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endotelio

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todo lo mas importante sobre endotelio, funciones en el organismo y sus acciones.
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Nombre: Henry Salazar Lazo ENDOTELIO El endotelio es el recubrimiento interior de los vasos sanguíneos (arteriales y venosos), los vasos

linfáticos, las cavidades cardíacas y los cuerpos cavernosos El estudio del órgano endotelial ha llevado a lo que hoy se conoce con el nombre de Medicina Vascular y se hace referencia a enfermedades vasculares, desórdenes vasculares, biología vascular y enfermedades angiogénicas. En igual forma, se ha concluido que el endotelio funciona sincrónicamente con la pared vascular y la adventicia y por eso se habla del órgano endotelial. Éste conforma trece barreras que coordinan todo el funcionamiento del organismo humano y por esta razón se considera que el endotelio es la vida y la muerte del organismo animal. Su formación se inicia temprano en embriogénesis y es el responsable de la circulación del torrente sanguíneo, la fluidez de la sangre, el tono vascular y de mecanismos de defensa del organismo tan importantes como el fenómeno inflamatorio y la respuesta inmune. El endotelio, por su localización estratégica, separa el medio exterior agresivo del intersticio tisular cumpliendo una función de defensa del huésped a nivel del tegumento mucocutáneo, el pulmón, el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular. Anteriormente se le consideraba como un recubrimiento inerte de los vasos sanguíneos. En efecto, el endotelio interviene en procesos de embriogénesis, histogénesis, organogénesis, cicatrización, angiogénesis y metástasis. Hoy se piensa que el endotelio puede activarse en forma comparable a la de los macrófagos o polimorfonucleares y que su tráfico molecular y sus interacciones célula-célula son dinámicas e inmediatas. El manto endotelial provee una superficie activa para el intercambio gaseoso, acuoso y macromolecular y para el tráfico celular (Ryan). El endotelio tiene una organización única, sirviendo de portero entre el medio exterior, que puede ser agresivo y el medio interior que debe ser protegido. El endotelio constituye una capa unicelular continua que sirve de interfase estructural y funcionalmente entre el torrente circulatorio y la pared vascular. Por su localización especial, capta señales químicas, físicas e inmunológicas y de acuerdo con éstas cumple funciones específicas en salud y enfermedad. Las señales son reconocidas por el endotelio y traducidas en mensajes intracelulares, dando como resultado la activación de genes que llevan a la síntesis de autacoides que actúan sobre la pared vascular y la población celular intravascular. El endotelio comanda los procesos de antitrombogenicidad, vasoconstricción y vasodilatación, éxodo de la población blanca intravascular y angiogénesis. Es el responsable de la aterosclerosis y de la hipertensión arterial al regular la composición de la matriz extracelular, la acumulación lipídica y el comportamiento de la célula muscular lisa de la pared vascular. El endotelio es un órgano misterioso, ubicuo, de espesor mínimo (unicelular), invisible, intocable, antiadhesivo, tromborresistente, con características anticoagulantes y fibrinolíticas y comportamiento multifuncional, bifásico, paraneuronal y circadiano.

A partir de la década del 80 en la cual se establece la necesidad de la vitalidad de las células endoteliales para la expresión de las respuestas vasomotoras vasculares como resultado de la acción de diversas sustancias de acción sistémica y local , comienza el estudio del factor relajador dependiente del endotelio (EDRF) y sus contrapartes vasoconstrictoras , abriendo un campo de investigación que revaloriza la función endotelial , jerarquizando este grupo celular diferenciado a ser considerado un verdadero "órgano" y no simplemente un continente del fluido sanguíneo. El endotelio ha dejado de ser considerado una barrera selectiva que contiene al plasma y elementos formes de la sangre, permitiendo el intercambio de nutrientes y desechos. Este verdadero órgano dentro de otros órganos pesa casi 3.5 kg. (5% del peso corporal total en un adulto de 70 kg.), consumiendo sus células gran cantidad de energía, fruto de su activo metabolismo. La superficie de las células endoteliales está tapizada de receptores, lo que hace que un sinnúmero de actividades fisiológicas tengan al endotelio como escenario. De tal manera que la disfunción endotelial está involucrada en numerosas patologías. De forma esquemática, el endotelio participa de la: • Fisiología y fisiopatología del tono vascular. El endotelio sintetiza y libera sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras que tienen que ver con el tono y la estructura cardiovasculares. De allí su importancia actual en la patogenia de la arterioesclerosis, la hipertensión arteria] y los trastornos hemodinámicos de la sepsis. • Fisiología y fisiopatología de la inmunidad y la citotoxicidad. De la relación de las células endoteliales con las células inmunitarias, polimorfonucleares y macrófagos, surge la explicación a patologías sistémicas como las enfermedades del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis. • Fisiología y fisiopatología de la coagulación y fibrinolisis. La relación de plaquetas, endotelio y factores de coagulación tiende a mantener la fluidez de la sangre a través del equilibrio homeostático que conocemos como Hemostasia. El desequilibrio en uno u otro sentido producirá hemorragia o trombosis.

El reconocimiento del rol del endotelio en tantos campos de la patología, ha llevado a los investigadores a lograr intervenciones terapéuticas, capaces de mejorar el funcionamiento endotelial como una manera práctica de torcer el rumbo de tantas enfermedades graves.

Endotelio y vasomoción
Desde 1980 se sabe que la Acetil-colina y otras sustancias vasomotoras actúan Sobre el endotelio, Las células endoteliales producen tres sustancias principales con acción vasodilatadora (EDRF): 1) NO, óxido nítrico 2) EDHF, factor hiperpolarizante relajador del endotelio 3) PG12, prostaciclina. y necesitan del el para producir sus efectos vasodilatadores y/o vasoconstrictores. Del equilibrio de estos efectos VD y VC depende el tono vasomotor y más aún, el disbalance entre las respuestas vasoactivas resultará en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial, la arterioesclerosis y la insuficiencia cardíaca. 1) El NO es el primer gas descripto como neurotransmisor. Es una de las diez moléculas más pequeñas de la naturaleza, componente del smog y la lluvia ácida. Se sintetiza en la célula endotelial a partir de la acción de la NOSC (óxido nítrico sintetasa constitutiva), sobre el aminoácido L-Arginina. Una vez liberado, su tiempo de vida es muy corto, apenas 3 a 5 seg., transformándose en formas inactivas como el nitrito y el nitrato, siendo la oxihemoglobina y los radicales libres del 02 las principales moléculas que catalizan esta reacción. Esta es la razón por la que el NO no puede actuar a distancia y solo lo hace a nivel local (acción paracrina). A su vez actúa sobre la propia célula endotelial generadora, limitando su formación (acción autocrina) en un típico mecanismo autoregulador de feedback negativo. Al ser muy lipofilico ejerce su acción sobre el músculo liso adyacente, aumentando el GMP cíclico y produciendo relajación. Las principales acciones del NO son GMPC dependientes: a) vasodilatación al relajar el músculo liso vascular, b) antiagregante plaquetario, c) relajación del músculo liso bronquial, el músculo liso de la pared del intestino y del útero, a través de la neurotransmisión NANC (no adrenérgica no colinérgica), actuando el NO como neurotransmisor, y d) inhibición de la proliferación celular sobre todo del músculo liso adyacente con importante impacto en la patogenia de la arteriosclerosis, las vasculitis y la reoclusión post-angioplastia. 2)EDHF: esta sustancia es importante en los vasos de pequeño calibre. Aún no está identificada químicamente, pero se sabe que actúa hiperpolarizando la membrana del músculo liso vascular, produciendo vasorelajación a través de la apertura de los canales de potasio

3)PG12. Actúa a través del aumento del AMPC en sinergia con el NO, a nivel del musculo liso vascular y plaquetas. El "shear stress" ( stress de estiramiento parietal ), las catecolaminas, la Vasopresina y Ocitocina, la Histamina y la Bradiquinina, la sustancia P y los neuropeptidos, la Trombina y productos plaquetarios vasoactivos; todos actúan a través de la liberación de las sustancias vasodilatadoras dependientes del endotelio, antes mencionadas. Pero el tono y la estructura del sistema vascular dependen también de sustancias vasoconstrictoras sintetizadas por el mismo endotelio, manteniendo un delicado equilibrio con las sustancias vasodilatadoras. Los representantes mas interesantes , si bien no los únicos, son la Endotelina y la AT Il (Angiotensina 11 ) A fines de los 80, se descubre al isopéptido ET 1 ( Endotelina 1 ), potente VC, con un rol fisiológico no claro del todo hasta hoy. El NO es su inhibidor natural, ejerciendo sobre su síntesis un control feed-back negativo. En patología, niveles altos de ET 1 se encuentran en la Insuficiencia Cardiaca grave, el Shock Irreversible y el Infarto Agudo de Miocardio masivo. El SRA (Sistema Renina Angiotensina ) aparece como un mediador importante en la homeostasis vascular. La AT 11, como principal agente vasoconstrictor y el NO como principal agente vasodilatador, mantienen un dinamico equilibrio. Del balance entre ambos productos depende en gran medida la salud cardiovascular. Obviamente el imbalance entre estas sustancias vasoactivas tiene un tremendo impacto en las enfermedades cardiovasculares. Muchos de los progresos terapéuticos de los últimos anos, apuntan a recomponer el equilibrio entre AT Il y NO a nivel endotelial. El SRA además de su efecto endocrino general( control del balance electrolítico, control del volumen y de la tensión arterial sistémica ), tiene, a través de la generación de AT 11 dentro de los tejidos, una función local autocrina y paracrina, independiente. A nivel tisular, sobre todo en el SNC, los vasos, el corazón y los órganos reproductivos, la acción de la enzima convertidora de la Angiotensina ( ECA ) produce no solo el potente VC AT 11, sino la degradación de la Bradiquinina, un VD e inductor endógeno de la producción de NO Las células endoteliales viven aproximadamente 30 años y son las que mejor mantienen el equilibrio vasomotor, con un predominio neto del NO y del resto de sustancias vasodilatadoras. Las células endoteliales se van regenerando con los años, perdiendo su capacidad VD y antiaterogénica. De acuerdo a la presencia de factores de riesgo para la arterioesclerosis, como el nivel de Colesterol LDL, la adicción al cigarrillo y la genética; el endotelio tendera a un predominio de la AT 11 y demás agentes VC, con una clara tendencia proaterogénica

ENDOTELIO COMO SENSOR-MEDIADOR El endotelio expresa receptores que sensan o detectan moléculas, actividades de células -especialmente activadas- tales como polimorfonucleares, monocitos y plaquetas y fuerzas mecánicas, tales como la fuerza de rozamiento y presión intravascular. También es sensible a sustancias vasoactivas como la trombina, péptidos, kininas, aminas, nucleótidos y metabolitos del ácido araquidónico. Una vez detectadas y sensadas, el endotelio produce una respuesta de transducción y modulación, que mediante factores derivados del endotelio, puede producir una respuesta de vasodilatación, o de vasoconstricción y/o proliferación sobre el músculo liso. ENDOTELIO Y MÚSCULO LISO El músculo liso es prácticamente el órgano blanco ab-luminal del endotelio, pues es aquí donde se ejercen las acciones de vasodilatación, vasoconstricción o proliferación. El tono vascular es la resultante dinámica y cambiante de la acción que ejercen las diferentes sustancias tanto vasodilatadoras como vasoconstrictoras sobre el músculo liso. Constantemente el endotelio produce óxido nítrico (NO), junto con otras moléculas vasodilatadoras, tales como prostaciclina (PGI2) y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, en contraposición a otras sustancias vasoconstrictoras, tales como angiotensina II a través del sistema ECA tisular, la endotelina I y el factor de constricción derivado del endotelio (EDCF). Si por algún motivo el endotelio es agredido y se torna disfuncionante, la primera respuesta que se produce es la inhibición de la producción del NO, resultando por consiguiente un aumento del tono vascular por predominio, o falta de oposición a las sustancias vasoconstrictoras, lo cual puede traducirse clínicamente en hipertensión arterial. En contraparte, en algunas circunstancias puede producirse anormalmente el NO mediante la expresión de la NO sintasa inducible (iNOS), diferente de la constitutiva, como sucede específicamente en el choque séptico, en donde hay una producción desbordada de NO, ocasionando una vasodilatación exagerada, o incluso una verdadera plejia vascular, tornándose el choque en fase de irreversible. SUBSTANCIAS VASOACTIVAS SUSTANCIAS VASODILATADORAS DEPENDIENTES DEL ENDOTELIO Furchgott demostró experimentalmente que el endotelio era necesario para que la acetilcolina produjese vasodilatación y que su ausencia producía un efecto contrario (vasoconstricción). Se infirió que necesariamente este endotelio tendría que producir una sustancia vasodilatadora no identificada, a la cual se le acuñó el nombre de factor de relajación derivado del endotelio (EDRF). Posteriormente, Ignarro determinó que ese factor era el mismo óxido nítrico y Palmer y Moncada describieron la vía de síntesis del NO a partir de la L-arginina, por acción de la iNOS.

ÓXIDO NÍTRICO El óxido nítrico (NO) es un radical libre, afortunadamente hipo-reactivo como tal, altamente difusible y con una vida media ultracorta, desde 5 hasta 40 segundos. Logra su acción a través del guanosín-monofosfato cíclico (GMPc) soluble y se forma en el endotelio a partir de un aminoácido, la arginina, mediante la activación de la NO sintasa constitutiva, cNOS. A pesar de ser un radical libre (posee un electrón no apareado), su acción es bloqueada por los radicales libres (superóxido), o por la hemoglobina y puede ser protegido por barredores de radicales libres intrínsecos (scavengers), como la superóxido dismutasa, e incluso por sustancias antioxidantes como la vitamina E. El NO es secretado tanto abluminalmente como en forma intraluminal, en donde interactúa con células sanguíneas y proteínas. A nivel plaquetario se tiene que el aumento del GMPc está asociado a una disminución de la adhesión y agregación plaquetaria y que las plaquetas producen sustancias como la adenosina difosfato (ADP), la adenosina trifosfato (ATP) y la serotonina, las cuales liberan óxido nítrico y prostaciclina a partir del endotelio. Por otra parte, la trombina, la mayor enzima de la cascada de la coagulación, estimula la liberación de NO por el endotelio, en un útil efecto vasodilatador que trata de contrarrestar el daño ocasionado por el trombo. De esta manera cuando las plaquetas, o la cascada de coagulación son activadas, las células endoteliales intactas liberan inmediatamente NO, ocasionando vasodilatación e inhibición plaquetaria. De ahí, que el endotelio sea una superficie trombo-resistente. Podemos resumir diciendo que existe normalmente un NO "bueno" y otro "malo", este último generado cuando se expresa la iNOS, activada por ciertas noxas (14) Otro hecho de vital importancia es el que el endotelio arterial, a diferencia del venoso, produce constantemente NO. Y más interesante aún, que la arteria mamaria interna y la gastroeplipoica, producen intrínsecamente, mayores cantidades de NO. De ahí que sean resistentes al proceso aterosclerótico y que hoy día se utilicen en primera instancia en la revascularización quirúrgica coronaria . El NO como gas, es altamente difusible y al mismo tiempo muy liposoluble, no requiriendo de esta manera un receptor específico para su acción. El músculo liso subyacente actúa como un sistema blanco específico, ocasionando su relajación mediante el GMPc, el cual finalmente va a disminuir la acción del Ca++ a nivel de la pared vascular.

PROSTACICLINA (PGI2) Es el mayor miembro de la familia de las prostaglandinas producida por el endotelio (17). Se trata de una sustancia vasodilatadora, no tan potente como el NO, pero que también inhibe la agregación plaquetaria mediante la activación de la adenil-ciclasa; además, es rápidamente degradada en el plasma. Fisiológicamente la prostaciclina es una hormona local o paracrina. Causa relajación del músculo liso subyacente y en el lumen previene la agregación plaquetaria, siendo esta como ya se dijo, su principal acción. Al mismo tiempo que se produce prostaciclina, se produce tromboxano A2, el cual tiene propiedades pro-agregantes y de vasoconstricción. En caso de disrupción endotelial, predomina la acción del tromboxano A2. Otro hecho interesante es que el endotelio arterial produce 5 a 10 veces más prostaciclina que el venoso. Esto muy seguramente explique la mayor tasa de fracaso de los puentes aorto-coronarios venosos que los de arteria mamaria interna. FACTOR HIPERPOLARIZANTE DERIVADO DEL ENDOTELIO En ciertos lechos vasculares, especialmente a nivel coronario, parte de la vasodilatación mediada por el endotelio puede ser atribuido a un mecanismo distinto al NO, un prostanoide. Este tercer tipo de factor relajante dependiente del endotelio, se asocia con un aumento de la conductancia del K+ y con hiperpolarización secundaria del músculo liso subyacente, mediante un efecto final que consiste en disminución del calcio intracelular. OTRAS SUSTANCIAS ENDOTELIO VASODILATADORAS DEPENDIENTES DEL

La bradiquinina, la trombina, la sustancia P, la histamina, la acetilcolina, a través de receptores muscarínicos M1-, el ADP y el roce tangencial de la sangre sobre el endotelio, son factores que están íntimamente relacionados -aunque en menor potencia- con la vasodilatación mediada por el endotelio. Cobran importancia en estados patológicos cuando existe hiperproducción y magnificación de la vasodilatación secundaria. SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS DERIVADAS DEL ENDOTELIO LAS ENDOTELINAS Entre las sustancias vasoactivas, la familia de las endotelinas, descriptas al final de la década del 80, parece tener importancia fisiopatogénica en la enfermedad cardiovascular. Las endotelinas (ET) son péptidos de 21 aminoácidos. La más estudiada es la ET-1. Podrían jugar un rol en la elevación de la presión arterial y en la patogenia de la hipertrofia vascular. La endotelina (ET-1), un potente vasoconstrictor y estimulante del crecimiento del músculo liso, es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una serie de factores (entre otros, la angiotensina II, la insulina y las elevaciones severas de la presión).

La ET-1 actúa sobre dos tipos de receptores: A y B (ET-A y ET-B). El receptor ET-A se encuentra en el músculo liso y media el efecto vasoconstrictor, presor y mitogénico de la ET-1. Es un receptor ligado a las proteínas G que, al recibir al agonista, genera IP3, DAG y, sobre todo, aumento del Ca iónico intracelular, segundos mensajeros que causarán el efecto. El receptor ET-B que se encuentra en endotelios, produce liberación de óxido nítrico y prostaciclina, es decir que la ET-1 posee un efecto bifásico: vasoconstrictor y vasodilatador, y el mecanismo de esta interrelación no está suficientemente aclarado. Es probable que tenga un papel protagónico en la regulación del flujo vascular local. La endotelina (ET) fue descubierta por Yanagisawa en 1988 y hasta la fecha es el vasoconstrictor más potente que se conoce (10 veces más que la Angiotensina II); hasta el momento hay tipificadas 4 isoformas. Desde el punto de vista de investigación en humanos, la más importante es la isoforma I (ET-I), llamada también la endotelina humana-porcina y que es producida exclusivamente en el endotelio. Su estructura es muy similar a la sarafotoxina (el veneno del áspid, con el cual se suicidó Cleopatra), ocasionando espasmo coronario, infarto y fibrilación ventricular. Es decir, "Cleopatra murió de una sobredosis de endotelina". BIOSÍNTESIS Normalmente existe como un precusor llamado pre-proendotelina, el cual se convierte a proendotelina mediante una endopeptidasa y luego a endotelina "madura" o ET-I, por acción de la enzima convertidora de endotelina. La expresión del gen de pre-proendotelina está regulado positivamente por diferentes factores: 1) Sustancias químicas incluyendo el factor de crecimiento epidermal (EGF), la interleucina1, el factor de crecimiento transformante ß, la vasopresina o la hiperglicemia. 2) Estrés de rozamiento y en algunos casos, por inhibición de la síntesis de proteínas que lleva a la superinducción del RNA mensajero pre-pro-endotelina. La ET-I tiene además un efecto arritmogénico directo, disminuyendo el umbral de fibrilación y un efecto mitogénico importante, produciendo hipertrofia, remodelamiento y apoptosis. Otro aspecto crucial de la ET-I es que cuando se produce en exceso, ocasiona daño endotelial directo, el cual facilita la infiltración de monocitos y macrófagos, la infiltración lipídica y propicia la formación de la célula espumosa, para llegar finalmente a la conformación de la placa aterosclerótica; es decir, es aterogénica. Por otro lado, facilita la proliferación y migración del músculo liso (efecto mitógeno), al igual que la secreción de elastina, colágeno y glucosaminoglicanos, que van a ser parte constitutiva de la placa. En conclusión, la ET-I, además de su potente efecto vasoconstricor y mitógeno, tiene un efecto aterogénico directo y facilitador. Esto probablemente explique, por qué la aterosclerosis es más frecuente y precoz en hipertensos. Otro aspecto de inusitado interés es que la hipoxia, especialmente la de las grandes altitudes, aumenta los niveles de ET-I, lo cual se correlaciona con aumentos de la presión pulmonar. Precisamente los calcioantagonistas (nifedipina) en algunos voluntarios montañistas, redujo la hipertensión pulmonar, lo cual corrobora su efecto mediado por el Ca++.

PAPEL DE LA ANGIOTENSINA II EN LA PARED VASCULAR El sistema renina-angiotensina (SRA) influye profundamente en una gran variedad de alteraciones bioquímicas, estructurales y funcionales asociadas con la hipertensión arterial .La angiotensina es un potente vasoconstrictor (pero menos que la ET-I), que no solo aumenta la presión arterial, sino que también es mediadora de cambios vasculares patológicos. Además de participar en cada regulación del Na+, K+ y el equilibrio hidrolítico, el tono de los vasos sanguíneos y el sistema nervioso simpático (libera nor-epinefrina en las terminaciones nerviosas-), la angiotensina II estimula también la liberación de factores de crecimiento y agentes vasoconstrictores. Desempeña un papel capital en las interacciones del endotelio y las células musculares lisas de la pared vascular, actividades todas que intervienen en el proceso de adaptación vascular. Según la concepción tradicional, el sistema renina-angiotensina (SRA) es un sistema circulante. En una cascada bioquímica, la renina -secretada por los riñones- convierte el angiotensinógeno -secretado por el hígado- en angiotensina I. La enzima convertidora de angiotensina o quininasa II, convierte a la angiotensina en su forma activa, la angiotensina II, hecho este que se sucede en la superficie de las células endoteliales del pulmón, actuando luego sobre sus receptores específicos de diversos órganos. Actualmente se sabe que hay otro SRA en los tejidos ( SRA hístico o tisular), más específicamente en la pared vascular, el corazón, los riñones, el sistema nervioso central, las glándulas suprarrenales, los órganos reproductores y uno muy importante, en el tejido adiposo humano, que desarrolla su papel en el síndrome metabólico, aportando su cuota para el síndrome metabólico y la inflamación vascular . Así pues, el SRA circulante controla los efectos inmediatos (homeostasis circulante aguda), mientras que el SRA hístico regula las funciones orgánicas a largo plazo y es responsable de los cambios patológicos estructurales. La angiotensina II normalmente se liga al receptor tipo AT-1, pero cuando este receptor es bloqueado -empleando fármacos tipo "sartanes" -, se re-expresan los receptores AT-2 los cuales son muy activos en la vida embrionaria, en el proceso de dediferenciación y de vasculogénesis. Paradójicamente, la angiotensina II ligada este receptor, convierte su respuesta en "benéfica", esto es, se vuelve vasodilatadora, antimitógena y antiproliferativa. Estos receptores también estimulan la producción del NO. En resumen, la angiotensina II puede ser malévola o benéfica, según el receptor que maneje. Se han encontrado 2 receptores más, que todavía no están suficientemente estudiados o dilucidados.

OTROS FACTORES CONSTRICTORES A) TROMBOXANO A2 El tromboxano A2 es el mayor vasoconstrictor producto de la ciclo-oxigenasa, su formación a partir de endoperóxidos es catalizada por la enzima tromboxano sintetasa, es un mediador del proceso de vasoconstricción, tiene una acción agregante plaquetaria muy importante y su vida media es muy corta. B) PROSTAGLANDINA H2 La prostaglandina H2 puede formarse directamente, tanto por la vía del ácido araquidónico, como a partir del ácido 20 hidroxi-eicosatetraenoico (20-HETE), un subproducto dependiente del citocromo P-450 del ácido araquidónico, vía ciclo-oxigenasa. La activación de la ciclo-oxigenasa no solo lleva a la producción de prostaglandinas, sino que además genera radicales libres superóxido, los cuales producen vasoconstricción, al anular la acción del NO. Bibliografía: 1. Atilio Maseri et al. Inflamación, ateroesclerosis y eventos isquémicos. NJEM 336abril 1997 2. Palmer RMJ; Fenije AG; Moncada S : Nitric oxiode of altered release aecounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987.327 524-526 3. Luscher TF ; Vanhoutte PM : Mechanisms of althered endothelium dependent responsos in hypertensive blood vessels. Vanhoutte PM De. Relaxing and Contracting Factors. Humane Press. Ciifton NJ 1988 : 495-509 4. Ingrano L ; Physiologic and Pathophysiologic significance of nitric oxide. Textbook of Critical Care. Shoemaker / Ayres / Grewick. Holbrook 3 De. 1995 5. FORO ARGENTINO DE EXPERTOS EN HIPERTENSION ARTERIAL ENDOTELINA EN HIPERTENSION HUMANA 6. Profesor Adjunto de Clínica Médica. Universidad Nacional de La Plata. Jefe del Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Italiano de La Plata. Dirección postal: Alberto Re. Calle 40 Nº 332. 1900 La Plata. Pcia. de Buenos Aires.Argentina. 7. La Revista MED, Volumen 13 del 2005, paginas: 45-61 Universidad Militar Nueva Granada. 8. Gustavo Barrios DDS *, Fabio Rodríguez MD, M.Sc*, Jorge León MD*, Magali de los Ríos MD*, Hernando del Portillo MD* • Miembros Colegio Panamericano del Endotelio. 9. http://www.endotelio.com/content/view/17/31/1/1/ 10. http://www.fac.org.ar/revista/00v29n2/foro/re.htm

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