tentes. Pueden aparecer a los 4-5 das de
iniciado el tratamiento, se deben reducir las
dosis y administrar anticolinrgicos centrales,
mejoran en minutos de la administracin pa-
renteral de estos ltimos frmacos.

Otros antiparkinsonianos de tipo agonistas de
dopamina no se indican debido a que los re-
ceptores de dopamina estn bloqueados por
los neurolpticos y podra dismiuirse el efecto
antipsictico.

Sin embargo, no se debe abusar de los
anticolinrgicos en el tratamiento de los
efectos colaterales porque pueden simular un
empeoramiento de los sntomas mentales,
sobre todo en ancianos, pudiendo aparecer
una psicosis de tipo atropnica. Los
anticolinrgicos centrales ms utilizados son
la orfenadrina y la benzotropina.

Muchas veces luego de un tratamiento prolon-
gado las reacciones extrapiramidales iniciales
pueden adoptar otras caractersticas, pudien-
do considerarse modificaciones del parkins o-
nismo, por ejemplo movimientos continuos de
los msculos periorales (rabbit sndrome).,
que en general responden a anticolinrgicos,
debiendo distinguirlas de las disquinesias
tardas, que pueden ser irreversibles y son un
riesgo de la terapia neurolptica.

Las disquinesias tardas pueden alterar la
masticacin, deglucin , la respiracin e inter-
ferir con la relacin interpersonal del paciente.
Suelen comenzar varios meses (12) despus
de iniciado el tratamiento, la mayor incidencia
ocurre en pacientes ger atricos. A diferencia
de las reacciones extrapiramidales precoces
no se sabe que neurolpticos tienen menor
incidencia de estas disquinesias, aunque se
vio mayor riesgo con los neurolpticos de
liberacin retardada.

El mecanismo es confuso, pero parecera
deberse a una hiperfuncin dopaminrgica en
el estriado. Los agonistas dopaminrgicos ni
a anticolinrgicos empeoran el cuadro, mu-
chas veces mejoran aumentando la dosis del
neurolptico. Aproximadamente un 50% de
las disquinesias tardas son irreversibles aun-
que se retire el neurolptico y otras veces
tardan 3 aos en recuperarse. Los factores
que predisponen a la irreversibilidad son: Tra-
tamiento prolongado con el frmaco, duracin
prolongada de la disquinesia y edad avanzada.
Es por ello que se deben detectar temprana-
mente buscando anomalas de movimientos
faciales y de la lengua. Ningn tratamiento ha
demostrado ser efectivo en las disquinesias
tardas, por ello se debe suprimir el frmaco o
reducir las dosis al mnimo, al principio se
empeoran los movimientos pero con el tiempo
empiezan a mejorar.

Algunos neurolpticos, de gran accin antip-
sictica como las fenotiazinas piperaznicas
(Trifluofenazina, flufenazina, y otros), desen-
cadenan efectos parkinsonianos con gran
facilidad. Otros neurolpticos, como Clozapi-
na, sulpirida, o la tioridazina, de accin bl o-
queadora principal sobre los receptores D3,
poseen escasas acciones sobre los ncleos
de la base, desarrollando buenas acciones
antipsicticas, sin casi provocar efectos ex-
trapiramidales.

Disminucin del umbral convulsivo: Los
neurolpticos facilitan las convulsiones por lo
que se deben ajustar las dosis de agentes
antiepilpticos. La clozapina es la que tiene
mayor tendencia a producir convulsiones.

Sndrome neurolptico maligno: tambin
llamado catatona hipertrmica, es una reac-
cin idiosincrtica rara pero potencialmente
fatal. Se caracteriza por rigidez muscular,
hipertermia, alteracin de la conciencia y di s-
funcin autonmica (sudor, taquicardia, incon-
tinencia). No hay evidencias que alguno de los
neurolpticos tenga mayor posibilidad de pro-
ducir este sndrome, aunque el haloperidol es
el ms reporteado, posiblemente por ser el
neurolptico ms usado. Recientemente se
ha reporteado que la clozapina tambin puede
producirlo. Aunque es una complicacin poco
frecuente (1%) es grave y aproximadamente
en el 10% de los casos puede ser fatal. Pue-
de aparecer al comienzo del tratamiento o
luego de varios meses, es de comienzo rpido
(horas a unos das) y no se necesitan dosis
altas para que se produzca. La aparicin de
severa disfuncin extrapiramidal con gran
rigidez se subrayan en la mayora de los
casos reporteados y podra dar una pista para
prevenir el sndrome. La severa rigidez podra
explicar la hipertermia por el aumento de pro-
duccin de calor por los msculos los cual
contribuye a una aumento de la CPK reflejan-
do un riesgo de mioglobinuria e insuficiencia
32
renal aguda. La hipertermia puede llevar a la
deshidratacin y disbalance hidroelectroltico.
Tiene algn punto en comn con la hiperter-
mia maligna producida por anestsicos hal o-
genados o con la hipertermia maligna deter-
minada genticamente aunque no se ha de-
mostrado un enlace fisiopatolgico entre las
mismas. El temprano reconoc imiento y pron-
to tratamiento de este severo sndrome extra-
piramidal , particularmente el reconocimiento
de una nueva rigidez puede ser la mejor medi-
da para disminuir su progresin y prevenir
complicaciones. El tratamiento es inespecfi-
co: la supresin del frmaco (que es difcil con
los preparados de accin prolongada), trata-
miento sintomtico y monitoreo intensivo de
las funciones respiratorias, renal y cardaca.
El tratamiento con anticolinrgicos para la
severa rigidez parkinsoniana, puede exacer-
bar la fiebre. Tambin se puede emplear
amantadina o bromocriptina (agonistas de
dopamina) y el relajante muscular esqueltico
dantroleno o benzodiacepinas. Es difcil que
hacer si el paciente sigue necesitando neuro-
lpticos. Despus de la resolucin de los
sntomas puede restituirse el neurolptico en
forma cuidadosa, aunque algunos pacientes
pueden volver a desarrollar el sndrome.

Zona Quimioreceptora Gati llo: (ZQG) Los
neurolpticos en general, como las fenotiazi-
nas dimetlicas y piperaznicas (pero no las
piperidlicas como tioridazina) y el haloperidol,
poseen intensas acciones antiemticas, lo
que constituye otra importante aplicacin
teraputica de estos agentes. El centro del
vmito parece no alterarse, pero la ZQG que lo
descarga, resulta marcadamente inhibida. El
mecanismo de la accin antiemtica, se rel a-
ciona tambin con el bloqueo de los recepto-
res D2 de esta regin del bulbo. Existen ade-
ms aferencias colinrgicas labernticas y
sinapsis dopaminrgicas. La acetilcolina, la
dopamina y el glutamato estimulan esta neu-
ronas y el GABA las inhibe, est en discusin
la existencia de aferencias y/o receptores
histaminrgicos. Como la dopamina es un
activador de la ZQG, es un mediador de los
componentes motores del reflejo del vmito a
nivel gstrico y es un inhibidor del peristaltis-
mo del tubo digestivo, los antagonistas dopa-
minrgicos como metoclopramida, domperi-
dona son efectivos antiemticos, lo mismo
que los antipsicticos o tranquilizantes mayo-
res (sulpirida).

Reflejos condicionados : Los neurolpticos
dificultan las respuestas condicionadas en
animales especialmente entrenados. El ani-
mal tratado con fenotiazinas, por ejemplo, no
responde a la seal condicionante (timbre,
seal luminosa, etc, pero sigue respondiendo
con escape a la descarga elc trica (respuesta
no condicionada ). Los barbitricos, en cam-
bio por la depresin general del SNC que oc a-
sionan, dificultan ambos tipos de respuesta.

Potenciacin de los efectos sobre el SNC,
de otras drogas: La clorpromazina, es ca-
paz de potenciar la accin anestsica general
de los barbitricos y del eter, prolongando la
duracin o intensidad de la narc osis. Lo mis-
mo ocurre con otros anestsicos generales, y
con el alcohol. Esta accin potenciadora fue
utilizada por H. Laborit para producir el cc-
tel ltico, compuesto por clorpromazina,
prometazina, atropina, hidergina, y otras dro-
gas autonmicas.

La clorpromazina y los neurolpticos no pro-
ducen analgesia, pero si son capaces de po-
tenciar la accin de otros analgsicos. La
levomepromazina en cambio, posee una
poderosa accin analgsica propia , sobre
todo cuando se la administra por va parente-
ral, siendo su potencia comparable a la de la
morfina, y con la ventaja de no provocar adic-
cin. Este efecto, fue demostrado en dolores
provocados por herpes zoster agudo, en neu-
ralgias diversas, en dolores postquirrgicos,
en cnceres irreparables, etc.

Centro respiratorio : Con las dosis habitua-
les, la clorpromazina, no afecta las funciones
del centro respiratorio que, solo se deprime
moderadamente con dosis muy altas.

E.E.G.: Las fenotiazinas producen un incre-
mento de la sincronizacin con aparicin de
ondas theta, de 5-6 por segundo y de bajo
voltaje, similar al estado de sedacin y som-
nolencia.

SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Y MUS-
CULO ESQUELETICO.

Las fenotiazinas en dosis altas producen
cierta hipotona muscular . Disminuyen la
actividad motora espontnea en todas las
especies. Con dosis altas inducen un estado
catalptico con inmovilidad por mucho tiempo.
No son drogas curarizantes , pero ti enen la
propiedad de facilitar la accin de estos agen-
tes aumentando la duracin e intensidad de
los efectos relajantes musculares
33
La clorpromazina, posee adems propiedades
anestsicas locales de potencia similar a
los agentes anestsicos utilizados habitual-
mente. Sin embargo esta accin no tiene
aplicacin teraputica. El mecanismo de este
efecto se relaciona con una estabilizacin de
las membranas neuronales.

SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO.
La clorpromazina, posee un potente efecto
simpaticoltico y una ms dbil accin
parasimpaticoltica. La accin simpaticolt i-
ca, de estas drogas obedece a un doble me-
canismo: a) accin central depresora sobre el
hipotlamo posterior, con depresin de los
ncleos simpticos del SNC; b) Accin perif-
rica sobre las terminacin axonal adrenrgica,
donde interfiere con la recaptacin axonal de
catecolaminas. Por esta accin, se produce
una deplecin de catecolaminas interfirindo-
se la accin adrenrgica.

Las fenotiazinas y otros neurolpticos, tienen
una accin bloqueadora alfa adrenrgica y
tambin una dbil accin bloqueadora gan-
glionar. La accin simpaticoltica explica la
hipotensin ortosttica que se puede ob-
servar con la administracin de estas drogas.
Adems la clorpromazina, por este mecanis-
mo, es capaz de bloquear la accin de la
adrenalina a nivel cardaco, inhibiendo la
produccin de fibrilacin ventricular en
animales sometidos a estimulacin simp-
tica intensa ( accin antifibrilatoria ).

Algunos neurolpticos producen marcados
efectos vegetativos, los ms importantes son
del bloqueo alfa (congestin nasal, dificultades
en la eyaculacin, hipotensin ortosttica) y
de la accin parasimpaticoltica antimuscar-
nica, que puede potenciarse con agentes
antidepresivos tricclicos, sequedad bucal,
visin borrosa, atona gastrointestinal y reten-
cin urinaria, incontinencia o disuria. La boca
seca puede producir dificultades para hablar y
tragar.

SISTEMA ENDOCRINO.
Como ya vimos, los neurolpticos incremen-
tan la secrecin de prolactina. Tambin i n-
hiben la liberacin de gonadotrofinas, dismi-
nuyendo la produccin de testosterona, estr-
genos, y progesterona, de tal manera que
puede observarse amenorrea, y en hombres
disminucin del peso testicular, luego de tra-
tamientos crnicos. Adems suele producirse
una disminucin de la liberacin de ACTH
hipofisario, y disminucin de la secrecin de
los adrenocorticoides, y tambin interfieren
con la liberacin de somatotrofina y disminu-
yen la secrecin de las hormonas neurohipofi-
sarias (ADH).

OTRAS ACCIONES
Los neurolpticos, pueden desencadenar un
efecto diurti co, sobre todo al comienzo del
tratamiento, por disminucin de la ADH. Tam-
bin hipotensin ortosttica, y taqui cardia
refleja. La clorpromazina, y otros neurolpti-
cos, pueden desarrollar un efecto antihiper-
tensivo, por sus acciones sobre el SNA, y una
accin antiarrtmica, tipo quinidina o de tipo
anestsico local. Poseen tambin una accin
antihistamnica dbil, salvo la prometazina,
cuya accin es intensa en este sentido.

Muchas de estas acciones son de escasa
trascendecia clnica, la ms comn y cons-
tante es la hiperprolactinemia, este efecto en
general condiciona adems de la galactorrea,
las alteraciones del ciclo y el hipogonadismo
que se acompaa de dificultad en la ereccin
producida por efecto anticolinrgico. Entre los
que ms frecuentemente causan impotencia
est la tioridazina y el que ms causa galac-
torrea es la sulpirida. No se sabe exactamen-
te porque estos agentes causan aumento de
peso.

EFECTOS HEMATOLGICOS:
Agranulocitosis: La agranulocitosis por feno-
tiazinas es de mecanismo no bien conocido,
muchas veces se ha implicado un mecanismo
txico medular directo, ms que una sensibili-
zacin alrgica de los granulocitos. Es poco
frecuente, generalmente aparece entre las 8
semanas de iniciado el tratamiento, aunque
puede hacerlo despus de meses. Puede
cursar con fiebre y escalofros, debido a dife-
rentes infecciones. Es reversible al suspender
la droga, si vuelve a administrar el agente
puede reaparecer la agranulocitosis en un
tiempo de 20 das aproximadamente. Debe
cambiarse a otro neurolptico con estructura
qumica diferente.

La clozapina, que es un neurolptico atpico
puede producir agranulocitosis mortales, por
lo que su uso es bastante restringido en mu-
chos pases

En forma ms frecuente que agranulocitosis
suelen observarse leucopenias transitorias
dosi-dependientes que aproximadamente en
un 10% de los pacientes tratados con clor-
promazina aparecen en 6-12 semanas, se
34
diferecian de la agranulocitosis en que los
granulocitos polimorfonucleares no desapare-
cen de la sangre ni de la mdula sea, y que
suelen ser reversibles sin suspender el trata-
miento.

Pigmentaciones oculares y cutaneas: Se
ha observado en tratamientos prolongados y
con dosis altas de clorpormazina una pigmen-
tacin azul grissea de zonas expuestas de la
piel, por acumulacin de un pigmento seme-
jante a melanina. Pueden aparecer depsitos
de un pigmento pardo claro en determinadas
regiones oculares, como algunas zonas del
cristalino y la retina. Aunque en general no
afectan la visin.
Reacciones alrgicas: Cutneas: pueden
aparecer reacciones urticariales, reacciones
maculopapulares, petequias. Con la clorpor-
mazina puede aparecer con bastante frecuen-
cia fotosensibilizacin.
Ictericia colestsica: Puede aparecer en las 4
primeras semanas del tratamiento, en la ac-
tualidad ha disminuido la frecuencia de icteri-
cia probablemente por la menor cantidad de
impurezas de las preparaciones . La ictericia
puede ocurrir 24 semanas despus de retirada
la droga y tiene muchas caractersticas de
una reaccin alrgica, es no dependiente de
la dosis, puede acompaarse de fiebre, rash
y eosinofilia, aunque tambin ha sido implica-
do un mecanismo txico directo. La hepato-
toxicidad puede producirse con fenotiazinas,
as como con otros agentes, incluso con clor-
promazina, que la literatura sugera que era
de menor toxicidad.

Los neurolpticos tienen una baja incidenc ia
de efectos adversos con excepcin de los
extrapiramidales, muchos de los efectos que
ocurren son molestos como.la sedacin y
sequedad bucal, anteriormente fueron descrip-
tas las disquinesias, extrapiramidalismo y el
temblor.

Los neurolpticos pueden alterar el ritmo de
sueo-vigilia. Por el bloqueo de receptores H1
de la histamina, de acuerdo a la dosis pueden
producir sedacin e incluso sueo.

Intoxicacin aguda: El ndice teraputico de
estos agentes es alto. No se han reporteado
muertes por sobredosis aguda de haloperidol
ni clorpromazina. Una importante excepcin
es la ingestin conjunta con alcohol, antide-
presivos tricclicos o agentes antiparkins onia-
nos.

En la intoxicacin aguda con antipsicticos
solos, las complicaciones ms serias son
arritmias cardacas, shock y convulsiones.
Pueden ocurrir reacciones extrapiramidales
agudas con agentes de alta potencia como
haloperidol o flufenacina. Otras seras compli-
caciones pero menos frecuentes son leo
paraltico e hipotermia. La insuficiencia renal
aguda ha sido reporteada, aunque es reversi-
ble y puede ser secundaria a la hipotensin.
Tolerancia y dependencia fsica: Los neu-
rolpticos no producen hbito ni compulsin,
pueden producir cierta dependencia fsica que
se manifiesta por molestias musculares e
insomnio despus de la supresin brusca,
tambin se han reporteado cefalea, nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal y rinorrea.
En algunas ocasiones los sntomas son se-
mejantes a la abstinencia a benzodiacepinas:
cambios de apetito, mareos, vrtigo, gusto
amargo, fiebre, taquicardia y ansiedad. Algu-
nos de estossntomas se han descripto con
la retirada simultnea de anticol inrgicos.
Una recada psictica se puede observar lue-
go de 2 semanas de retirado el agente (raro).
Los sntomas fsicos de la retirada del agente,
en cambio se pueden observar a las 48 horas.
Un sndrome de abstinencia severo se ha
descripto en nios que consiste en: nuseas,
vmitos, artaxia y diskinesia coreiforme prima-
ria que afecta a las extremidades, tronco y
cabeza luego de la retirada brusca del trata-
miento.
La tolerancia aparece luego de 1-2 semanas
para los efectos sedantes, hipotensor y anti-
colinrgico. Muchas veces en tratamientos
prolongados aprece una menor respuesta a
los agentes, pero seran debidos a un deterio-
ro que va produciendo la esquizofrenia.

Embarazo: Todos los neurolpticos cruzan la
placenta y llegan al feto en significativas can-
tidades. Sin embargo estudios control ados
indican que pueden ser usados en el embara-
zo. Con drogas tan ampliamente utilizadas se
han reporteado casos de malformacioneses-
tructurales, como reduccin de los miembros,
por lo que deben evitarse en el primer trimes-
tre del embarazo. Tambin se ha demsotrado
que estas drogas utilizadas en el embarazo
pueden producir teratogenicidad del com-
portamiento. La mejor recomendacin es
evitar estos agentes en el primer trimestre y si
se debe indicar valorar los riesgos-beneficios
de la utilizacin. Si se debe indicar es prefe-
rible utilizar clorpromazina o trifluoperazina, ya
que son las drogas ms ampliamente usadas.

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Cuando la madre ha usado estos agentes en
la semana previa al parto, pueden observar en
el neonato una variedad de efectos como por
ejemplo depresin neonatal y reacciones di s-
tnicas agudas que pueden interferir con el
nacimiento normal. La hipotona puede persis-
tir por meses y puede responder a difenhidra-
mina 5 mg/k/da. Icetericia neonatal, hiperbili-
rrubinemia y depsitos de mel anina en los
ojos pueden observarse cuando se usaron
antipsicticos a lo largo del embarazo.
Lactancia: Los neurolpticos pasan la leche
materna en bajas dosis, pero la cantidad se
relaciona con la dosis ingerida por da.

FARMACOCINTICA
El prototipo es la clorpromazina.
Absorcin: Cuando se administra por va oral,
la absorcin es lenta e irregular, se modifica
con alimentos, con anticidos, anticolinrgi-
cos, caf, t, etc. El pico mximo en plasma
se registra luego de 2-4 horas. Tiene un impor-
tante efecto de primer paso heptico e intest i-
nal que puede metabolizar hasta un 60% de
una dosis. Es por ello que por va i.m. la bio-
disponibilidad se obtiene en 10-30 minutos.
Distribucin: No es uniforme, la drog se ac u-
mula en cerebro, pulmn y otros tejidos con
gran irrigacin. En cerebro puede tener una
concentracin 10 veces mayor que en la san-
gre. Tienen alta unin a protenas plasmticas
(98%), es difcil su eliminacin por dilisis en
casos de intoxicacin. Pasa a la circulacin
fetal y a la leche materna.
Metabolismo: es heptico, por oxidacin
microsomal y conjugacin con cido glucur-
nico.
Excrecin: los metabolitos se eliminan princi-
palmente por orina y en menor proporcin por
bilis.
La tioridazina por sus efectos anticolinrgicos
puede tener retardada su propia absorcin,.
El haloperidol tiene menor efecto de primer
paso por el hgado que la clorpormazina. Se
metaboliza principalmente por N-
desalquilacin. Los metabolitos pueden ser
conjugados con cido glucurnico.
Indicaciones:

1-Psiquitricas: Cuadros esquizofrnicos,
trastorno bipolar (manaco-depresivo) . Otras
enfermedades que cursen con trastornos ps i-
quitricos como alucinaciones o delirio como
puede suceder con .la depresin, algunas
intoxicaciones, demencias, etc.

Tambin estn indicados en las psicosis de
los ancianos que son cuadros con agitacin y
delirio, en las psicosis txicas producidas por
alucingenos como LSD, amfetaminas, co-
cana y fenciclidina. El agente ms util izado
es el haloperidol.
Tambin son tiles en algunas psicosis indu-
cidas por el alcohol (alucinaciones) pero es
peligroso usar estos neurolpticos en la reti-
rada del alcohol porque son potencialmente
convulsivantes y se pueden producir convul-
siones graves.

En estados manacos e hipomanacos Las
sales de litio son los agentes de eleccin
aunque tiene una latencia en su comienzo de
accin, por eso para calmar el paciente se
suelen utilizar neurolpticos en las fases
iniciales del tratamiento. Su empleo como
antimanaco es una de las indicaciones ms
caractersticas de estos agentes. Como en
otras emergencias psiquitricas se suele usar
haloperidol parenteral, en dosis altas.

Son drogas de eleccin en la enfermedad de
Guilles de Latourette, enfermedad rara carac-
terizada por crisis de tics (faciales, de brazos
y piernas) vocalizaciones como ladridos y
coprolalia, relacionada aparentemente con
hiperfuncin de sistemas dopamnicos.

2- No Psiquitricas: Enfermedad de Hunting-
ton, vmitos refractarios e hipo incontrolable.
Algunos neurolpticos pueden ser utilizados
para aliviar cierto tipo de dolor crnico o termi-
nal. Algunos derivados de neurolpticos se
utilizan como antihistamnicos, en anestesia
(neuroleptoanestesia), para disminuir la tem-
peratura corporal en el quirfano. En general
estos derivados no se usan en psiquiatra y no
todos conservan el carcter neurolptico.

Podemos decir que los neurolpticos o antip-
sicticos son drogas de eleccin para el tra-
tamiento de la esquizofrenia. Su efecto es
sintomtico, sin alterar marcadamente el cur-
so de la enfermedad, aunque controlaran la
sintomatologa en un alto porcentaje de pa-
cientes, en tratamientos prolongados pueden
reducir las recidivas. Son agentes ms efecti-
vos ante los sntomas positivos(alucinaciones,
delirio) que frente a los sntomas negativos
(retraimiento, embotamiento afectivo, pobreza
de lenguaje). No se puede predecir cuales
pacientes no respondern y muchas veces se
deben probar uno u otro agente. Parece que
la clozapina, remoxipride y risperidona son
ms favorables para los sntomas negativos,
por lo que deben dejarse como drogas de
reserva. Si no se consiguen mejoras deben
36
suspenderse ya que estos agentes tienen
efectos adversos importantes (cardiovascula-
res, vegetativos, extrapiramidales o las disqui-
nesias tardas). Existen preparados inyect a-
bles de liberacin lenta que son tiles cuando
existen problemas en el cumplimiento del
tratamiento, aunque se debe tener cuidado
con las dosis para evitar una mayor inciden-
cia de efectos adversos. Adems de la accin
antiesquizofrnica que puede tardar semanas
o meses en aparecer y que puede lograrse
con dosis bajas o moderadas, los neurolpti-
cos pueden reducir la agitacin psictica,
esquizofrnica o de otra naturaleza (mana,
psicosis txica por drogas ps icoestimulan-
tes)en forma inmediata.